Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Выбор варианта резекции печени при метастазах колоректального рака

На правах рукописи

Коваленко Юрий Алексеевич

ВЫБОР ВАРИАНТА РЕЗЕКЦИИ ПЕЧЕНИ ПРИ МЕТАСТАЗАХ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА

14.01.17-Хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 9 СЕН 2011

Москва-2011

4854755

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Чжао Алексей Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Вишневский Владимир Александрович доктор медицинских наук, профессор Шаповальянц Сергей Георгиевич

Ведущая организация:

Российский научный центр хирургии им. Б.В. Петровского РАМН

Защита диссертации состоится «__»_2011 года в _ часов на заседании

диссертационного совета Д.850.010.01 при Научно-исследовательском институте скорой

помощи им. Н.В. Склифосовского по адресу: 129010, Москва, Б. Сухаревская пл., д.З.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института скорой помощи им. Н.В. Склифосовского по адресу: Москва, Б. Сухаревская пл., д.З.

Автореферат разослан «__»_2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

А.А. Гуляев

Список сокращений

ггэ гемигепатэктомия

где гепатодуоденальная связка

ИРП индекс резекции печени

лггэ левосторонняя гемигепатэктомия

ЛРГГЭ левосторонняя расширенная гемигепатэктомия

мдт метацетиновый дыхательный тест

МКР метастазы колоректального рака в печень

ОРПП объем резекции паренхимы печени

пггэ правосторонняя гемигепатэктомия

ПРГГЭ правосторонняя расширенная гемигепатэктомия

РГГЭ расширенная гемигепатэктомия

р-са1 р-катенин

СК 20 цитокератин 20

Ю-67 фактор пролиферации Ю -67

Мис 2 и 5А муцины 2 и 5А

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Хирургия печени представляет собой сложный и значимый раздел абдоминальной хирургии. Развитие хирургической гепатологии на рубеже XX-XXI веков характеризуется прорывом, связанным с активным внедрением новейших технологий в диагностику и лечение очаговых поражений печени. В последние годы имеется отчетливая тенденция роста числа больных с метастазами колоректалыюго рака в печень. Наряду с этим в России крайне мало специализированных клиник, которые занимаются лечением пациентов с опухолями печени, где больные могут получить адекватную хирургическую помощь [Ю.И. Патютко 2005].

В настоящее время нет единой согласованной тактики по выбору варианта оперативного вмешательства на печени при метастазах колорекгального рака [Ю.И. Патютко 2005; В.А. Вишневский и соавт., 2009; S. Manfredi et al., 2006; S. Jonas et al., 2007; H. Ito et al., 2008].

Разные подходы и взгляды на выбор варианта резекции требуют дальнейшего изучения и оценки с позиции «риск-результат». Неясным остается определение варианта резекции в зависимости от клинико-морфологической ситуации с учетом оценки параметров метастаза. Отсутствует алгоритм действий хирурга по выбору варианта операции.

В 70% случаев колоректальный рак дает метастазы в печень [Scheele et al., 1990; Stangl et al., 1994). По данным различных авторов, без лечения продолжительность жизни составляет меньше 1 года (G. Bengtsson et al., 1981; L.M. De Brauw et al., 1987; D.C. McMillan et al., 2007; X. Wang et al., 2007].

За последние 10 лет достигнуты значительные успехи в хирургическом лечении метастатического колорекгального рака печени. Летальность после обширных резекций печени снизилась до 0,8-7 % [В.А. Вишневский и соавт., 2003; Ю.И. Патютко и соавт., 2009; E.R. Rubio, J.F. Felip, 2003; К.А. Paschos, N. Bird, 2008]. Необходимо подчеркнуть, что только хирургическое лечение является эффективным методом, дающим удовлетворительные результаты. При этом 5-летняя продолжительность жизни у больных с метастазами колоректалыюго рака в печень составляет 20-58% [Ю.И. Патютко 2005; В.А. Вишневский и соавт., 2010; S. Zakaria et al., 2007; Т.М. Pawlik et al., 2008].

При метастазах колорекгального рака в печень представляется весьма важным изучение способа (анатомического или неанатомического) и объема резекции в зависимости от размера, локализации, количества узлов в печени, стадии, вовлечения трубчатых структур, поражении лимфоузлов, функциональных резервов печени,

2

степени дифферснцировки, интра- и экстравазации клеток опухоли. Недостаточно изученным остается и определение наличия опухолевых клеток в крае резекции печени.

Современные достижения в области молекулярной биологии опухолей нацеливают научный поиск на индивидуальный подход к лечению и прогнозированию течения заболевания после операции. До настоящего времени не разработаны точные прогностические критерии, позволяющие выбирать тот или иной вариант операции, что делает актуальным исследования в этой области.

Таким образом, проблема выбора варианта резекции печени при метастазах колоректалыюго рака в печень остается нерешенной, что определяет необходимость уточнения показаний и создания алгоритма выбора варианта оперативного вмешательства.

Цель исследования

Уточнение показаний к различным вариантам резекции при метастазах колоректального рака в печень.

Задачи исследования

1. Изучить отдаленные результаты хирургического лечения в зависимости от варианта резекции печени.

2. Изучить зависимость между клинико-патологическими и молекулярными факторами и продолжительностью жизни.

3. Разработать многофакторную систему для оценки прогноза заболевания и выбранного варианта резекции у пациентов с метастазами колоректалыюго рака в печень.

4. Разработать алгоритм выбора варианта резекции при метастазах колоректалыюго рака в печень.

Научная новизна

1. Уточнены показания к выбору варианта резекции печени при метастазах колоректалыюго рака с учетом клинико-патологических параметров метастаза, функционального состояния печени и отдаленных результатов хирургического лечения.

2. Уточнена зависимость и уровень значимости факторов между клинико-патологическими предикторами и продолжительностью жизни у больных с метастазами колоректального рака в печень.

з

3. Впервые использованы молекулярные маркеры СК20, Р-са1, К! 67 при метастазах колоректалыюго рака для прогнозирования безрецидивной выживаемости после резекции печени.

4. Впервые в клинической практике для прогнозирования безрецидивной выживаемости при метастазах колоректального рака в печень разработаны многофакторные шкалы, основанные на значимости прогностических факторов (заявка на патент №2011101036 от 14.01.11 «Способ прогнозирования безрецидивной выживаемости у больных с метастазами колоректального рака в печень после ее резекции»; заявка на патент №2011101033 от 14.01.11 «Способ прогнозирования безрецидивной выживаемости по клинико-патологическим факторам у больных с метастазами колоректального рака в печень после ее резекции»; заявка на патент №2011101038 от 14.01.11 «Способ прогнозирования безрецидивной выживаемости по молекулярным факторам у больных с метастазами колоректального рака в печень после ее резекции»).

5. Представлено обоснование выбора способа и объема резекции печени в зависимости от отдаленных результатов при метастазах колоректального рака.

Практическая значимость работы

На основании результатов проведенных исследований, определено место и значение различных вариантов резекции печени при метастазах колоректального рака, разработан алгоритм их выбора и многофакторные прогностические шкалы, что позволит оптимизировать отбор больных для операции, оценивать эффективность хирургического лечения, а также достоверно прогнозировать безрецидивную продолжительность жизни после резекции с целью индивидуального проведения диагностических и лечебных мероприятий.

Внедрение в практику

Основные положения диссертационной работы внедрены в клиническую практику отделения трансплантации печени НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 8 печатных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых журналах.

Апробация диссертации

Основные положения работы доложены и обсуждены на следующих конгрессах и съездах:

1. III Конгрессе московских хирургов по неотложной и специализированной хирургической помощи 14-15 мая 2009 года. Москва, Россия.

2. XVI международном Конгрессе хирургов-гепатологов стран СНГ «Актуальные проблемы хирургической гепатологии» 16-18 сентября 2009 года. Екатеринбург, Россия.

3. VII Съезде онкологов России и научио-практической конференции с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа» 2930 октября 2009 года. Москва, Россия.

4. XVII международном Конгрессе хирургов-гепатологов России и стран СНГ «Актуальные проблемы хирургической гепатологии» 15-17 сентября 2010 года. Уфа, Россия.

Апробация диссертации состоялась на научной конференции в рамках проблемно-плановой комиссии №1 «Острые хирургические заболевания груди и живота» в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского 30 марта 2011 года.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Научная работа иллюстрирована 28 рисунками, содержит 24 таблицы. Список литературы включает 20 отечественных и 86 зарубежных работ авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика клинических наблюдений и методы исследования

В отделении трансплантации печени НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского за период с 2000 по 2009 гг. были проанализированы результаты 69 резекций печени у больных с метастазами колоректального рака. Среди пациентов мужчины составили 44,9% (п=31), женщины - 55,1% (п=38), в возрасте от 36 до 75 лет (средний возраст 57,5±9,7).

В процессе исследования все пациенты были распределены в зависимости от максимального размера метастаза: 5 см и менее - 29 (42%), 6-10 см - 31 (45%), более 10 см - 9 (13%); количества: одиночные - 13 (19%), единичные (<3) - 27 (39%), множественные (>3) - 29 (42%); локализации: унилобарное поражение - 41 (59%), билобарное - 28 (41%); времени появления: метахронпые - 55 (80%), синхронные -14 (20%); по наличию поражения лимфоузлов ГДС: N0 - 55 (85%), N1 - 10 (15%); микроскопических параметров: степени дифференцировки метастаза (п=50): высокая - 9 (18%), умеренная - 18 (36%), низкая - 23 (46%); сосудистой инвазии (п=40): имеется - 5 (13%), не имеется - 35 (87%); края резекции (п=69): «позитивный» - 9 (13%), «негативный» - 60 (87%).

Все больные с метастазами колоректального рака в печень были разделены на 4 группы, за исключением одного пациента с I стадией заболевания, в соответствии с классификацией шШМ (З.ЬуаииИ е1 а1., 1986): II стадия - 12 (18%), III ст. - 15 (22%), 1УА ст. - 31 (45%), 1УВ ст. - 10 (15%).

Деление пациентов на группы производили в зависимости от способа («анатомическая» и «неанатомическая» группы) и объема (первая группа - большие резекции, вторая - малые) резекции печени (табл. 1 и 2).

Таблица 1

Варианты резекций при МКР

Способ и объем резекции Количество

абс. %

Расширенная гемигепатэктомия 13 19

Гемигепатэктомия 21 30

Бисегментэктомия 4 6

Сегментэктомия 4 6

Неанатомическая резекция 10 14

Сочетание анатомической резекции с неанатомической 17 25

Большая резекция 46 67

Малая резекция 23 33

Резекции печени при МКР в зависимости от степени их радикальности

Радикальность операции (II) Количество

абс. %

Ио 50 72

9 13

10 14

Риск развития печеночной недостаточности после операции оценивался с помощью УЗИ, метацетинового дыхательного теста (МДТ). Метод основывается на том, что метаболизм метацетина, меченного стабильным |3С изотопом углерода происходит в митохондриях гепатоцитов при участии ферментов цитохрома Р450. Конечным продуктом метаболизма метацетина является углекислый газ, который выделяется с выдыхаемым воздухом. Величина кумулятивной дозы 13С02, которая отражает процент накопленного в выдыхаемом воздухе меченого |3СОг за первые два часа после приема меченого препарата, характеризует степень активности микросомальных ферментных систем гепатоцитов.

МДТ проводился до операции и после нее на 4 сутки. Суммарная (кумулятивная) доза за 60 мин. в среднем составила 18,9±0,4% . Всего МДТ был проведен у 8 пациентов.

Объем печени, опухоли и удаляемой части печени определялся с помощью УЗИ. Объем (процент) резекции паренхимы печени (ОРПП) рассчитывался по формуле Е. ОкатоЮ (1984): ОРПП = У2 - У3 / V, - У3 х 100%, где VI - объем печени, \2 -объем удаляемой части, У3 - объем опухоли. Для неизмененной паренхимы печени доля удаляемой части не может превышать 75-80%.

Для оценки функции остаточной паренхимы печени после резекции использовался так называемый индекс резекции печени (ИРП), который для выполнения большой резекции должен быть более 3,8%. Данный индекс рассчитывался по формуле: ИРП = СПОМ - СПОМх ОРПП/ 100, где СПОМ -суммарный процент окисления метацетина, ОРПП - объем резекции паренхимы печени.

Для оценки прогноза и рецидива заболевания у 12 пациентов после резекции печени определяли молекулярные факторы: СК20, Мис2 и 5А, Р-са^ К 67.

Иммуногистохимический анализ выполнялся на срезах с парафиновых блоков метастазов, предназначенных для стандартного морфологического исследования. Иммуногистохимическое исследование проводилось пероксвдазно-антипероксидазным методом по стандартному протоколу.

СК20 представляет собой внутриклеточный промежуточный филамент цитоскелета эпителиальных клеток желудочно-кишечного тракта. Он является маркером зрелых энтероцитов, экспрессию которого выявляют почти у всех больных с метастазами рака толстой кишки в печень. Между экспрессией СК 20 и исходом заболевания была установлена прогностически значимая связь.

p-cat - многофункциональный клеточный белок, находясь в комплексе с Е-кадгерином - молекулой клеточной адгезии, обеспечивает стабильные межклеточные связи и регулирует экспрессию ряда пролиферативных генов. При ослаблении межклеточной адгезии происходит метастазирование. Данный молекулярно-биологический маркер считается специфическим показателем высокого риска прогресса опухолевого процесса при МКР, причем установлена его корреляция с прогнозом заболевания.

Ki 67 является ядерным белком, который отвечает за клеточную пролиферацию. Он присутствует в течение всех активных фаз клеточного цикла и отсутствует в фазе покоя клеток. Такая универсальная экспрессия в пролиферирующих тканях имеет большое значение для оценки Ki 67 в качестве маркера инвазивного потенциала и клеточной пролиферации. С помощью индекса пролиферации Ki 67 определяют прогноз и развитие рецидива заболевания, а также оценивают эффективность лечения.

Муцины - высокомолекулярные гликопротеины, синтезируемые многочисленными эпителиальными тканями, играющие защитную роль. Mue 2 относится к секреторным муцинам, обнаруживается только в нормальной секреторной слизистой толстой кишки. Mue 5А появляется при аденомокарциноме толстой кишки. Оценка экспрессии этих маркеров позволяет судить об опухолевой прогрессии.

Статистическая обработка полученных результатов.

Полученные результаты были обработаны непараметрическими статистическими методами. Продолжительность жизпи проанализирована по методу Каплан-Мейера. Для оценки одновременного влияния зависимых переменных на продолжительность жизни и возникновение рецидива заболевания, использовалась регрессионная модель пропорционального риска Кокса. Сравнение двух кривых выживаемости оценивалось с помощью log-rank критерия. Корреляция между зависимыми переменными

определялась с помощью индекса корреляции Спирмена. Различия считались статистически достоверными при р<0,05 (95% точности).

Результаты собственных исследований и их обсуждение

При описании оперативных вмешательств мы учитывали международную терминологию анатомии и резекций печени, принятой в 2000 году в Брисбейне. Все варианты резекций печени разделялись по способу и объему. В зависимости от способа: анатомические и неанатомические (атипичные). В свою очередь анатомические резекции в зависимости от объема были разделены на большие или обширные (более 3 сегментов) и малые (экономные).

Выбор варианта резекции осуществлялся в зависимости от следующих клинико-патологических факторов: наибольшего размера метастаза, количества и локализации узлов опухоли, наличия внепечепочных метастазов, поражения лимфоузлов, а также функциональных резервов печени. Кроме того, прогноз заболевания и адекватность выбранного варианта резекции после операции, оценивали с помощью предложенной нами комплексной многофакторной шкалы. В связи с чем у всех 69 больных (табл. 3 и 4) и у пациентов в выделенных группах (в зависимости от способа и объема резекции) была проанализирована зависимость общей и безрецидивной продолжительности (выживаемости) жизни от недостаточно изученных клинико-патологических факторов с помощью моно- и полифакторного анализа регрессионной модели пропорционального риска Кокса.

При монофакгорном анализе ни один из факторов не является статистически достоверным. Обращает внимание то, что такие факторы как максимальный размер, количество и локализация МТС, стадия заболевания не имеют достоверной связи с выживаемостью. Наряду с этим вышеуказанные факторы являются определяющими при выборе варианта резекции, и играют большую роль с точки зрения технической возможности проведения операции.

При полифакторном анализе наиболее важными факторами исхода заболевания являются степень дифферешшровки и стадия заболевания (по тТЫМ). Степень дифференцировки является статистически достоверным прогностическим фактором для безрецидивной продолжительности жизни (р<0,05). В нашем исследовании ни один пациент с низкой степенью не дожил до 5-летнего рубежа после резекции печени, а максимальная общая выживаемость составила 19,3% в течение 51 мес. В то время как при высокой или умеренной степени дифференцировки 5-летняя выживаемость достигла 29,3% (р<0,05).

Зависимость между прогностическими факторами и продолжительностью жизни при монофакторном анализе

Уровень достоверности факторов, р

Фактор прогноза Общая выживаемость Безрецидивная выживаемость

Максимальный размер метастаза 0,99 0,37

Количество узлов опухоли 0,67 0,10

Локализация метастаза в печени (уни/билобарная) 0,45 0,12

Степень дифференцировки 0,22 0,07

Сосудистая инвазия 0,65 0,55

Опухолевые клетки в крае резекции 0,19 0,40

Опухолевые клетки в л/у где 0,67 0,63

Объем резекции 0,31 0,07

Способ резекции 0,33 0,07

Стадия заболевания (тШМ) 0,27 0,99

Время появления метастаза 0,18 0,13

Зависимость между прогностическими факторами и продолжительностью жизни при полифакторном анализе

Уровень достоверности факторов, р

Фактор прогноза Общая выживаемость Безрецидивная выживаемость

Максимальный размер метастаза 0,56 0,77

Количество узлов опухоли 0,65 0,56

Локализация метастаза в печени 0,10 0,96

Степень дифференцировки 0,14 0,03*

Сосудистая инвазия 0,71 0,71

Опухолевые клетки в крае резекции 0,20 0,20

Опухолевые клетки в л/у где 0,89 0,40

Объем резекции 0,20 0,15

Способ резекции 0,56 0,24

Стадия заболевания (тТЫМ) 0,07 0,92

Время появления метастаза 0,24 0,39

* Примечание: статистически достоверное значение.

Между прогностическими факторами и продолжительностью жизни в зависимости от способа и объема резекции печени нами не было выявлено статистически значимой связи. При монофакторном анализе в группе пациентов, которым выполняли большие резекции наиболее важным фактором рецидива и исхода заболевания была степень дифференцировки (р<0,05). При полифакторном анализе в группе пациентов с малыми резекциями - максимальный размер метастаза (р<0,05). Обширные операции были проведены при больших опухолях у 74% пациентов при поражении трех и более сегментов печени и множественных очагах. В

11

свою очередь малые операции успешно сделаны при ограниченном опухолевом поражении.

Для анализа продолжительности жизни использовался метод Каплана-Мейера. Общая 1-, 3- и 5-летняя продолжительность жизни составила 85%, 50% и 31% соответственно (рис. 1). Медиана продолжительности жизни была 18 мес.

1.2 1,1 1.0

§ 0,9

1

2

;"

с

| 0,6

I 05 I*4

* 0.3 0.2 0.1 0.0

-20 . 0 20 40 00 - 80 100

Время ЖИЭМ*

Рис. 1 Общая продолжительность жизни при МКР.

Продолжительность жизни также была проанализирована в зависимости от стадии заболевания по шТОМ (табл. 5). Анализ отдаленных результатов в зависимости от стадии заболевания показал, что 5-летняя продолжительность жизни при П-Ш стадии была 33-36%, при 1УА-1УВ стадии - 26-29%. При этом не прослеживается четкой зависимости между стадией заболевания и продолжительностью жизни. Отсутствие разницы между группами связано, прежде всего, с тем фактом, что для оценки распространенности опухолевого процесса недостаточно оценки таких клинико-патологических параметров как: размер, локализация и количество очагов, вовлечение крупных трубчатых структур, поражения лимфоузлов ГДС, а также наличия опухолевых клеток в крае резекции, микрососудистой инвазии и степени дифференцировки опухоли. В связи с чем при отборе пациентов для оперативного вмешательства необходимо основываться на комплекс факторов риска неблагоприятного отдаленного прогноза.

Анализируя результаты нашего исследования, можно сказать, что стадия заболевания не определяет прогноз заболевания, а лишь указывает на выбор возможного варианта хирургического лечения в сочетании с химиотерапией.

Функция выживаемости о Полные наблюдения + Неполные наблюдения

Продолжительность жизни пациентов с МКР в зависимости от стадии заболевания

Стадия заболевания Выживаемость, мес. Выживаемость, %

12 81

II стадия 36 49

(I группа, п=12) 60 33

12 86

III стадия 36 36

(II группа, п=15) 60 36

12 77

ГУА стадия 36 51

(П1 группа, п=31) 51 26

12 86

ГУВ стадия 36 57

(IV группа, п=10) 60 29

Наряду с расчетом общей продолжительности жизни нами была изучена безрецидивная 1-, 3- и 5-летняя продолжительность жизни, которая составила 68%, 27% и 14% соответственно (рис. 2). Медиана продолжительности жизни была 15 мес.

Несмотря на то, что в данном исследовании преобладали пациенты с IV (60%) стадией заболевания, общая и безрецидивная 5-летняя продолжительность жизни составила 31% и 14% соответственно. Следует отметить, что отдаленные результаты во многом зависят от подхода к отбору пациентов для проведения оперативного вмешательства, т.е. наличии так называемых идеальных кандидатов. Прежде всего, такое обстоятельство можно объяснить отсутствием общепризнанной классификации МКР печени, в то время как классификации TNM и Дюка колоректального рака имеют значение только при синхронных метастазах. При резекциях Ro 1-, 3- и 5-летняя продолжительность жизни была 83%, 48% 30% соответственно. У 19 больных, которым были выполнены резекции печени Ri и R2, продолжительность жизни

13

составила 75% в течение 40 мес., что является вполне удовлетворительным результатом, и позволяет провести эффективную адьювантную химиотерапию. При резекциях, когда не было невозможности достичь края резекции более 2-3 мм: расположение опухоли вблизи крупных трубчатых структур печени или вовлечение их в опухолевый процесс, распространение опухоли на соседние органы, резекцию считали циторедуктивной (1^). У больных, которым были выполнены резекции 5-летней продолжительности не достиг ни один пациент, максимальная таковая составила 36 мес.

1,2 1,1 1,0 | 0,9 ¡0,8 4 0,7 ч 0,6

3

£ п*

0,2 0.1 0,0

Рис. 2 Безрецидивная продолжительность жизни при МКР.

Проведен анализ продолжительности жизни в зависимости от варианта резекции, который определялся с учетом выше указанных клинико-патологических факторов. Для этого все пациенты в зависимости от способа резекции были разделены на две группы: первая — пациенты, которым выполнены анатомические резекции и вторая - неанатомические резекции.

Так, в первой группе пациентов (п=42), которым были выполнены анатомические резекции, общая 12-, 36- и 60-месячная продолжительность жизни составила 85%, 48% и 19% соответственно, во второй группе (п=10) - пациентам были выполнены пеанатомические резекции - 12-, 36- и 56-месячная продолжительность жизни составила 83%, 67%, и 50% соответственно (рис. 3).

Кумулятивная доля выяшшлих {Кар|ап-Ме|«г) о Полные наблюдения + Неполные наблюдения

Рис. 3 Общая продолжительность жизни в зависимости от способа резекции.

При сравнении «анатомической» и «пеанатомической» групп статистически значимой разницы не было выявлено. Тем не менее различие в продолжительности жизни может быть связано со степенью распространения опухоли, отбором пациентов для оперативного вмешательства. В связи с этим проведенные исследования, направленные на выявление связи между клинико-патологическими факторами и продолжительностью жизни отличий по вышеуказанным факторам в сравниваемых группах могли не выявить.

В группе пациентов, которым были выполнены анатомические резекции, 5-летняя продолжительность жизни составила 19%. Указанный показатель вполне объясним, так как в этой группе преобладали больные с распространенным опухолевым процессом (IV стадией), перенесшие обширную резекцию печени. Причем РГГЭ (максимальная выживаемость составила 39 мес. у 50% пациентов) и ГТЭ были произведены в 31% и 50% случаев соответственно. Выбор данных вариантов резекции определялся объемом поражения: более чем у 40% пациентов с МКР максимальный размер опухоли был в пределах 6-10 см (поражение от 2 до 4 сегментов печени), а множественное и билобарпое поражение наблюдалось в 42% случаев.

Продолжительность жизни также была изучена в зависимости от объема резекции. Для этого все больные с МКР были разделены на 2 группы: в первую группу вошло 46 пациентов, которым были выполнены большие резекции, во вторую - 23 пациента с малыми резекциями.

Общая 1-, 3- и 5-летняя продолжительность жизни в первой группе составила 80%, 48%, 28% соответственно и во второй группе 1-, 3- и 5-летняя продолжительность жизни - 95%, 55%, 34% соответственно (рис. 4). Достоверная разница не была получена. Кроме того, у 50% больных, которым выполнена РГТЭ, максимальная продолжительность жизни составила 39 мес.

Кумулятивная доля выживших (Кэр1аг*Ме1вг) о Полные наблюдетя + Нелолше наблюдения

Рис. 4 Общая продолжительность жизни в зависимости от объема резекции.

При билобарных МТС, поражающих левую долю печени с распространением на правый передний сектор или при множественных метастазах правой доли в сочетании с IV сегментом, а также при достаточных функциональных резервах (ОРПП<75%, ИРП>3,8%), проводили операцию в объеме РГГЭ. Количество узлов опухоли, как правило, было больше 3, максимальный размер при ЛРГГЭ - 16,5 см, при ПРГТЭ -18 см.

При поражении МКР правой или левой доли печени (с поражением I сегмента в двух случаях) с достаточными функциональными резервами (ОРПП<75%, ИРП>3,8%) была выполнена гемигепатэктомия. Количество узлов опухоли чаще было больше 3, максимальный размер при ПГТЭ - 23 см, при ЛГГЭ - 20 см.

При локализации опухоли на границе двух сегментов или при поражении двух соседних сегментов, выполняли бисегментэктомию. При одиночном узле опухоли (наибольший размер очага был 6 см), который почти полностью поражает один сегмент печени - сегментэктомию.

При множественном билобарном поражении печени выполняли РГГЭ в сочетании с клиновидной резекцией IVA, VI (п=2). ГГЭ в сочетании с резекцией III, IVA, V, VI (п=9), бисегментэктомшо с II, IV, V, VI, VIII сегментами (п=6).

При множественных билобарных МТС или при одиночных очагах (количество очагов было равно или более 4, максимальный размер 4,5 см), выполняли -клиновидную резекцию пораженного сегмента печени.

На основании анализа результатов хирургического лечения МКР нами предложен алгоритм выбора варианта резекции печени (рис. 5).

Рис. 5. Алгоритм выбора варианта резекции при МКР.

Таким образом, при распространенном опухолевом процессе, когда имеется поражение трех, четырех и более сегментов печени, множественных билобарных метастазах и достаточных функциональных резервах печени выполняются различные варианты больших резекций печени. При ограниченном опухолевом поражении печени - малые резекции. Наряду с этим вариант резекции не является непосредственным фактором, определяющим выживаемость пациентов.

Для создания комплексной многофакторной шкалы оценки прогноза заболевания была изучена степень дифференцировки и экспрессия молекулярных факторов метастазов: СК20, Mue 2 и 5А, p-cat, KÏ67. Необходимо указать, что наиболее. часто встречалась умеренная степень дифференцировки метастаза. На основании уровня и типа экспрессии этих маркеров определяли корреляцию с рецидивом опухоли (табл. 6). Высокая интенсивность экспрессии СК20 и p-cat указывает на низкую агрессивность опухоли. Высокий индекс Ki 67 Мах (максимальное значение) и Ki 67 M (среднее значение) свидетельствует о значительном инвазивном потенциале и способности опухолевых клеток к метастазированию. Высокая концентрация Mue 2 и Mue 5А характеризует защитную функцию энтероцитов.

Экспрессия СК 20, Mue 2 и Mue 5А, [i-cat, Ki 67 у больных с метастазами колоректалыюго рака в печень

Маркеры (п=12) Интенсивность экспрессии,n Корреляция с рецидивом опухоли Уровень достоверности, р

СК 20 0,7 0,005

Слабая (+) 0

Умеренная (++) 7

Выраженная (+++) 5

Mue 2,% -0,1 0,58

Единичные клетки 8

5% 2

15-20% 1

30-40% 1

Mue 5А,% -0,1 0,87

Нет клеток 8

Единичные клетки 4

P-cat 0,8 0,0009

Слабая (+) 3

Умеренная (-Н-) 5

Выраженная (+++) 4

Ki67 M, % Ki 67 Max, % -0,8 0,005

-0,7 0,01

<30% 2

>30% 10

Следует отметить, что между экспрессией СК 20, р-са1, К.167 и рецидивом опухоли имеется высокая степень корреляции. С экспрессией Мне 2 и 5А не наблюдается корреляции. Корреляционная связь между К! 67 и рецидивом является отрицательной.

Анализ прогноза заболевания у 12 пациентов (9 - выполнены большие резекции, 3 - малые), которым проводилось иммуногистохимическое исследование, показал, что независимо от объема резекции при выраженной опухолевой прогрессии исход был неблагоприятным.

Таким образом, результаты нашего исследования показывают, что важную роль, если не сказать главную, в патогенезе злокачественных заболеваний играют биологические свойства опухоли и индивидуальные особенности организма. Проведенное иммуногистохимическое исследование подтверждает, что степень дифференцировки клеток, факторы межклеточной адгезии и клеточной пролиферации имеют большое значение в развитии опухолевой прогрессии, и соответственно, могут использоваться в качестве маркеров прогноза заболевания.

Для прогнозирования безрецидивной выживаемости у больных с МКР после резекции печени нами были разработаны многофакторные шкалы. Они позволяют оценивать адекватность выбранного варианта резекции, индивидуально проводить диагностические и лечебные мероприятия, направленные на улучшение отдаленных результатов, и, в частности, на увеличение безрецидивной выживаемости больных.

Способы прогнозирования безрецидивной выживаемости представляют собой формулу площадей, которая выражает отношение занятой площади факторами к максимально занятой площади факторами риска прогноза. Расчет ведется по клиннко-патологическим и молекулярным факторам в комплексе, и на завершающем этапе проводится модулирование полученных результатов, а также только по клинико-патологическим и молекулярным факторам. Система счета представлена 100 балльной шкалой оценки факторов прогноза. В зависимости от значимости каждого фактора ему присваивается соответствующее число баллов, причем, чем больше набирает баллов больной, тем хуже будет прогноз. При возникновении рецидива опухоли до 12 мес. — прогноз считается плохим, с 12 мес. до 24 мес. - умеренным, 24 мес. и после - хорошим.

Балльная оценка прогноза зависит от исходного уровня основополагающего фактора. Для клинико-патологических факторов таким показателем является сочетание максимального размера и количества метастазов. В зависимости от варианта сочетания этих факторов выделяют четыре исходных уровней расчета прогноза. К другим факторам, которые используются в шкалах, относят: синхронность метастазов с первичной опухолью (выявление метастазов

20

одновременно с первичной опухолью или в течение 3 мес. после нее), поражение лимфоузлов ГДС, наличие опухолевых клеток в крае резекции, билобарнос поражение, а также степень дифференцировки мстастаза. Для оценки прогноза используется пять степеней дифференцировки метастаза: высокая, умеренная, низкая и сочетание высокой с умеренной и умеренной с низкой.

При расчете прогноза по молекулярным факторам основанием для уровня расчета является степень дифференцировки метастаза. В зависимости от ее степени выделяют пять исходных уровней расчета прогноза. В качестве молекулярных факторов используются СК 20, ()-са1, И 67 Мах. Балльная оценка проводится на основании интенсивности и типа экспрессии этих факторов.

Прогнозирование безрецидивной продолжительности жизни (выживаемости) но клинико-патологическим и молекулярным факторам в комплексе проводят в три этапа. На первом и втором этапе, на основании вариантов сочетания максимального размера и количества метастазов для клинико-патологических факторов и для молекулярных - степени дифференцировки метастаза, выбирают уровень значимости факторов (коэффициентов), затем находят соответствующее значешпо фактора число баллов, их суммируют. Для подсчета количества баллов, соответствующих факторам, используют формулы:

¿ВД;^)

--100

где Р(К) — прогноз по клшшко-патологичсским факторам;

К(р|; (1; т) - функция значимости фактора при определенных значениях (1 и т, где (1 - максимальный размер МТС, т - количество метастазов; п — количество используемых факторов; 1 - ипдекс суммирования.

р(М) = -Т&--100

¿тахМВД)

.и 1

где Р(М) - прогноз по молекулярным факторам;

М(Ец 0)).- функция значимости фактора И при определенной степени С], j=l,..., 5 (используется пять степеней дифференцировки метастаза); п - количество используемых факторов; 1 - индекс суммирования.

На третьем этапе по полученному числу баллов по клинико-патологическим и молекулярным факторам определяют предварительный прогноз. При количестве 10021

60 баллов - прогноз плохой (до 12 мес.), 59-50 баллов - умеренный (12-23,9 мес.), 4910 баллов - хороший (>24 мес. или нет рецидива).

На завершающем, четвертом, этапе интерпретируют полученный результат (табл. 7).

Таблица 7

Модулирование прогноза по клинико-патологическим и молекулярным факторам

Результат Интерпретация результата

Р(К) и Р(М) в области одного прогноза Прогноз соответствует количеству баллов

Р(К) и Р(М) в разных областях прогноза 0<Р(К) - Р(М)<15 Прогноз соответствует количеству баллов Р(К)

Р(К) - Р(М)>15 Прогноз соответствует количеству баллов Р(М)

Р(К) - Р(М)<0 Прогноз соответствует количеству баллов Р(М)

Р(К) - в области хорошего прогноза, Р(М) - в области плохого прогноза Р(К) - Р(М)<0 Прогноз умеренный

Коэффициенты значимости клинико-патологических и молекулярных факторов, выраженных в баллах, представлены в табл. 8 и 9. Таким образом, балльная оценка зависит от уровня значимости фактора, причем, чем больше баллов набирает фактор, тем хуже будет прогноз.

Балльная оценка значимости клинико-патолопических факторов

Клинико-патологический фактор (Б) Уровни значимости коэффициентов в зависимости от размера и количества метастазов

I II III IV

Максимальный размер метастаза (с!), см* Количество метастазов (т)* а<5 т<4 с1>5 т<4 с!<5 т>4 ё>5 т>4

Билобарное поражение да 40 60 80 100

нет 30 40 50 70

Синхронность метастазов с первичной опухолью да 30 40 50 70

нет 0 0 0 0

Поражение л/у гепатодуодепальной связки да 70 60 60 80

нет 0 0 0 0

Край резекции «+» 30 40 50 60

«-» 0 0 0 0

Степень диффсренцировки метастазов высокая 10 20 20 30

высокая+умеренная 3 30 40 50

умеренная 30 40 50 60

умеренная+низкая 70 60 60 80

низкая 80 70 70 90

Максимальное количество баллов 250 270 310 400

*Примечание: факторы оцениваются в комплексе.

Балльная оценка значимости молекулярных факторов

Уровни значимости коэффициентов

Молекулярный фактор (Б) в зависимости от степени дифференцировки метастаза (О)

I II Ш IV V

Высокая Высокая+ умеренная Умеренная Умеренная+ низкая Низкая

Экспрессия «+» 80 70 60 80 90

СК20 «+» и «++» 60 60 50 70 70

«++» и «+»-«+++» 40 50 40 60 60

«++» И «+++)> 30 40 40 50 50

«+++» 20 30 40 40 30

«+» 100 80 60 70 90

Экспрессия Р-саг «+» и «++» 70 60 60 60 80

«++»и «+»-«+++» 50 50 50 50 70

«++» и «+++» 40 40 40 50 30

«+++» 20 40 40 40 20

Ядро

Ядерная да 100 100 90 90 90

экспрессия (при наличии) нет 0 0 0 0 0

Индекс пролиферации Кл 67 Мах (%) <30% >30% 10 80 40 60 50 70 30 80 30 100

Максимальное количество баллов 360 310 280 320 370

Таким образом, предложенный способ прогнозирования безрецидивной выживаемости представляет комплексную полифакторную трехэтанную модульную балльную оценку значимости факторов прогноза.

Рассчитанный прогноз по клинико-патологическим и молекулярным факторам у 11 (92%) пациентов соответствовал прогнозу при последующем наблюдении в отдаленном периоде. У одного больного не удалось точно установить время наступления рецидива опухоли, в связи с чем рассчитанный прогноз нельзя было однозначно сопоставить с рецидивом. Плохой прогноз определен у 4 больных и у 8 -умеренный.

При прогнозировании безрецидивной выживаемости после резекции печени у больных с метастазами колоректального рака только по клинико-патологическим факторам определяют максимальный размер и количество метастазов, наличие билобарнош поражения, синхронность метастазов с первичной, опухолью. С помощью гистологического исследования по стандартной методике определяют наличие опухолевых клеток в лимфоузлах ГДС и крае резекции, степень дифференцировки метастаза. Затем, на основании вариантов сочетания максимального размера и количества метастазов, в табл. 8 выбирают уровень значимости факторов и находят соответствующее значению клшгако-патологичсскопо фактора число баллов, их суммируют. Для подсчета количества баллов, соответствующих клинико-патологическим факторам, используют формулу, представленную при расчете в первом способе.

Вторым этапом является оценка набранных баллов в соответствии с их количеством, определяющим прогноз: 100-60 баллов - плохой (до 12 мес.), 59-30 баллов — умеренный (12-23,9 мес.), 29-10 баллов - хороший (>24 мес. или нет рецидива).

Прогноз по клинико-патологическим факторам у 10 (83%) пациентов соответствовал прогнозу при последующем наблюдении в отдалешюм периоде. У 10 пациентов рецидив опухоли возник в течение 2 года после резекции печени и у 2 - в течение первого года после операции.

При прогнозировании безрецидивной выживаемости после резекции печегга у больных с метастазами колоректального рака только по молекулярным факторам с помощью гистологического исследования по стандартной методике определяют степень дифференцировки метастаза. С помощью иммуногистохимического исследования пероксидазно-антипероксидазным методом по стандартному протоколу определяют экспрессию СК 20, (3-са<, Кл 67 Мах. Для р-саГ также определяют экспрессию в ядре, а для К167 Мах - индекс пролиферации <30% или >30%. В табл. 9 в зависимости от степени дифференцировки метастаза находят уровень значимости факторов и соответствующее значению фактора число баллов, их суммируют. Для

подсчета количества баллов, соответствующих молекулярным факторам, используют формулу, представленную при расчете в первом способе.

Вторым этапом является оценка набранных баллов в соответствии с их количеством, определяющим прогноз: 100-66 баллов - плохой (до 12 мес.), 65-40 баллов - умеренный (12-23,9 мес.), 39-10 баллов - хороший (>24 мес. или нет рецидива).

Рассчитанный нами прогноз у 10 (83%) пациентов, соответствовал прогнозу при последующем наблюдении в отдаленном периоде. У большинства больных (п=10) прогноз был умеренным. Рецидив опухоли возник в течение второго года после операции.

Следует отметить, что, благодаря структуре построения всех способов -модульности, возможно прогнозировать безрецидивную выживаемость при условии отсутствия одного или нескольких используемых факторов. Принцип «модульности» позволяет учитывать сумму набранных баллов используемых факторов к их максимальному суммарному количеству баллов.

Следовательно, предложенные нами многофакторные шкалы позволяют использовать указанные методики в клинической практике у каждого пациента с точностью прогноза 83-92%. Наличие 3 способов дает возможность прогнозировать рецидив заболевания в зависимости от исходной клинической ситуации.

В заключение отметим, что выбор варианта резекции печени должен определяется радикальностью резекции и прогнозом заболевания в зависимости от значимых клинико-патологических и молекулярных факторов. Перспективным научным направлением является создание комплексных многофакторных систем, позволяющих прогнозировать отдаленные результаты с последующим проведением комплекса диагностических и лечебных мероприятий.

Выводы

1. Независимо от варианта резекции печени, при достижении радикальности Ко, 5-летняя выживаемость составляет 30%.

2. Клинико-патологические факторы, кроме степени дифференцировки метастаза, не являются достоверно влияющими на прогноз заболевания. Молекулярные маркеры СК 20, р-са1 и К167 имеют высокую корреляционную связь с рецидивом заболевания.

3. Прогностические шкалы, основанные на комплексном использовании факторов с учетом степени значимости каждого из них, позволяют прогнозировать безрецидивную выживаемость с точностью 92%, а также оценивать эффективность хирургического лечения и проводить адекватную химиотерапию.

4. При распространенном метастатическом поражении трех, четырех и более сегментов печени и достаточных функциональных резервах выполняются большие резекции, при офаниченпом поражении иечсни - малые резекции.

Практические рекомендации

1. Выбор варианта резекции печени следует осуществлять но показаниям в зависимости от технических возможностей операции (размеров, количества, локализации метастазов и функциональных резервов печени) с учетом значимых клшшко-патологических факторов прогноза заболевания.

2. При прогнозировании отдаленных результатов после резекции печени, кроме клинико-патологических факторов, целесообразно использовать молекулярные маркеры СК20, |5-са1 и Кл 67, и на основании полученного прогноза в индивидуальном порядке проводить диагностические и лечебные мероприятия, а также оценивать эффективность проведенного лечения.

3. Выбор варианта резекции печени при метастазах колоректального рака должен основываться на полном удалении всех метастазов, в том числе и вне печени, при невозможности достижения такой радикальности проводится циторедуктивцая операция.

4. У пациентов с метастазами колоректального рака в печень с благоприятным исходом по клиническим данным после резекции, однако с прогнозируемым высоким риском рецидива по многофакторной шкале, должен обязательно проводиться мониторинг, направленный на ранее выявление метастазов печени, а также адекватная химиотерапия.

Список публикаций по теме диссертации

1. Варианты резекции печени при злокачественных опухолях / A.B. Чжао, Ю.А. Коваленко, А.О. Чугунов, М.С. Новрузбеков // Рос. онкологич. журн.-2010.-№ 5.-С.4-8.

2. Выбор объема оперативного вмешательства при очаговых поражениях печени / A.B. Чжао, Ю.А.Коваленко, А.О. Чугунов, М.С. Новрузбеков // Хирургия,-2010.-№5.-С.15-20.

3. Выбор объема резекции при метастазах колоректального рака в печень / A.B. Чжао, А.О. Чугунов, Ю.А. Коваленко, С.А. Поликарпов // Неотложная и специализированная хирургическая помощь: тез. докл. III конгр. Моск. хирургов, 14-15 мая 2009 г.-М.:ГЕОС, 2009.-С.101.

4. Выбор резекции при злокачественных билобарных поражениях печени / A.B. Чжао, Ю.А. Коваленко, М.С. Новрузбеков, А.О. Чугунов // Актуальные проблемы хирургической гепатологии: тез. докл. XVI междунар. конгр. хирургов-гепатологов стран СНГ, г. Екатеринбург, 16-18 сент. 2009 г.Екатеринбург, 2009.-С.48.

5. Коваленко, Ю.А. Выбор объема оперативного вмешательства при очаговых заболеваниях печени / Ю.А. Коваленко, A.B. Чжао, А.О. Чугунов // Анналы хирургической гепатологии.-2009.-№4.-С.79-87.

6. Резекции печени при метастазах колоректального рака / A.B. Чжао, Ю.А. Коваленко. А.О. Чугунов, М.С. Новрузбеков // Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа: сб. материалов VII съезда онкологов России, г. Москва, 29-30 окт. 2009 г.: в 2-хтт.-М., 2009.-Т. II.-C.35-36.

7. Современные аспекты лечения пациентов с опухолями печени / А.О. Чугунов, К.Н. Луцык, Ю.А. Коваленко, K.P. Джаграев, A.B. Чжао // Моск. хирургический журн.-2009.-№ 2(6).-С. 18-24.

8. Чжао, A.B. Отдалённые результаты резекций печени при метастазах колоректального рака / A.B. Чжао, Ю.А. Коваленко, А.О. Чугунов // Актуальные проблемы хирургической гепатологии: тез. докл. XVII междунар. конгр. хирургов-гепатологов России и стран СНГ, г. Уфа, 15-17 сент. 2010 г.Уфа, 2010.-С.141-142.

Подписано в печать:

20.05.2011

Заказ № 5593 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru