Выявление факторов риска и причин формирования пороков развития плода и неразвивающейся беременности на основе клинических и цитогенетических исследований

Маркдорф, Аркадий Геннадьевич

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Выявление факторов риска и причин формирования пороков развития плода и неразвивающейся беременности на основе клинических и цитогенетических исследований

ДИССЕРТАЦИЯ

Выявление факторов риска и причин формирования пороков развития плода и неразвивающейся беременности на основе клинических и цитогенетических исследований - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Маркдорф, Аркадий Геннадьевич Барнаул 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Выявление факторов риска и причин формирования пороков развития плода и неразвивающейся беременности на основе клинических и цитогенетических исследований

На правах рукописи

Маркдорф Аркадий Геннадьевич

ВЫЯВЛЕНИЕ ФАКТОРОВ РИСКА И ПРИЧИН ФОРМИРОВАНИЯ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ ПЛОДА И НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТИ НА ОСНОВЕ КЛИНИЧЕСКИХ И ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

14.00.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Барнаул - 2004 ___

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения РФ».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Фадеева Наталья Ильинична Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Аграновская Бронислава Алексеевна кандидат медицинских наук, доцент Харченко Елена Васильевна

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации».

Защита состоится «23» декабря 2004 г. в 10-00 часов на заседании диссертационного совета К 208.002.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения РФ» (656038 Россия, г. Барнаул, пр. Ленина, 40).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения РФ» (656031, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126).

Автореферат разослан «22» ноября 2004 г.

Шахматов И.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Младенческая смертность от врожденных аномалий (пороков развития), деформаций и хромосомных нарушений в России за последние десять лет почти не меняется [Госкомстат России, 2003]. Значительная часть репродуктивных и перинатальных потерь, а также тяжелой заболеваемости новорожденных определяется неразвивающейся беременностью и эмбриопатиями, формирующимися как следствие генетических нарушений, а так же под влиянием экстрагенитальных заболеваний у родителей и различных повреждающих факторов внешней среды [Прохоров Б.Б., 1988; Shepard Т. Н.,1992; Beckman D. А., 1992; Friedman J. M.,1994].

Реальным путем снижения репродуктивных потерь при неразвивающейся беременности представляется выяснение ее причины с последующим устранением до наступления следующей беременности. Предотвращение перинатальной смертности и заболеваемости новорожденных вследствие врожденных пороков развития решается через их пренатальную диагностику в ранние сроки и досрочное прерывание бесперспективной беременности [Баранов B.C., 1997; Liu S, 2002; Boyd P.A., 2004].

Публикации о цитогенетических исследованиях при неразвивающейся

беременности и пороках развития плода, как причинах репродуктивных

потерь и перинатальной смертности, почти не содержат сведений о

клинических характеристиках и результатах параклинических обследований

пациенток с хромосомными аномалиями плодного яйца и эмбриопатиями в

сравнении с беременными без патологии плодного яйца [Carp H., 2001].

Такие сведения могут быть использованы при формировании групп риска

беременных для проведения цитогенетических исследований с целью

выяснения причин неразвивающейся беременности и пороков развития

плода, как последствий значительных повреждений плодового яйца на самых

MC НАЦИОНАЛЬНАЯ 1 БИБЛИОТЕКА

ранних стадиях его развития, что открывает реальные возможности для повышения рождаемости у пациенток с проблемной репродукцией.

Цель исследования

Прогнозирование исхода последующих беременностей на основе определения факторов риска и кариотипа абортусов у пациенток с неразвивающейся беременностью и пороками развития плода.

Задачи исследования

1. Провести сравнительную клиническую характеристику пациенток с пороками развития плода, пациенток с неразвивающейся беременностью, беременных группы риска пороков развития плода и беременных без проблем в реализации репродуктивной функции.

2. Изучить частоту и структуру патологии кариотипа абортусов и плодов у беременных в группах сравнения.

3. Провести клинико-цитогенетические параллели у пациенток с неразвивающейся беременностью и врожденными пороками развития плода.

4. Определить показания к цитогенетическим исследованиям при неразвивающейся беременности и врожденных пороках развития плода.

Научная новизна

1. Определено, что хромосомные аномалии у абортусов при неразвивающейся беременности выявляются в 74,7% случаев и представлены анеуплоидиями и полиплоидиями.

2. Выявлено, что частота хромосомных аномалий во втором триместре беременности у плодов в группе с врожденными пороками развития, не отличается от таковой в группах риска формирования пороков развития плода и контрольной.

3. Установлены факторы риска для формирования пороков развития плода (воздействие производственных вредностей или инфицирование вирусами краснухи, цитомегалии и хламидиоза) и неразвивающейся беременности (заболевания щитовидной железы, привычное невынашивание ванамнезеааномалииразвития матки

Практическая значимость

Определены показания к проведению цитогенетических исследований абортусов при неразвивающейся беременности и при пороках развития плода, для прогнозирования исхода последующих беременностей.

Внедрение результатов исследования в практику

Организована и апробирована региональная скрининговая программа по профилактике наследственных болезней и врожденных пороков развития плода на базе отделения пренатальной диагностики Зонального перинатального центра г. Новокузнецка.

Внедрен метод исследования клеток хориона при неразвивающейся беременности с целью выяснения генетического происхождения данной патологи, а так же метод цитогенетического исследования ворсин хориона при прогрессирующей беременности в сроке 7-9 недель беременности у женщин с проблемной репродукцией на базе отделения перинатальной диагностики Зонального перинатального центра г. Новокузнецка.

Положения, выносимые на защиту

1. Пороки развития плода формируются преимущественно у женщин моложе 25 лет, первобеременных, подвергавшихся воздействию производственных вредностей или инфицированных вирусами краснухи, цитомегалии и хламидиями, и в 12,2% случаев ассоциированы с аномалиями кариотипа.

2. Патология кариотипа абортусов при неразвивающейся беременности в первом триместре выявляется в 75% случаев, сочетается в половине случаев с привычным невынашиванием и в трети случаев формируется на фоне заболеваний щитовидной железы.

Апробация материалов диссертации и публикации

Материалы диссертации докладывались:

на IX международном конгрессе по Генетике Человека, Рио де Жанеиро, 1996г.;

- на Втором (Четвертом) Российском Съезде Медицинских Генетиков, Курск, 2000г.;

- на XIII Международном Съезде Российской Ассоциации Репродукции Человека, Ст. Петербург, 2003.;

на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии № 1, № 2 и ФУВ Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения РФ», ноябрь, 2004 г.

По теме диссертации опубликовано 11 работ.

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, пяти глав, включающих обзор литературы, материалы и методы и три главы собственных результатов исследования, а так же их обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы, содержащий 229 источников (из них 82 отечественных и 147 иностранных авторов).

Работа изложена на 142 страницах машинописного текста, иллюстрирована 24 таблицами и 11 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Согласно поставленным задачам нами были обследованы 292 беременные женщины в условиях Зонального перинатального центра г.Новокузнецка в период с февраля 1993 по январь 2000года. Все пациентки были разделены на четыре группы: три основных и одну контрольную.

- В первую основную группу вошли 73 пациентки с врожденными пороками развития (ВПР) плода, выявленными в начале второго триместра на основе ультразвукового скрининга.

- Во вторую основную группу вошли 87 пациенток в возрасте с неразвивающейся беременностью в сроке 5-13 недель.

- В третью основную группу вошли 84 беременные женщины, которым проводилось цитогенетическое исследование амниоцитов по показаниям в соответствии с приложением к приказу Минздрава РФ от 28 декабря 2000 г. № 457. "О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей".

- Контрольная, группа была сформирована из 48 беременных женщин, не входящих в группу риска по рождению детей с наследственными и врожденными заболеваниями.

Всем пациенткам проведено стандартное общеклиническое обследование, принятое для стационарных больных, включая ультразвуковое исследование плодного яйца в день поступления для выявления акушерской патологии и уточнения срока беременности. С целью выявления сопутствующей соматической патологии женщинам проводились консультации терапевта и эндокринолога с эхоскопией щитовидной железы, а так же консультации окулиста и невропатолога по показаниям. В сыворотке крови определялись методом ИФА гормоны ТТГ, Т3, Т4, Р-ХГЧ, АФП. Инфекции TORCH-комплекса: токсоплазмоз, хламидиоз, уреаплазмоз, микоплазмоз, краснуха, цитомегаловирусная инфекция, вирус простого герпеса, а так же гарднереллез и трихомониаз, выявлялись на основе бактериоскопических, бактериологических и иммунологических методов.

Ультразвуковое сканирование осуществлялось аппаратами ультразвуковой диагностики "SIM - 5000 Plus" со спектральным допплером и набором секторных датчиков 3,5-7,5 МГц и "ALOKA SSD - 630" трансвагинальным датчиком 7.5 МГц и конвексным трансабдоминальным 5 МГц по общепринятой методике.

ПроводилисьОООО цитогенетические исследования:

- амниоцитов, полученных при амниоцентезе у беременных третьей и контрольной групп,

- лимфоцитов, полученных путем кардиоцентеза у пациенток первой группы,

- ворсин хориона, полученных при инструментальном опорожнении матки у пациенток второй группы.

Статистическую обработку полученных данных выполняли на персональном компьютере с использованием программ Instat-2, Biostat, Microsoft Excel и SPSS в среде Windows с применением т-критерия Стьюдента для оценки количественных данных и одностороннего критерия X2 и точного критерия Фишера для оценки качественных данных. [Гланц С, 1998; Колядо В.Б. с соавторами 1998].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведен сравнительный анализ возраста, анамнеза, фоновых экстрагенигальных и гинекологических заболеваний, паритета, течения настоящей беременности, результатов эхографии плодного яйца, определения АФП, Р-ХГЧ, цитогенетических исследований кариотипа плодов у 292 беременных, разделенных на четыре группы в зависимости от особенностей акушерского анамнеза и состояния плодного яйца.

У пациенток с ВПР плода (первая группа) отмечен самый молодой возраст (Рис.1).

Рис.1. Возрастной состав исследуемых групп.

Средние значения возраста беременных этой группы достоверно отличаются от таковых у пациенток с неразвивающейся беременностью (вторая группа) и у беременных группы риска формирования ВПР плода (третья группа) и идентичны среднему возрасту беременных контрольной группы. Самый старший возраст женщин третьей группы объясняется критериями отбора группы риска формирования пороков развития плода.

Среди всех нозологических форм экстрагенитальных заболеваний достоверно чаще у пациенток с неразвивающейся беременностью (вторая группа) по сравнению с беременными прочих групп выявлялись заболевания щитовидной железы (рис. 2). Частота прочих соматических заболеваний у пациенток в группах сравнения была идентичной.

Рис.2. Соотношение доли патологии щитовидной железы в группах сравнения.

Первобеременные с высокой степенью достоверности преобладали среди пациенток с ВПР плода (первая группа) по сравнению с прочими тремя группами (р=0,0002) (табл.1). Повторнобеременные нерожавшие достоверно преобладали в контрольной группе и среди пациенток с неразвивающейся беременностью (вторая группа) по сравнению с первой и третьей группами (р= 0.0033). Достоверно большее количество повторнородящих в третьей группе по сравнению с тремя прочими определяется критерием отбора в

группу: наличием в анамнезе рождения плодов с ВПР и (или) хромосомной патологией.

ТАБЛИЦА 1

_Характеристика акушерского анамнеза в группах сравнения.

Группы

сравнения

Основные групш»!

Первая п=73

Пациентки

Абс. %

Вторая п=87

Абс.

Третья п=84

Абс.

Контрольная п=48

Абс.

Первобеременные

47,0*

26,4

16,7

22,9

Повторноберемешые, не _рожавшие_

17,8

36,8**

19,0

39,6**

Повторнородящие

35,6

36,8

64,3*?

37,5

Выкидыши в анамшзе

15,1*

39,1*

25,0

22,9

в т. ч. Привычное невынашивание

4,1

39,1*

11,9

0,0

Примечание: *значимое различие между основной группой и тремя другими группами сравнения (р<0,01), ** значимое различие между основной группой и двумя другими группами сравнения (р<0,05), ***значимое различие только между выделенными основными группами (р<0,01).

Пациентки с привычным невынашиванием преобладали во второй группе с очень высокой степенью достоверности (р<0,0001).

При анализе выявленной гинекологической патологии (Рис. 3) имеется значимое повышение больных с аномалией строения матки. В частности с двурогой маткой во второй группе с неразвивающейся беременностью - 5 пациенток (5,7%) (р=0,0074).

Рис. 3. Частота выявленной гинекологической патологии у пациенток в группах сравнения.

Беременные с ВПР плода (первая группа) достоверно чаще по сравнению с пациентками второй и контрольной групп подвергались воздействию промышленных вредностей (р=0,0041) (Рис.4). Контакт с инфекционными больными у беременных в группах сравнения встречался одинаково часто.

Рис. 4. Вредные факторы, действующие на плодное яйцо.

Прием тератогенных препаратов был отмечен только беременными с ВПР плода (первая группа) и беременными группы риска ВПР (третья группа), но достоверного различия в группах не выявлено. Острые респираторно-вирусные заболевания отмечались с одинаковой частотой у пациенток исследуемых групп (р=0,7380).

Достоверного различия в группах сравнения по большинству повреждающих факторов не выявлено, но беременные первой группы с пороками развития плода значительно чаще, в 32,9% случаев, подвергались воздействию суммы повреждающих факторов по сравнению с беременными второй (14,9%), и контрольной (10,4%) групп (р=0,0087 и р=0,0047 соответственно). Достоверного различия по сумме повреждающих факторов между пациентками первой и третьей группой нет.

Рис.5. Частота инфицирования микроорганизмами TORCH группы у

пациенток.

С целью определения влияния инфекции на формирование патологии плодного яйца мы провели сравнительный анализ инфицирования TORCH-комплекса беременных в группах сравнения (Рис.5). Частота инфицирования беременных с пороками развития плода (первая группа) была достоверно выше, чем в трех прочих (р=0,0063) (табл.2). Достоверного различия между оставшимися двумя группами сравнения и контрольной получено не было (р=0,2). Первичное инфицирование или реактивация хламидийной и цитомегаловирусной инфекции достоверно чаще встречалось у беременных с ВПР плода (первая группа) по сравнению с пациентками в прочих группах сравнения (р=0,023 и р=0,0087).

ТАБЛИЦА2

Характеристика инфицирования пациенток в группах сравнения микроорганизмами TORCH-комплекса, выявленными методом ИФА,

Группы сравнения

Первая п=73

Основные группы

Инфекция

Абс. %

Вторая п=87

Абс. %

Третья п=84

Контрольна я

п=48

Абс. %

Хламцдин (Ig М)

26,0*

11,5

7,1

0,0

Краснуха (Ig М)

13,7*'

0,0

1,2

4,2

цитомегаловирусная инфекция (Ig М)

11,0*

2,3

3,6

2,1

Примечание: *значимое различие между основной группой и тремя другими руппами сравнения (р<0,01).

Еще более значимое достоверное различие по частоте недавнего

инфицирования вирусом Краснухи было выявлено между пациентками первой группы по сравнению с беременными прочих трех групп (р=0,0072).

При анализе осложнений беременности учитывались только ранние токсикозы, угроза прерывания беременности и наличие железодефицитной анемии, поскольку сроки гестации при обследовании беременных в группах сравнения не превышали 20-22 недель.

Во второй клинической группе с неразвивающейся беременностью частота клинического проявления угрозы выкидыша была выше, чем в других группах и составила 9,2%, в то время как в первой, третьей и четвертой, контрольных групп соответственно встречалась в 4,1%, 4,8% и 4,2%, однако разница не значительна (р=0,35).

Абсолютное подтверждение диагноза неразвивающейся беременности и в настоящее время основывается на данных ультразвукового исследования. (Coulam СВ., 2000; Figueras R, 200 3). У 79(90,8%) пациенток второй группы клинических проявлений угрозы прерывания беременности не было, кроме того, у 37(42,5%) сохранялось субъективное ощущение беременности, проявляющееся в сохранении признаков раннего токсикоза легкой степени, концентрация р-ХГЧ свыше 4000 единиц у 28(32,2%), 31(35,6%) получали необоснованную сохраняющую терапию на фоне уже не развивающейся беременности.

Ультразвуковая диагностика неразвивающейся беременности во второй клинической группе в сроках 5-13 недель у всех беременных основывалась на уменьшении диаметра плодного яйца не соответственно сроку беременности, отсутствии сердцебиения и желточного мешка после 6-7 недельного срока беременности, деформации контуров плодного яйца, повышения либо неоднородности эхогенности плаценты [Dickey R.P., 1994; Tannirandorn Y., 2003; Makrydimas G., 2003]. У 46 (52,9%) определялась анэмбриония. В сроке беременности от 6 недель, при визуализации эмбриона, отмечалось отсутствие желточного мешка, фиксация эмбриона к хориону либо пассивно-подвижная локализация его по задней стенке матки.

Выявление нарушения развития плода в основном происходит во время первого ультразвукового скрининга при сроке беременности 12-14 недель, либо второго при беременности 20-22 недели [Медведев М В , 2002]. При сравнении первой группы, с выявленными пороками развития, с третьей, группой риска по врожденной патологии плода, и контрольной отмечается достоверное преобладание пациенток с многоводием (Рис.6).

Рис. 6. Частота многоводия и ЗВУР у пациенток в группах сравнения.

При анализе уровня альфафетопротеина (АПФ) у пациенток первой (пороки развития у плода) и третьей (риск пороков развития и хромосомных нарушений) групп установлено, что аномальный уровень АФП в первой группе определялся в 28,8% случаев, что достоверно чаще чем в третьей — 13,1% (табл.3).

ТАБЛИЦА3

Количественная и качественная характеристика концентрации уровня АПФ в сыворотке крови у пациенток первой и третьей групп сравнения

Уровень АПФ

Группы сравнения

Первая группа п=73

Абс.

Третья группа п=84

Абс.

Нормальный уровень АПФ 0,75-2,0 МоМ

71,2

86,9

Изменение уровня

28,8»

13,1

0,0177

В т.ч. повышение более 2 МоМ

9,6

6,0

0,5490

В т.ч. понижение менее 0,75 МоМ

19,2*

7,1

0,0307

Примечание *значимое различие между группами (р<0,05)

Значимого различия между количеством пациенток с повышенным уровнем АПФ, (более 2 МоМ), в группах не получено, но низкий уровень АФП достоверно чаще выявляется у пациенток с ВПР плода (Р=0,0307). Из 7 пациенток с повышенным уровнем АПФ в первой группе у плодов пяти беременных была выявлена гидроцефалия и по одному случаю анэнцефалии и грыжи передней брюшной стенки.

В первой группе при скрининговом ультразвуковом исследовании у плодов 73 беременных выявлено 87 пороков развития (табл. 4).

В структуре врожденных пороков развития плода преобладают пороки развития центральной нервной системы 69(79,3%), причем 32(36,8%) из них приходится на различные формы гидроцефалии, а 36(41,4%) на дефекты нервной трубки. У 14 беременных были выявлены множественные пороки развития.

ТАБЛИЦА4

Структура и частота вьяввления различных пороков развития у пациенток первой

основной группы.

Количество Количество

Вид порока пациенток п=73 форм пороков п=87

абс. % абс. %

Пороки центральной нервной системы: 62 84,9 69 79,3

В т.ч. гидроцефалия 32 43,8 32 36,8

дефекты нервной трубки 36 49,3 36 41,4

микроцефалия 1 1,4 1 1,1

Пороки развития почек и мочевыводящих путей 3 4,1 3 3,4

Врожденные пороки сердца 4 5,5 4 4,6

4номалии стенок брюшной полости и пороки развития Ж.К. Т. 9 12,3 9 10,3

Аномалии лицевых структур плода 2 2,7 2 2,3

В т.ч. множественные пороки 14 19,2 14 16,1

Кариотип плода удалось определить в клетках амниотической жидкости, полученных путем диагностического амниоцентеза у пациенток

третьей и четвертой групп соответственно у 80(95,2%) и у 43(89,6%) беременных (Рис. 7).

Рис. 7. Частота выявления патологии кариотипа абортусов у пациенток в группах сравнения.

В лимфоцитах плода у пациенток первой группы - в 41(56,2%) случае. Во второй клинической группе с неразвивающейся беременностью кариотип определен при исследовании ворсин хориона, полученном у 75(86,2%) абортусов. Достоверно более высокая частота патологии кариотипа и анеуплоидий выявлена у абортусов пациенток второй группы (неразвивающаяся беременность) по сравнению с пациентками в прочих группах (р<0,0001).

У беременных первой группы с врожденными пороками развития плода значимое различие получено по анеуплоидиям при сравнении с третьей группой риска по перинатальной патологией (р=0,0445), тогда как с контрольной различия не выявлено (р=0,1965) (табл4). Статистической разницы между беременными третьей и четвертой группами как по общей патологии кариотипа, так и по количеству анеуплоидий так же не получено (р=0,2124). Разницы в соотношении полов у плодов групп сравнения не выявлено (р>0,05). Полиплоидия присутствует лишь при неразвивающейся беременности, причем в 22,7% случаев.

ТАБЛИЦА 4.

Результаты цигогенетического исследования кариотипа плодов у пациенток в

Группы равнения Кариотип Основные группы Контрольная группа п=43

Первая п=41 Вторая п=75 Третья п=80

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

Всего определена 41 56, 75 86,2 80 95,2 43 89,6

Норма 34 82,9 19 25,3* 70 87,5 41 95,3

в т.ч. норма мужской (46ХУ) 12 35,3 9 47,4 39 55,7 21 51,2

норма женский (46ХХ) 22 64,7 10 52,6 31 44,3 20 48,8

Патология кариотипа всего 5 12,2 56 74,7* 10,0 12,5 2 4,7

в т.ч. анеуплондня 4 9,8 26 34,7* 1 1,3 1 2,3

структурные перестройки 1 2,4 0 0,0 2 2,5 0 0,0

полиплоидия 0 0,0 17 22,7* 0 0,0 0 0,0

мозаичный 0 0,0 5 6,6 1 1,3 0 0,0

полиморфизм 0 0,0 0 0,0 6 7,5 1 2,3

Примечание: * - высоко достоверное различие между второй группой и тремя другими группами сравнения (р<0,001).

При анализе форм выявленных анеуплоидий, с высокой степенью достоверности у пациенток с неразвивающейся беременностью по сравнению с беременными в прочих группах имеется преобладание увеличения числа хромосом, то есть трисомии 21 (28,0%) случая (табл.5). Следует отметить, что трисомия чаще встречается по соматическим хромосомам, причем у 2(2,7%) пациенток из второй группы трисомия выявлена сразу по двум парам хромосом. В первой группе, с врожденными пороками развития выявлено три случая моносомии по соматическим хромосомам, в то время как во второй и контрольной моносомия встречается лишь по половым хромосомам 45, Х0. При анализе ассоциированности нарушения кариотипа в группе с врожденными пороками развития достоверно выявлено, что патология

кариотипа чаще возникает у более молодых женщин (р=0,0426), и при множественных пороках развития у плода (р=0,0122).

ТАБЛИЦА 5

Частота выявления различных форм фетальной анеуплоидии в группах сравнения.

Форма анеуплоидии

Группы сравнения

Первая п=41

Основные группы

Абс.

Вторая п=75

Абс.

Третья п=80

Абс.

Контрольная группа п=43

Абс.

Трисомия всего

2,4

28,0*

1.3

В т.ч. С-м Дауна (+21)

0,0

4,0

1,3

С-м Эдвардса (+18)

0,4

2,7

0,0

С-м Пагау (+13)

0,0

2,7

0,0

трисомия по поповой хромосоме_

0,0

2,7

0,0

Трисомин прочие

(+3,5,12,14,15,16,20,22,шаг)

0,0

16,0*

0,0

трисомия по двум парам _(19+20)_

0,0

2,7

0,0

моносомия

7,3

6,7

0,0

В т.ч. с-м Шершевского-_Тернера45Д0_

0,0

5,3

0,0

Примечание: * - высоко достоверное различие между второй группой и прочими группами сравнения (р<0,0001).

Наиболее часто у абортусов при неразвивающейся беременности встречались трисомии - у 21 пациентки (28,0%). Данная патология кариотипа имеет потенциальный риск при благоприятных условиях в последующие беременности привести к рождению детей с различными формами анеуплоидии. В подгруппе повторнорожавших женщин эта патология встречалась в три раза чаще (37%), чем у первобеременных (12,5%), но опять же без статистической достоверности (р=0,1580). Следует отметить, что увеличение этой патологии происходило за счет случаев аутосомной трисомии в подгруппе повторнорожавших женщин. В 17(22,7%) образцах хориона выявлены различные полиплоидии: триплоидия (6), тетраплоидия в сочетании с диплоидией и даже мозаичный вариант пентаплоидии (23,Х/46,ХХ, 115,ХХХХХ). Полиплоидии

выявлялись у абортусов первобеременных женщин (37,5%) более чем в два раза чаще, чем у повторнобеременных. Эта патология заведомо обречена на замирание беременности, и такие пациентки не представляют в будущем опасность по инвалидизации детей, рожденных от последующих беременностей. Наибольший процент патологии кариотипа абортусов выявлен в подгруппе у нерожавших повторнобеременных пациенток. Патология кариотипа абортусов у пациенток этой подгруппы выявлена в 25 из 32 случаев (78.1%). Мы провели анализ связи патологии кариотипа абортусов и различных факторов, влияющих на частоту цитогенетических отклонений при неразвивающейся беременности. Выявлено статистически значимое учащение случаев неразвивающейся беременности с патологией кариотипа плода при уменьшении срока беременности (р=0,0117), и наоборот, при аномалиях развития матки чаще встречались абортусы с нормальным кариотипом (р=0,0478). Почти в три раза чаще в группе с патологией кариотипа абортусов преобладали женщины с патологией щитовидной железы и привычным невынашиванием, но с недостаточной статистической разницей (р= 0,0748). Женщин с первично выявленным и нескорректированным гипотиреозом было незначительно больше в группе с нормальным кариотипом (р=0,5957).

ВЫВОДЫ

1. Среди пациенток с врожденными пороками развития плода первобеременные моложе 25 лет встречаются достоверно чаще по сравнению с группой беременных, которым показана инвазивная диагностика плода и генетическое исследование биоптатов клеток согласно приказа Минздрава РФ от 28 декабря 2000 г. № 457. Возраст, соматический и гинекологический анамнезы матерей с пороками развития плода достоверно не отличаются от таковых у беременных контрольной группы.

2. Факторами риска формирования врожденных пороков развития плода являются: воздействие профессиональных вредностей, инфицирование вирусом краснухи, цитомегаловирусом и хламидиями.

3. Факторами риска неразвивающейся беременности являются привычное невынашивание в анамнезе, заболевания щитовидной железы и аномалии строения матки.

4. Частота выявления патологии кариотипа плодов у пациенток с врожденными пороками развития плода составляет 12,2% и достоверно не отличается от таковой у беременных, которым показана инвазивная диагностика плода и генетическое исследование биоптатов клеток согласно приказа Минздрава РФ от 28 декабря 2000 г. № 457.

5. Все пороки развития плода, выявленные при эхоскопии во втором триместре беременности и обусловленные патологией кариотипа являются пороками развития центральной нервной системы, а в 40% случаев - множественными.

6. При неразвивающейся беременности патология кариотипа абортусов выявляется в 74,7% случаев, преимущественно представлена анеуплоидиями и полиплоидиями.

7. Патология кариотипа абортусов при неразвивающейся беременности в половине наблюдений сочетается с привычным невынашиванием в анамнезе и в трети наблюдений - с заболеваниями щитовидной железы у матери.

8. Замирание беременности при патологии кариотипа абортуса происходит достоверно ранее (6,9 недели) чем при нормальном кариотипе (8,7 недели).

9. Аномалии строения матки встречаются у пациенток с замершей беременностью без патологии кариотипа абортуса в девять раз чаще, чем при замершей беременности с патологией кариотипа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С целью прогнозирования исхода последующих беременностей и уточнения плана прегравидарной подготовки пациенток с неразвивающейся беременностью или пороками развития плода в комплексе обследования целесообразно проведение цитогенетических исследований. Показаниями к определению кариотипа абортусов являются:

1. При врожденных пороках развития плода - первая беременность у молодых женщин до 25 лет, ассоциированная с множественными пороками и (или) инфицирование вирусом краснухи, ЦМВ и хламидийной инфекцией. Материалом для цитогенетических исследований абортусов являются амниоциты, полученные путем амниоцентеза.

2. При неразвивающейся беременности в сроке до 7 недель - привычное невынашивание в анамнезе и (или) заболевания щитовидной железы. Материалом для цитогенетического исследования являются ворсины хориона, полученные при инструментальном опорожнении полости матки.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лотош ЕА, Дубленников О.Б., Лебедева Р.Н., Алексеева М.Г., Маркдорф А.Г. Из опыта организации Центра охраны здоровья матери и ребенка // Комплексные гигиенические исследования здоровья сельского населения Сибири. - Новокузнецк, 1992. - С. 141142.

2. Дубленников О.Б., Ликстанов В.И., Маркдорф А.Г., Линдина Л.И. Из опыта организации отделения пренатальной диагностики // Проблемы общественного здоровья. - Новокузнецк, 1994.-С.15-16.

3. Дубленников О.Б., Алексеева М.Г., Лебедева Р.Н., Маркдорф А.Г. Организация цитогенетических исследований в

г.Новокузнецке // Проблемы общественного здоровья. -Новокузнецк, 1994.-С. 16.

4. Дубленников О.Б., Алексеева М.Г., Маркдорф А.Г., Линдина Л. И. Опыт организации региональной скрининговой программы по профилактике наследственных болезней и врожденных пороков развития плода // Проблемы общественного здоровья. -Новокузнецк, 1994. - С. 17-18.

5. Markdorf A., Alexeeva M., LixtanovV., Lebedeva R., Lindina L., Dublennicov 0. The experience of treatment in Hospital of Mother and Child Health Protection Center in prenatal diagnostics of inborn errors development //IX International Congress of Human Genetics. - Rio de Janeiro, Brazil. -1996. - P. 84.

6. Горин B.C., Серов В.Н., Жабин С.Г., Дубленников О.Б., Маркдорф А.Г., Горин Р.В. Использование ассоциированного с беременностью протеина-A для раннего скрининга синдрома Дауна и других нарушений развития плода (обзор литературы) // Проблемы репродукции. -1999. - №3. - С. 22-28.

7. Горин B.C., Серов В.Н., Жабин С.Г., Маркдорф А.Г., Шин А.П., Горин Р.В. Новые методические подходы в пренатальной диагностике хромосомных заболеваний (Обзор Литературы) Проблемы Репродукции. - 2000. - №2. - С.23-27.

8. Линдина Л.И., Жабин С.Г., Лебедева Р.Н., Королева Т.А., Сорокина И.В., Герасименко О.Н., Маркдорф А.Г., Алексеева М.Г., Халепа ЗА., Дубленников О.Б., Маркина Л.А., Ликстанов В.И., Попов СП., Минеев С.С. Итоги пренатальной диагностики хромосомных болезней: трехлетний опыт // Второй (Четвертый) Российский Съезд Медицинских Генетиков. - Курск, 2000. - С. 150-151.

9. Маркдорф А.Г., Королева ТА., Линдина Л.И., Жабин С.Г., Сорокина И.В., Герасименко О.Н., Лебедева Р.Н., Алексеева М.Г., Халепа З.А., Дубленников О.Б., Маркина Л.А., Ликстанов В.И., Попов

СП., Минеев С.С., Бахаев В.В. Цитогенетическое исследование клеток Хориона при неразвивающейся беременности // (Второй (Четвертый) Российский Съезд Медицинских Генетиков.- Курск,2000. - С. 154156.

10. Жабин С.Г., Линдина Л.И., Лебедева Р.Н., Королева ТА., Сорокина И.В., Герасименко О.Н., Маркдорф А.Г., Алексеева М.Г., Дубленников О.Б., Маркина ЛА., Ликстанов В.И., Попов СП., Минеев С.С, Маклакова Т.П., Курбатов Д.Г. Цитогенетическое обследование лиц с мужским бесплодием // Второй (Четвертый) Российский Съезд Медицинских Генетиков. - Курск, 2000. - С. 204-206.

11. Маркдорф А.Г., Фадеева Н.И., Жабин С.Г., Бесков АА. Дифференцированный подход к диагностике причин патологии плодного яйца у женщин с нарушением репродукции // Тез. Докладов XIII Международного Съезда Российской Ассоциации Репродукции Человека. - Ст. Петербург, 2003. - С. 121-122.

124546

Подписано в печать 19.11.2004 г. Объем 1 пл. Тираж 100 экз. Заказ № 3/11

Отпечатано: ООО "Опытный комбинат" г. Новокузнецк, ул. Кирова, 29,18, т. 74-92-77

Оглавление диссертации Маркдорф, Аркадий Геннадьевич :: 2004 :: Барнаул

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Пренатальная диагностика хромосомных аномалий как метод снижения репродуктивных потерь, перинатальной смертности и заболеваемости.

1.1. Хромосомные аномалии как причина репродуктивных потерь, перинатальной смертности и заболеваемости.

1.1.1. Понятие о хромосомных аномалиях.

1.2. Скрининговые методы пренатальной диагностики ХА.

1.2.1 Ультразвуковая диагностика ХА, ВПР и неразвивающейся беременности.

1.2.2 Биохимические (сывороточные) маркеры ХА и ВПР.

1.3 Цитогенетические методы в пренатальной диагностике ХА.

1.3.1 Материалы и методы цитогенетических исследований.

1.4 Современные методы ДНК-анализа И Предимплатационная диагностика ХА.

1.5. Влияние Патологии щитовидной железы, инфицированности и факторов внешней среды на беременность.

Глава 2. Клинические группы и методы исследования.

2.1. Клинические группы.

2.2. Методы исследования.

2.2.1 Эхографичесие исследования.

2.2.2. Лабораторная диагностика бактериальновирусной инфекции.

2.2.3. Гормональное обследование.

2.2.4 Цитогенетические методы культивирования и получения метафазных хромосом из эмбриональных клеток.

2.3. Основные операционные методы получения исследуемого материала.

2.3.1. Хорионбиопсия.

2.3.2. Диагностический амниоцентез.

2.3.3. Кардиоцентез с последующим Прерыванием беременности во втором триместре по поводу врожденных пороков развития.

2.4. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. Клиническая характеристика пациенток в группах сравнения.

3.1. Возрастная характеристика пациенток в группах сравнения.

3.2. Характеристика экстрагснитальных заболеваний у беременных в группах сравнения.

3.3. Характеристика акушерского анамнеза у беременных в группах сравнения.

3.4 Характеристика факторов, повреждающих плодное яйцо, которым подвергались беременныев группах сравнения.

Глава 4. характеристика настоящей беременности у пациенток в группах сравнения.

4.1. Сроки беременности у пациенток в группах сравнения на момент стационарнрного обследования.

4.2. Инфицированность бактериальновирусной инфекцией в группах сравнения.

4.3. Осложнения настоящей беременности.

4.4. Ультразвуковая диагностика патологии плодного яйца у пациенток первой и второй групп сравнения.

4.4.1. Ультразвуковые маркеры несостоявшегося выкидыша в первом триместре беременности у пациенток второй группы сравнения.

4.4.2. Ультразвуковая диагностика врожденных пороков развития плода в первом и втором триместре беременности.

4.5. Уровень АФП у пациенток первой и третьей групп сравнения.

4.6. Прерывание беременности при врожденных пороках развития.

Глава 5. Результаты цитогенетических исследований у пациенток в группах сравнения

5.1. Частота и структура патологии кариотипа плодов у пациенток в группах сравнения

5.2 Характеристика патологии кариотипа абортусов у пациенток с неразвивающейся беременностью.

Обсуждение результатов исследования.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Маркдорф, Аркадий Геннадьевич, автореферат

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

За последнее десятилетие в России сложилась крайне неблагоприятная демографическая ситуация - значительное преобладание смертности населения над рождаемостью. Низкая рождаемость в России усугубляется репродуктивными и перинатальными потерями, заболеваемостью новорожденных, приводящей к инвалидизации и даже ранней детской смертности [69]. Младенческая смертность от врожденных аномалий (пороков развития), деформаций и хромосомных нарушений в России за последние десять лет почти не меняется. Так в 2002 году она составила 31,3 на 10 ООО родившихся, а 3 тысячи из 550,9 тысячи больных детей, рожденных в 2002 году, страдают различными заболеваниями, вызванными врожденными аномалиями [75].

Значительная часть репродуктивных и перинатальных потерь, а так же тяжелой заболеваемости новорожденных определяется неразвивающейся беременностью и эмбриопатиями, формирующимися как следствие генетических нарушений под влиянием экстрагенитальных заболеваний у родителей и различных повреждающих факторов внешней среды [88,128,172, 198].

Современная наука и практика в большинстве случаев не в силах предупредить генетические дефекты плодного яйца или его повреждение на стадии эмбриогенеза. Реальным путем снижения репродуктивных потерь при неразвивающейся беременности представляется выяснение ее причины с последующим устранением до наступления следующей беременности. Предотвращение перинатальной смертности и заболеваемости новорожденных вследствие врожденных пороков развития решается через их пренатальную диагностику в ранние сроки и досрочное прерывание бесперспективной беременности [94, 158].

Имеется большое количество работ по изучению хромосомных аномалий плодного яйца как причин репродуктивных потерь и перинатальной смертности и заболеваемости новорожденных [43, 65, 120, 132, 141, 149]. Однако, применение скрининговых цитогенетических исследований для выявления патологии кариотипа плодного яйца в популяции беременных практически не представляется возможным, поскольку они очень дорогостоящие и, как любые инвазивные методы, могут иметь серьезные осложнения. Показанием к проведению таких исследований, как правило, является принадлежность пациенток к группам риска, которые формируются на основе результатов широкодоступных и малоинвазивных методов пренатальной диагностики [66, 82, 190]. Такой подход далеко не всегда решает проблемы репродуктивных потерь и, особенно, ВПР новорожденных: частота невынашивания беременности в популяции не снижается [3, 59], а врожденные аномалии (пороки развития) являются причиной смерти в 0.3% случаев мертворождения и составляют 0.5% от всех заболеваний у детей [68].

Публикации о цитогенетических исследованиях при неразвивающейся беременности почти не содержат сведений о клинических характеристиках и результатах параклинических обследований пациенток с хромосомными аномалиями плодного яйца и эмбрйопатиями в сравнении с беременными без патологии плода [103, 205]. Такие сведения могут быть использованы при формировании групп риска беременных с проблемной репродукцией для проведения цитогенетических исследований с целью выяснения причин неразвивающейся беременности и ВПР плода. Диагностика причин, в том числе и генетических нарушений при неразвивающейся беременности и пороках развития плода открывает реальные возможности для прогнозирования исхода последующих беременностей и проведения прегравидарной подготовки у пациенток с проблемной репродукцией.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ:

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

2. Изучить частоту и структуру патологии кариотипа абортусов и плодов у беременных в группах сравнения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА: Определено, что хромосомные аномалии у абортусов при неразвивающейся беременности выявляются в 74,7% случаев и представлены анеуплоидиями и полиплоидиями.

Выявлено, что частота хромосомных аномалий во втором триместре беременности у плодов в группе с врожденными пороками развития, не отличается от таковой в группах риска формирования пороков развития плода и контрольной.

Установлены факторы риска для формирования пороков развития плода (воздействие производственных вредностей или инфицирование вирусами краснухи, цитомегалии и хламидиоза) и неразвивающейся беременности (заболевания щитовидной железы, привычное невынашивание в анамнезе и аномалии развития матки).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ: Определены показания к проведению цитогенетических исследований абортусов при неразвивающейся беременности и при пороках развития плода? для прогнозирования исхода последующих беременностей.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ:

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Материалы диссертации докладывались: на IX международном конгрессе по Генетике Человека, Рио де Жанеиро, 1996г.; на Втором (Четвертом) Российском Съезде Медицинских Генетиков, Курск, 2000г.; на XIII Международном Съезде Российской Ассоциации Репродукции Человека, Ст. Петербург, 2003.; на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии № 1, № 2 и ФУВ Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения РФ», ноябрь, 2004 г.

По теме диссертации опубликовано 11 работ.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

2. Патология кариотипа аборту сов при неразвивающейся беременности в первом триместре выявляется в 75% случаев, сочетается в половине случаев с привычным., невынашиванием и в трети случаев формируется на фоне заболеваний щитовидной железы. При цитогенетическом исследовании абортусов неразвивающихся беременностях аномалии кариотипа, преимущественно анеуплоидии и триплоидии, выявляются в 74,7%) случаев. При цитогенетическом исследовании лимфоцитов плодов с пороками развития аномалии кариотипа выявляются в 12,2% случаев.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ:

Заключение диссертационного исследования на тему "Выявление факторов риска и причин формирования пороков развития плода и неразвивающейся беременности на основе клинических и цитогенетических исследований"

выводы

8. Замирание беременности при патологии кариотипа аборту са происходит достоверно ранее (6,9 недели) чем при нормальном кариотипе (8,7 недели).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При врожденных пороках развития плода первая беременность у молодых женщин до 25 лет, ассоциированная с множественными пороками и (или) инфицирование вирусом краснухи, ЦМВ и хламидийной инфекцией. Материалом для цитогенетических исследований абортусов являются амниоциты, полученные путем амниоцентеза.

2. При неразвивающейся беременности в сроке до 7 недель привь;чное невынашивание в анамнезе и (или) заболевания щитовидной железы. Материалом для цитогенетического исследования являются ворсины хориона, полученные при инструментальном опорожнении полости матки.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Маркдорф, Аркадий Геннадьевич

1. Адаскевич В.П. Заболевания, передаваемые половым путем.- Витебск: Изд-во Витебского мед. института, 1996.- 280 с.

2. Агейкин В.А., Артамонов Р.Г. Дисфункция щитовидной железы у новорожденных и грудных детей, родившихся у матерей с заболеваниями щитовидной железы // Российский педиатрический журнал. 2000.-№5. -С.61-63.

3. Актуальные проблемы невынашивания беременности: цикл клинических лекций / Под ред. В.М. Сидельниковой.- М., 1999. С.64-66.

4. Ариас Ф. Беременность и роды высокого риска: Пер. с англ — М.: Медицина, 1989. 656 с.

5. Асранкулова Д.Б.Эпидемиологические особенности цитомегаловирусной инфекции среди различных контингентов населения Узбекистана // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2003.- №3. - С. 19-22.

6. Атаева Г.Б. Особенности течения беременности и родов у женщин с генитальным герпесом: Автореф. Дисс. . канд. мед. наук. -М.,1992. -24с.

7. Баранов B.C., Вахарловский В.Г., Айламазян Э.К. Пренатальная диагностика и профилактика врожденных и наследственных заболеваний //Акуш. и гин. — 1994. №6. - С.8-11.

8. Баранов B.C., Кузнецова Т.В., Иващенко Т.Э., Кащенко Т.К. Пренатальная диагностика/Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы): Справочник.-Санкт-Петербург,Интермедика, 1997-С. 180-227.

9. Барашнев Ю.И., Петрова JI.A., Бахарев В.А., Фанченко Н.Д., Каретникова Н.А. Поиски объективных маркеров пренатальной диагностики синдрома Дауна// Рос. вестн. перинатол. -2004.-№1. С.30-33.

10. Башмакова М.А., Бочкарев Е.Г., Говорун В.М., Савичева A.M., Парфенова Т.М. Хламидиоз: современные подходы к диагностике и лечению. Пособие для врачей. М., 2000. - 61 с.

11. Бочков Н.П., Кострова А. А. Соотношение полов у человека в эмбриональном периоде и среди новорожденных // ДАН СССР. 1971. -Т. 200, №4. - С.973-976.

12. Бочков Н.П., Лазюк Г.И. Вклад генетических факторов в перинатальную патологию и детскую смертность // Вестн.АМН СССР. 1991.-№5. -С.11-13.

13. Бочков Н.П., Чеботарев А.Н. Наследственность человека и мутагены внешней среды. М.: Москва, 1989. - 252 с.

14. Н.Бурумкулова Ф.Ф., Герасимов Г.А. Заболевания щитовидной железы и беременность // Пробл. эндокринол. 1998. - Т.44, №2. - С.27-32.

15. Ва'харловский В.Г., Кузнецова О.В., Хоменко Э.В., Кошелева Н.Г. Лекарства, беременность и плод. // Медико-генетическое консультирование в профилактике наследственных болезней. -М., 1997. -С.100-101.

16. Берлинский Ю.С. Преимплантационная диагностика // Пробл. репродукции 1996.-№4. - С.68-69.

17. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Соловьев И.В. Современные достижения молекулярной цитогенетики в диагностике хромосомной патологии у детей //Росс, вестн. перин, пед. 1998. — №1. — С.31-36.

18. Герасимов Г.А. Эпидемиология, профилактика и лечение йод-дефицитных заболеваний в Российской Федерации— Тироид Россия-Сборник лекций Москва - 1997. - С.39-40.

19. Герасимов Г.А., Чернова Т.О. В помощь пациентам с заболеваниями щитовидной железы (лекция) // Пробл. эндокринол. 1994.- Т.40, №9. — С.41-43.

20. Гинзбург Б.Г. О частоте синдрома Дауна // Росс, вестник перин, пед. — 1998. №6. - С.13-14.

21. Гланц.С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. М., Практика, 1998.-459 с.

22. Гуртовой Б.Л., Анкирская А.С., Ванько Л.В., Бубнова Н.И. Внутриутробные бактериальные и вирусные инфекции плода и новорожденного // Акуш. и гин. 1994. - №4. - С.20-26.

23. Диагностика внутриутробных инфекций у новорожденных детей методом полимеразной цепной реакции // Методические рекомендации для врачей / Под ред. А.П.Помогаевой. Томск, Кольцове. - 2001. - 39 с.

24. Диагностика и лечение внутриутробных инфекций // Методические рекомендации для врачей-неойатологов / Под ред. Н.Н.Володина, Д.Н.Дегтярева. М. - 1998. - 25 с.

25. Дурова А.А., Симакова М.Г., Смирнова B.C. Этиология и патогенез внутриутробной инфекции // Акуш. и гин. — 1995.—№6. С. 9-12.

26. Евсюкова И.И. Хламидийная инфекция у новорожденных // Педиатрия . -1997 .-№3. С.77-80.

27. Евсюкова Н.И., Кошелева И.Г. Сахарный диабет: беременные и новорожденные.- СПб . Спец. литература . - 1996. - 26с.

28. Жабин С. Г., Линдина Л. И., Лебедева Р. Н., Королева Т. А., Сорокина И.

29. Золотухина Т.В., Кухаренко В.И. Методы пренатальной цитогенетической диагностики / Итоги науки и техники / Генетика человека. М.: ВИНИТИ, 1990 .-С.67-119.

30. Карлов В.А., Власов П.Н. Современная терапевтическая тактика ведения беременных, больных эпилепсией женщин / Человек и лекарство. — М., 1996.-С.131.

31. Касаткина Э.П., Шилин Д.Е., Петрова J1.M. Роль йодного обеспечения в неонатальной адаптации тиреоидной системы // Пробл. эндокринологии. -2001. Т.47, №3. - С.10-15. Краснопольский В.Г. Инфекция в акушерстве // Сб. науч. трудов . - М., 1995 . - 285с.

32. Кистенева JI. Б., Мартынов К. А., Хижнякова Т. М., Чешик С. Г. Цитомегаловирусная инфекция у беременных. Диагностика, трактовка результатов обследования // Вопросы вирусологии . — 2003 .-№6 . С.4-8.

33. Клиническая эндокринология: Руководство / Под ред. Н.Т. Старковой. -М.: Медицина, 1991 . 512с.

34. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / Под ред. В.В.Митькова, М.В.Медведева. II том-М.:Видар, 1996-408с.

35. Кобозева Н.В., Гуркин Ю.А. / Перинатальная эндокринология. -Руководство для врачей. Ленинград, 1986 . - С. 128-163.

36. Кобринский Б. А. Медико-экологический мониторинг как основа профилактики хронической патологии у детей // Росс, вестн. перинатол. и пед 1994 .-№5 .-С.2-5.

37. Козлова Л.В., Иванян А.Н., Грибко Т.В. и др.Диагностика, профилактика и лечение внутриутробных инфекционных заболеваний // Акуш. и гин . — 1985 .-№8 .-С. 43-46.

38. Колядо В.Б., Плугин С.В., Дмитриенко И.М. Медицинская статистика. // Метод. Пособие к практическим занятиям для студентов, клинических ординаторов и аспирантов. Барнаул, 1998 . — 131 с.

39. Краснопольский В.Г. Инфекция в акушерстве // Сб. науч. трудов . М., 1995 .-285с.

40. Кузнецова Т.В., Баранов А.Н., Киселева Н.В. и др. Пренатальная диагностика хромосомных болезней: десятилетний опыт // Вестник Российской Ассоциации акушеров-гинекологов. 1997 .-№3. - С. 95-99.

41. Кулешов Н.П. Частота возникновения и судьба хромосомных аномалий в популяции человека: Автореф. Дисс. докт. мед. наук . — М., 1979 . 45 с.

42. Лавряшин Б.В. Элементы медико-генетического мониторинга населения г.Кемерово // Генетический мониторинг населения промышленных городов в условиях загрязнения окружающей среды: Межвузов, сб. науч. тр .-Кемерово 1988 .-С.3-17.

43. Лазюк Г.И. Этиология и патогенез врожденных пороков развития // Тератология человека / Под ред. Г.И. Лазюк . М 1991 . - С. 18-46.

44. Лимборская С.А. Геном человека // Организация генома . М.:Наука, 1989 .-С.198-217.

45. Линдина Л.И., Королева Т.А., Герасименко О.Н. и др. Цитогенетические исследования в г.Новокузнецке // Медицинская генетика: проблемы диагностики, профилактики и диспансеризации больных с наследственной патологией . Томск, 1998. — С. 44-46.

46. Линдина Л.И., Королева Т.А., Сорокина И.В., Дубленников О.Б. и др. Оптимизация пренатальной диагностики // Медико-генетическое консультирование в профилактике наследственных болезней. — М., 1997. . С.159-160.

47. Машкиллейсон, Гомберг М.А., Соловьев A.M. К проблеме урогенитального хламидиоза // Заболевания, передающиеся половым путем. 1995. - №5. - С.28-33.

48. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1993 . - 4.2 . -685с.

49. Медведев М.В., Алтынник Н.А. К вопросу об ультразвуковой оценке анатомии плода в ранние сроки беременности // Пренат. Диагн . 2002 . -Т.1, №2.- 158-159.

50. Медведев М.В., Мальберг O.JI. Новые пренатальные эхографические маркеры хромосомной патологии// Ультразвук, диагн. акуш. гин. педиат .- 1995 .—№1 . С.13-21.

51. Михайлов А.В., Кузнецова Т.В.ДЛелаева Е.В., и др. Толщина воротникового пространства у плода как ультразвуковой маркер триплоидии в I триместре беременности//Ультразвук. Диагн . 1996 .—№1.- С.43-46.

52. Мэрд П.А. Репродуктивное здоровье. / Под ред. Л.Г. Кейта. М. - 1988. -Т. 1 . - С.354-365.

53. Нпатчина Т.В., Бариляк I.P., Горд1енко И.Ю. Пренатальна цитогенетична д1агностика хромосомно! патологш плоду у жшок групи високого ризику //Цитология и генетика. 1996. - Т.ЗО, №5. - С. 22-26.

54. Невынашивание беременности: этиопатогенез, диагностика и лечение / Под ред. Э.К.Айламазяна . СПб., 2002 . - С. 47^19.

55. Никитина Т.В. Исследование однородительской дисомии и микросателлитной нестабильности при ранней эмбриональной гибели человека: Автореф. дис. . канд. биол. наук . — Томск, 1999 . -24 с.

56. Новик А.А., Камилова Т.А., Цыган В.Н. Генетика в клинической медицине // Руководство для врачей. СПб.:ИМедА, 2001 . - 219с.

57. Ожегов А. М., Пенкина Н. И., Мякишева Л. С.Иммунные нарушения и функциональное состояние щитовидной железы и надпочечников у детей с цитомегаловирусной инфекцией // Российский педиатрический журнал .- 2002.-№2.-С.7-12.

58. Потин В.В., Сазонова С.Н., Особенности регуляции функции щитоввидной железы у больных с диффузным нетоксическим зобом // Пробл. эндокринол . 1988 . - Т.-34, №1 . - С.40-42.

59. Потин В.В., Юхлова Н.А., Бескровный С.В. и др. Патология щитовидной железы и репродуктивная система женщи-ны // Пробл. эндокринол . -1989 .-Т.35,№1 . С.44-52.

60. Преимплантационная диагностика генетических и хромосомных нарушений. Доклад IV ежегодной Встречи международной группы по преимплантационной генетике // Проблемы репродукции — 1995 . — №3. -С.65-67.

61. Приказ Министерства здравоохранения России «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей» // Пренат. диагн . 2002 . - Т.1, №1 . - С.5-11.

62. Прохоров Б.Б. Понятие "уровень здоровья" в исследованиях по экологии человека // Методологические проблемы экологии человека. Новосибирск: Наука, Сиб.отд., 1988 . С.70-76.

63. Россия в цифрах. 2003: Краткий статистический сборник. // Госкомстат России. М., 2003 . - С. 257.

64. Сафонова Е. Цена здоровья // MB: Выпуск 6, 2002 . — С.11.

65. Серова О. Ф., Милованов А. П. Основные патоморфологические причины неразвивающейся беременности и обоснование прегравидарной терапии у женщин // Акуш. и гин. 2001 . - №1. - С. 19-23.

66. Селятицкая В.Г., Пальчикова. Н.А., Одинцов С.В. и др. Частота увеличения щитовидной железы и экскреция йода с мочой у детей Новосибирска // Пробл. эндокринол. 1997. - С.2.

67. Серов В.Н., Манухин И.Б., Кузьмин В.Н. Цитомегаловирусная инфекция в патологии беременности и плода // ПАГ . 1997 .-№6 . - С. 16-19.

68. Сингер М., Берг П. Гены и геномы. / В 2 т . М., 1998 . - Т.2 . - 391 с.

69. Снайдерс Р.Дж.М., Николаидес К.Х. Ультразвуковые маркеры хромосомных дефектов плода /Пер. с англ. Медведева М.В., Михайлова

70. A.В . М.: Видар, 1997 . - 192 с.

71. Стат. сб. // Госкомстат России. М., 2003. -489 с.

72. Стрижаков А.Н., Бунин А.Т., Медведев М.В. Ультразвуковая диагностика в акушерской клинике . — М.Медицина, 1990 . — С.80-102.

73. Фомичева Е.Н., Зарубина Е.Н, Минаев В.И., Маликов В.Е., Тымчишина

74. B.А. Роль уремикоплазменной и хламидийной инфекции в акушерской практике // Акуш и гинекология. 1997 . - №2. - С.55-57.

75. Фролова О.Г., Пугачева Т.Н., Глиняная С.В., Гудимова В.В. Репродуктивные потери, (новые методы анализа и оценки) // Здравоохр.Рос.Фед . 1994 . - №2 . - С.25-27.

76. Хачкурузов С. Г. Ультразвуковое исследование при беременности раннего срока . — МЕДпресс-информ, 2002 . 248с.

77. Хламидиоз. Клиника, диагностика, лечение. // Методические рекомендации. М., 1996. - 20 с.

78. Юдина Е.В. Роль эхографии в формировании показаний к перинатальному кариотипированию // Ультразвуковая диагностика . 1998 №1. -С.42-50.

79. Юдина Е.В., Сыпченко Е.В., Варламова O.JT. и др. Инвазивные методы исследования в акушерской практике: итоги первого Российского мультицентрового исследования // Пренат. Диагн. 2002. - Т.1, №1,-С.11-16.

80. Abramson J, Stagnaro-Green A. Thyroid antibodies and fetal loss: an evolving story // Thyroid . 2001. - Vol.11., №1. - P.57-63.

81. Adinolfi M., Davies A., Sharif S. et al. Detection of trisomy 18 and Y-derived sequences in fetal nucleated cells obtained by transcervical flushings // Lancet — 1993. Vol. 342. - P.403-404.

82. Allen G, Benda CE, Book JA, et al. "Mongolism " // Lancet. 1961. - Vol.1. -P.775

83. Ayt S., Morichon N., Goujard J., Nisand J. Prenatal diagnosis in France // Eur. J. Hum. Genet. -1997. -№5. -P.26-31.

84. Baumann C, Delagarde R, Vuillard E, Oury JF. Pregnancy outcome and infant follow-up after diagnosis of nuchal anomalies at the 1st or 2nd trimester ultrasound examination // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris). 2001. -Vol.30, Suppl 1. - P.68-74.

85. Beckman D. A., Brent R. L. Mechanisms of teratogenesis // Pharmacol. Toxicol. 1992. - Vol.24. - P.483.

86. Bell K.A., van Deerlin P.G., Haddad B.R., Feinberg R.F. Cytogenetic diagnosis of "normal 46,XX" karyotypes in spontaneous abortions frequently may be misleading // Fertil.Steril. 1999. - Vol.2. -P.334-341.

87. Berry E., Aitken D.A., Crossley J.A. et al. Screening for Down's syndrome: changes in marker levels and detection rates between first and second trimesters // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1997. - Vol.104., №7 -P.811-817.

88. Bianchi D.W., Zickwolf G.K., Yih M.C. et al. Erythroid-specific antibodies enhance detection of fetal nucleated erythrocytes in maternal blood // Prenat. Diagn.- 1993.-Vol.13.-P.293-300.

89. Bouchard S, Di Lorenzo M, Youssef S, Simard P, Lapierre JG. Pulmonary lymphangiectasia revisited //J. Pediatr. Surg. 2000. — Vol.35, №5. - P.796-800.

90. Boyd P.A., Tondi F, Hicks N.R., Chamberlain P.F. Autopsy after termination of pregnancy for fetal anomaly: retrospective cohort study // BMJ. 2004 . -Vol.328.-P.137.

91. Brajenovi-Mili В., Petrovi O., Krasevi M., et al. Chromosomal anomalies in abnormal human pregnancies // Fetal. Diagn. Ther. 1998. - Vol.13, №3-P.187- 191.

92. Brambati В. Genetic disorders: methods of avoiding the birth of affected child //Hum. Reprod. Update. 1993. - Vol.8, №11- P. 1983-2000.

93. Brizot M.L., Snijders R.J., Bersinger N.A. et al. Maternal serum pregnancy-associated plasma protein A and fetal nuchal translucency thickness for the prediction of fetal trisomies in early pregnancy // Obstet. Gynecol. — 1994. -Vol.84.-P.918-922.

94. Bromley В., Lieberman E., Shipp T. D., Benacerraf B. R., Fetal Nose Bone Length A Marker for Down Syndrome in the Second Trimester // J. Ultrasound. Med. 2002. - Vol.21.- P.1387-1394.

95. Buffler P.A., Aase J.M. Genetic risks and environmental surveillance: epidemiological aspect of monitoring industrial population for environmental mutagens. J. Occup. Med. 1982. - Vol.24. -P.305-314.

96. Carp H, Toder V, Aviram A, Daniely M, Mashiach S, Barkai G.Karyotype of the abortus in recurrent miscarriage.Fertil. Steril. 2001. - Vol.75, №4 — P.678-82.

97. Casals E., Fortune A., Grudzinskas J.G. et al. First-trimester biochemical screening for Down syndrome with the use of PAPP-A, AFP, and beta-hCG // Prenat. Diagn.- 1996. Vol.16, №5.-P.405-410.

98. Casteels A, Naessens A, Gordts F, De Catte L, Bougatef A, Foulon W.Neonatal screening for congenital cytomegalovirus infections // J. Perinat. Med. 1999. - Vol.27, №2,- P. 116-21.

99. Chen Y.T„ Khoo DH.Thyroid diseases in pregnancy.//Ann. Acad. Med. Singapore. 2002. - Vol.;31, №3.- P.296-302.

100. Christiansen M., Larsen S.O., Norgaard Pedersen B. Serum screening of pregnant women reveals Down syndrome // Lakartidningen. 1997. - Vol.94: .- P.51-52.

101. Cicero S, Curcio P, Rembouskos G, Sonek J, Nicolaides KH. Maxillary length at 11-14 weeks of gestation in fetuses with trisomy 21 // Ultrasound. Obstet. Gynecol. 2004. - Vol.24, №1.- P.19-22.

102. Climent C., Velez R., Capriles J.A. Cytomegalovirus infection // Bui. Asoc. Med. P.-R. 1992. -Vol. 84. - №1. - P.31-33.

103. Cobo, A., Rubio, C., Gerli, S., Ruiz, A., Pellicer, A. and Remohi J. Use of fluorescence in situ hybridization to assess the chromosomal status of embryos obtained from cryopreserved oocytes // Fertil. Steril. — 2001. Vol.75.- P.354-360.

104. Coulam CB, Wright G. First trimester diagnosis of acardiac twins // Early Pregnancy. 2000. - Vol.4, №4.- P.261-70.

105. D'Alton M.E., Malone F.D., Chelmow D. et al. Defining the role of fluorescence in situ hybridization on uncultured amniocytes for prenatal diagnosis of aneuploidies. Am. J. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol.176.- P.769-776

106. Paniel Y., Gull I., Peyser M.R., Lessing J.B. Congenital cytomegalovirus infection // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1995. - Vol.63. - № 1. -P.7-16.

107. Daniely M, Aviram A, Carp HJ, Shaki R, Barkai G. The association between sporadic somatic parental aneuploidy and chromosomally abnormal placentae in habitual abortions // Early Pregnancy. 2001. - Vol.5, №3- P.153-63.

108. Daniely M, Aviram A, Carp HJ, Shaki R, Barkai G.The association between sporadic somatic parental aneuploidy and chromosomally abnormal placentae in habitual abortions // Early Pregnancy. 2001. - Vol.5, №3- P. 153-63.

109. Dutton S.J., Owens J.R., -Harris F. Ascertainment of congenital malformations: a comparative study of two systems. J epidemiol and Community Health. 1991. - Vol.45, №4.- P.294-298.

110. El Farra K., Grudzinskas J.G.-Will PAPP-A be a biochemical marker for screening of Down's syndrome in the first? // Early Pregnancy. 1995. —№1 — P.4-12.

111. Enders G, Strobel S, Bader U. Bilateral deafness due to congenital CMV and not rubella reinfection // J. Infect. 1998. - Vol.36, №2. - P.215-217.

112. Figueras F, Torrents M, Munoz A, Comas C, Antolin E, Echevarria M, Carrera JM.Three-dimensional yolk and gestational sac volume. A prospective study of prognostic value // J. Reprod. Med. 2003. - Vol.48, №4. - P.252-6.

113. Findlay I., Tyth Т., Matthews P. et al. Rapid determination of trisomy 18 parental origin using fluorescent PCR and small tandem repeat markers: case reports // Clin. Genet. 1998. - Vol.53, №2.- P.92-95.

114. Ford CE, Hamerton JC. The hromosome of man // Nature. 1956. -Vol.42.-P. 1-6.

115. Friedman J. M., PolifkaJ. E. Teratogenic Effects of Drugs. // Baltimore, MD: J. Hopkins. University Press, 1994.- P.86.

116. Froster-Iskenius U.G., Baird P.A. Limb reduction defects in over one million consecutive Iivebirths // Teratology. 1989. - Vol.39.- P.127-135.

117. Giorlandino C., Calugi G., Iaconianni L., Santoro M.L., Lippa A. Spermatozoa with chromosomal abnormalities may result in a higher rate of recurrent abortion // Fertil. Steril. 1998. - Vol.70 - P.576-577.

118. Glinoer D./ Maternal and fetal impact of chronic iodine deficiency Clinical Obstetrics And Gynecology.- 1997. - Vol.40. - P. 102-116.

119. Goldstein R., Filly R., Callen P. Sonography of anencephaly: pitfalls in early diagnosis // J.Clin. Ultrasound. 1989. - Vol.17.- P.397-402.

120. Goldstein, S.R. (1994) Embryonic death in early pregnancy: A new look at the first trimester // Obstet. Gynaecol. Vol.84.- P.294-297.

121. Grassi G, Balsamo A, Ansaldi C, Balbo A, Massobrio M, Benedetto C.Thyroid autoimmunity and infertility // Gynecol. Endocrinol. 2001 . — Vol.15, №5.-P.389-96.

122. Haddow J.E., Palomaki G.E., Knight G.J. et al. Screening of maternal serum for fetal Down'syndrome in the first trimester // N. Engl. J. Med. 1998. -Vol.338.- P.955-961.

123. Hammouda NA, el-Gebaly WM, Sadaka SM. Seroprevalence of Toxoplasma and cytomegalovirus in complicated pregnancies // J. Egypt. Soc. Parasitol. 1993. - Vol.23, № 3.-P.865-870.

124. HamoshA., Scott A.F., Amberger J., Bocchini C., Valle D., McKusick V.A.Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), a knowledgebase of human genes and genetic disorders // Nucleic Acids Res. 2002. - Vol. 30, №1. - P.52-55.

125. Hook E.B. Timely monthly surveillance of birth prevalence rates of congenital malformations and genetic disorder ascertained by registries or other systematic data bases // Teratology. 1990. - Vol.41, №2,- P. 177 - 184.

126. Hook Ernest B. Timely monthly surveillance of birth prevalence rates of congenital malformations and genetic disorders ascertained by rigistries or other systematic data bases // Teratology. 1990. - Vol.41, №2.- P. 177-184.

127. Howarth ES, Konje JC, Healey KA, Duckett DP, Scudamore IW, Taylor DJ. Invasive testing for the karyotyping of mid-trimester intrauterine fetal death (IUFD): a pilot study // Prenat. Diagn. 2002. - Vol.22, №6.- P.453-455.

128. ISCN. An international system for human cytogenetic nomenclature. Mitelman F., ed. Basel. Switzerland: S Karger, 1995. -228p.

129. Ivarsson SA, Ericsson UB, Gustafsson J, Forslund M, Vegfors P, Anneren G. The impact of thyroid autoimmunity in children and adolescents with Down syndrome //Acta Paediatr. 1997. - Vol.86, №10.-P. 1065-1067.

130. Jensson O., Arnason A., Gumjarsdotter H. A family showing apparent X linked inheritance of both anencephaly and spina bifida //J. Med. Gen. 1987. . - Vol.25.-P.227-229.

131. Kabili G, Strieker R, Strieker R, Extermann P, Bischof P. First trimester screening for trisomy 21; Do the parameters used detect more pathologies than just Down syndrome? // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2004 . - Vol. 114, №1— P.35-38.

132. Kalousek D.K., Vekemans M. Confined placental mosaicism // J. Med. Genet. 1996. -Vol.33, №7.- P.529-533.

133. Kappel В., Nielsen J., Hansen K.B. et al. Spontaneous abortion following mid-trimester amniocentesis. Clinical significance of placental perforation and blood stained amniotic fluid // Br. J. Obstet. Gyn. 1987. - Vol.94.- P. 50-54.

134. Kaur R, Gupta N, Nair D, Kakkar M, Mathur MD.Screening for TORCH infections in pregnant women: a report from Delhi // Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health. 1999. - Vol.30, №2.- P.284-286.

135. Kennedy K., Flick K., Thrumound A. First- trimester diagnosis of exencephaly//Amer. J. Obstet. Gynecol. 1990. - Vol.162. -P.461-463.

136. Kuznetzova Т., Kiseleva N., Shlykova Sv. et al. Prenatal diagnosis of chromosomal disorders in north-west Russia // Balkan. J. Med. Gen. 1998. -Vol.1, №l.-P.21-28.

137. Lami Y., Edwin R., Cande V., Christine W., Debra Day-Salvatore, and Anthony M. Prenatal Detection of Fetal Aneuploidy by Sonographic Ear Length // J. Ultrasound Med. 2003. - Vol.22.- P.565-576.

138. Lazarus J.H., Kokandi A. Thyroid disease in relation to pregnancy: a decade of change //Clin. Endocrinol. (OxQ . 2000. - Vol.53, №3.- P.265-278.

139. Lee W., DeVore G.R., Comstock C.H., Kalache K., Chaiworapongsa Т., Romer R. Nasal Bone Evaluation in Fetuses With Down Syndrome During the Second and Third Trimesters of Pregnancy // J.Ultrasound Med. 2003. -Vol.22.-P.55-60.

140. L'Hermine AC, Aboura A, Brisset S, Cuisset L, Castaigne V, Labrune P, Frydman R, Tachdjian G. Fetal phenotype of Prader-Willi syndrome due to maternal disomy for chromosome 15 // Prenat.Diagn. 2003. - Vol.23, №11-P.93 8-943.

141. Liu S, Joseph KS, Kramer MS, Allen AC, Sauve R, Rusen ID, Wen SW Relationship of prenatal diagnosis and pregnancy termination to overall infant mortality in Canada. //JAMA. 2002. - Vol.287, №12.-P.1561-1567.

142. Lo Y.M.D., Tern M.S.C., Lau Т.К. et al. Quantitative analysis of fetal DNA in maternal plasma and serum: implications for noninvasive prenatal diagnosis //Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol.62.- P.768-775.

143. London, S.N., Young, D., Caldito, G. and Mailhes, J.B. Clomiphene citrate-induced perturbations during meiotic maturation and cytogenetic abnormalities in mouse oocytes in vivo and in vitro // Fertil. Steril. 2000. - Vol.73.- P.620-626.

144. Longo D, DeFigueiredo D, Cicero S, Sacchini C, Nicolaides KH. Femur and humerus length in trisomy 21 fetuses at 11-14 weeks of gestation // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2004. - Vol.23, №2.- P.143-7.

145. Makrydimas G, Sebire NJ, Lolis D, Vlassis N, Nicolaides K.H. Fetal loss following ultrasound diagnosis of a live fetus at 6-10 weeks of gestation // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2003. - Vol.22, №4.- P.368-372.

146. Marqusee E., Hill J.A., Mandel S.J. Thyroiditis after pregnancy loss // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol.82, №8.-P.2455-2457.

147. Massari A., Novrlli G., Colosimo A. et al. Non-invasive early prenatal molecular diagnosis using retrieved transcervical trophoblast cells // Hum. Genet. 1996. - Vol.97, №2.- P. 150-155.

148. Maxwell D.J., Johnson P., Hurley P. Fetal blood sampling and pregnancy loss in relation to indication // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1991. - Vol.98-P.892-897.

149. McFadyen, I.R. Early fetal loss. / In Rodeck C.(ed.) Fetal Medicine: Blackwell Scientific Publishers, Oxford, UK, 1989.- P.26-43.

150. Michael G. Pinette, James F.X. Egan, Joseph R. Wax, Jacquelyn Blackstone, Angelina Cartin, and Peter A. Benn. Combined Sonographic and Biochemical Markers for Down Syndrome Screening // J. Ultrasound. Med. 2003. -Vol.22.-P.l 185-1190.

151. Milunsky A. Prenatal diagnosis of neural tube defects // Genetics disordersand the fetus / Ed. by Milunsky A. N.Y.: Plenium, 1979.- P.379-430.tli

152. Mitelman F. Catalog of chromosome aberrations in cancer. / 5 ED. New York: Wiley Liss, 1994.

153. Mohamed AN, Ebrahim SA, Aatre R, Qureshi F, Jacques SM, Evans MI. Prenatal diagnosis of a de novo ring chromosome 11 //Am. J. Med. Genet. -2001. Vol. 102, №4,- P.368-371.

154. Montvale NYSchardein J. L. Chemically Induced Birth Defects // Medical Economics Data. (2nd ed.) New York: Marcel Decker. - 1993. .- P. 122-134.

155. Mosquera С., Moro C., Badia J.L.S. Registry of congenital defects in Asturias (Spain) // Eur. J. Epidemiol. 1991. - Vol.7, №6.-P.723-724.

156. Munne' S., Fung J., Cassel M.J. et al. Preimplantation genetic analysis of translocations: case-specific probes for interphase cell analysis // Hum. Genet. — 1998. Vol. 102.-P. 663-674.

157. Nagaishi M, Yamamoto T, Iinuma K, Shimomura K, Berend SA, Knops J.Chromosome abnormalities identified in 347 spontaneous abortions collected in Japan // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2004. - Vol.30, №3.- P.237-241.

158. Nardo LG, Rai R, Backos M, El-Gaddal S, Regan L.High serum luteinizing hormone and testosterone concentrations do not predict pregnancy outcome in women with recurrent miscarriage // Fertil. Steril. — 2002. Vol.77, №2 — P.348-352.

159. Nicolaides K.H., Lourdes Brizot M., Patel F, Snijders R. Comparison of chorion villus sampling and early amniocentesis for karyotyping in 1492 singleton pregnancies // Fetal. Diagn. Ther. 1996. - №.11.- P.9-15.

160. Nicolaides KH. Nuchal translucency and other first-trimester sonographic markers of chromosomal abnormalities // Am. J. Obstet. Gynecol. 2004. -Vol.191, №l.-P.45-67.

161. Ogueh O., Baffor M., Hibbert K., McMillan L. Amniocentesis: the experience in a district hospital // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 1996. - Vol.23, №3. -P.133-135.

162. Orlandi F., Damiani G., Hallahan T.W. et al. First-trimester screening for fetal aneuploidy: biochemistry and nuchal translucency. Ultrasound. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 10, №6.- P.381 -386.

163. Pertl В., Koop S., Kroisel P.M. et al. Quantitative fluorescence polymerase reaction for the rapid prenatal detection of common aneuploidies and fetal sex // Am. J. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 177, №4.-P.899-906.

164. Phelan J.P., Ahn M.O., Smith C.V. Amniotic fluid index measurements during pregnancy // J. Reprod. Med. 1987. - Vol.32.- P.601.

165. Philip J., Bryndorf Т., Christensen B. Prenatal aneuploidy detection in interphase cells by fluorescence in situ hybridization (FISH) // Prenat Diagn 1994,-Vol.14.-P.1203-1215.

166. Philipp T, Kalousek DK. Neural tube defects in missed abortions: embryoscopic and cytogenetic findings. Am. J. Med. Genet. 2002 . - Vol.107, №1.- P.52-57.

167. Polak M., Sura-Trueba S., Chauty A., Szinnai G., Carre A., Castanet M. Molecular mechanisms of thyroid dysgenesis // Horm. Res. 2004. — Vol.62, №3 .-P. 14-21.

168. Prenatal Diagnosis in Europe //Eur.J.Hum.Genet. 1997. - Vol.5.Suppl.l.

169. Roberts CP, Murphy AA.Endocrinopathies associated with recurrent pregnancy loss // Semin. Reprod. Med. 2000. - Vol.18, №4.-P.357-362.

170. Rubio, C., Simon, C., Blanco, J., Vidal, F., Minguez, Y., Egozcue, J., Crespo, J., Remohi, J. and Pellicer, A. Implications of sperm chromosome abnormalities in recurrent miscarriage // J. Assist. Reprod. Genet. — 1999. -Vol.16. -P.253-258.

171. Salonen R, Turpeinen U., Kurki L. et al. Maternal serum screening for Down's syndrome on population basis // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1997. -Vol.76.-P.817-821.

172. Schwarzler P., Senat M.V., Holden D. Et al. Feasibility of the second-trimester fetal ultrasound examination in an unselected population at 18, 20 or 22 weeks of pregnancy: a randomized trial // Ultrasound Obstet. Gynecol. -1999. Vol.14, №2-P.92-97.

173. Seeds JW. Diagnostic mid trimester amniocentesis: How safe? // Am. J.

174. Obstet. Gynecol.-2004.-Vol.191, №2,-P.607-615.

175. Sepulveda W, Corral E, Ayaia C, Be C, Gutierrez J, Vasquez P. Chromosomal abnormalities in fetuses with open neural tube defects: prenatal identification with ultrasound // Ultrasound. Obstet. Gynecol. — 2004. — Vol.23, №4 — P.352-356.

176. Shanmugam J, Raveendranath M, Nair VR. Seroprevalence of rubella and cytomegalovirus (CMV) infection' in pregnant women from Kerala State // J. Indian Assoc. Commun. Dis. 1982 . - Vol.5, №3-4 - P.58-66.

177. Shepard Т. H. Catalog of Teratogenic Agents // (7th ed.). Baltimore, MD: J. Hopkins University Press. 1992.

178. Skvorc-Ranko R, Lavoie H, St-Denis P, Villeneuve R, Gagnon M, Chicoine R, Boucher M, Guimond J, Dontigny Y. Intrauterine diagnosis of cytomegalovirus and rubella infections by amniocentesis // CMAJ. 1992 . -Vol.146, №2.-P.101-104.

179. Snijders R.J.M., Sebire N.J., Nicolaides K.H. Assessment of risk // Ultrasound markers for fetal chromosomal defects / Ed. by Snijders R.J.M., Nicolaides K.H. The Parfenon Publ. Gr, 1996.- P.63-120.

180. Sohda S., Hamada H., Oki A. et al. Diagnosis of fetal anomalies by three-dimensional imaging using helical computed tomography // Prenat. Diagn. . — 1997. Vol.17, №7.- P.670-674.

181. Soltes B, Molo MW, Binor Z, Rawlins RG, Radwanska E. Hormonal profiles of early gestations with abnormal karyotype // Fertil. Steril. 1993 . -Vol.59, №4.-P.810-814

182. Spandorfer SD, Davis OK, Barmat LI, Chung PH, Rosenwaks Z.Relationship between maternal age and aneuploidy in in vitro fertilization pregnancy loss // Fertil. Steril. 2004. - Vol.81, №5.- P.1265-1269.

183. Steele C.D., Wapner R.J., Smith J.B. et al. Prenatal diagnosis using fetal cells isolated from maternal peripheral blood: a review // Clin. Obstet. Gynecol. 1996. - Vol.39, №4.-P.801-813.

184. Stephenson M.D., Awartani K.A., Robinson W.P. Cytogenetic analysis of miscarriages from couples with recurrent miscarriage: a case-control study // Hum. Reprod. 2002. - Vol. 17, №2.- P.446-451.

185. Stern, J.J., Dorfmann, M.D., Gutierrez-Najar, A.J., Cerrillo, M. Coulam, C.B. Frequency of abnormal karyotypes among abortuses from women with and without a history of recurrent spontaneous abortion // Fertil. Steril. 1996. - Vol.65.-P.250-253.

186. Stimson J.L., Elias S. Isolating fetal cells in maternal circulation for prenatal diagnosis //Prenat. Diagn. 1994.- Vol.14.-P. 1229-1242.

187. Stranc L.C., Evans J.A., Hamerton J.L. Prenatal diagnosis in Canada 1990: a review//Prenatal. Diagnosis. - 1994. - Vol.14.- P. 1253-1265.

188. Stray-Pedersen, В., Stray-Pedersen, S. Etiological factors and subsequent reproductive performance in 195 couples with a prior history of habitual abortion//Am. J. Obstet. Gynecol. 1984. - Vol.148.-P.140-146.

189. Tabor A., Jerne D., BockJ.E. Incidence of rhesus immunization after genetic amniocentesis // Brit. Med. J. 1986. - Vol.293.- P.533-536.

190. Tabor A., Philip J., Madsen S. et al. Randomised controlled trial of genetic amniocentesis in 4606 low-risk women/ZLancet. 1986-P.1287-1293.

191. Jannirandorn Y, Sangsawang S, Manotaya S, Uerpairojkit B, Samritpradit P, Charoenvidhya D. Fetal loss in threatened abortion after embryonic/fetal heart activity // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2003. - Vol.81, №3.- P.263-266.

192. The Thyroid and Environment // European Thyroid Symposium Budapest, 2000.-P.383.

193. Van Opstal D., Van den Berg C., Deelen W.H. et al. Prospective prenatal investigations on potential uniparental disomy in cases of confined placental trisomy. Prenat. Diagn. 1998. - Vol.18, №l.-P.35-44.

194. Vaquero E., Lazzarin N., De Carolis C., Valensise H., Moretti C., Ramanini C. Mild thyroid abnormalities and recurrent spontaneous abortion: diagnostic and therapeutical approach // Am. J. Reprod. Immunol. 2000. - Vol.43, №4-P.202-203.

195. Wald N.J., Hackshaw A.K. Combining ultrasound and biochemistry in first-trimester screening for Down'syndrome // Prenat. Diagn. 1997. - Vol.17, №9.-P.821-829.

196. Wald N.J., Kennard A., Hackshaw A., McGuire A. Antenatal screening dor Down's syndrome//J. Med. Screen. 1997.-Vol.4, №4,-P. 181-246.

197. Watson JD, Crick FH. Molecular structure of nucleic acid: a structure for deoxyribose nucleic acid //Nature . 1953. - Vol.171.- P.737-780.

198. Wen LZ, Xing W, Liu LQ, Ao LM, Chen SH, Zeng WJ. Cytomegalovirus infection in pregnancy // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2002. - Vol.79, №2-P.lll-116.

199. Xu J., Fong C.-T., Cedrone E. et al. Prenatal identification of de novo marker chromosomes using micro-FISH approach //Clin Genet. 1998. -Vol.53.-P.490-496.

200. Yang R.S., Rauckman E.J. Toxicological studies of chemical mixtures of environmental concern at the National Toxicology Program: health effects of groundwater contaminants // Toxicology. 1987. - Vol.47, №1-2 - P. 15-34.

Оглавление диссертации Маркдорф, Аркадий Геннадьевич :: 2004 :: Барнаул

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Маркдорф, Аркадий Геннадьевич, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Маркдорф, Аркадий Геннадьевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций