Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Выбор антибактериальной терапии у больных с хроническим простатитом хламидийной с хроническим простатитом хламидийной этиологии

На правах рукописи

СМЕЛОВ Виталий Евгеньевич

ВЫБОР АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКИМ ПРОСТАТИТОМ ХЛАМИДИЙНОЙ ЭТИОЛОГИИ

14 00 40-Урология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 2008

Работа выполнена на медицинском факультете Санкт-Петербургского государственного университета

Научный руководитель -

доктор медицинских наук, профессор А И Горелов

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор ВН Ткачук

Доктор медицинских наук, профессор В В Михайличенко

Ведущая организация - Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И И. Мечникова

Защита диссертации состоится __"_/ 2008 г в "_" часов на

заседании диссертационного совета (шифр Д 215 002 05) Российской Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного университета

Автореферат разослан "_ _" Л / ^ 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Хронический простатит - одно из наиболее частых заболеваний предстательной железы среди сексуально активных мужчин (Ткачук В Н и соавт, 1989, Тикгинский О Л, 1990, Лопаткин Н А и соавт, 1998, Collins М и соавт,

1998) У взрослых мужчин в развитых странах хронический простатит встречается в 4-11% случаев (Nickel J С и соавт, 1998, Collins М М и Francis М Е, 2000) Среди мужского населения России трудоспособного возраста хронический простатит составляет до 35% от всех обращений к врачу по поводу урологических проблем (Лопаткин Н А, 1998)

Chlamydia trachomatis - наиболее распространенный возбудитель инфекций, передающихся половым путем Число только регистрируемых случаев в мире составляет около пятидесяти миллионов (WHO, 1995, Centers for Disease Control, 2002) Частота диагностируемых случаев в бывшем СССР ежегодно превышала 1,5 млн, а в России составляет более 1 млн ежегодно (Ильин И И и Делекторский В В, 1996, Адаскевич В П, 1997) В Санкт-Петербурге при исследованиях методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) хламидии находили в 9,4%, 4,8% и 2,6% уретральных соскобов, секрета предстательной железы и эякулята у мужчин, соответственно (Savitcheva А и соавт, 2000) Эпидемиологическая ситуация, связанная с эпидемическим ростом заболеваний, передающихся половым путем, в том числе урогенитального хламидиоза, была признана настолько серьезной, что послужила темой специального слушания на заседании Совета Безопасности России (Скрипкин Ю С и соавт,

1999)

В настоящий момент не существует абсолютного теста для диагностики хронического абактериального простатита (Weidner W. и соавт , 2002) и это приводит к спорам касательно этиологической роли хламидий в развитии хронического простатита. Некоторые исследователи, опираясь на предположение, что хламидии не инфицируют саму железистую ткань предстательной железы, делают вывод, что эта бактерия не является причиной возникновения простатита (Hicks D , 2001) Однако известно, что урогенитальная инфекция дает осложнения в 37-51% случаев (Исаков В А, Аспель ЮВ, 1999), а при развитии бактериального простатита микроорганизмы проникают в ткань предстательной железы в основном из уретры (Корик Г Г , 1975, Шабад А Л и соавт , 1994, Kocvara S и соавт, 1963) До 70% инфицированных хламидиями мужчин имеют, помимо жалоб на уретральные выделения, зуд и дизурию, еще и симптомы простатита (Schneedea Р и соавт, 2003) С trachomatis выявлялись при помощи культурального метода, а также реакции прямой иммунофлюоресценции в секрете предстательной железы и/или 3-й порции мочи (после массажа предстательной железы) у пациентов с «абактериальным» простатитом (Nilsson S и соавт, 1981, Weidner W и соавт, 1984, Bruce А W и Reid G 1989), однако в других исследованиях с использованием культуральных посевов выявить хламидии в простатических образцах не удавалось (Krieger J N и соавт, 2000) В настоящее время считается, что будучи асимптоматичной в начале заболевания у большинства инфицированных, хламидии являются причиной воспалительных заболеваний мочеполовых органов у более чем половины мужчин Это приводит к восходящей инфекции и, таким образом, делает С trachomatis одним из этиологических микроорганизмов при хроническом простатите (Members of the UTI Working Group, EAU guidelmes, 2001) Тем не менее, сохраняется необходимость комплексного научного решения теоретических и практических вопросов, в частности установления этиологии заболевания, клинико-лабораторной диагностики и лечения хронического простатита хламидийной этиологии

На сегодняшний день окончательно не разработаны критерии по определению продолжительности лечения хронического простатита хламидийной этиологии Известно, что антибактериальная терапия - основа лечения хламидийной инфекции, где доксициклин

(семидневный курс) и азитромицин (однократно) рекомендованы в качестве препаратов первого ряда (Centers for Disease Control, 2002) Выбор эффективного антибактериального препарата, не умаляя значения других видов терапии, имеет наибольшее значение и в лечении пациентов с хроническим простатитом (Сивков А В , 2004, McNaughton-Collins M и соавт, 1998, 2000) Проникновение антибиотика в инфицированную предстательную железу является одним из наиболее важных фактором в определении его эффективности и поэтому наиболее предпочтительными в лечении пациентов с хроническим бактериальным простатитом считаются фторхинолоны, при этом продолжительность антибактериальной терапии может варьировать от 2 до 12 недель (Bjerklund Johansen Т Е и соавт, 1998, Nickel J С и соавт, 1998, Naber К G , 2001, EAU Guidelines, 2001)

Важно отметить, что уже была продемонстрирована антибактериальная устойчивость хламидий после серии культуральных пасажей in vitro к целому ряду антибиотиков (Keshishyan H и соавт, 1973, Dessus-Babus S и соавт, 1998, Dreses-Werrmgloer U и соавт, 2000, Dreses-Wernngloer U и соавт, 2001, Morrissey I и соавт, 2002), а также появились первые сообщения об устойчивых к антибиотикам хламидийных штаммах (Jones R В и соавт, 1990, Lefevre J С и Lepargneur J Р, 1998, Somani J и соавт, 2000, Bragina EY и соавт, 2001, Misyunna О Y и соавт, 2004) Помимо этого, в ряде исследований были получены противоречивые результаты по выживаемости С trachomatis в присутствии антибиотиков in vitro (Исаков В А и Аспель Ю В , 1999, Rice R J и соавт, 1995, Samra Z и соавт, 2001, Тец В В, 2005) Основным недостатком большинства ранее выполненных исследований следует считать избирательное изучение выживаемости С trachomatis в присутствии антибактериальных препаратов в условиях ni vitro, без связи с урологической патологией Практически нет работ, изучающих противохламидийную активность при хроническом простатите

Лечение должно назначаться индивидуально, быть этиологическим, патогенетически адекватным и при этом хорошо переноситься пациентом Однако, несмотря на наличие ясных рекомендаций по лечению хламидийного уретрита, на сегодняшний день окончательно не разработаны рекомендации для лечения пациентов с хроническим простатитом хламидийной этиологии, чем обусловлены существенные трудности в проведении рациональной этиотропной и патогенетически обоснованной терапии, а следовательно и профилактики рецидивов хламидийной инфекции и/или воспалительных процессов в предстательной железе у таких пациентов

Цель настоящей работы является повышение эффективности лечения больных с хроническим простатитом хламидийной этиологии Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности течения хронического простатита хламидийной этиологии

2 Исследовать эффективность антибактериальных препаратов против С trachomatis у больных с впервые выявленным хроническим простатитом не получавших предшествующей антибактериальной терапии

3 Исследовать эффективность антибактериальных препаратов против С trachomatis у больных с хроническим простатитом получавших предшествующее лечение азитромицином по поводу острого уретрита хламидийной этиологии

4 Оценить эффективность разработанного способа лечения урогенитального хламидиоза, основанного на использовании комбинаций последовательно назначаемых антибактериальных препаратов из разных фармакологических групп с учетом чувствительности возбудителя к ним

Научная новизна. Доказана этиологическая роль хламидий в развитии хронического простатита Изучена активность антибиотков у больных с хроническим простатитом с

рецидивом хламидийной инфекции, получавших в анамнезе азитромицин по поводу острого хламидийного уретрита Проведено сравнительное исследование противохламидийной активности широкого ряда фторхинолоновых антибиотиков, в том числе - впервые среди больных с хроническим простатитом хламидийной этиологии - у препаратов ломефлоксацин и левофлоксацин

Разработан новый способ лечения хламидийной инфекции, основанный на принципе последовательного назначения комбинации антибиотиков, выбранных после исследования чувствительности возбудителя к ним и принадлежащих к разным фармакологическим группам (патент на изобретение № 2173987)

Впервые изучена эффективность предложенной методики антибактериальной терапии больных с хроническим простатитом хламидийной этиологии На основании изучения атибактериальной чувствительности С trachomatis впервые разработаны эффективные схемы этиотропной терапии хламидийной инфекции у больных с хроническим простатитом

Практическая значимость. Результаты изучения выживаемости С trachomatis в присутствии антибиотиков позволили определить критерии, которые могут быть использованы при назначении этиотропной терапии больным хроническим простатитом хламидийной этиологии Обоснована целесообразность применения способа лечения хламидийной инфекции, основанного на применении последовательного назначения комбинации антибиотиков, выбранных после исследования чувствительности возбудителя к ним и принадлежащих к разным фармакологическим группам

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1 В развитии хронического простатита установлена этиологическая роль С trachomatis Клиническое течение хронического простатита хламидийной этиологии не имеет специфических отличий от хронического воспаления предстательной железы другой этиологии

2 Протнвохламидийная активность антибиотиков имеет особенности у больных с хроническим простатитом хламидийной этиологии До назначения антибактериальной терапии таким пациентам необходимо выполнять исследование выживаемости С trachomatis в присутствии антибиотиков m vitro

3 Антибиотики из группы фторхинолонов, рекомендуемые в качестве эмпирической антибактериальной терапии больных с хроническим бактериальным простатитом, эффективны и в случаях хронического простатита хламидийной этиологии

4 Новый метод лечения хламидийной инфекции, основанный на принципе последовательного назначения комбинации антибиотиков, высоко эффективен у больных с хроническим простатитом хламидийной этиологии

Апробация и внедрение результатов работы Диссертация была апробирована на заседании Ученого совета Медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета Материал исследования были представлены на Семинаре рабочей группы Нидерландов по изучению хламидий «Diagnostiek, epidemiologic, Pathogenese, genomics» (Амстердам, Нидерланды, 2002), Первом международном симпозиуме по урогенитальным инфекциям «Hot topics in urinary tract infections» (Будапешт, Венгрия, 2003), Пятой конференции Европейского общества исследования хламидий (Будапешт, Венгрия, 2004), Четырнадцатом Европейском урологическом зимнем форуме Европейской ассоциации урологов (Давос, Швейцария, 2005), Втором мини-симпозиуме по хламидийным инфекциям (Амстердам, Нидерланды, 2006) и Всероссийской научной конференции «Здоровье - основа человеческого потенциала проблемы и пути их решения» (Санкт-Петербург, 2006)

Результаты исследования представлены в журнальных статьях, тезисах докладов съездов, конференций и семинаров, приведенных в конце автореферата По теме диссертации

опубликовано 12 работ и получен 1 патент на изобретение (№ 2173987, приоритет от 20 07 2000)

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы

Работа изложена на 122 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы и 8 рисунков Список литературы включает 174 источника (53 работы отечественных авторов и 121 зарубежных)

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основу настоящей работы составили материалы комплексного обследования и лечения 525 больных с хроническим простатитом в возрасте от 19 до 54 лет в период с февраля 1998 года по февраль 2006 года в Городском центре спортивной медицины, 285-й поликлиники ВМФ и Медицинском центре Санкт-Петербургского Государственного университета.

У всех больных диагноз хронического простатита был установлен на основании жалоб по шкале NIH-CPSI и международной системе оценки симптомов для заболеваний предстательной железы IPPS, и бактериологического исследования секрета предстательной железы, взятого при 3-х стаканной пробе Основную группу составили 475 больных с хроническим простатитом хламидийной этиологии, у которых хламидии определялись только в секрете предстательной железы В группу сравнения вошло 50 больных с хроническим простатитом нехламидийной этиологии У этих больных чаще всего высевались Escherichia coli (52%), энтерококки (16%) и смешанная инфекция (14%) Длительность заболевания хроническим простатитом в обеих группах до выполненного нами исследования и лечения составила более трех (5,3±2,1) месяцев Из обследованных 475 больных хроническим простатитом у 337 хламидийная инфекция была выявлена впервые, а у 138 - повторно, после неудачной терапии хламидийного уретрита азитромицином в стандартной дозировке (8,6±2,7 месяцев до начала исследований) Все пациенты утверждали о наличии у них постоянного полового партнера на протяжении последних шеста и более (11,8±3,7) месяцев

Всем наблюдаемым 525 больным было проведено комплексное обследование в динамике при первичном обращении и после завершения лечения Пациентам было выполнено пальцевое ректальное исследование предстательной железы, УЗИ предстательной железы и мочевого пузыря, а также урофлуометрия Для оценки степени выраженности и математической объективизации жалоб на расстройство акта мочеиспускания у наблюдаемых больных использовались система суммарной оценки симптомов при заболеваниях простаты IPSS и шкала классификации NIH-CPSI, учитывался индекс качества жизни по Международной шкале (QoL) и объем остаточной мочи в мочевом пузыре по данным УЗИ У всех больных проводили исследование секрета предстательной железы по общепринятой методике, но с обязательным бактериологическим исследованием, для чего выполняли посев секрета предстательной железы

Все микробиологические и цитологические исследования проводились на базе кафедры микробиологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени акад И П Павлова Противохламидийная активность антибиотиков m vitro из разных фармакологических групп была изучена у 475 наблюдаемых больных Диагностика С trachomatis из уретры и секрета предстательной железы проводилась культуральным методом с использованием линий клеток МсСоу обработанных циклогексамидом, из коллекции Института цитологии Российской Академии наук (Санкт-Петербург)

Выживаемость хламидий в присутствии антибиотиков. Клинические изоляты уретры (уретральные соскобы) и секрета предстательной железы (полученные при проведении 3-стаканной пробы мочи) забирали при помощи уретральных щеток (цитобрашей) Accelon®Multi (Medscan Medical AB, Швеция) и транспортировали в транспортной среде, содержащей 0,5% глюкозы, 2% сыворотки эмбрионов коров, амфотерицин В и гентамицин Образцы в транспортной среде встряхивали в течение 30 минут Суспензию клеток McCoy вносили в пенициллиновые флаконы с покровными стеклами в количестве 2,5х105/мл и инкубировали в течение 24 часов при 37°С в термостате для получения суточного монослоя (на стекле) После этого ростовую среду удаляли и вносили по 1 мл клинического образца в каждый флакон и центрифугировали при 2000 g в течение 1 часа После этого флаконы помещали в термостат при 37°С на 2 часа для адгезии хламидий на мембране клеток McCoy В последующем образовавшаяся среда удалялась, в каждый флакон вносили 1,0 мл инкубационной среды RPMI-1640, содержащей 0,5% глюкозы, 10% сыворотки эмбрионов коров и 1,0 мкг/мл циклогексимида (ICN Pharmaceuticals Inc , США) и пробы инкубировались при 35°С в течение 48-72 часов После этого стекла вынимали, пробы фиксировали охлажденным (до -18°С) ацетоном, промывались фосфатным буфером (pH = 7,2-7,4) и подсушивали Использовались меченные флюоресцеином видоспецифические моноклональные антитела (ХлаМоноСкрин, NearMedic, Россия) для визуализации хламидийных включений и их подсчета при увеличении 90x10 с помощью люминесцентного микроскопа ЛЮМАМ (ЛОМО, Россия) С целью получения большего числа хламидий, необходимого для оценки их выживаемости в присутствии антибиотиков m vitro, производили 2-3 пассажа клинических изолятов

В работе использовались следующие антибиотики доксициклин (Ferain, Россия), ципрофлоксацин (KRKA, Словения), офлоксацин (Hoechst AG, Германия), пефлоксацин (LEK, Словения), ломефлоксацин (Searle, США), левофлоксацин (Hoechst Manon Roussel, Франция), азитромицин (Pliva, Хорватия), мидекамицин (KRKA, Словения), рокситромицин (Roussel, Франция), кларитромицин (ABBOTT, Италия), джозамицин (Heinrich Mack, Германия), ровамицин (Rhone-Poulenc Rorer, Франция) и рифампицин (Aknhin, Россия) Растворы антибиотиков готовились в соответствии с инструкциями производителей Минимальные подавляющие концентрации (МПК) для каждого антибиотика указаны в таблице 1

В последующем клетки McCoy вносили в пенициллиновые флаконы в количестве 2,5х105/мл и инкубировали в течение 24 часов при 37°С в термостате Для определения чувствительности к антибиотикам вносили культуру С trachomatis в количестве ~103 IFU (IFU - Inclusion Forming Umt) во флаконы с суточным монослоем культуры McCoy, предварительно слив культуральную среду Флаконы центрифугировали в течение 1 часа при 2000 g, оставляли на адгезию при температуре 37°С в термостате в течение двух часов Затем меняли среду на инкубационную, содержащую циклогексимид (ICN Pharmaceuticals Inc, CHIA) в концентрации 1,0 мкг/мл, для культивирования хламидий, одновременно вносили в каждый флакон разные антибиотики в концентрациях согласно МПК этих препаратов В один флакон — контроль роста хламидий - антибиотик не добавляли

Затем флаконы с материалом культивировали при температуре 35°С в термостате в течение 48 часов После этого стекла с монослоем вынимались из флаконов, фиксировались охлажденным ацетоном, промывались фосфатным буфером (pH = 7,2-7,4) и визуализировались при увеличении 90x10 с помощью люминесцентного микроскопа ЛЮМАМ (ЛОМО, Россия), используя меченные флюоресцеином видоспецифические моноклональные антитела (ХлаМоноСкрин, NearMedic, Россия) Оценивалось наличие ретикулярных (ЦПВ - цитоплазматические включения) и элементарных (ЭТ) хламидийных телец в отсутствии (контроль) и присутствии антибиотиков Наличие ЦПВ и ЭТ до выполнения тестов на чувствительность CT к антибиотикам было выявлено у всех

пациентов Антибиотик считался тем более эффективным по индивидуальной чувствительности, чем меньше клеток (в %) с хламидийными ЦПВ обнаруживалось в тесте При этом, препарат считали эффективным по индивидуальной чувствительности, если он вызывал полное подавление размножения хламидий (наименьший % ЦПВ и отсутствие ЭТ)

Таблица 1

Минимальные подавляющие концентрации (МПК) антибиотиков при исследовании выживаемости хламидий in vitro

N Антибиотик МПК (мкг/мл)

1 Доксициклин 0 06

2 Рифампицин 10

3 Ципрофлоксацин 20

4 Офлоксацин 10

5 Левофлоксацин 40

6 Ломефлоксацин 0 25

7 Пефлоксацин 40

8 Азитромицин 20

9 Мидекамицин 0 06

10 Кларитромицин 20

11 Рокситромицин 0 03

12 Ровамицин 1 (МЕ/мл)

Для оценки достоверности полученных результатов была проведена статистическая обработка материалов с использованием критерия Стьюдента на компьютере Уровень безошибочного суждения был принят равным 95%, что соответствует требованиям, предъявляемым к статистическим исследованиям биологических систем Для оценки межгрупповых значений применяли t - критерий Стьюдента, а при сравнении частотных величин использовали х2-критерий Пирсона (с использованием программы GraphPad Instat® 3 06, GraphPad Software Inc , США)

Методы лечения больных. Лечение хронического простатита хламидийной этиологии проведено у 259 больных При этом, анализ комплексного лечения выполнен у 243 (93,8%) наблюдаемых больных

Всем пациентам проводилась комплексная этиопатогенетическая терапия, включавшая антибиотики, иммунокорригирующие препараты, протеолитические ферменты, витамины и массаж предстательной железы (по 10 процедур через день)

В зависимости от результатов антихламидийной активности антибиотиков in vitro и методики назначения антибактериальной терапии больные были разделены на 4 группы (рис 1)

Первую (I) группу составили 126 больных, у которых при исследовании выживаемости хламидий в присутствии антибиотиков не был выявлен хотя бы один препарат, вызывающий полное подавление возбудителя Этиотропная терапия пациентов в этой группе заключалась в назначении комбинаций антибиотиков по самостоятельно разработанному способу лечения для пациентов с урогенитальным хламидиозом (патент на изобретение N 2173987, приоритет от 20.07 2000)

Вторую (II) группу составили 58 человек, у которых при исследовании выживаемости хламиднй в присутствии антибиотиков был выявлен препарат, вызывающий полное подавление возбудителя В этой группе назначение антибиотиков осуществлялось также по предложенной методике

Третью (III) группу составили 59 человек, у каждого из которых при исследовании выживаемости хламидий в присутствии антибиотиков был выявлен хотя бы один антибиотик, вызывающий полное подавление возбудителя m vitro Пациентам этой группы назначался только этот один антибиотик

16

пациентов

259 пациентов

(>0°Л клеток с ЦПВ) !.. ¿^с

142

_ пациента

пациенфоо

определение чувствительности

■ч^ 117

пациентов (ОН клеток с ЦПВ)

MVcuwffo ■р*Лмям*о4

58 пациентов

IV-я группа

1-я группа

11-я группа

59

пациенты*

111-я группа

Рис I Принцип распределения пациентов на 4 группы по результатам исследования антихламидийной активности антибиотиков in vitro и типа проводимой терапии

Четвертую группу (IV) составили 16 больных с хроническим простатитом хламидийной этиологии, у которых при исследовании выживаемости хламидий в присутствии антибиотиков не был выявлен препарат, вызывающий полное подавление возбудителя, а проведение комбинированной антибактериальной терапии не представлялось возможным по разным причинам (отягощенный аллергический анамнез, нежелание больного принимать более одного антибактериального препарата и т д) Пациентам этой группы назначался один антибактериальный препарат с максимальной в условиях m vitro эффективностью

Эффективность лечения оценивали по совокупности клинических признаков, отсутствию С trachomatis в уретральных соскобах и их полной элиминации в секрете предстательной

железы культурапьным методом через 2 недели, 1 месяц и 3 месяца ***

Микробиологические исследования проводились совместно с коллегами с кафедры микробиологии СПбГМУ им ИП Павлова Автор выражает глубокую признательность заведующему кафедры д м н профессору Тец В В и научным сотрудникам к м н Норман JIJI, Перекалиной Т А, а также к м н Крыловой Т А , а медицинской сестре Смеловой Н Е (Городской центр спортивной медицины) за всестороннюю организационную помощь в исследовании Автор также благодарит доктора Servaas А Могге (Университет VU, Амстердам, Нидерланды) за комментарии и предоставленное программное обеспечение для статистического анализа

РЕЗУЛЬТАТЫ

Клинические проявления Было обследовано 475 больных с хроническим простатитом хламидийной этиологии Основные жалобы пациентов представлены в сводной таблице 2 Наиболее частыми симптомами заболевания были чувство неполного опорожнения мочевого пузыря (81,68%), и периодически возникающие зуд и/или жжете в мочеиспускательном канале, не связанные с мочеиспусканием (78,74%) и ускоренное семяизвержение (56%), что совпадает с основными жалобами у пациентов с хроническим простатитом неспецифической этиологии Боли были преимущественно ноющего характера, с эпизодами «прострелов», при этом наиболее часто болевой синдром проявлялся в промежности (44,63%) и органах мошонки (37,68%) Изучая клинические проявления у обследованных пациентов с хроническим простатитом, было констатировано совпадение полученных данных с общемировыми Болевой синдром диагностировался у почти 60%, а различные расстройства мочеиспускания - у более 80% пациентов Отличительным критерием у всех включенных в основную группу исследования больных с хроническим простатитом хламидийной этиологии стало присутствие С trachomatis в секрете предстательной железы, а также отсутствие этой инфекции в уретре

Таблица 2

Клинические проявления у пациентов с хроническим простатитом хламидийной этиологии

Клинические проявления Количество пациентов с жалобами %

Чувство неполного опорожнения мочевого пузыря 388 81,68

Учащенное мочеиспускание 352 74,11

Болевой синдром 276 58,11

Снижение потенции 342 72,0

Ускоренное семяизвержение 266 56,0

Периодические зуд и/или жжение в уретре 374 78,74

Выживаемость хламидий в присутствии антибиотиков. На первом этапе исследований изучалась выживаемость хламидий в присутствии антибиотиков различных фармакологических групп in vitro Клинические изоляты были получены от 35 мужчин в возрасте от 20 до 48 (28,2±4,6) лет с хроническим простатитом Выживаемость хламидий in vitro была оценена к широкому спектру антибактериальных препаратов макролидам и азалидам (джозамицин, кларитромицин, ровамицин, мидекамицин, рокситромицин и азитромицин), фторхинолонам (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин и ломефлоксацин) и тетрациклинам (доксициклин) Средний процент клеток с ЦПВ в контроле составил 7,65±0,44% Среди исследуемой группы пациентов с хроническим простатитом наибольшая антихламидийная активность in vitro была обнаружена у рифампицина (1,21±0,19 клеток с ЦПВ) и азитромищша (1,36±0,35%)

К AZI OFLX PEFX LOMX CIPX DOX

Антибиотики

Рис. 2. Активность азитромицина (AZI), доксициклина (DOX) и фторхинолонов офлоксацина (OFLX), пефлоксацина (PEFX), ломефлоксацина (LOMX) и ципрофлоксацина (CIPX) у 304 больных хроническим простатитом (К-контроль).

На втором этапе было выполнено исследование выживаемости хламидий, выделенных из секрета предстательной железы еще у 269 мужчин в возрасте от 19 до 54 (28,18±5,9) лет с хроническим простатитом хламидийной этиологии к наиболее рекомендуемым для лечения неосложненных хламидийных инфекций антибиотикам доксициклину и азитромицину (Centers for Disease Control, 2002), а также к наиболее рекомендуемым в лечении простатитов препаратов фторхинолонового ряда(МетЬегз of the UTI Working Group, 2001; EAU guidelines, 2006), таких как: ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин и ломефлоксацин. Результаты исследования представлены на рисунке 2. Средний процент клеток с ЦПВ в контроле составил 7,85±0,16%. Наибольшая активность против С. trachomatis в условиях in vitro была снова выявлена у азитромицина (3,51±0,32% клеток с ЦПВ), в то время как наименьшая - у доксициклина (5,08±0,21%). При этом фторхинолоны показали высокую антихламидийную эффективность (3,76±0,23%, 4,18±0,38%, 4,41±0,28% и 4,67±0,18% для офлоксацина, пефлоксацина, ломефлоксацина и ципрофлоксацина, соответственно).

На третьем этапе исследований впервые было проведено сравнительное исследование антихламидийной активности фторхинолонов ломефлоксацина и левофлоксацина у пациентов с хроническим простатитом. Выживаемость хламидий в присутствии этих двух фторхинолоновых антибиотиков in vitro была изучена у 33 мужчин в возрасте от 25 до 39 (34,0±3,8). Антибиотик считался более эффективным при выявлении меньшего процента (%) клеток с хламидийными ретикулярными тельцами в тесте.

При этом, выживаемость хламидий in vitro считалась низкой (S - sensitive), а антибиотик эффективным по индивидуальной чувствительности, если в тесте не обнаруживались хламидийные ретикулярные тельца (они же - цитоплазматические включения, ЦПВ). В то же время, выживаемость хламидий in vitro считалась средней (I - intermediate) или высокой (R -resistant), если количество клеток с хламидийными ЦПВ в присутствии антибиотика уменьшалось, по сравнению с контрольным тестом, на более или менее 50%, соответственно.

Результаты исследования представлены в таблице 3. В лабораторных условиях антихламидийная активность ломефлоксацина у пациентов с хроническим простатитом оказалась выше (Р = 0,02), чем у левофлоксацина (3,09±0,54% и 4,5±0,55% клеток с ЦПВ соответственно).

Антибиотики

Рис. 3. Эффективность антибиотиков против С. trachomatis у 138 больных с хроническим простатитом хламидийной этиологии, после неудачной терапии азитромицином (К -контроль, CLA - кларитромицин, JOS - жозамицин, AZI - азитромицин, ROX -рокситромицин, ROV - ровамицин, M1D - мидекамицин, OFLX - офлоксацин, PEFX -пефлоксацин, CIPX - ципрофлоксацин LOMX - ломефлоксацин, RIF - рифампицин и DOX -доксициклин).

Таблица 3

Выживаемость хламидий in vitro в присутствии левофлоксацина (LVFX) или ломефлоксацина (LOMX) у пациентов с хроническим простатитом

Выживаемость хламидий Число больных

R (resistant) I (intermediate) S (sensitive)

LVFX 10(30,3%) 13 (39,4%) 10(30,3%) 33

LOMX 2(6,1%) 12(36,4%) 19(57,6%) 33

Нами впервые была изучена выживаемость С. trachomatis в присутствии антибиотиков in vitro у 138 пациентов в возрасте от 19 до 35 (27,2±4,6) лет с хроническим простатитом хламидийной этиологии, возникшим после неудачной терапии (8,6±2,7 месяцев до начала исследований) хламидийного уретрита азитромицином в стандартной дозировке (1 грамм однократно перорально). Все исследуемые пациенты отрицали вероятность повторного заражения после проведенной терапии, сообщив об использовании в последующем презерватива или отсутствии половых контактов вообще. Результаты исследования

представлены на рисунке 3 Средний процент клеток с хламидийными ЦПВ в контрольных тестах составил 8,82±0,49% Наибольшая антихламидийная активность in vitro определялась у рифампицина (4,72±0,27%) и кларитромицина (4,77±0,37%), а наименьшая у ломефлоксацина (6,21±0,25%) и доксициклина (5,64±0,26%) Интересно, что в этой группе пациентов, ранее получавших азитромицин в качестве терапии при остром уретрите хламидийной этиологии, антихламидийная активность этого антибактериального препарата in vitro оказалась средней (5,16±0,25%), хотя антибиотик в ряде случаев оставался все еще эффективным Что касается других антибиотиков, то активность фторхинолонов m vitro против С trachomatis показала наличие 4,93±0,34%, 5,28±0,2% и 5,94±0,2% клеток с хламидийными ЦПВ в присутствии офлоксацина, пефлоксацина и ципрфлоксацина, соответственно Антихламидийная активность макролидов in vitro составила 5,07±0,25%, 5,19±0,28%, 5,31±0,30% и 5,6±0,33% клеток с ЦПВ для джозамицина, рокситромицина, ровамицина и мидекамицина, соответственно

Таким образом, хотя у пациентов с хроническим простатитом, возникшим после неудачного лечения острого хламидийного уретрита стандартной дозировкой азитромицина, антихламидийная активность этого антибиотика все еще остается существенной, исследование выживаемости С trachomatis, выделенных из клинических образцов эти пациентов, в присутсвии азитромицина и других антибиотиков - из разных фармакологических групп - настоятельно рекомендуется

Антибактериальная терапия. Собственные данные по выживаемости С trachomatis в присутствии антибиотиков in vitro, а также полученные в экспериментах с множественными культуральными пассажами мутировавших штаммов С trachomatis, устойчивых к ряду антибиотиков (Dessus-Babus S и соавт, 1998, Dreses-Wernngloer U и соавт, 2000, Dreses-Wernngloer U и соавт, 2001, Mornssey I и соавт, 2002), поднимает вопрос о целесообразности применения антибактериальной монотерапии (терапии одним антибактериальным препаратом) у пациентов с хроническим простатитом хламидийной этиологии С одной стороны, таким пациентам необходимо проведение антибактериальной терапии в связи с хроническим воспалительным процессом в предстательной железе в течение продолжительного времени, а с другой — такая монотерапия, возможно, приводит к формированию устойчивых штаммов хламидий, которые к тому же могут обладать способностью к длительной (и, возможно, бессимптомной) персистенции микроорганизма В этой связи, одним из решением этой проблемы может стать использование в лечение таких пациентов комбинаций антибактериальных препаратов Это, а также литературные данные по персистенции и резистентности хламидий после моноантибактериальной терапии, привели к необходимости исследования эффективности комбинаций антибактериальных препаратов при назначении терапии пациентам с хроническим простатитом хламидийной этиологии

Нами был разработан способ лечения пациентов с урогенитальным хламидиозом (патент на изобретение № 2173987 (приоритет от 20 07 2000), основанный на последовательном применении антибактериальных препаратов из разных фармакологических групп и включающий предварительное определение эффективности антибиотиков по исследованию чувствительности возбудителя к ним и отличающийся тем, что выбирают первый препарат, вызывающий наибольшее подавление возбудителя и второй препарат из другой фармакологической группы, вызывающий подавление в меньшей степени и вводят их последовательно, начиная со второго препарата (не в случае, когда определяются два или более антибиотика, полностью подавляющих хламидии) Введение на начальном этапе терапии препарата менее эффективного из одной фармакологической группы угнетает жизнедеятельность возбудителя и создает неблагоприятные условия для защитных изменений - мутаций штаммов хламидий Поэтому, введение на следующем этапе терапии

препарата наиболее эффективного из другой фармакологической группы вызывает быстрое, устойчивое и полное подавление размножения хламидий

Для решения поставленных задач было проведено сравнение результатов антибактериальной терапии в четырех исследуемых группах Пациентам из I и II групп назначались комбинации антибактериальных препаратов по предложенной методике (табл 4 и 5)

Таблица 4

Варианты сочетаний антибиотиков у пациентов 1-й группы*

МГО DOX RIF OFLX PEFX AZI ROX CLA LOMX

CIPX 3 2 1

DOX 2 2 16 7 3 4 7

RIF 5 6 2 5 1 2 10

OFLX 14 18 4 1 6

PEFX 1 4 2

MID 3 2 1

Табли ца 5

Варианты сочетаний антибиотиков у пациентов II-й группы*

RIF OFLX PEFX AZI CLA

OFLX 7 4 5

AZI 2 2 1

ROX 2 4 5

CIPX 2 2

DOX 5 6 7 2 2

♦Примечания AZI - азитромицин, DOX - доксициклин, СЕРХ - ципрофлоксацин, CLA -кларитромицин, МГО - мидекамицин, OFLX - офлоксацин, PEFX - пефлоксацин, RIF -рифампицин, ROX - рокситромицин

Все пациенты получали комплексное лечение, включавшее, помимо антибиотиков, иммуномудулирующие препараты (10 инъекций внутримышечно 12,5% раствора «Циклоферона», ООО НТТФ «Полисан», Санкт-Петербург), препарат комбинированного действия простатилен («Сампрост», ООО «Самсон-Мед», Санкт-Петербург) внутримышечно по 5 мг ежедневно в течение 10 дней, поливитамины «Супрадин» (Roche, Германия). Также

назначались препарат для поддержания равновесия кишечной флоры (по 40 капель 3 раза в день препарата «Хилак Форте», Merckle, Германия) и гепатопротектор (по 2 капли 2 раза в день «Эссенциале Форте Н», Aventis, Rhone-Poulenc Rorer, Германия) Выполнялся массаж предстательной железы (по 10 процедур через день)

Эффективность лечения оценивали по совокупности клинических признаков, международной шкале симптомов хронического простатита NIH-CPSI и диагностике С trachomatis в уретральных соскобах (отсутствие хламидий) и секрете предстательной железы (элиминация хламидий) культуральным методом через 2 недели, 1 месяц и 3 месяца Также, оценивалась субъективная переносимость терапии пациентами

У всех пациентов в контрольных уретральных соскобах хламидии не определялись Результаты по элиминации возбудителя в секрете предстательной железы в четырех группах больных представлены в таблице 6

Таблица 6

Оценка элиминации возбудителя культуральным методом в зависимости от способа лечения

Группы пациентов

I II III IV

Число больных с хроническим простатитом хламидийной этиологии 126 58 59 16

Количество (%) пациентов, у которых отсутствует возбудитель в контрольных анализах после лечения 123 97,6% 57 98,3% 57 96,6% 0

Количество (%) пациентов, у которых выявлен возбудитель в контрольных анализах после лечения 3 2,4% р<0,0001 1 1,7% р<0,0001 2 3,4% р<0,0001 16 100% р<0,0001

Возбудитель выявлен через 2 недели 3 2,4% 1 1,7% 1 1,7% 8 50%

Возбудитель выявлен через 4 недели 0 0 1 1,7% 8 50%

Возбудитель выявлен через 3 месяца 0 0 0

В группах I, II и III группах клинически наблюдалась значимая положительная динамика (р < 0,0001) При этом, более худшие результаты были отмечены у пациентов III группы, которым проводилась антибактериальная монотерапия, по сравнению с пациентами 1-й и П-й групп, получавшим комбинации антибактериальных препаратов по предложенной методике, хотя, статистически разница между П-й и UI-й группами была незначительной (р = 0,57), вследствие небольшого количества пациентов в этих группах У 3,4% пациентов 111-й группы (моноантибактериальная терапия) были повторно выявлены хламидии, по сравнению с 2,4% пациентами 1-й и у 1,7% пациентов П-й групп соответственно Самыми неудовлетворительными оказались результаты у пациентов IV-й группы, которым проводилась моноантибактериальная терапия хламидии были повторно выявлены у всех 16 больных (100%) При этом у пациентов 1-й группы, у которых (также, как и у пациентов IV-й группы) в исследованиях in vitro не был выявлен антибиотик, полностью подавляющий

хламидии, но которые получали лечение комбинациями антибиотиков, проведенная терапия оказалась успешной (р < 0,0001)

Целью лечения, прмимо элиминации социально значимой хламидийной инфекции, было и уменьшение клинических проявлений хронического простатита и, таким образом, улучшение качества жизни этих больных Хотя значительное улучшение клинической симптоматики (по международной шкале IPSS) и качества жизни (индекс QoL) наблюдались во всех трех группах (р < 0,01), у пациентов, получавших комбинированную антибактериальную терапию (1-я и И-я группы), эти изменения были более выражены При проводимом через 1 месяц после окончания лечения контрольном ультразвуковом исследовании с измерением объема остаточной мочи, разница в трех группах не была статистически значимой Статистически значимых различий эхооднородности предстательной железы у пациентов между тремя группами до назначения антибактериальной терапии и через 1 месяц после ее окончания выявлено не было Однако, нормализация эхоструктуры предстательной железы на фоне антибактериального лечения у 243 человек наступила у 178 (73,3%), тогда как до лечения нормальная эхооднородность предстательной железы была выявлена только у 27 (11,1%) больных Здесь необходимо еще раз подчеркнуть, что хронический простатит - заболевание, сложный патогенез которого характеризуется существенной ролью предрасполагающих местных факторов застою секрета в ацинусах железы, венозному стазу, аутоиммунным и дистрофическим процессам в предстательной железе, а также эндокринным изменениям в организме заболевшего (Ткачук В Н и соавт, 1989) Таким образом, исчезновение инфекции (С trachomatis) само по себе может не всегда означать полное излечение от хронического простатита (Лоран О Б и Сегал А С , 2002, Ткачук В Н , 2006)

Из анализа переносимости антибактериальной терапии были исключены 16 пациентов из IV-й группы, в связи с неудовлетворительными результатами лечения (хламидии выявлены повторно у 100% пролеченных пациентов) Назначение больным хроническим простатитом хламидийной этиологии моноантибактериальной терапии препаратом, не вызывающим полного подавления хламидии оказывается неудовлетворительной

При изучении переносимости моноантибактериальной терапии (Ш-я группа) было обнаружено, что наиболее частыми побочными эффектами были расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (изменение аппетита, тошнота, диарея и рвота), центральной нервной системы (нарушения сна и повышенная раздражительность), аллергические реакции (кожные высыпания) и - в летнее время года - реакции фотосенсибилизации (солнечные ожоги и светобоязнь) В то же время оказалось, что побочные эффекты в случае назначения комбинаций антибиотиков встречались значительно реже, чем при монотерапии Так, у 62,7% пациентов из Ш-й группы, получавших моноантибакгериальную терапию возникли расстройства аппетита, что значительно чаще, по сравнению с 35,9% (р = 0,0012) и 34,5% (р = 0,003) пациентов из 1-й и II-й групп, кому назначалась комбинированная антибактериальная терапия Из других желудочно-кишечных проявлений, тошнота беспокоила 42,4% пациентов из Ш-й группы и только 21,4% (р = 0,0009) и 22,4% (р = 0,0295) пациентов из 1-й и II-й групп, соответственно Кожный зуд также беспокоил реже пациентов из 1-й и П-й групп 7,7% (р = 0,0245) и 6,7% (р = 0,0336), соответственно Наиболее значимыми оказалась разница между пациентами Ш-й группы, получавшими моноантибактериальную терапию и 1-й, и II-й, получавшими комбинированное антибактериальное лечение, в проявлении побочных эффектов со стороны центральной нервной системы так, головная боль беспокоила 18,6% против 7,7% (р = 0,043) и 5,2% (р = 0,0432), нарушения сна у 45,7% против 18,8% (р = 0,0003) и 17,2% (р = 0,0013), а повышенная раздражительность - у 49,2% против 17,1% (р = 0,0001) и 15,5% (р = 0,0006) пациентов, соответственно

Интересно, что когда пациентов в конце лечения попросили оценить (как «хорошее», «удовлетворительное» и «плохое») качество жизни во время длительного приема антибиотиков, только 20,3% из получавших моноантибактериальную терапию оценили ее как «хорошую», и значительно большие 49,6% (р = 0,0002) и 55,2% (р = 0,0001) пациентов из 1-й и П-й групп, где назначались антибактериальные комбинации (табл 7)

Таблица 7

Субъективная оценка пациентами качества жизни и эффективности антибактериального лечения

I группа, 117 человек II группа, 58 человек III группа, 59 человек

Качество жизни во время лечения антибиотиками

Хорошее 58 (49,6%) 32 (55,2%) 12 (20,3%)

Удовлетворительное 47 (40,2%) 21 (36,2%) 25 (59,3%)

Плохое 12 (10,3%) 5 (8,6%) 12 (20,3%)

Таким образом, назначение комбинаций антибактериальных препаратов в лечении больных с хроническим простатитом хламидийной этиологии улучшает результаты лечения увеличивает элиминацию инфекционного возбудителя, приводит к исчезновению клинической симптоматики, а также улучшает качество жизни больных

ВЫВОДЫ

1 Хламидийная инфекция может быть одним из этиологических микроорганизмов хронического простатита

2 Симптомы хронического простатита хламидийной этиологии схожи с симптомами при любом другом хроническом бактериальном простатите расстройства мочеиспускания (81,88%) и боли (58,11%), локализующиеся преимущественно в промежности (44,63%) и органах мошонки (37,68%)

3 Пациентам с хроническим простатитом хламидийной этиологии перед назначением антибактериальной терапии необходимо индивидуальное исследование выживаемости С trachomatis в присутствии антибиотиков in vitro

4 При невозможности индивидульного исследования выживаемости С trachomatis в присутствии антибиотиков in vitro, антибиотики фторхинолонового ряда являются препаратами выбора при лечении больных с хроническим простатитом хламидийной этиологии

5 У пациентов с хроническим простатитом, возникшим в результате неудачной терапии азитромицином острого хламидийного уретрита, препарат остается эффективным

6 Назначение комбинации из двух антибиотиков (последовательно, из разных фармакологических групп), выбранных на основании предварительного определения чувствительности возбудителя (патент на изобретение N 2173987, приоритет от 20 07 2000), позволяет улучшить результаты лечения больных с хроническим

простатитом хламидийиой этиологии по сравнению с моноантибактериальной терапией

7 При отсутствии антибактериальных препаратов, вызывающих полное подавление хламидий, назначение моноантибактериальной терапии неэффективно

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Диагностика больных с хроническим простатитом обязательно должна включать исследование секрета предстательной железы на наличие С trachomatis

2 Лечение больных с хроническим простатитом должно, как и при любом другом хроническом бактериальном простатите, быть комплексным и обязательно предусматривать воздействие на все звенья этиологии и патогенеза болезни, а также учитывать результаты по индивидуальному исследованию выживаемости хламидий в присутствии антибиотиков in vitro

3 У больных с хроническим простатитом хламидийной этиологии обычно достаточно применение трехнедельного курса антибактериальной терапии

4 При невозможности проведения у больных с хроническим простатитом хламидийной этиологии индивидуального исследования выживаемости хламидий в присутствии антибиотиков m vitro, следует избегать монотерапии азитромицином, так как препарат не позволяет провести длительный непрерывный курс лечения, а также доксициклином - в связи с низкой активностью m vitro этого препарата. Макролиды среднеэффективны in vitro Рифампицин нецелесообразен, поскольку препарат используется в лечении туберкулеза и лепры Препаратами выбора следует считать фторхинолоны

5 В случае выявления единственного антибактериального препарата, вызывающего ш vitro полное подавление хламидий, возможно назначение монотерапии только этим препаратом

6 Последовательное назначение двух препаратов из разных фармакологических групп оправдано не только в связи с сохраняющейся высокой антибактериальной эффективностью, но также и в связи с лучшей переносимостью лечения пациентом

7 В случае отсутствия антибактериальных препаратов, вызывающих m vitro полное подавление хламидий, рекомендовано назначение последовательной комбинации из двух антибиотиков из разных фармакологических групп, при этом наиболее эффективный ш vitro антибиотик назначается вторым, следуя за наиболее эффективным (но «вторым» по эффективности) антибиотиком из другой фармакологической группы

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Смелое В Е Способ лечения урогенитального хламидиоза (Патент на изобретение №2173987) // В бюлл Российского агентства по патентам и торговым маркам Москва, Федеральный институт промышленной собственности, 27 09 2001

2 Smelov VE, Smelova NE Antibacterial susceptibility of Chlamydia trachomatis from the patients with chronic prostatitis // UTI Symposium "Hot topics in urinary tract infections" (January, 2003), Budapest, Hungary.

3 Smelov VE, Smelova NE Antibacterial susceptibility of Chlamydia trachomatis from the patients with chronic prostatitis, treated in anamnesis with Azithromycin II UTI Symposium "Hot topics in urinary tract infections" (January, 2003), Budapest, Hungary.

4. Smelov VE, Gorelov AI The use of antibacterial combinations m the treatment of patients with chronic prostatitis and Chlamydia trachomatis // UTI Symposium "Hot topics in urinary tract infections" (January, 2003), Budapest, Hungary

5 Smelov V, Krylova T, Smelova N, Norman L Azithromycin treatment follow-up antibacterial susceptibility of Chlamydia trachomatis in patients with chronic prostatitis // Int J Antimicrob Agents 2004 Mar,23 Suppl I S79-82.

6. Smelov V, Gorelov A, Smelova N, Krylova T Single-drug or combined antibacterial therapy in the treatment of patients with chronic prostatitis and Chlamydia trachomatis' II Int J Antimicrob Agents 2004 Mar;23 Suppl 1 S83-7

7. Smelov V, Gorelov A, Perekalma T, Smelova N, Artemenko N In vitro activity of fluoroquinolones against С trachomatis cultured from men with chronic prostatitis syndrome // The 5 Meeting of the European Society for Chlamydia Research (September, 2004) Budapest, Hungary

8 Smelov V, Perekalma T, Ukleeva G, Artemenko N. Lomefloxacin vs levofloxacin in the treatment of patients with chronic prostatitis and Chlamydia trachomatis // The 5 Meeting of the European Society for Chlamydia Research (September, 2004) Budapest, Hungary

9. Smelov V, Perekalma T, Gorelov A, Smelova N, Artemenko N, Norman L. In vitro activity of fluoroquinolones, azithromycin and doxycycline against chlamydia trachomatis cultured from men with chronic lower urinary tract symptoms // Eur Urol 2004 Nov ,46(5) 647-50

10. Smelov V, Perekalma T, Artemenko N, Smelova N, Ukleeva G. Chlamydia trachomatis survival in the presence of two fluoroquinolones (lomefloxacin versus levofloxacin) m patients with chronic prostatitis symptoms // 14th European Urological Winter Forum (February 2005), Davos, Switzerland.

11 Smelov V, Perekalma T, Artemenko N, Smelova N, Ukleeva G, Gorelov A. Chlamydia trachomatis survival m the presence of two fluoroquinolones (lomefloxacin versus levofloxacin) in patients with chronic prostatitis syndrome II Andrologia. 2005 Jun,37(2-3)61-4

12 Смелов BE, Горелов А И Антибактериальная активность фторхинолонов у пациентов с хроническим хламидийным простатитом //Вестник СПбГУ Сер И Выл 3,2006 С. 125-129

Формат бумага 60*90 1/16 Бумага офсетная Печать ризографическая Тираж 100 экз Отпечатало в ПК «Объединение Вента» с оригинал-макета заказчика 197198, Санкт-Петербург, Большойпр ПС,д 29а,тел718-4636

Актуальность проблемы. В повседневной практике врача-уролога нередко встречаются пациенты с хроническим простатитом, у которых в уретре и/или секрете предстательной железы обнаруживаются Chlamydia trachomatis - наиболее распространенный возбудитель инфекций, передающихся половым путем. Будучи асимптоматичной в начале заболевания у большинства инфицированных, хламидийная инфекция является причиной воспалительных заболеваний мочеполовых органов у более половины мужчин. Простатит. - наиболее частый урологический диагноз у мужчин моложе 50 лет: предполагается, что до половины всех мужчин страдают от симптомов простатита в разное время их жизни. Роль хламидийной инфекции в ряду причинных факторов хронического простатита не исключена: отсутствие выраженных клинических симптомов при хламидийном уретрите у мужчин, а также возможное отсутствие эффекта от проводимой антибактериальной терапии, приводит к восходящей инфекции и, таким образом, делает С. trachomatis одним-из этиологических микроорганизмов при хроническом простатите.

Отсутствие характерных клинических признаков и четких диагностических критериев при хроническом простатите у больных, инфицированных С. trachomatis, часто приводит к ошибкам при постановке диагноза и этим пациентам на протяжении длительного времени применяют различные методы лечения. В результате отсутствия эффекта от проводимой терапии у таких больных возникают различные психосоматические нарушения: появление раздражительности, постоянной подавленности настроения, снижение работоспособности, неверие и пессимизм в отношении благополучного исхода дальнейшего лечения. Усугубляет это состояние нарушение половой и, зачастую, генеративной функции.

В значительной мере это обусловлено недостаточной информированностью врачей об особенностях диагностики и антибактериального лечения больных с хроническим простатитом, инфицированных С. trachomatis. Антибактериальная терапия - основа лечения хламидийной инфекции. Также выбор эффективного антибактериального препарата, не умаляя значения других видов терапии, имеет наибольшее значение и в лечении пациентов с хроническим простатитом. Лечение должно назначаться индивидуально, быть этиологическим, патогенетически адекватным и при этом хорошо переноситься пациентом. На сегодняшний день окончательно не разработаны в практическом плане критерии выбора антибактериального препарата для лечения пациентов с хроническим простатитом, инфицированных С. trachomatis, чем обусловлены существенные трудности в проведении рациональной этиотропной и патогенетически' обоснованной терапии, а следовательно и профилактики рецидивов хламидийной инфекции и/или воспалительных процессов в предстательной железе у таких пациентов. Исходя из сказанного, возникла необходимость комплексного научного решения теоретических и практических вопросов, в частности установления этиологии заболевания, клинико-лабораторной диагностики и лечения хронических простатитов хламидийной этиологии, что в свою очередь, должно обеспечить существенное повышение эффективности лечебно-диагностической работы в медицинских учреждениях урологического профиля.

Цель работы.

Повышение эффективности лечения больных с хроническим простатитом хламидийной этиологии.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности течения хронического простатита хламидийной этиологии.

2. Исследовать эффективность антибактериальных препаратов против С. trachomatis у больных с впервые выявленным хроническим простатитом не получавших предшествующей антибактериальной терапии.

3. Исследовать эффективность антибактериальных препаратов против С. trachomatis у больных схроническим простатитом получавших предшествующее лечение азитромицином по поводу острого уретрита хламидийной этиологии.

4. Оценить эффективность разработанного способа лечения урогенитального хламидиоза, основанного на использовании комбинаций последовательно назначаемых антибактериальных препаратов из разных фармакологических групп с учетом чувствительности возбудителя к ним.

Научная новизна.

Доказана этиологическая роль хламидий в развитии хронического простатита.

Изучена активность антибиотиков у больных с хроническим простатитом с рецидивом хламидийной инфекции, получавших в анамнезе азитромицин по поводу острого хламидийного уретрита.

Проведено сравнительное исследование противохламидийной активности широкого ряда фторхинолоновых антибиотиков, включая -впервые у больных с хроническим простатитом хламидийной этиологии -у ломефлоксацина и левофлоксацина.

Разработан новый способ лечения хламидийной инфекции, основанный на принципе последовательного назначения комбинации антибиотиков, выбранных после исследования чувствительности возбудителя к ним и принадлежащих к разным фармакологическим группам (патент на изобретение № 2173987).

Впервые изучена- эффективность предложенной методики антибактериальной терапии больных с хроническим простатитом хламидийной этиологии.

На основании изучения атибактериальной чувствительности С. trachomatis впервые разработаны эффективные схемы этиотропной терапии хламидийной инфекции у больных с хроническим простатитом.

Практическая значимость.

Определены критерии при назначении этиотропной терапии больным с хроническим простатитом хламидийной этиологии.

Обоснована целесообразность применения способа лечения хламидийной инфекции, основанного на применении последовательного назначения комбинации антибиотиков, выбранных после исследования чувствительности возбудителя к ним и принадлежащих к разным фармакологическим группам.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. В развитии хронического простатита установлена этиологическая роль С. trachomatis. Клиническое течение хронического простатита хламидийной этиологии не имеет специфических отличий от хронического воспаления предстательной железы другой этиологии.

2. Противохламидийная активность антибиотиков имеет особенности у больных с хроническим простатитом хламидийной этиологии. До назначения антибактериальной терапии таким пациентам необходимо выполнять исследование выживаемости С. trachomatis в присутствии антибиотиков in vitro.

3. Антибиотики из группы фторхинолонов, рекомендуемые в качестве эмпирической антибактериальной терапии больных с хроническим простатитом, эффективны и в случаях инфицирования С. trachomatis.

4. Новый метод лечения хламидийной инфекции, основанный на принципе последовательного назначения комбинации антибиотиков, высоко эффективен у больных с хроническим простатитом хламидийной этиологии.

Апробация работы. Материалы работы доложены и обсуждены на Семинаре рабочей группы Нидерландов по изучению хламидий «Diagnostiek, epidemiologie, pathogenese, genomics» (Амстердам, Нидерланды, 2002), Первом международном симпозиуме по урогенитальным инфекциям «Hot topics in urinary tract infections» (Будапешт, Венгрия, 2003), Пятой конференции Европейского общества исследования хламидий (Будапешт, Венгрия, 2004), Четырнадцатом Европейском урологическом зимнем форуме Европейской ассоциации урологии (Давос, Швейцария, 2005), Втором мини-симпозиуме по хламидийным инфекциям (Амстердам, Нидерланды, 2006) и Всероссийской научной конференции «Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения» (Санкт-Петербург, 2006).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ и получен 1 патент на изобретение.

Внедрение полученных результатов в практику. Основные положения, разработанные в процессе исследования клиниколабораторных аспектов простатитов у инфицированных С. trachomatis пациентов, внедрены в практическую работу Медицинского центра Санкт-Перебургского Государственного университета, Городского Центра спортивной медицины и 285-й поликлиники Военно-Морского Флота. На разработанный способ лечения урогенитального хламидиоза Российским агентством по патентам и товарным знакам выдан 27 сентября 2001 года патент на изобретение № 2173987 (приоритет от 20.07.2000).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, в котором приведены 174 источника, в том числе 53 работы на русском языке и 121 на иностранных языках. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 8 рисунками.

выводы

1. Хламидийная инфекция может быть одним из этиологических микроорганизмов хронического простатита.

2. Симптомы хронического простатита хламидийной этиологии схожи с симптомами при любом другом хроническом бактериальном простатите: расстройства мочеиспускания (81,88%) и боли (58,11%), локализующиеся преимущественно в промежности (44,63%) и органах мошонки (37,68%).

3. Пациентам с хроническим простатитом хламидийной этиологии перед назначением антибактериальной терапии необходимо индивидуальное исследование выживаемости С. trachomatis в присутствии антибиотиков in vitro.

4. При невозможности индивидульного исследования выживаемости С. trachomatis в присутствии антибиотиков in vitro, антибиотики фторхинолонового ряда являются препаратами выбора при лечении больных с хроническим простатитом хламидийной этиологии.

5. У пациентов с хроническим простатитом, возникшим в результате неудачной терапии азитромицином острого хламидийного уретрита, препарат остается эффективным.

6. Назначение комбинации из двух антибиотиков (последовательно, из разных фармакологических групп), выбранных на основании предварительного определения чувствительности возбудителя (патент на изобретение № 2173987, приоритет от 20.07.2000), позволяет улучшить результаты лечения больных с хроническим простатитом хламидийной этиологии по сравнению с моноантибактериальной терапией.

7. При отсутствии антибактериальных препаратов, вызывающих полное подавление хламидий, назначение моноантибактериальной терапии неэффективно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Диагностика больных с хроническим простатитом обязательно должна включать исследование секрета предстательной железы на наличие С. trachomatis.

2. Лечение больных с хроническим простатитом должно, как и при любом другом хроническом бактериальном простатите, быть комплексным и обязательно предусматривать воздействие на все звенья этиологии и патогенеза болезни, а также учитывать результаты по индивидуальному исследованию выживаемости хламидий в присутствии антибиотиков in vitro.

3. У больных с хроническим простатитом хламидийной этиологии обычно достаточно применение трехнедельного курса антибактериальной терапии.

4. При невозможности проведения у больных с хроническим простатитом хламидийной этиологии индивидуального исследования выживаемости хламидий в присутствии антибиотиков in vitro, следует избегать монотерапии азитромицином, так как препарат не позволяет провести длительный непрерывный курс лечения, а также доксициклином - в связи с низкой активностью in vitro этого препарата. Макролиды среднеэффективны in vitro. Рифампицин нецелесообразен, поскольку препарат используется в лечении туберкулеза и лепры. Препаратами выбора следует считать фторхинолоны.

5. В случае выявления единственного антибактериального препарата, вызывающего in vitro полное подавление хламидий, возможно назначение монотерапии только этим препаратом.

6. Последовательное назначение двух препаратов из разных фармакологических групп оправдано не только в связи с сохраняющейся высокой антибактериальной эффективностью, но также и в связи с лучшей переносимостью лечения пациентом.

7. В случае отсутствия антибактериальных препаратов, вызывающих in vitro полное подавление хламидий, рекомендовано назначение последовательной комбинации из двух антибиотиков из разных фармакологических групп, при этом наболее эффективный in vitro антибиотик назначается вторым, следуя за наиболее эффективным (но «вторым» по эффективности) антибиотиком из другой фармакологической группы.