Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Врожденные тромбоцитопатии у детей: особенности диагностики, симптоматики и течения

На правах рукописи

Пшеничная Ксения Ивановна

Вро>кденные тромбоцитопатии у детей: особенности диагностики, симптоматики и течения

14.00.09 - педиатрия

Автореферат Диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2002

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении

высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская

академия"

Министерства здравоохранения Российской Федерации, в ГУЗ Санкт-Петербурга "Консультативно-диагностическом центре для - детей"

Научные консультанты: Доктор медицинских наук, профессор Шабалов Н.П. Доктор медицинских наук, профессор Папаян Л.П.

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Эрман Л.В. Доктор медицинских наук, профессор Романкж Ф.П. Доктор медицинских наук, профессор Бессемельцев С.С.

Ведущая организация: ГОУ Санкт-Петербургский государственный медицинский Университет имени акад. И.П. Павлова

Защита диссертации состоится " у " О у_2002 г. в // часов

на заседании специализированного совета Д.208.087.03 в Санкт-Петербургской Государственной педиатрической медицинской академии (194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академии.

Автореферат разослан " % " 2002

Ученый секретарь Диссертационного Совета, кандидат медицинских наук, доцент Лисс В.Л.

ряП • , Г

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

Актуальность темы. Повышенная кровоточивость у детей относится к одному из наиболее распространенных патологических состояний, требующих в каждом отдельном случае установления точной причины и адекватной лечебной тактики. Несмотря на очевидный прогресс в изучении физиологических механизмов гемостаза, а также патогенеза наследственных и приобретенных геморрагических синдромов, диагностика гемостазиопатий у детей до сих пор осуществляется значительно позже манифестации данной патологии, нередко - в виде значительного кровотечения (З.С. Баркаган, 19781988; A.C. Шитикова, 1981, 1990; Н.П.Шабалов, 1977-1999; О.Е.Белязо, 1981, 1983; P.A. Полин, М.Ф. Дитмар, 1999; З.С.Баркаган, А.ПМомот, 2001; Kroll and Schafer, 1989; Colman and Rao, 1993; Bergmann et al., 1998). С наибольшей частотой среди причин геморрагического синдрома встречаются нарушения тромбоцитарного звена гемостаза и, соответственно, микроциркуляторный тип кровоточивости, составляющий до 5% в популяции и 60 - 80% от всех пациентов с гемостазиопатиями (Н.П. Шабалов, Е.Д. Болотина, 1986; Л.З.Баркаган, 1993; Н.П.Шабалов, 1999; В.А.Кондурцев и др., 2000). В исследовании, проведенном Г.Н. Чумаковой (1998), частота геморрагических проявлений у новорожденных Санкт-Петербурга составила 15%, а из всех первичных гемостазиопатий, потребовавших госпитализации, наследственные тромбоцитопатии составили 34,4%.

Тромбоцитарные дисфункции, обусловленные снижением в плазме содержания и/или активности многофункционального крупномолекулярного белка - фактора Виллебранда, имеют место при другом распространенном заболевании - болезни Виллебранда, частота которого колеблется в пределах 11,6% (Schneppenheim et al., 1995; Budde and Bergmann, 1998). Вторичная тромбоцитопатия, возникающая при болезни Виллебранда вследствие нарушений условий нормального функционирования тромбоцитов, позволила рассматривать данное заболевание в группе тромбоцитопатий (A.C. Шитикова, 1990; А.И. Грицюк и др., 1994; Davis and Fritsma, 1988; Colman and Rao, 1993). Таким образом, частота врожденных тромбоцитопатий по данным разных исследователей составляет в популяции до 6-7,5%. Очевидная актуальность проблемы тромбоцитопатий обусловила включение данного раздела в Федеральную целевую программу "Детская гематология/онкология" (А.Г. Румянцев и др., 1997).

По мнению многих исследователей наиболее типичным периодом манифестации врожденных тромбоцитопатий служит дошкольный и школьный возраст (Н.П.Шабалов, Е.Д.Болотина, 1986; З.С.Баркаган, 1988; Л.П.Папаян, 1996). По наблюдениям других авторов, первые геморрагические проявления при наследственных тромбоцитопатиях возможны уже у новорожденных детей (Г.Н.Чумакова, 1998; Ю.О.Пантелеева, 2000; Е.В.Барышек и др., 2000; M.JI. Житомирская, 2001; George and Bussel, 1995; Moerloose et al., 1998).

Наличие тромбоцитопатии создает неблагоприятный фон для других видов патологических состояний, обусловают особенности их течения. На это указывает анализ перинатальных нарушений у детей с наследственными гемостазиопатиями (A.B.Чупрова, 1994; Д.О.Иванов, 1996; Г.Н.Чумакова, 1998;), а также результаты исследований у детей более старшего возраста (П.Н. Трубников, 1998; Е.В. Лебедев, Б.Г. Юшков, 2000; Н.С. Пожиленко, 2000; A.B. Мазурин и др., 2001; Duray et al., 1984; Chey et al. 1992; Tetsuo Mitsui, Shinkichi Yo Koyama et al., 1997; Fulan et al., 1998; Smith et al., 1998). По результатам немногочисленных исследований трудно ответить на вопрос, как растут и развиваются дети с наследственными тромбоцитопатиями, какие другие органы и системы приобретают характер locus minons в течение периода детства при первичной патологии тромбоцитарного звена гемостаза.

Таким образом, актуальность изучения наследственных тромбоцитопатий у детей продиктована их высокой частотой среди лиц с повышенной кровоточивостью и в популяции, отсутствием единого мнения относительно возраста первых проявлений клинических симптомов, их тяжести и возрастной динамики при различных видах тромбоцитопатий: обусловленных дефектом собственно тромбоцитов и нарушенными условиями реализации тромбоцитарных функций, а также вероятностью существования особенностей течения других видов патологии в сочетании с врожденной тромбоцитопатией.

Целью настоящего исследования является выявление особенностей симптоматики и течения врожденных нарушений функциональной активности тромбоцитов различного генеза у детей, совершенствование методов их диагностики и на основе полученных данных разработка диагностического алгоритма. Задачи исследования:

1. изучить симптоматику геморрагического синдрома по комплексу клинико-анамнестических данных у детей с врожденной тромбоцитопатией с нарушением реакций высвобождения и болезнью Виллебранда;

2. оценить возрастную динамику наиболее типичных геморрагических проявлений при тромбоцитопатии высвобождения и бойезни Виллебранда;

3. изучить семейный гемостазиологический анамнез у детей с врожденными тромбоцитопатиями ;

4. выявить особенности течения сопутствующих заболеваний у детей с тромбоцитопатией высвобождения и болезнью Виллебранда;

5. изучить особенности лабораторной диагностики врожденной тромбоцитопатии высвобождения и болезни Виллебранда у детей;

6. разработать клинико - лабораторный диагностический алгоритм с целью ранней диагностики и адекватного лечения врожденных нарушений функциональной активности тромбоцитов;

7. оценить возможности лечебной коррекции клинических и лабораторных нарушений у детей с врожденными тромбоцитопатиями.

Научная новизна работы:

- выявлены клинические особенности геморрагического синдрома у детей раннего возраста с врожденной тромбоцитопатией высвобождения и болезнью Виллебранда: впервые отмечена более высокая вероятность внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК) в перинатальном периоде у детей с тромбоцитопатией высвобождения, чем у детей с болезнью Виллебранда;

- установлена причинно-следственная связь внутрижелудочковых перинатальных кровоизлияний и последующего развития неврологической патологии у детей с тромбоцитопатией высвобождения и болезнью Виллебранда;

- выявлены особенности возрастной динамики проявлений геморрагического синдрома при тромбоцитопатии высвобождения и болезни Виллебранда, впервые отмечено более неблагоприятное течение тромбоцитопатии высвобождения: увеличение с возрастом вероятности кровотечений после травм и операций, увеличение частоты встречаемости пациентов с более тяжелыми проявлениями геморрагического синдрома, девочек с ювенильными маточными кровотечениями;

- показана зависимость тяжести клинических проявлений геморрагического синдрома от наличия сопутствующих заболеваний у детей с тромбоцитопатией высвобождения и болезнью Виллебранда, а именно: патологии нервной, мочевыделительной системы, заболеваний аллергической природы;

- выявлена обратная зависимость частоты хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта от содержания в плазме фактора Виллебранда у детей с болезнью Виллебранда, тенденция к аналогичной зависимости от нарушения агрегации с коллагеном при тромбоцитопатии высвобождения;

- разработан клинико-лабораторный диагностический алгоритм наследственных нарушений функциональной активности тромбоцитов, включающий анализ данных семейного и индивидуального гемостазиологического анамнеза с периода новорожденности, результаты повторных лабораторных исследований, с целью раннего выявления данного вида патологии, начиная с перинатального периода.

Практическая значимость:

- уточнены методические подходы к обследованию детей с врожденными нарушениями функциональной активности тромбоцитов;

- показаны особенности возрастной динамики отдельных геморрагических симптомов при различных видах тромбоцитопатий;

- разработан клинико-лабораторный диагностический алгоритм с целью раннего выявления врожденных тромбоцитопатий;

- показана роль тромбоцитарных дисфункций в формировании и особенностях течения патологии других систем: нервной системы, системы пищеварения;

- предложены лечебные и профилактические рекомендации для детей, страдающих врожденными нарушениями функциональной активности тромбоцитов на разных этапах диагностического процесса.

Положения, выносимые на защиту:

1. Тромбоцитопатии высвобождения и болезнь Виллебранда представляют собой геморрагический диатез, обеспечивающий высокую вероятность проявлений кровоточивости в течение всего детства, начиная с периода новорожденности. В основе данного вида патологии лежат патогенетические механизмы, выявляемые лабораторными тестами, независимо от возраста, наличия или отсутствия в данное время клинической симптоматики и проводимого лечения.

2. Тромбоцитопатии высвобождения и болезнь Виллебранда, имеют особенности клинической симптоматики и возрастной динамики проявлений кровоточивости. Тромбоцитопатия высвобождения, в динамике отличается менее благоприятным течением по сравнению с болезнью Виллебранда: сопровождается более высокой частотой ВЖК в перинатальном периоде, увеличением, с возрастом, вероятности кровотечений после травм и операций, а также тяжести проявлений геморрагического синдрома. Оба вида врожденной тромбоцитопатии являются одним из факторов риска для возникновения и развития патологии других органов и систем: нервной системы и системы пищеварения и других систем.

3. Разработанный алгоритм диагностики врожденных тромбоцитопатий требует изучения семейного и индивидуального гемостазиологического анамнеза, характера и динамики геморрагических проявлений и результатов повторных исследований системы гемостаза. Однократное обследование недостаточно для объективной оценки тромбоцитарных дисфункций, с учетом многообразия эндогенных и экзогенных факторов, влияющих на систему гемостаза.

Апробация и внедрение результатов работы в практику. Результаты проведенных исследований содержатся в ^"печатных работах, в том числе зарубежных, в реферируемых журналах, в учебно-методических пособиях. Основные положения представлены в виде докладов на научной конференции "Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения" (С.-Петербург, 1995), на Российской конференции по детской гематологии под патронатом Европейского общества по детской гематологии и иммунологии (С.-Петербург, 1995), на Республиканской научно-практической конференции "Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии" (1995), на Всероссийском съезде гематологов и трансфузиологов (С.-Петербург, 1996), на Региональной конференции врачей-педиатров на базе МАЛО в феврале 2002 года. Материалы диссертации используются при чтении лекций и проведении практических

занятий с врачами-курсантами МАЛО, СПбГПМА, слушателям BMA. Практические рекомендации, предлагаемые автором, используются в работе врачей-педиатров и гематологов в стационарах города, области и учреждениях амбулаторной сети. Апробация диссертации состоялась 30.04.2002 на заседании кафедры педиатрии ФПК и ПП СПбГПМА.

Объем и структура диссертации. Диссертация написана в монографическом стиле на 260 страницах машинописного текста, содержит расширенное введение, 5. глав с изложением и обсуждением собственных данных, заключением, выводами, практическими рекомендациями, списком литературы, включающим З^источников, в том числе 132 зарубежных. Работа иллюстрирована 53 таблицами, 38 рисунками, приложениями, включающими 3 выписки из историй болезни, схему диагностического алгоритма и рекомендации детям с врожденными тромбоцитопатиями различных возрастов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объект и методы исследования. Работа выполнена на базе С.-Петербургского консультативно-диагностического центра для детей (КДЦД) в период 19932001 гг. За это время обследовано 7120 детей в связи с различными геморрагиями, у 6052 из них обнаружены нарушения в системе гемостаза. Семейный гемостазиологический анамнез оказался отягощенным у 3994 детей (66%). В результате лабораторного обследования у 2116 (53%) детей обнаружены врожденные тромбоцитопатии с нарушением реакций высвобождения, у 1397 (35%) детей болезнь Виллебранда и у 481 (12%) ребенка прочие виды гемостазиопатий. Объектом углубленного изучения явились 204 ребенка с проявлениями повышенной кровоточивости микроциркуляторного типа и отягощенным семейным гемостазиологическим анамнезом: 72 ребенка с тромбоцитопатией высвобождения и 132 ребенка с болезнью Виллебранда. Возраст детей составил от 3 месяцев до 16 лет (табл. 1). Распределение детей по полу обнаружило выраженное преобладание мальчиков над девочками: 64,7% и 35,3% соответственно.

Обследование и клиническое наблюдение происходило по мере обращения пациентов и его продолжительность составила в ряде случаев до 7 лет. Клиническая характеристика пациентов, позволившая составить описание геморрагического синдрома производилась по результатам четырехкратного осмотра каждого пациента в течение срока наблюдения и данным индивидуального гемостазиологического анамнеза, для чего была разработана специальная анкета в соответствии с рекомендациями Российского НИИ гематологии и трансфузиологии (A.C. Шитикова, 1990).

Анамнез жизни детей изучался на основе сведений, полученных при собеседовании с родителями, а также из амбулаторных карт развития, выписных документов из медицинских учреждений, заключений специалистов, имевшихся ранее и выполненных в КДДЦ.

Распределение по возрасту (при первичном обращении) детей с тромбоцитопатиями

Возраст Все дети с ТП Дети с ТВ Дети с БВ

N п п

до 1 года 7 3,4±1,3 6 8,3±3,3® 1 0,8±0,8®

1-3 лет 7 3,4±1,3 4 5,6±2,7 3 2,3±1,3

4-7 лет 44 2],6±2,9 16 22,2+4,9 28 21,2±3,6

8 — 15 лет 146 71,6±3,2 46 63,9±5,7 100 75,8+3,7

Всего 204 100 72 100 132 100

® отличия достоверны в груше детей с ТВ и БВ (р<0,05)

Симптомы повышенной кровоточивости были проанализированы у родственников в 79 семьях наблюдавшихся детей. Объектом изучения в этом случае служили 128 родственников. Контрольную группу при изучении индивидуального и семейного гемостазиологического анамнеза составили 80 детей (первая контрольная группа), не обращавшихся к гематологу, взятых путем случайной выборки на амбулаторных приемах врачей-педиатров в поликлиниках города (№№ 8, 19, 34) и КДЦЦ. При работе с родственниками использовался клинико-генеалогический метод, включавший целенаправленно собранный анамнез, а также осмотр родственников и составление родословных, в соответствии с рекомендациями кафедры генетики С.-Петербургской медицинской академии последипломного образования (С.К. Клюева, 1999).

Лабораторное обследование проводилось всем детям основной группы, не менее 3 раз с интервалами между исследованиями от 2 месяцев и более, в разные времена года, с учетом имеющихся сведений о сезонных колебаниях показателей системы гемостаза. Из числа родственников, страдавших геморрагическими проявлениями, было обследовано 54 человека: матерей и отцов. Контрольную группу составили 32 пациента (втроая контрольная группа) без проявлений повышенной кровоточивости, и отягощенного гемостазиологического анамнеза. Общий объем составил 707 комплексных исследований системы гемостаза.

Методы исследования включали клинический анализ крови, выполненный на гематологическом анализаторе фирмы Hoffman La Roche (Франция). Среди прочих показателей определялось число тромбоцитов - PLT (platelet) и показатели их морфометрических характеристик: MPV (mean platelet volume) - средний объем тромбоцита, РСТ (platelet crit) - тромбокрит, PDW (platelet distribution) - степень анизоцитоза тромбоцитов с доплнительной визуальной оценкой мазков периферической крови. Всем пациентам определялась длительность кровотечения по Дъюку (ДК), из мочки уха. Данный метод оценки длительности кровотечения оказался наиболее доступным, учитывая малый возраст некоторых из наших пациентов, по сравнению с другими рекомендуемыми методиками (A.C. Шитикова, 1975, 1999).

Оценку функциональной активности тромбоцитов осуществляли по результатам исследования их агрегации на отечественном анализаторе функции тромбоцитов АТ-02. В качестве агрегирующих агентов использовались раствор АДФ в малой дозе (-6x10 моль/л) и в средней дозе (-6 5x10 моль/л), суспензия коллагена и раствор ристомицина в концентрации 1,5 мг/мл.

Основные коагуляционные параметры выполняли на фотооптическом коагулометре Coag-A-Mate ХМ фирмы Organon Texnica (Голландия) и включали определение индекса АПТВ, протромбинового индекса, содержания фибриногена, активности фактора VIII, тромбинового времени. Коалиновое время, Хагеман-зависимый лизис эуглобулиновой фракции плазмы, этаноловый тест, определение в плазме крови Д-димеров, а также антифосфолипидных антител волчаночного типа выполнялось по общепринятым методикам (H.H. Петрищев, Л.П. Папаян, 1999; З.С. Баркаган, А.П.Момот, 2000). Определяли время свертывания крови по Ли-Уайту; содержаие фактора Виллебранда (vWF:Ag) в плазме исследовали иммуноферментным методом на анализаторе Microrider Hyperion (США). Детям определяли группу крови и резус-принадлежность с целью дифференцированной оценки содержания vWF:Ag в зависимости от групповой принадлежности (Bude et al, 1998).

Полученные данные обрабатывали на персональном компьютере с помощью программы STATISTICA for Windows (версия 5.11). Выполнялось построение графиков, диаграмм и гистограмм разброса данных, определение типов распределения данных, расчеты частотных таблиц и элементарных статистик, сравнение частотных характеристик с использованием точного метода Фишера. Данные лабораторного обследования анализировали с использованием t-критерия Стьюдента. Осуществляли также построение и визуальный анализ корреляционных полей связи между анализируемыми параметрами, проверка статистических гипотез непараметрическими методами (%2, %2 с поправкой Йетса, критерия Фишера, Манна-Уитни, Вальда), а также поиск взаимосвязанных показателей на основе построения классификационных

деревьев (E.B. Гублер, 1990; В.И. Сергиенко, И.Б. Бондарева, 2000; В.И. Юнкеров, 2000).

Результаты исследований и их обсуждение. В результате лабораторного обследования было выделено две группы детей: первая группа из 72 детей с тромбоцитопатиями, обусловленными нарушением реакций высвобождения -"тромбоцитопатии высвобождения" (ТВ) по A.C. Шитиковой (1981-1990), вторая группа из 132 детей с болезнью Виллебранда (БВ).

У 72 пациентов первой группы диагноз был подтвержден отсутствием второй волны агрегации с оптимальной (средней) дозой АДФ и отсутствием - у 40 из 72 детей (55,6%) или нарушением агрегации с коллагеном за счет снижения показателя V на 30", максимальной амплитуды (МА) и увеличения времени достижения МА (р<0,01) (табл. 2). Это соответствует принятым лабораторным критериям диагностики ТВ (Т. А. Ермолаева, 1997; H.H. Петршцев, Л.П. Папаян, 1999).

У132 детей второй группы была диагностирована болезнь Виллебранда Из них у 97 человек диагностирован БВ тип 1 (БВ1), так как наряду с характерными функциональными изменениями: снижение активности фактора VIII, удлинение АПТВ и нарушение ристомицин индуцированной агрегации тромбоцитов, у них было снижено содержание в крови антигена фактора Виллебранда (vWF:Ag). У 35 детей уровень vWF:Ag не отличался от нормы, что позволило предположить у них БВ тип 2 (БВ2). Как при БВ1, так и при БВ2 выявлено, достоверное по сравнению с детьми контрольной группы, увеличение индекса АПТВ: до 1,23±0,01 и 1,22±0,02, соответственно (р<0,01), а также снижение активности фУШ до 47,33±1,21 и 49,87±1,02 (р<0,01).

Нарушение агрегации с ристомицином происходило, в основном, за счет достоверного увеличения по сравнению с контролем латентного периода при БВ1 и БВ2 до 31,71±1,05 и 30,22±1,20 соответственно, против 19,86±0,57 в контроле (р<0,01) и уменьшения показателя ранней скорости (V на 30") при БВ1 16,9610,79 (р< 0,01) и БВ2 до 18,35±0,78 (р< 0,05) против 19,94±0,65. Снижение содержания vWF:Ag у детей с БВ1 оценивалось по сравнению с данными контрольной группы с учетом принадлежности по группам крови. Соответственно, у лиц с первой группой этот показатель составил 48,89+3,67 против 80,03±2,97 - в контроле (р<0,01), а при других группах крови 52,13±3,01 против 101,0914,83 - в контроле (р< 0,01).

Таким образом, у всех 204 детей по результатам лабораторных данных было подтверждено наличие тромбоцитопатии (ТП): обусловленной нарушениями собственно тромбоцитов - при ТВ, и тромбоцитопатии, вследствие нарушения условий реализации тромбоцитарных функций - при БВ.

Показатели агрегации тромбоцитов у пациентов с тромбоцитопатией высвобождения

Показатель Контрольная группа п=32 Больные дети N=24

Агрегация тромбоцитов с малой дозой АДФ Уна 30",% 27,7011,33 ®® 9,20 ±0,84

МА, % 19,25 ±1,11 ®® 5,45 ±0,59

t достижения МА, с 69,06 ± 1,9 ® 65,43 ± 3,59

Агрегация тромбоцитов со средней дозой АДФ, 1 волна Уна 30",% 33,18 + 1,18 ®® 5,06+1,26

МА, % 37,61 ±1,14 ®® 11,42 ±1,39

t достижения МА, с 97,06 ±4,75 ®® 81,96 + 2,02

Агрегация тромбоцитов со средней дозой АДФ, 2 волна Уна 30",% 13,31 ± 1,46 Отсутствует

МА, % 12,16 ± 1,06

t достижения МА, с 191,33 + 5,89

Агрегация тромбоцитов с коллагеном Уна 30",% 45,29 ± 1,64 ®® 10,79+1,30

МА, % 55,23 ± 0,63 ®® 17,51 ±1,87

t достижения МА, с 196,94 + 6,28 ®® 353,96 ± 14,71

®0 - различия достоверны по сравнению с контрольной группой (р< 0.01) ® - различия достоверны по сравнению с контрольной группой (р< 0,05)

В процессе лабораторной диагностики выявлены общие особенности, характерные, как для ТВ, так и для БВ. В клиническом анализе крови у всех детей с врожденными ТП отмечалось нормальное содержание тромбоцитов. Обнаружена тенденция к анизоцитозу тромбоцитов за счет преобладания макроформ, что подтверждалось показателями MPV, PDW, а также данными визуальной оценки. Изменения этих показателей при нормальном количестве тромбоцитов и, соответственно, изменение соотношения MPV и PLT могут служить одним из показателей наличия тромбоцитопатии (A.B. Федоров, 1997; A.B. Суворова, 2000; A.C. Шишкова, 2000).

Степень выраженности отклонений от нормы характерных лабораторных показателей у каждого отдельного пациента в разных исследованиях колебалась в широких пределах. У больных с ТВ только в 11,5% случаев агрегация с коллагеном была одинаково изменена во всех трех исследованиях и наличие ТВ у них можно было подтвердить однократным обследованием (рис. 1). Более половины всех пациентов - 54,1% имели нарушенную агрегацию

PDW

Агрегация с Агрегация с Агрегация с Агрегация с АДФ малая АДФ АДФ коллагеном доза средняя средняя доза 1 доза 2

j D1 исследование j П2 исследование □3 исследование

Рисунок 1. Вероятность выявления нарушений лабораторных показателей в одном, двух и трех из проведенных исследований у детей с тромбоцитопатией высвобождения (%)

с коллагеном лишь в одном из трех исследований, поэтому у них, несмотря на отягощенный ге.мостазиологический анамнез и симптомы кровоточивости, не представлялось возможным диагностировать ТВ при одно- и даже двухкратном обследовании. Все остальные лабораторные нарушения при ТВ, кроме отсутствовавшей в большинстве исследований второй волны агрегации со средней дозой АДФ, имели аналогичную частоту в одном, двух и трех исследованиях. При болезни Виллебранда изменения наиболее информативных лабораторных показателей: также могли быть выражены в большей или меньшей степени у одного и того же пациента в различных исследованиях (рис. 2). Это подтверждает точку зрения других авторов о необходимости проведения повторных исследований для диагностики БВ (Bergmann and Budde, 1998; Schneppenheim, 1995; Л.П. Папаян, 1996). В настоящей работе было показано, что вероятность наличия изменений каждого из информативных лабораторных показателей отличается как между собой, так и при БВ1 и БВ2. С наиболее высокой частотой у обследованных больных при обоих типах БВ отмечалась нарушенная агрегация тромбоцтов с ристомицином: у 92,3% детей с БВ1 и 85,7% детей с БВ2. При сравнительной оценке частоты нарушений отдельных лабораторных показателей при БВ1 и БВ2 выявлена относительно более высокая информативность показателя ристомициновой агрегации и АГТГВ по сравнению с другими показателями при БВ1 и нарушения АГГГВ по сравнению с другими показателями при БВ2. Высокая вариабельность лабораторных показателей, подтверждающих наличие БВ, весьма вероятна, поскольку фактор Виллебранда является многофункциональным белком плазмы крови. В качестве белка острой фазы воспаления, он освобождается из

53,3

40 - - 28,6— 30- Ь 20 -

50

Вкунск 2. Частота встречаемости пщишв сЕВс нарушгниями гемостаз! югргомыв сдном, двух итрех исследованиях (еР/о)

мест хранения при воспалительных реакциях, из гранул тромбоцитов при их внутрисосудистой активации. Под действием некоторых гормонов: вазопрессина, половых гормонов, как и при разрушении клеток эндотелия, происходит его освобождение из внутриэндотелиальных мест хранения. По данным исследователей и собственным наблюдениям известно, что время года, метеоусловия, шповитаминозы, перенесенные недавно заболевания, состояние продрома нового заболевания, могут влиять на показатели системы гемостаза.

Показатели функциональной активности тромбоцитов у детей с ТВ и БВ мало зависели от времени года. Отмечена лишь несколько более высокая частота анизоцитоза тромбоцитов у детей с ТВ зимой и весной. Показатели системы гемокоагуляции (АПТВ, ФУШ) при БВ имели сезоные особенности: весной и летом отмечались более выраженное увеличение показателя АПТВ и уменьшение фУШ, весной и осенью - уменьшение содержания в плазме Оба вида врожденных ТП сопровождались у каждого ребенка сочетанием нарушений нескольких лабораторных показателей (табл. 3, рис. 3).

Изменения лабораторных показателей имели место у обследованных детей с врожденными тромбоцитопатиями как при наличии, так и при отсутствии клинических проявлений геморрагий в момент обследования. Нарушения агрегации с коллагеном, являясь одним из наиболее характерных лабораторных симптомов при ТВ, лишь у 16 детей (22,2%) отмечены в момент наличия геморрагий, в то время, как у остальных детей в период проведения исследований клиническая симптоматика отсутствовала. Изменения гемостазиограммы у детей с БВ также практически не зависели от наличия или отсутствия геморрагий при обследовании ребенка.

Рисунок 3. Частота встречаемости разного количества измененных лабораторных показателей при БВ (%)

Таблица 3

Частота встречаемости сочетания нарушений основных лабораторных показателей у пациентов с тробоцитопатией высвобождения

Лабораторные показатели Количество детей Частота х±8х,%

Агрегация с АДФ (с малой и средней дозами) 5 6,9 ± 5,0

Агрегация с АДФ (со средней дозой) 7 9,7 + 3,5

Агрегация с АДФ (средней дозой) и коллагеном 11 15,3 + 4,2

Агрегация с АДФ (с малой и средней дозами) и коллагеном 49 68,1 ±5,5

Всего обследовано: 72 100,0 ±0

Лабораторное обследование 54 родителей пациентов с ТВ и БВ, имевших соответствующий отягощенный гемостазиологический анамнез, выявило изменения, аналогичные таковым у детей и позволило диагностировать ТВ у 35 родителей (матерей - 29, отцов - 6) и БВ у 19 родителей (18 матерей, 1 отец).

Анализ лабораторных данных при врожденных тромбоцитопатиях обнаружил две тенденции, которые на первый взгляд могли бы казаться противоречивыми. С одной стороны степень выраженности нарушений отдельных лабораторных показателей у каждого больного различалась в отдельных исследованиях. В то же время, лабораторные изменения, указывающие на характер гемостазиологического дефекта, отличались достаточным постоянством, поскольку не зависели от возраста ребенка, наличия или отсутствия у него клинических проявлений в момент обследования и были аналогчины таковым у родителей пациентов. Обе тенденции в совокупности с особенностями клинических проявлений соответствуют представлению о врожденных тромбоцтопатиях, как о геморрагическом диатезе.

Частота обращаемости детей с жалобами на проявления кровоточивости была близкой при ТВ и БВ: 58,3% и 59,1% соответственно. Остальные пациенты были направлены другими специалистами, обратившими внимание, часще всего, на наличие у пациентов кожных геморрагии - в 32,1% случаев.

Большинство детей имели несколько симптомов повышенной кровоточивости и лишь у 17 из 204 человек (8,3%) было по одному симптому.

Сравнительная оценка возраста первых проявлений повышенной кровоточивости и возраста обращения или направления к врачу показала, что признаки кровоточивости у 120 из 204 детей (58,8%) появились уже в возрасте первых трех лет жизни, как при ТВ, так и при БВ (рис. 4), а обследование чаще начиналось в старших возрастных группах, что свидетельствует о поздней диагностике этих состояний. Поздняя диагностика, в целом по России, заболеваний из группы "геморрагических диатезов", значительно отстающая от сроков манифестации данной патологии была отмечена O.E. Белязо (1983), В.М. Черновым (1999). Сроки появления первых геморрагических симптомов не зависели от степени выраженности нарушений лабораторных показателей. Статистический анализ с использованием как непараметрических, так и параметрических методов не выявил корреляционной взаимосвязи возраста манифестации геморрагического синдрома и выраженности гемостазиологического дефекта по показателям наиболее информативных лабораторных тестов: агрегации с коллагеном при ТВ и с ристомицином при БВ.

У 78 детей (38,1%) проявления повышенной кровоточивости отмечались уже в периоде новорожденности. Это чаще имело место у детей с ТВ: 43 из 72 (59,7±5,8%), чем у детей с БВ: 35 из 132 (26,5±3,8%) - р<0,01. Анализ сведений,

1 70 □всврасгсЕраадян Нвафосгигиигрисгин

47.3 -

И

Ни 28

ЯН 23 1 18

, , 6,7 Кя У- —

г^-ет . у, д

д>1пда 1-3 ге® 4-7 лет 8-15жг

Всунск 4. Сршзншешвя оирнка часклы геркго сбраниш к врачу-гешгагау и начат такррнгачгских проявлений у доей с врсиданьм трслбэдлгсгшшш в рщдачньк всврасшьк группах

Таблица 4

Частота встречаемости различных геморрагических симптомов у пациентов с врожденными тромбоцитопатиями в периоде новорожденное™.

Геморрагически е симптомы Все дети с ТП п=204 Дети с ТВ п=72 Дети с БВ п=132

Количество детей х±Ъх% Количество детей Количество детей Х2±8х2°У

ВЖКП-Ш 66 32,4±3,3 35 48,6+5,9®® 31 23,513,7®"

Кровоточивость пупочной ранки 20 9,8±2,1 7 9,7±3,5 13 9,8±2,6

Экхимозы 11 5,4±1,6 5 6,9±3,0 6 4,5±1,8

Гематомы 7 3,4±1,3 1 1,4±1,4 6 4,5±1,8

Кровоизлияния в склеры 5 2,5±1,1 1 1,4±1,4 4 3,0±1,5

®® - отличия достоверны в группе детей с ТВ и БВ (р<0,01)

полученных из медицинской документации и данных гемостазиологического анамнеза показал, что самым распространенным видом геморрагий в периоде новорожденное™ у наблюдаемых пациентов были внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) II-III степени, длительная кровоточивость и медленное заживление пупочной ранки, геморрагии на коже и гематомы (табл. 4). ВЖК во всей группе детей с врожденными тромбоцитопатиями отмечены с частотой 32,4+3,3%, достоверно чаще при ТВ по сравнению с БВ (р<0,01). Частота ВЖК в наших наблюдениях у детей с врожденными тромбоцитопатиями, рожденных в подавляющем большинстве, доношенными, с нормальным весом, достаточно высока и приближается к таковой, приводимой в литературе для недоношенных детей: 25-59% (М.В.Шлыкова, 2002; Papile et al., 1978; Pelloc, 1988). Значение дефектов гемостаза в возникновении ВЖК обращало на себя внимание многих исследователей. Данные литературы в сочетании с полученными результатами позволяют считать гемостазиопатию одной из значимых причин возникновения ВЖК. Несмотря на наличие геморрагической симптоматики в сочетании с особенностями гемостазиологического анамнеза в семье, ни у одного из детей в периоде новорожденное™ не была диагностирована тромбоцитопатия. Далее, в течение первого года жизни у наблюдаемых детей практически не появлялись новые геморрагии, за исключением единичных случаев петехий на коже, возникавших, как следует из анамнеза, спонтанно.

Геморрагические проявления у детей с годовалого возраста и старше в большинстве случаев возникали без видимых причин, но практически у каждого ребенка, отмечались эпизоды нарастания геморрагического синдрома после действия каких-либо факторов: физиотерапевтических процедур, массажа, прививки, введения иммуноглобулина, солнечной инсоляции.

Во все возрастные периоды старше года, как при ТВ, так и при БВ с убывающей частотой у детей отмечались кожные геморрагии, носовые кровотечения, длительные кровотечения и нарушения регенерации поверхностных повреждений, кровоточивость десен, кровотечения после травм и операций, кровоизлияния в склеры и прочие (табл. 5). Ювенильные маточные кровотечения выявлены чаще у девочек подростков с ТВ, чем с БВ (р<0,01). В семейном анамнезе показатель частоты меноррагий у матерей пациентов, большинство из которых имели тот же дефект гемостаза, был высоким в целом у всех обследованных, составив 64,8±6,5%, и также был несколько выше в группе пациенток с ТВ. У детей с ТВ отмечена тенденция к более высокой частоте кровотечений после травм и операций, длительной регенерации тканей после поверхностных повреждений.

Носовые кровотечения, имея близкую частоту у пациентов с ТВ и БВ, отличались у последних большей продолжительностью и рецидивирующим характером. Пациенты с врожденными ТП, страдавшие носовыми кровотечениями, осматривались JIOP-врачом: у 41 (25%) из 163 детей, страдавших носовыми кровотечениями, было обнаружено, как правило,

Частота встречаемости различных геморрагических симптомов у детей с врожденными тромбоцитопатиями

Геморрагические симптомы Все дети с ТП п=204 Дети с ТВ п=72 Дети с БВ п=132

Количество детей x±S х% Количество детей *i±SXi% Количество детей X2±SX2%

Кожные геморрагии 168 82,4±2,7 61 84,7±4,2 107 81,1±3,4

Носовые кровотечения 163 79,9+2,8 55 76,4±5,0 108 81,8±3,4

Нарушения регенерации 64 31,4±3,2 25 34,7±5,6 39 29,5±4,0

Кровоточивость десен 64 31,4±3,2 18 25,0±5,1 46 34,8±4,1

Кровотечения после травм 63 30,9+3,2 27 37,5±5,7 36 27,3±3,9

Кровоизлияния в склеры 43 21,1±2,9 11 15,3±4,2 32 24,2±3,7

Гематомы 37 18,1 ±2,7 11 15,3±4Д 26 19,7±3,5

Гемартрозы 8 3,9±1,4 1 1,4±1,4 7 5,3 ±2,0

Прочие 58 28,4±3,2 18 25,0±5,1 40 30,3±4,0

Ювенильные маточные кровотечения п=38 30 78,9±6,6 п=9 9 100,0±0®® п=29 21 72,4+8,3 ®®

®® - отличия достоверны в группе детей с ТВ и БВ (р<0,01)

одностороннее расширение сосудов сплетения Киссельбаха. Расширение сосудов любой локализации на фоне имеющихся нарушений первичного звена гемостаза само по себе ухудшает функциональную активность тромбоцитов за счет уменьшения вероятности "столкновения" клеток в кровотоке и снижения скорости сдвига. Это, очевидно, служит одной из причин более тяжелых кровотечений при сочетании врожденной ТП и расширения сосудов носовой перегородки по сравнению с таковыми при наличии одной из этих причин. После прижигания расширенных сосудов носовой перегородки 9 пациентам, положительного эффекта от данной процедуры ни в одном случае отмечено не было, а по прошествии нескольких месяцев, кровотечения не только возобновились, но и усилились.

У 74 из 163 детей с носовыми кровотечениями (45,7%) имели место проявления синдрома вегето-сосудистой дистонии (ВСД). Количество таких детей с ТВ - 37 из 55 (67,3±6,3%) было выше, чем С БВ - 37 из 108 детей (34,3±4,6%) - р<0,01. У некоторых детей: 20 из 163 (12,6%) носовые кровотечения протекали на фоне сочетания имеющейся врожденной ТП, синдрома ВСД и местного расширения сосудов и носили наиболее тяжелый характер по частоте, интенсивности и продолжительности: при ТВ и БВ: 14,9±5,2% и 11,3±3,5%.

У 58 человек из 204 детей (28,8%), имелись в период наблюдения более редкие проявления кровоточивости: кровоточивость ожоговой поверхности, геморрагические стрии, кровь в стуле при запорах, кровотечение из кожной паплломы и др., отнесенные в группу «прочих». Их частота при ТВ и БВ существенно не отличалась, но дети с ТВ, уже начиная с второго года жизни имели более разнообразный "спектр" геморрагических симптомов по сранению с пациентами с БВ1 и БВ2.

Таким образом, у детей с ТВ по сравнению с детьми с БВ клиническая симптоматика отличалась более высокой частотой ВЖК у новорожденных, ювенильных маточных кровотечений у подростков, а также тенденцией к большей частоте кровотечений после травм и операций, особенно в старшем возрасте и длительному заживлению мелких повреждений. Пациентов с ТВ отличало преобладание сочетания нескольких жалоб при первом обращении и более выраженное разнообразие геморрагических симптомов с первых лет жизни. Дети с БВ чаще, чем дети с ТВ, страдали рецидивирующими носовыми кровотечениями, требовавшими пособий для остановки

Для изучения зависимости геморрагических проявлений от других факторов, была использована собственная балльная оценка тяжести геморрагического синдрома (табл. 6). Сумма баллов, характеризующих тяжесть проявлений кровоточивости у каждого пациента составила 4-12 баллов: у пациентов с ТВ в среднем - 6,6, с БВ - 7,2 (одинаково при БВ1 и БВ2). Все дети по данным балльной оценки были распределены на 3 группы. Дети первой группы с минимальными клиническими проявлениями имели до 4 баллов: 8 из

Шкала балльной оценки геморрагического синдрома у детей с врожденными тромбоцитопатиями

Признак Количество баллов

Наличие геморрагий в периоде новорождениости 1

Геморрагии на коже Легкие: единичные эюошозы с длительным периоде»! «цветения», петехии 1

Тяжелые: множественные экхимозы, массивные кровоизлияния, неадекватные травме 2

Носовые кровотечения Легкие: редкие, кратковременные, необильные 1

Тяжелые: частые и/или продолжительные, рецидивирующие, обильные, требующие пособий для остановки 2

Кровотечение других локализаций 1

Количество геморрагических симптомов до 2-х 1

3-5 2

более 5 3

Возраст начала геморрагических проявлений до 3-х лет 2

после 3-х лет 1

Геморрагии, сохраняющиеся в пубертатном возрасте 1

71 (11,3±3,8%) при ТВ и 11 из 130 (8,5±2,4%) при БВ. Вторую группу составили дети с суммой баллов 5-7 , имевшие обильные или рецидивирующие носовые кровотечения, кожные геморрагии, легко возникающие и длительно сохраняющиеся, кровоизлияниями на видимых слизистых оболочках, кровоточивость десен и прочее. Их количество составило 43 из 71 (60,6±5,8%) при ТВ и 70 из 130 (53,8±4,4%) при БВ. Третья группа детей с суммой баллов 812 включила пациентов с самыми выраженными разнообразными

рецидивирующими геморрагиями. Их количество было сравнительно меньшим, чем в предыдущей группе, как при ТВ, так и при БВ: 20 из 71 (28,2+5,3%) и 49 из 130 (37,7±4,3%) соответственно.

Частота встречаемости детей первой группы при ТВ возрастала в периоде 4-7 лет и у старших детей понижалась, а при БВ имела тенденцию к увеличению (рис. 5). Частота встречаемости детей второй группы увеличивалась с возрастом как при ТВ, так и при БВ. Частота встречаемости детей третьей 1руппы, с более тяжелыми геморрагическими проявлениями, в старшей возрастной группе - 8-15 лет, увеличивалась при ТВ (р<0,05) и имела тенденцию к снижению при БВ.

доЗ-хга 4-7.1сг 8-15жг дэЗ-хжг 4-7жг 8-15лгт доЗ-зчет 4-7жг до4-х 5-7 8-12

бзпгкв бадгв бзлиж

- 15ят

Вкувж 5. Багиыия сдакатязизсш гемдапгвхсго садпрсш у детей различит вшрасла с тра&вдкгатей вьЕвобавдашя и бзлзныо Виплефшда

Корреляционной зависимости тяжести геморрагического синдрома по балльной оценке и возраста первых проявлений кровоточивости не обнаружено, что указывает на возможность манифестации геморрагий при врожденных ТП в любом возрасте с одинаковой степенью тяжести.

Динамика основных геморрагических симптомов, частота встречаемости которых существенно не отличалась при ТВ и БВ, по возрастным группам представлена на рисунке 6. Особого внимания заслуживает уменьшение с возрастом частоты кровотечений после травм и операций у детей с БВ и увеличение таковой у детей с ТВ (рис. 7). Это соответствует выявленному у детей старшей возрастной группы с ТВ достоверному увеличению тяжести клинических проявлений по балльной оценке, а также более высокой вероятностью ювенильных маточных кровотечений у девочек-подростков.

Л'~86 — 83

^ 78

/у

■

57 У/

//50

— / / // ^ 43,2

....... г / / / ^ 37,7

У /7 »' 30,1

9,8 17.8

5,4/. ^^ ■—т 2,3 _ __4,8

кожный —геморрагический

синдром —носовые кровотечения

в нарушения регенерации при повреждениях

кровоизлияние » склеры

кровоточивость десен

новорожденные до 3 лет

4-7 лет

8 -15 лет

Рисунок 6. Возрастная динамика частоты встречаемости основных геморрагических проявлений у детей с врожденными тромбоциготшями

Всунж7. Возросшая динамика чалты гаречэадхпи кржтеш ш шж трш и акрнвдй у даей с трт*бадаа ший вьсвобсида ш (ТВ) и бсигашо Вшгбривд (ЕВ)

Таким образом, с возрастом, в периоде 8-15 лет, у детей с ТВ, имеющих непосредственный дефект тромбоцитов, вероятность более тяжелых проявлений геморрагического синдрома возрастает. У пациентов с БВ, имеющих тромбоцитарную дисфункцию вследствие нарушения условий реализации тромбоцитарной активности, эти показатели с возрастом имеют тенденцию к снижению.

Известно, что с возрастом увеличивается вероятность неблагоприятного влияния на тромбоцитарные мембраны различных эндо- и экзогенных факторов, обусловливающих вторичные, приобретенные тромбоцитопатии (Т.А. Ермолаева, 1997). Присоединение вторичной тромбоцитопатии к уже существующему врожденному дефекту, вероятно, должно приводить к, своего рода, "эффекту суммирования" повреждения тромбоцитарных мембран и соответствующему нарастанию тяжести геморрагических проявлений. К подобным факторам относят синдром вегетативных дисфункций (В.Г. Арсентьев, 1998; П.Н. Трубников, 1998), отмеченный у наших пациентов при ТВ достоверно чаще чем при БВ, особенно в старшем возрасте.

Выявленное уменьшение тяжести геморрагического синдрома с возрастом у больных с БВ, согласуется с известными данными о механизмах повышения в крови уровня фактора Виллебранда в связи с возрастанием у старших детей физических, психо-эмоциональных нагрузок, изменением гормонального фона.

В семейном гемостазиологическом анамнезе в 79 семьях у 128 родственников обнаружено преобладание лиц первой степени родства при врожденных ТП у 94,9% детей, в основном за счет матерей. В 57% семей имелся всего один родственник с повышенной кровоточивостью, в остальных семьях таковых было несколько. Наличие кровоточивости в изучаемых семьях в каждом поколении, у лиц обоего пола и ранняя манифестация патологии дает право считать преобладающим доминантный тип наследования, что соответствует данным литературы (З.С. Баркаган, 1988). У 19,5% родственников имел место лишь один из геморрагических симптомов. Среди геморрагических симптомов у родственников с ТВ преобладали по сравнению с родственниками с БВ нарушения регенерации тканей при повреждениях (р<0,01) (рис. 8). Акупгерско-гинекологический анамнез оказался отягощенным у 68 из 85 женщин (80%), в том числе у 37% отмечена угроза прерывания беременности. У женщин с ТВ по сравнению с женщинами с БВ чаще встречались меноррагии: 59,5% и 47,4% соответственно, отмечена тенденция к более высокой частоте кровотечений после родов и абортов.

Из 204 детей с врожденными ТП, 166 (81,4%) родились с нормальным весом: 2500-3900. Частота перинатальной патологии у детей с врожденными ТП (34,3%) была несколько выше средних показателей по С.-Петербургу (30,1%). Одним из основных ее видов были ВЖК П-Ш степени, обнаруженные,

□ Нхсвье крсвагечан в ксйяье геморрагии Внздшаиярегежрацм В «рсвсшяшнияв склепы D луняксЕЖ 1фаюгечЕан i гротвг гемсррагш D магдагш

Вкунск 8. Частота различных геморрагических проявлений у родлвашиксв детей с трсмбсцшотатисй вьсвобовдзтя (ТВ) и болезнью Виллебранда (БВ)

платеж™ вскпашпшлые аткрш

заболевания

сзгв

ЕЭБВ — ТП

Р исунок 9. Частота различных видов патологии в анамнезе у детей с трамбоцшшатией вьсвобаждения и болезнью Вшмебрацда m первом щау жизни

как перинатальная патология в целом, достоверно чаще у детей с ТВ по сравнению с детьми с БВ (р<0,01) (рис. 9).

В возрасте старше года среди наблюдаемых детей частота встречаемости часто болеющих детей (ЧБД) была несколько выше, чем у детей С.-Петербурга: 34,3% против 29,0% и у детей с ТВ она была достоверно выше, чем у детей с БВ (р<0,01) (табл. 7). Очевидно, тромбоцитарные дисфункции при дефектах собственно тромбоцитов сопровождаются не только дефектами их участия в процессах гемостаза, но и в реакциях воспаления и иммуннитета (М.М.Дейл, Д.К.Формен, 1998).

Таблица 7

Частота различных видов патологии у детей старше года с врожденными тромбоцитопатиями (число детей - Х±Бх%)

Виды патологии Группы обследованных

Все дети с ТП п=204 Дети с ТВ N=72 Дети с БВ п=132

Заболевания нервной системы 131-64,2±3,4% 60-83,3±4,4%®® '71-53,8±4,3%®®

Заболевания желудочно-кишечного тракта 89-43,6±4,3% 43-59,7+5,8%®® 46-34,8±4,1%®®

ЧБД 70-34,3+4,4% 34-47,2±5,9%® 26-27,3+3,9%®

Заболевания мочевыделителъной системы 62 -30,4±3,2% 26-36,1±5,7% 36-27,3+3,9%

Аллергопатология 44-21,6+2,9% 19-26,4±5,2% 25-18,9±3,4%

Заболевания органов дыхания 43-21,1±2,9% 14-19,4+4,7% 29-22,0±3,6%

Синдром СТД 37-18,1+2,6% 17-23,6+5,2% 20-15,5+4,4

Хронические инфекции носоглотки 29-14,2±2,4% 10-13,9±4,1% 19-14,4±3,1%

Бронхиальная астма 10-4,9+1,5% 3-4,2±2,4% 7-5,3±2,0%

Расширение Киссельбахова сплетения 41-20,1±2,8% 13-18,1 ±4,5% 31-21,2±5,5

®® различия достоверны между группами ТВ и БВ р<0,01 <8> различия достоверны между группами ТВ и БВ р<0,05

Из сопутствующих заболеваний первое место принадлежало патологии нервной системы: у 131 из 204 детей (64,2%) (табл.7), в основном за счет синдрома ВСД, отмеченному у 68 из 131 детей (51,9%),. чаще по

ваготоническому типу. На втором месте находились минимальные мозговые дисфункции в виде синдромов гипервозбудимости, неврозоподобного, синдрома двигательных нарушений: у 44 из 131 детей (33,6%). Патологию нервной системы достоверно чаще выявляли детей с ТВ (р<0,01). При сравнении группы детей, имевших в анамнезе ВЖК (66 детей) и не имевших его (138 детей), оказалось, что в первой группе в последующие годы жизни у 55 (83,3±4,6%) из 66 детей развивалась неврологическая патология, а у детей второй группы это отмечалось достоверно реже: у 66 (47,8±4,3%) из 138 детей (р< 0,01) (рис. 10). При сравнении наличия ВЖК в анамнезе в группе детей с неврологической патологий (131 ребенок) и в группе детей неврологически благополучных (63 ребенка) оказалось, что у детей, страдающих невропатологией, ВЖК имели место в анамнезе в 42,7±4,3% (56 детей), а в группе детей, неврологически благополучных, лишь в 15,9±4,6% (10 детей) (р<0,01). Статистический анализ с использованием непараметрических методов Фишера и у2 позволил выявить у пациентов с врожденными тромбоцитопатиями достоверную зависимость между ВЖК в анамнезе и развитием в последствии патологии нервной системы (р<0,01). Предполагается последовательность патологического процесса: от матери с нарушением гемостазиологического статуса, имеющей с высокой вероятностью угрозу прерывания беременности и послеродового кровотечения, к возникновению у ребенка ВЖК в перинатальном периоде и развитию неврологической патологии в старшем возрасте.

дещщрегашЕВЖ доибзШК

Всунск 10. Чс1слат1сясги1шр&то1лсмь1удаей, гереихшкНЖ

Второе место среди сопутствующих заболеваний принадлежало патологии желудочно-кишечного тракта, прежде всего, хроническим гастродуоденитам, отмеченным у 72 (80,9%) из 89 детей с патологией системы пищеварения, чаще всего сочетавшимся с дискинезикй желчевыводящищих путей (табл. 7). Это, как и патологию нервной системы, чаще обнаруживали при ТВ, чем при БВ (р<0,01). При использовании непараметрических методик обнаружена достоверная связь частоты патологии желудочно-кишечного тракта и степени нарушения наиболее информативных лабораторных показателей: снижения содержания vWF:Ag при БВ (р<0,05) и очевидная тенденция к зависимости от степени нарушения агрегации тромбоцитов с коллагеном при ТВ, особенно в старшей возрастной группе. При сниженной коллагеновой агрегации частота заболеваний пищеварительной системы составляла 53%, при ее отсутствии -75%.

Заболевания мочевыделительной системы, отмеченные с высокой частотой в анамнезе детей с врожденными ТП, были представлены, чаще всего вторичными пиелонефритами и дизметаболическими нефропатиями. Частота данного вида патологии была несколько выше у детей с БВ.

Аллергологический анамнез оказался отягощенным у 44 (21,6%) из 204 детей за счет наличия аллергодерматитов, аллергических ринитов, конъюнктивитов. Частота заболеваний аллергической природы мало отличалась у детей с ТВ и БВ.

У 37 детей (18,1%) наблюдаемой группы имели место сочетания симптомов, позволившие диагностировать синдром врожденной соединительнотканной дисплазии, что несколько превышает его частоту в популяции и приближается к частоте, приводимой другими исследователями -20,2% (A.B. Суворова, 2000). Чаще это имело место у детей с ТВ: 22,2% против 13,6% при БВ. В исследованиях Т.И. Кадуриной (2000), посвященных клинике и диагностике наследственных коллагенопатий, проявления геморрагического синдрома у данных пациентов названы среди типичных симптомов.

При уточнении влияния сопутствующих заболеваний на тяжесть проявлений повышенной кровоточивости методами статистической обработки данных выявлена достоверная связь тяжести геморрагического синдрома с наличием синдрома ВСД при БВ (р<0,05) и выраженная тенденция к подобной связи при ТВ. При заболеваниях аллергической природы подобная связь обнаружена у детей с ТВ и БВ (р<0,01). Кроме того, только у детей с БВ выявлена связь тяжести геморрагических проявлений с частотой патологии мочевыделительной системы (р<0,05). Это позволяет считать наличие заболеваний мочевыделительной системы, фактором, способствующим проявлению повышенной кровоточивости при болезни Виллебранда, что согласуется с точкой зрения многих исследователей, наблюдавших гематурию у пациентов с болезнью Виллебранда (М. Уиллоуби, 1981, Е.Д. Болотина, 1986,

П.Н. Трубников, 1998, A.B. Мазурин и др., 2001). У больных с ТВ подобной связи не обнаружено.

На основании сведений, полученных при изучении клинической симптоматики геморрагического синдрома, данных индивидуального и семейного гемостазиологического анамнеза с особенностями акушерского и гинекологического анамнеза матери, данных анамнеза жизни и особенностей лабораторной диагностики у детей с врожденными тромбоцитопатиями разрабртан клинико-лабораторный диагностический алгоритм для раннего выявления данной патологии (рис. 11).

В течение периода наблюдения все дети с врожденными тромбоцитопатиями получали лечение. У 198 пациентов: 69 детей с ТВ и .129 детей с БВ, проанализированы результаты лечения, проведенного в амбулаторных условиях по поводу носовых кровотечений, кожных геморрагий, кровоточивости десен, а также обильных, продолжительных menses у девочек. По виду полученных лечебных средств все дети были разделены на 4 группы.

Первую группу составили 33 ребенка: 6 детей с ТВ и 27 детей с БВ, получавших только местное лечение в виде тампонады с 5% эпсилон-аминокапроновой кислотой (ЭАКК) или 3% перекисью водорода, а при продолжающемся кровотечении - гемостатической губки. В последующие двое суток продолжалось местное лечение 5% ЭККА и, далее, в течение 5 дней для улучшения эпителизации использовались различные растительные масла (оливковое, масло шиповника, облепихи) или масляный раствор витамина А в виде капель в носовые ходы: 1-2 капли 3 раза в день. Поскольку другого лечения не проводилось, мы считали, что динамика геморрагического синдрома у этих детей не зависит от лечения и может рассматриваться как «спонтанная». Во вторую группу вошли 21 человек: 10 детей с ТВ и 11 детей с БВ, получавшие в течение 2-3 недель лечение, обозначенное, как схема 1, включавшее фитосбор из крапивы, зверобоя, пастушьей сумки, подорожника, душицы, зайцегуба, тысячелистника, шиповника, а также один из препаратов кальция, чаще всего - пантотенат.

В третью группу вошли 85 детей: 36 пациентов с ТВ и 49 пациентов с БВ, получавших в течение 2-3 недель лечение по схеме 2, состоявшей помимо фитосбора и пантотената кальция, из аевита и рибоксина.

Четвертую группу составили 59 человек: 17 детей с ТВ и 42 ребенка с БВ, получавших лечение по схеме 3, куда, кроме перечисленных средств, вошли препараты магния и этамзилат. Продолжительность одного курса лечения составляла 2-3 недели.

По ответу на проведенный однократно курс лечения было выделено три возможных результата: отсутствие эффекта, улучшение, когда носовые кровотечения стали более редкими, менее обильными и продолжительными или прекратились при сохраняющихся кожных геморрагиях, и клиническая

Рисунок 11. Схема диагностики врожденных тромбоцитопатий

29

ремиссия. Частота встречаемости всех трех видов ответа на лечение при БВ и ТВ достаточно близка. Однако, при ТВ по сравнению с БВ количество детей с полной клинической ремиссией было несколько выше: 33,3% против 25,6%, а частота отсутствия эффекта от лечения меньше: 26,1% и 31,0% соответственно. У детей с ТВ клиническая ремиссия чаще имела место при использовании схемы 3, что указывает на эффективность мембраностабилизирующих средств и метаболитов. При БВ полный клинический эффект отмечался в равной мере, как при использовании схемы 3, так и схемы 4. Полученные результаты соответствуют данным литературы об эффективности лечения тромбоцитарных дисфункций используемыми у наблюдаемых больных препаратами (А.М. Ожегов, 1995, Л.Н. Якунина, 1996, И.А. Лавриченко, 1996, И.Б. Михайлов, 2000).

Выводы

1. При врожденных тромбоцитопатиях у детей с убывающей частотой отмечаются: кожные геморрагические проявления, носовые кровотечения, ювенильные маточные кровотечения, нарушения регенерации мягких тканей при поверхностных повреждениях, кровоточивость десен, продолжительные, обильные кровотечения после травм и операций, кровоизлияния в склеры, гематомы. При тромбоцитопатиях высвобождения чаще возникают маточные кровотечения, отмечена тенденция к более высокой частоте кровотечений после травм, операций. При болезни Виллебранда выявлена тенденция к более частому возникновению гематом и гемартрозов. Носовые кровотечения имеют одинаковую частоту возникновения, но у детей с болезнью Виллебранда они чаще носят рецидивирующий характер, имеют большую частоту в течение времени.

2. Геморрагические проявления, начавшись, чаще всего в первые три года жизни, сохраняются в течение всего периода детства. В 38% случаев геморрагический синдром проявляется уже в периоде новорожденности. Особенностью раннего анамнеза жизни является высокая частота внутрижелудочковых кровоизлияний в перинатальном периоде у доношенных детей, чаще отмечающихся при тромбоцитопатиях высвобождения по сравнению с болезнью Виллебранда. Диагностика врожденных тромбоцитопатий происходит, как правило, в более поздние сроки жизни.

3. Частота встречаемости кожного геморрагического синдрома, носовых кровотечений, нарушений регенерации при повреждениях, кровоизлияний в склеры при врожденных тромбоцитопатиях, начиная с первых лет жизни и до 7 летнего возраста нарастает и остается таковой до пубертатного периода. Частота кровотечений после травм и операций в старшей возрастной группе,

с 8 до 15 лет, уменьшается при болезни Виллебранда и возрастает при тромбоцитопатиях высвобождения.

4. Оценка тяжести геморрагических проявлений по балльной шкале обнаружила преобладание среднетяжелых геморрагий при изучаемых видах врожденных тромбоцитопатий во всех возрастах, кроме старшей возрастной группы. В старшей возрастной группе в динамике возрастает число детей с тяжелыми геморрагическими проявлениями при тромбоцитопатиях высвобождения и уменьшается - при болезни Виллебранда.

5. В возрасте старше года первое место среди заболеваний органов и систем у детей с врожденными тромбоцитопатиями принадлежит патологии нервной системы и, прежде всего, синдрому ВСД, чаще обнаруживаемому у детей с тромбоцитопатиями высвобождения. Выявлена прямая достоверная связь перенесенных внутрижелудочковых кровоизлияний и развития синдрома ВСД у детей с врожденными тромбоцитопатиями. Синдром ВСД, в свою очередь, может усиливать тяжесть геморрагическимх проявлений.

6. Отмечена высокая частота заболеваний пищеварительной системы у детей с врожденными тромбоцитопатиями, в основном, за счет хронических гастродуоденитов, достоверно более выраженная при тромбоцитопатиях высвобождения по сравнению с болезнью Виллебранда. Выявлено наличие достоверной связи между снижением содержания фактора Виллебранда и частотой заболеваний желудочно-кишечного тракта при болезни Виллебранда. Анализ зависимости выраженности лабораторных нарушений и частоты патологии пищеварительной системы у детей с тромбоцитопатиями высвобождения выявил тенденцию к ее нарастанию по мере увеличения степени нарушения агрегации тромбоцитов с коллагеном.

7. Лабораторные нарушения при врожденных тромбоцитопатиях имеют типичный характер для каждого вида тромбоцитарных дисфункций: нарушение агрегации тромбоцитов с коллагеном и средними дозами АДФ при тромбоцитопатиях высвобождения и нарушение агрегации с ристомицином, увеличение индекса АГГГВ, снижение активности фактора VIII при болезни Виллебранда 1 и 2 типов, а также снижение уровня антигена фактора Виллебранда при типе 1 данной болезни. Нарушения лабораторных показателей у детей с врожденными тромбоцитопатиями, обнаруживаются независимо от наличия или отсутствия клинических симптомов в момент обследования. У каждого пациента степень выраженности лабораторных нарушений может быть различной в отдельных исследованиях, что диктует необходимость обязательных повторных исследований и соблюдения определенного алгоритма в процессе диагностики врожденных тромбоцитопатий.

8. В семейном анамнезе всех обследованных детей с врожденными тромбоцитопатиями: тромбоцитопатиями высвобождения и болезнью

Виллебранда обнаруживаются родственники с проявлениями повышенной кровоточивости. В подавляющем большинстве - это лица первой степени родства с характерными признаками кровоточивости микроциркуляторного типа, среди которых нарушения регенерации тканей при повреждениях чаще отмечаются при тромбоцитопатиях высвобождения. Среди родственников женского пола с высокой частотой выявляется отягощенный акушерский и гинекологический анамнез. У родителей, имеющих в анамнезе проявления повышенной кровоточивости, обнаружены лабораторные нарушения, соответствующие виду врожденных тромбоцитопатий.

9. Результаты проведенного лечения выявляют наибольшую клиническую эффективность при тромбоцигопагни высвобождения препаратов из группы метаболитов. Назначение пациентам этамзилата приводит к улучшению клинической картины, но не имеет явных преимуществ по сравнению с использованием метаболитов. При болезни Виллебранда оба вида лечения имеют аналогичную эффективность. Использование комплекса лечебных средств, включающих фитотерапию, препараты кальция, магния, витамины А, Е, рибоксин, этамзилат, местные гемостатические средства, в виде различных сочетаний, могут способствовать наступлению длительной клинической ремиссии, или, как минимум, улучшения клинических и лабораторных показателей.

Практические рекомендации

1. Диагностика врожденных тромбоцитопатий должна осуществляться в раннем детском возрасте: в течение первых трех лет жизни. Учитывая высокую частоту проявлений геморрагического синдрома в первые дни жизни, у многих детей наличие врожденной тромбоцитопатии можно предположить уже в периоде новрожденности.

2. Первым поводом для диагностического поиска врожденных тромбоцитопатий следует считать отягощенный гемостазиологический анамнез ребенка и членов его семьи, в связи с чем необходимым звеном в диагностике для педиатра должен быть целенаправленно собранный анамнез по предлагаемой схеме.

3. Для диагностики тромбоцитопатии высвобождения и болезни Виллебранда осмотр ребенка и лабораторное обследование должны производиться повторно, не менее трех раз, в разные времена года, в том числе в осенне-зимний и весенний периоды, с учетом имеющихся в литературе и полученных в настоящем исследовании сведений о возможных сезонных колебаниях некоторых клинико-лабораторных данных. Наличие минимальных нарушений лабораторных данных при однократном исследовании не дает возможность исключить наличие врожденной тромбоцитопатии у детей с отягощенным гемостазиологическим анамнезом,

в том числе и при длительном отсутствии у него проявлений кровоточивости. Это объясняется наличием компенсаторных механизмов по отношению к нарушенным тромбоцитарным функциям, различных при тромбоцитопатии высвобождения и болезни Виллебранда.

4. Диагностика врожденных тромбоцитопатий должна осуществляться в соответствии с предложенным в настоящем исследовании диагностическим алгоритмом, который может оказать практическую помощь врачу любой специальности, но прежде всего - педиатру, наблюдающему ребенка с первых дней жизни.

5. Для доказательства врожденной природы тромбоцитопатии представляется необходимым лабораторное обследование того из членов семьи, чей отягощенный гемостазиологический анамнез дает повод предполагать наличие данной патологии. Особенного внимания заслуживают матери пациентов с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом.

6. Детей, страдающих врожденными тромбоцитопатиями следует считать группой риска по развитию у них внутрижелудочковых кровоизлияний в перинатальном периоде, патологии нервной системы, прежде всего в виде синдрома ВСД и неврозов, патологии пищеварительной системы - в последующие периоды жизни. Это необходимо учитывать для возможной профилактики и производить соответствующие исследования для ранней диагностики соответствующей патологии. Сопутствующая патология нервной системы, заболевания аллергической природы, а при болезни Виллебранда - мочевыделительной системы являются факторами, способствующими более выраженному геморрагическому синдрому.

7. Лечение пациентов с врожденными тромбоцитопатиями должно быть комплексным и включать фитотерапию, средства, стимулирующие метаболическую активность тромбоцитов - рибоксин, аевит, мембраностабилизирующие препараты: этамзилат, препараты кальция, магния, а также средства для местной остановки кровотечения. Продолжительность лечебных курсов не должна быть менее 15 дней, за исключением витаминов А и Е, которые назначаются коротким курсом - 5 -7 дней. Периодичность повторения курсов лечения зависит от индивидуальных показаний.

8. Для профилактики геморрагического синдрома показано выполнение ряда рекомендаций, касающихся диеты, физических нагрузок, исключения или ограничения приема некоторых лекарственных средств, проведение профилактических курсов лечения перед травмирующими процедурами. Профилактика кровотечений при проведении оперативных вмешательств, травмирующих процедур должна осуществляться пациентам с врожденными тромбоцитопатиями, практически - в течение всей жизини, учитывая сохраняющийся у них, как было показано в настоящей работе, дефект в

системе гемостаза, даже при длительном отсутствии геморрагических проявлений и увеличивающуюся с возрастом вероятность более тяжелых кровотечений при тромбоцитопатии высвобождения.

9. Наблюдение детей с врожденными тромбоцитопатиями после установления диагноза должно осуществляться врачом - педиатром. В некоторых случаях пациенты подлежат диспансерному наблюдению или повторным консультациям врача - гематолога

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Пшеничная К.И. Изменения каллекреин-кининовой системы и процесса гемостаза при гломерулонефрите у детей /А.В.Папаян, С.Б.Соловьев, С.И.Петрова, К.И.Пшеничная //Тезисы докладов V Всесоюзной конференции по физиологии почек и водно-солевого обмена 28-30 марта 1978 г., Л., 1978, с. 178.

2. Пшеничная К.И. Состояние кининовой системы и процессов гемокоагуляции при гломерулонефрите у детей /А.В.Папаян, С.Б.Соловьев, С.И.Петрова, К.И.Пшеничная //Вопросы охраны материнства и детства, 1980, №8, с. 44-48.

3. Пшеничная К.И. Роль ДВС синдрома в патогенезе геморрагического васкулита у детей /Т.А.Одесская, Н.А.Алексеев, К.И.Пшеничная //Тезисы докладов II Всесоюзной конференции "Противотромботическая терапия в клинической практике", М., 1982, с. 43-44.

4. Пшеничная К.И. Геморрагические диатезы у детей /А.В.Папаян, Н.А.Аксенов, Н.П.Шабалов, Э.К.Цыбулькин, К.И.Пшеничная //Учебно-методическое пособие. Л., 1985,70 с.

5. Пшеничная К.И. Ближайшие и отдаленные результаты использования метода гемосорбции при геморрагическом васкулите у детей /Н.А.Алексеев, Э.М.Петрова, К.И.Пшеничная М.И.Абрамзон //Тезисы докладов Всесоюзной конференции "Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии в педиатрии", Кемерово, 27-29 января 1989, с. 122-123.

6. Пшеничная К.И. Диспансерное наблюдение за детьми, перенесшими геморрагический васкулит / К.И.Пшеничная, Т.С.Тобина //Тезисы докладов конференции гематологов и трансфузиологов Литовской ССР, Вильнюс, 1989, с. 265-266.

7. Пшеничная К.И. Гематология детского возраста. Часть I /А.В.Папаян,

B.А.Аверин, К.И.Пшеничная, Л.Н.Кошелева //Учебное пособие,

C.-Петербург, 1992, 86 с.

8. Пшеничная К.И. Гематология детского возраста. Часть II /А.В.Папаян, К.И.Пшеничная, Л.Н.Кошелева, В.А.Аверин //Учебное пособие. С.-Петербург, 1993,116 с.

9. Pshenichnaya, X., On severity of pathological process in Henoch-Schonleins purpura / L.Zhukova, A.Abuhatem, X.Pshenichnaya, O.Golovina, A.Papayan, L.Papayan, A.Shitikova //13th Int. Congress of Markers of Thrombosis, Bilbao, May 1994, p. 297.

10.Pshenichnaya, X., Platelet activation in patients suffering from Henoch-Schonleins purpura (HSP) / L.Zhukova, A.Abuhatem, X.Pshenichnaya, O.Golovina, A.Papayan, L.Papayan, A.Shitikova //15th Congress of ISTH, Jerusalem, Israel, June 11-16, 1995: Abstracts Thrombosis and Haemostasis vol. 73, N 6, pp 899-1534.

11.Pshenichnaya, X., Intravascular activation platelets as marker of Henoch-Schonlein purpura / A. Abuhatem, X.Pshenichnaya, A.Papayan, L.Papayan //21st Int. Pediatric Congress, Cairo, 1995: Abstracts.

12.Пшеничная К.И. Развитие невропатологии у детей раннего возраста с первичными нарушениями гемостаза / К.И.Пшеничная, М.Л.Житомирская, Г.И.Улейская //Тезисы докл. Научной конференции "Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения", С.-Петербург, 1995, с. 574.

13.Пшеничная К.И. Сквозная интегрированная обучающая программа "Гематология детского возраста" /В.И.Гузева, В.А.Аверин, К.И.Пшеничная //СПб ГПМА, С.-Петербург, 1995,146 с.

14.Пшеничная К.И. Изменение состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза в динамике течения геморрагического васкулита у детей / А.В.Папаян, Л.Ю.Жукова, А.С.Шитикова, К.И.Пшеничная, Л.П.Папаян //Сборник тезисов Российской конференции по детской гематологии "От науки к практике" 17-20 октября 1995, С.-Петербург, 1995, с. 54.

15.Пшеничная К.И. Болезнь Хержманского-Пудлака у ребенка первого года жизни / К.И.Пшеничная, М.Л.Житомирская, Г.И.Улейская //Педиатрия, 1995, №5, с. 77-79.

16.Пшеничная К.И. Особенности внутрисосудистой активации тромбоцитов у здоровых и больных геморрагическим васкулитом детей / Л.Ю.Жукова, А.С.Шитикова, А.В.Папаян, К.И.Пшеничная //Тезисы докладов Республиканской научно-практической конференции "Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии", С.-Петербург, 1995, с. 137.

17.Пшеничная К.И. Диагностика наследственных нарушений гемостаза у детей раннего возраста с внутрижелудочковыми кровоизлияниями. / М.Л.Житомирская, К.И.Пшеничная, Г.И.Улейская //Сборник тезисов

Российской конференции по детской гематологии "От науки к практике" 1720 октября 1995, С.-Петербург, 1995, с. 50.

18.Пшеничная К.И. Особенности диагностики наследственных нарушений гемостаза у детей / К.И.Пшеничная, Т.А.Мельникова, Г.ИУлейская //Тезисы докладов III Всероссийского съезда гематологов и трансфузиологов 26-28 ноября 1996, С.-Петербург, "Гематология и трансфузиология", 1996, №5, с. 16.

19.Пшеничная К Л. Клинико-анамнестические характеристики врожденных гемостазиопатий у детей Санкт-Петербурга / К.И.Пшеничная, Т.А.Мельникова, Е.В.Азизова, Г.И.Улейская //Тезисы докладов II Российской конференции по детской гематологии и иммунологии "От науки к практике" 21-24 сентября 1999, С.-Петербург, "Гематология и трансфузиология", 1999, №6, С. 55.

20.Пшеничная К.И. Особенности семейного гемостазиологического анамнеза у детей с проявлениями повышенной кровоточивости наследственного генеза / К.И.Пшеничная, Т.А.Мельникова //Актуальные проблемы деятельности диагностических центров в современных условиях - Материалы ежегодной конференции ДиаМА 10-13 октября 2000, М., с. 195-197.

21.Пшеничная К.И. Клинико-анамнестические и лабораторные характеристики врожденных гемостазиопатий у детей / Е.В.Азизова, Г.И.Улейская, К.И.Пшеничная, Т.А.Мельникова, Н.А.Пасько //Актуальные проблемы деятельности диагностических центров в современных условиях. -Материалы ежегодной конференции ДиаМа 10-13 октября 2000, М., с. 171172.

22.Пшеничная К.И. Особенности заболеваемости у детей первого года жизни с наследственными нарушениями функциональной активности тромбоцитов / К.И.Пшеничная, Т.А.Мельникова //Актуальные проблемы деятельности диагностических центров в современных условиях. - Материалы ежегодной конференции ДиаМа 19-21 сентября 2001, Иркутск, с.125-127.

23 .Пшеничная К.И. Особенности лабораторной диагностики промбоцитопатии высвобождения у детей // Тромбоз, гемостаз и реология, 2002, №1, с. 12-16.

24.Пшеничная К.И. Клинические проявления геморрагического синдрома у детей с наследственными тромбоцитопатиями //Педиатрия, 2002, №2, с. 4955 // К.И.Пшеничная, Т.А.Мельникова.

25.Пшеничная К.И. Случай диагностики болезни Виллебранда (тип 1) у ребенка раннего возраста на доклиническом этапе // Гематология и трансфузиология, 2002, № 3, с. 44-45 // К.И. Пшеничная, Г.Ф. Сумская.