Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Распространенность и ранняя диагностика тромбоцитопатий у детей

На правах рукописи

Андреева Наталья Николаевна

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА ТРОМБОЦИТОПАТИЙ У ДЕТЕЙ

14.00.09 - педиатрия 14.00.29 - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата меухицинских наук

Москва-2005

Работа выполнена в государственном профессионального образования «Ижевская Федерального агентства по здравоохранению

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор

Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

Научный Центр здоровья детей РАМН (г. Мо<

образовательном учреждении высшего государственная медицинская академия i социальному развитию»

Ожегов A.M. Румянцев А.Г.

Неудахин Е.В. Якунина Л.Н.

Защита диссертации состоится _ ноября 2005г. в _ часов на заседании

диссертационного Совета Д 208.050.01. в Научно-исследовательском институте детской гематологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (117977, г. Москва, ГСП-7, Ленинский проспект, 117)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «ИГМА Росздрава».

Автореферат разослан «_» _ 2005г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

В.М. Чернов

If ОМ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Тромбоцитопатии (ТП) представляют собой серьезную проблему для здравоохранения в связи с тем, что 36-80 % всех случаев кровоточивости у больных приходится на долю нарушений первичного (тромбоцигарного) звена гемостаза (Т.А. Одесская, 1974; З.С. Баркаган, 1974; Т.Х. Иванова, 1975; Н.П. Шабалов, 1993). Большинство детей, обращающихся в поликлинику по поводу носовых кровотечений, легко возникающих кровоизлияний на коже, меноррагий, страдают качественными аномалиями кровяных пластинок (JI.3. Баркаган с соавт., 1988; H.H. Иванова с соавт., 2001). Распространенность ТП не установлена, но есть мнение, что их можно диагностировать у 5 - 10% населения (ЕД. Болотина, 1984; Н.С. Иванова с соавт., 1987; TenCates, 1978).

В настоящее время все более актуальной становится проблема изучения истинной распространенности нарушений в системе гемостаза у детей, в частности ТП, так как данные медицинской отчетности обычно не отражают объективной картины в связи с тем, что многие больные не обращаются в медицинские учреждения по разным причинам, либо врачами не устанавливается правильный диагноз, особенно на ранних стадиях болезни и в легких случаях. Между тем вопросы организации медицинской помощи детям с геморрагическими проявлениями, в том числе с ТП, метут решаться только при наличии достоверных данных о распространенности геморрагических диатезов у детей конкретного региона.

Актуальность изучения распространенности ТП у детей связана также со своевременностью диагностики данных состояний, что во многом определяет успешность проводимой в последующем терапии. ТП зачастую своевременно не диагностируются (ЕД. Болотина, 1984; З.С. Баркаган с соавт., 1988; JI.H. Якунина, 1991; К.И. Пшеничная с соавт., 2002) и больные долгое время безуспешно лечатся у специалистов узкого профиля - отоларингологов, гинекологов, стоматологов и др., подвергаясь нередко необоснованным прижиганиям, отслойке слизистой оболочки носа и т. д. (З.С. Баркаган, 1988). Носовые кровотечения по частоте возникновения занимают первое место среди спонтанных кровотечений (О.П. Плющ с соавт., 1986; З.С. Баркаган, 1988; А.Г. Волков с соавт., 2002; G / Ingram et all, 1982), в последние годы отмечается рост числа

детей с рецидивирующими носовыми кровсп^ч<КИалНА(Ой>.натфИЛЯвоавт., 2002) и в

БИБЛИОТЕКА I

* оэ v^Q lSQ А

ряде случаев они являются единственным симптомом заболевания при геморрагическом диатезе (JI.A. Дорошенко с соавт., 1991; OS. Aassar etal., 1991).

Для тромбоцитов характерен интенсивный энергетический обмен, который и определяет их функциональное состояние (Н.Б. Черняк, 1976). Путем определения активности ферментов непосредственно в клетках можно выявить те функциональные нарушения, которые не могут быть обнаружены другими методами, поэтому снижение активности ферментов в тромбоцитах свидетельствует о нарушении обмена энергии в кровяных пластинках и об их качественной неполноценности. Однако работ, посвященных цитохимическому анализу ферментативного статуса кровяных пластинок при их качественной неполноценности, в доступной литературе практически нет (А.В. Мазурин с соавт., 1985).

Довольно часто повышенная кровоточивость у детей сочетается с дисплазией соединительной ткани (ЦСТ), что позволило З.С. Баркагану (1985) сформулировать концепцию гематомезенхимальных дисплазий, как нового класса геморрагических диатезов. Спонтанная кровоточивость, обширные кровопотери при оперативных вмешательствах делают необходимым раннее выявление геморрагических мезенхимальных дисплазий в детском возрасте (ЕА. Анисимова, 1987; JI.C. Розанова, 1997; Т Aoyama et all, 1995).

Именно ранняя диагностика тромбоцитарных дисфункций, учет исходного состояния дефектного тромбоцигаркою гемостаза при определении тактики лечения больных с проявлениями повышенной кровоточивости позволят избежать диагностических ошибок и серьезных осложнений.

Исходя из вышеизложенного, цель настоящего исследования: на основании изучения распространенности клинически значимых форм тромбоцитопатий разработать программу по ранней диагностике нарушений тромбоцитарного звена гемостаза у детей.

Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1. Изучить распространенность клинически значимых форм тромбоцитопатий у детей Удмуртской Республики (УР).

2. Представить структуру нарушений тром боцитарного звена гемостаза у детей.

3. Дать клиническую характеристику геморрагического синдрома у детей с тромбоцитопатиями в зависимости от возраста.

4. Выявить причины рецидивирующих носовых кровотечений у детей.

5. Изучить ферментный статус тромбоцитов у детей с геморрагическим синдромом.

6. Установить связь геморрагического синдрома с мезенхимальнымидисплазиями. Научная новюна работы

Впервые установлена распространенность геморрагического синдрома и клинически значимых форм тромбоцитопатий у детей и подростков УР.

Впервые представлена структура нарушений тромбоцитарного звена гемостаза у детей УР.

Определены основные причины рецидивирующих носовых кровотечений у детей и подростков.

Выявлена депрессия дегидрогеназной активности кровяных пластинок у детей с ТП, более выраженная при наследственных формах заболевания. Впервые установлено существенное снижение уровня окислительно-восстановительных ферментов в кровяных пластинках у детей с геморрагическим синдромом, у которых диагноз ТП не верифицирован при проведении стандартного гемостазиологического обследования. Обнаружена взаимосвязь ферментного статуса тромбоцитов с клиническими проявлениями и выраженностью геморрагического синдрома.

У детей с геморрагическим синдромом, независимо от наличия и характера нарушений в системе гемостаза, установлен повышенный распад коллагена. Практическая значимость работы

Установлена распространенность функциональных нарушений тромбоцитарного звена гемостаза у детей до 18 лет в УР, что важно для организации медицинского обслуживания данного контингента.

Обоснована важность улучшения диагностики ТП в раннем детском и подростковом возрасте.

Знание возрастных особенностей нарушений гемостаза позволяет правильно провести дифференциальный диагноз геморрагических заболеваний у детей.

Цитохимический метод исследования тромбоцитов может быть использован в качестве дополнительного критерия оценки функциональной активности кровяных пластинок.

Обоснована целесообразность комплексного обследования детей с геморрагичес-

ким и проявлениями для выявления у них маркеров дисплазии соединительной ткани.

Для практического здравоохранения разработаны рекомендации по раннему выявлению нарушений тромбоцитарного звена гемостаза и предложены мероприятия по совершенствованию специалюированной гематологической помощи детям с ИХ

Апробация работы

Материалы диссертации были изложены на: Ш-1У Межвузовской конференции молодых ученых и студентов (Ижевск, 2003-2004); П-Ш Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине (Тула, 2003-2004); 58-59-ой Межвузовской научной конференции молодых ученых и студентов (Екатеринбург, 2003-2004); региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы амбулаторно-поликлинической помощи детям и подросткам» (Ижевск, 2003); Первом Всероссийском конгрессе «Медицина детям» (Нижний Новгород, 2003); XXXVII Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины» (Тюмень, 2003); IX Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2004); IX Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2004); X Конгрессе педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям» (Москва, 2005); на межкафедральном заседании кафедр педиатрии, пропедевтики детских болезней с курсом поликлинической педиатрии, факультетской терапии с курсами эндокринологи и гематологи Ижевской государственной медицинской академии.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практическую деятельность Республиканской детской клинической больницы МЗ УР и в учебный процесс кафедры педиатрии Ижевской государственной медицинской академии.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 169 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Текст иллюстрирован 18 таблицами, 32 рисунками, 3 клиническими примерами. Указатель литературы включает 372 источника, из них 120 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Первым этапом нашего исследования явилось изучение распространенности клинически значимых форм ТП у детей Удмуртской Республики. Для этого мы воспользовались анкетированием детей и их родителей. Всего был опрошен 2691 ребенок. Из числа опрошенных детей в возрасте от 1 года до 18 лет - 49,54% составили мальчики и 50,46% - девочки. По возрасту дети распределились следующим образом: до 6 лет - 13,56%, от 7 до 10 лет - 35,27%, от 11 до 14 лет - 36,6%, от 15 до 18 лет -14,57%. Распределение обследованного детского населения по возрасту и полу представлено в таблице 1 и таблице 2.

Таблица 1

Возраст года г. Ижевск Др. го х>да УР Районы УР Всего

абс % абс. % абс. % абс. %

0-6 142 38,91 26 7,12 197 53,97 365 100

7-10 541 57,01 218 22,97 190 20,02 949 100

11-14 519 52,69 195 19,80 271 27,51 985 100

15-18 245 62,50 61 15,56 86 21,94 392 100

Таблица 2

Характеристика обследованных детей по полу _

Исследуемый район Мальчики Девочки Всего

абс. % абс. % абс.

г Ижевск 695 48,03 752 51,97 1447

Др. города У Р 251 50Д 249 49,8 500

Районы УР 387 52,02 357 47,98 744

Всего 1333 49,54 1358 50,46 2691

Анкетирование проводилось в школах и детских садах городов и районов УР: в городах - Ижевск, Воткинск, Можга и 5 районах республики - Вавожский, Завьяловский, Малопургинский, Увинский, Шарканский.

В работе использован комплекс диагностических методов: клинические, лабораторно-инструментальные, цитохимические и статистические методы.

Углубленное обследование проведено 500 детям с различными проявлениями кровоточивости (первая основная группа), которые были разделены на 3 подгруппы - группы сравнения. Первая группа сравнения включает детей с наличием нарушений в системе гемостаза, подгруппа А (284 ребенка) - с наследственными формами ТП, подгруппа В (86 детей) - с приобретенными ТП, подгруппа С (21 пациент) - с другими нарушениями гемостаза; во вторую основную группу (109 человек) включены пациенты с гемор-

рагическими проявлениями, но без патологии системы гемостаза. В таблице 3 приведена демографическая характеристика пациентов обследованных групп на момент обращения.

Таблица 3

Характеристика обследованных групп детей с геморрагическим синдром см

Группа Подгруппа и Возраст Пол

мал. дев.

I основная (с нарушениям и системы гемостаза) А (детисНТП) 284 4мес - 18 лет 152 132

В (цетисПТП) 86 2 года - 18 лет 52 34

С (с др. нарушениями гемостаза) 21 5 мес. - 18 лет 12 9

II основная (с геморрагиями, но без доказанной патологии гемостаза 109 9мес. - 17 лет 47 62

Всего 500 4мес.- 18 лет 263 237

Помимо выяснения семейного анамнеза, составления и анализа родословной, оценки гемостазиологического анамнеза и тщательного клинического осмотра детей с оценкой тяжести геморрагий по бальной системе (О.И. Колесникова, 1992) диагноз ТП был верифицирован лабораторными исследованиями, включающими: клинический анализ крови, выполненный на гематологическом анализаторе фирмы Cobas Micros ОТ-8 (Швейцария, Roche), определение времени кровотечения по Дюке, времени свертывания крови по Моравицу, оценку морфологии тромбоцитов в мазке крови, исследование агрегации тромбоцитов со стандартными индукторами агрегации (ристомицин в концентрации 1,2 и 1,5 мгАо, АДФ в концентрации - 5 и 10 мкг/мл, коллаген в концентрации - 2 мгЛил, адреналин в концентрации - 0,5 и 1 м кг Ли л - набор фирмы «Технология Стандарт», г. Барнаул) по Born (1962), на агрегометре АР 2110 фирмы «Солар» (Беларусь), определение адгезии тромбоцитов к стекловолокну по Т.А. Одесской с соавт. (1971), определение РКС по М.А. Котовщиковой, Б.И. Кузнику (1962), коагулограмму-АЧТВ, ПТВ, ТВ, РФМК (набор фирмы «Технология Стандарт», г. Барнаул), количественное определение фактора Виллебранда в цитратной плазме методом прямого иммуноферменгного анализа на аппарате «Diei Scan» (Австрия) - набор фирмы «Ахis-shield» (Великобритания), а также унифицированный метод одностадийного количественного определения VIII и IX факторов свертывания крови. Наследственный характер ТП подтверждался клинико-генеалогическим методом, включающий подробный анализ родословных - анкетирование и опрос всех родственников I степени родства (родители и родные братья и сестры), родственников II и III степени родства

для выявления наличия симптомов кровоточивости, проведенный у всех пациентов основной группы (500 человек), а также обследованием около половины родственников больных детей выше перечисленными методами лабораторной диагностики (всего 217 человек, из них -132 матери, 27 отцов , 58 братьев и сестер).

Изучение ферментативного статуса клеток крови включало определение активности внутриклеточных ферментов: дегвдрогеназ сукцината (СДГ) и а-глицерофосфата (а-ГФДГ) в тромбоцитах по методу Р.Н. Нарциссова (1969) с подсчетом гранул форма-зана в одной клетке, которое проведено у 112 человек с геморрагическим синдромом.

Для оценки состояния коллагеновых белков в организме у 133 детей с геморрагическими проявлениями определяли экскрецию свободного и пептидсвязанного оксипролина (СО, ПСО)с мочой по методу П.Н. Шараева с соавт. (1986).

При необходимости дети консультировались различными специалистами -отоларингологом, невропатологом, гинекологом, кардиологом, окулистом, хирургом, гастроэнтерологом и др.

Таблица 4

Объем исследований_

№ Методы исследования Коли-

п/п чество

1. Анкетирование детей и их родителей 2691

2 А нам нез жизни, заболевания, составление и анализ родословной 500

3. Клинический осмотр детей 1116

4 Анам нез жизни, клинический осмотр детей без геморрагических проявлений 60

5 Клинический анализ крови, выполненный на гематологическом анализаторе 1271

6. Определение времени кровотечения по Дюке 1271

7 Определение времени свертывания крови по Моравицу 1271

8 Оценка морфологии тромбоцитов в мазке крови 1254

9 Исследование агрегации тром боцитов со стандартным и индукторами агрегации (адреналин, АДФ, коллаген, ристомицин) 1254

10 Определение адгезии тромбоцитов к стекловолокну 174

11. Определение НСС 1254

12 Коагулограмма (A4ТВ,ПТВ, ТВ, РФМК) 596

13 Количественное определение фактора Виллебранда 278

14. Количественное определение VIII и IX факторов свертывания крови 46

15 Определение активности дегвдрогеназ (СДГ и а-ГФДГ)в тромбоцитах 147

16. Определение экскреции СО и ПСО смочой 173

17 Обследование родственников пациентов 217

Контрольные группы (I) и (II) были сформированы в соответствии с задачами исследования. В I контрольную группу (лабораторный контроль) вошли 40 практически здоровых детей, не имеющий отклонений в соматическом статусе, отнесенных к I и ПА

группе здоровья по С.М. Громбаху (1973). В качестве II группы (клинический контроль) для сравнительного анализа частоты встречаемости поражений различных органов и систем (с целью выявления ДСТ) взято 60 детей, не имеющих геморрагических проявлений.

Все исследования проведены детям при наличии информированного согласия их родителей в соответствии с международными этическими требованиями ВОЗ (Женева, 1993). Объем проведенных исследований представлен в таблице 4.

Статистические методы обработки результатов проводились с помощью стандартных статистических программ: Microsoft Excel 2000, Statistica for Windows 6.0. Для определения достоверности между группами использовали критерий Стыодента (i). Минимальный уровень значимости принимался при р<0,05. Взаимосвязь сравниваемых показателей была изучена с помощью корреляционного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализируя данные, полученные в результате анкетирования 2691 ребенка и их родителей, оказалось, что геморрагический синдром отмечается у каждого 3-го - у 33,33±1,07% среди городских детей и 30,91±1,69% среди сельских детей. В целом распространенность геморрагического синдрома у детей У Р составила 32,66+0,9%. Как видно га рисунка 1, распространенность геморрагических проявлений у детей по районам находится практически на одном уровне. % м-А-

□ г Ижевск О г Можга 0 г Воткинск

□ Увинский р-н 0 М-Пургинский р-н

□ Вавожский р-н ■ Шарканский р-н О Завьяловский р-н

Распространенность в группе, % Примечание'достоверных различиймежду районам и не получено (р>0,05)

Рис. 1. Распространенность геморрагического синдрома у детей УР

Нами установлено, что среди детского населения превалируют жалобы на симптомы повышенной кровоточивости слизистых оболочек (81,2311,32%), чем на кожно-геморрагические проявления (60,64+1,65%), /?<0,001. Наиболее частая жалоба среди опрошенных - это рецидивирующие носовые кровотечения - у 61,43±1,64% детей с проявлениями геморрагического синдрома. В 25,83±1,48% случаев рецидивирующие носовые кровотечения явились единственным проявлением геморрагий.

Таблица 5

Проявление Распространенность проявлений среди детей в возрасте

1-6 лет 7-10 лет 11-14 лет 15-18 лет

(»=87) (л=325) (и=328) (п- =139)

абс Р±т % абс Р±т % абс. Р±т % абс. Р±т %

Кровоточивость 56 64,37+ 263 80,92+ 276 84,15± 119 85,61+

слизистых оболочек 5,13 2,18 2,02 2,98

Кожно-гем орраги- 67 77,01± 186 57,23± 191 58,23± 87 62,59±

ческий синдром 4,51 2,74 2,72 4,10

Р >0,05 <0,001 < 0,001 <0,001

Также мы отметили различия геморрагических проявлений в зависимости от возраста. Так, у дошкольников чаще определяется кожно-геморрагический синдром, а у детей школьного возраста - повышенная кровоточивость слизистых оболочек (табл. 5).

При обследовании 500 детей с различными проявлениями кровоточивости у 370 человек выявлены качественные нарушения функции тромбоцитов -тромбоцитопатии, что составило 74,0% от общего числа обследованных; тромбоцитопении - у 3,4% пациентов; гемофилия - у 0,8% детей и в 21,8%случаев нарушений в системе гемостаза не обнаружено (рис. 2а).

Без нарушений

в гемостазе 21,8% тромбоцитопатии / !--^ /

тпв

Парциальные ТП 56,75% 36,22%

Гемофилия 0,8%

74,0%

Тромбоцитопении 3,4%

БВ

0,81% БС 0,27%

б

Рис. 2. Структура нарушений гемостаза у детей с геморрагическими проявлениями (а) и с ТП (б)

Исходя ш того, что частота геморрагического синдрома у детей УР равняется -32,66%, а качественные нарушения тромбоцитов обнаружены у 74% пациентов с признаками кровоточивости, то распространенность клинически значимых фор« тромбоцитопатий в УР составила 24,16±0,83% Полученные данные свидетельствуют о высокой распространенности ТП в детской популяции УР.

В целом для Удмуртии характерна гиподиагностика нарушений гемостаза, преимущественно легкого течения, на что указывает низкий процент ранее установленных геморрагических диатезов. Так, по данным анкетирования лишь у 5,57% детей был выставлен диагноз геморрагического заболевания, а среди обследованных пациентов ранее обнаружены нарушения системы гемостаза только в 8,8% случаев.

Клинические проявления при нарушениях функциональных свойств тромбоцитов изучались у 370 пациентов в возрасте от 4-х мес. до 18 лет (медиана 11 лет), из них мальчиков - 204 (55,14%), девочек - 166 (44,86%). По возрасту дети распределились следующим образом: до 7 лет - 81 чел. (21,89%), от 7 до 10 - 92 чел. (24,87%), от 11 до 14 - 110 чел. (29,73%), от 15 до 18 лет - 87 чел. (23,51 %).

Клиническая характеристика проводилась в сравнительном аспекте между группами больных с наследственными и приобретенными формами ТП. Чаще всего на прием к врачу-гематологу обращаются дети школьного возраста - 78,11+2,15%, хотя первые симптомы повышенной кровоточивости появляются в дошкольном периоде, что свидетельствует о поздней диагностике тромбоцитопатий. В 58,11 ±2,56% случаев с момента манифестации геморрагических проявлений у детей и до обращения к врачу-гематологу проходило более 2-х лет.

В структуре тромбоцитопатий у детей преобладают ТП высвобождения (56,75%) и парциальные ТП (36,22%), намного реже встречаются тромбастения Гланимана (4,6%), атромбия (1,35%) макроцитарная тромбодистрофия Бернара-Сулье (0,27%), болезнь Виллебранда (0,81%) (рис. 26). При этом наследственные формы качественных нарушений тромбоцитов (76,76%) диагностируются в 3 раза чаще приобретенных ТП (23,24%).

Как при наследственных, так и при приобретенных ТП чаще диагностировалась влажная форма заболевания (92,6111,55% и 89,53±3,3 % соответственно, р>0,05).

Для изучения характера наследования нарушений функциональных свойств тромбоцитов у детей с проявлениями кровоточивости нами были обследованы 217

родственников пациентов. Одинаковые нарушения функции тромбоцитов зафиксированы на агрегатограммах детей и их родственников в 47,0% случаев, в 26,73% случаев более выраженные изменения функции тромбоцитов выявлены у родственников, а в 26,27% случаев более выраженные функциональные изменения кровяных пластинок отмечены у детей. При сборе семейного анамнеза признаки кровоточивости чаще выявлялись со стороны матери - в 86,62% случаев, реже по отцовской линии - в 39,44%, а в 27,11 % случаев - со стороны обоих родителей.

р<0,001 р<0,01 р<0,001 Примечание р - достоверность различий между группами детей с НТП и ПТП

Рис. 3. Распределение начала геморрагического эпизода у детей с ТП

Первые проявления повышенной кровоточивости при НТП появляются у детей

чаще в дошкольном возрасте (78,52±2,44% пациентов), при приобретенных же ТП, как

правило, в школьном возрасте (у 61,63±5,24%детей) (рис. 3). В 7,39+1,55%случаев при

НТП отмечены первые проявления кровоточивости уже в периоде новорожденное™,

при приобретенных ТП этого не зафиксировано.

Основными симптомами повышенной кровоточивости при ТП у детей, независимо

от формы заболевания, являются носовые кровотечения (у 86,22±1,8% человек),

кожные геморрагии (у 81,3512,02% пациентов), гиперполименорея (у 63,49+6,07%

девушек, имевших mens is) (табл. 6). В тоже время у детей при НТП более высокой

оказалась частота длительных и интенсивных носовых кровотечений, требующих

оказания медицинской помощи, длительных кровотечений из мелких повреждений

кожи, меноррагий, приводящих к хронической постгеморрагической анемии.

Так, интенсивные носовые кровотечения (кровопотеря происходит «струйкой»),

требующих оказания медицинской помощи, отмечались у 45,35+3,1% пациентов с ТП, достоверно чаще у детей с НТП по сравнению с ПШ (49,49+3,55% и 31,67+6,01% соответственно, р<0,02). Меноррагии отмечены достоверно чаще у подростков с НТП (71,74±6,64%), по сравнению с приобретенными формами ТП (41,18+11,94%) (с<0,05).

Таблица б

Частота различных геморрагических симптомов у детей с ТП _

Геморрагические снипгомы Дети с ТП Р±т % (и=370) Дети с НТП Р±т % (и=284) Дети с ПТП Р±т % (п=86) Р

Носовые кровотечения 86,2211,79 86,6212,02 84,88±3,86 >0,05

Кожные геморрагии 81,35+2,02 82,39±2Д6 77,91 ±4,47 >0,05

Экхимозы 61,53±2,53 61,54+2,89 59,7+5,29 >0,05

Петехии 51,83+2,6 51,28+2,97 53,73±4,59 >0,05

Кровоточивость десен 23,78±2,21 25,3512,58 18,61+4,2 >0,05

Длительные кровотечения ш мелких повреждений кожи 23,24+2,2 26,41 ±2,62 11,63±3,46 <0,001

Послеоперационная кровоточивость, гематомы, кровотечения из лунки удаленного зуба 6,76±1,31 7,75+1,59 3,49+1,98 >0,05

Кровоизлияния в склеры 4,59+1,09 4,9311,28 3,4911,98 >0,05

М икрогем атурия 15,68+1,89 14,44+2,09 19,77±4,29 >0,05

Меноррагии 63,49±6,07 ("=63) 71,74+6,64 («=46) 41,18111,94 ("=17) <0,05

Примечание р - достоверность различий между группами детей с наследственными и приобретенными ТП

В 2 раза чаще при НТП у детей отмечалась повышенная кровоточивость при небольших повреждениях (после инъекций, взятия крови на анализ, царапин, ссадин, расчесов от укусов насекомых) - 26,41±2,62%, по сравнению с пациентами с ПТП (11,63+3,46%) (cxO.OOl); в возрастном аспекте она преобладала у детей 15-18 лет по сравнению с другими возрастными группами более чем в 2 раза (р<0,01).

Хроническая постгеморрагическая анемия, носящая железодефицитный характер, чаще диагностирована у пациентов с НТП, по сравнению с приобретенной формой (17,25%+2,24 и 10,47%±2,3 соответственно) (р<0,05).

При оценке тяжести геморрагий по бальной системе сумма баллов у пациентов с НТП составила в среднем 3,58 балла, с 11111 - 3,42 балла (р>0,05) (рис. 4). В тоже время выраженные геморрагические проявления (KP - 5 и более баллов) в 1,5 раза чаще отмечаются при наследственных формах ТП, чем при приобретенных ТП (24,65±2,56%

и 16,28+2,60% соответственно, р<0,05) и преобладают в возрастных периодах - до 7 лет и 11 -14 лет (р<0,01) (рис. 5).

Средний балл KP

HT1I

В

1

iskH

|Р

□ 1-2 балла 0 3-4 балла □ 5 и больше Примечание' * -достоверность различий между группами детей с НТП иПТП,/><0,05.

Рис. 4. Опенка тяжести геморрагического синдрома у детей с ТП в баллах

■ НТП ШПТП

до 7 7-10 11-14 15-18 до 7 7-10 11-14 15-18 до 7 7-10 11-14 15-18

1-2 балла 3-4 балла 5 и больше ЛеТ

Примечание- ♦-достоверностьразличиймеждугруппамидетейсНТП иПТП,/?<0,01 Рис. 5. Оценка тяжести геморрагического синдрома у детей различного возраста с НТП и ПТП в баллах

При осмотре 500 детей с жалобами на повышенную кровоточивость - у 84,2±1,63% отмечались рецидивирующие носовые кровотечения. В результате комплексного обследования пациентов причиной кровотечений из носа у 79,1% больных оказались различные формы геморрагического диатеза, наиболее частая т них -тромбоцигопатии -95,2%; значительно реже болезнь Виллебрацда (0,6%), гемофилия (0,6%), тромбоцитопении (3,6%). В 20,9% случаев нарушений в системе гемостаза при стандартном гемостазиологическом обследовании детей с рецидивирующими носовыми кровотечениями нами не выявлено, но у них обнаружена патология со стороны JIOP-органов (в 56,82% случаев - расширение сосудов перегородки носа, субатрофический или

строфический ринит) или нарушения со стороны ЦНС (у 43,18% пациентов - ВСД, повышение внутричерепного давления).

Сочетание наличия нарушений в системе гемостаза с патологией ЛОР-органов выявлено у 35,74% детей, а сочетание геморрагического диатеза с изменениями со стороны ЦНС - у 45,95% пациентов.

Таким образом, в 75,3% случаев причиной рецидивирующих носовых кровотечений у детей УР являются качественные нарушения тромбоцитов.

В качестве дополнительного теста оценки функциональных свойств кровяных пластинок нами изучен ферментный статус тромбоцитов у 88 больных ТП, из них 58 детей с наследственными формами и 30 человек с приобретенными ТП. Группу сравнения составили 24 пациента с повышенной кровоточивостью, у которых диагноз ТП с помощью стандартного набора гемостазиологических исследований не доказан.

Таблица 7

Ферментный статус тромбоцитов у детей с ТП __

Активность ферментов тромбоцитов (гр./кл ) Здоровые (и=35) Мш Дети с кровоточивостью Р\ Рг

НТП («=58) М±т ПТП (п=30) М±т Без ТП (и=24) М±т

СДГ 2,14+0,10 0,60±0,05 0,75+0,056 0,67±0,08 <0,01 <0,05

а ГФДГ 2,16±0Д0 0,54±0,05 0,76±0,09 0,60±0,09 <0,01 <0,05

Примечание р1 - достоверность различий между группами здоровых детей и пациентов с геморрагическш синдромом,

рг - достоверностьразличиймежду группамидетейсНТП иПТП,

р>0,05 - достоверность различий между группой сравнения (дети с

кровоточивостью, но ТП не доказана) и детьми с НТП и ПТП

С помощью цитохимического метода исследования активности ферментов, участвующих в энергетическом обмене - СДГ и а-ГФДГ, мы установили, чго у детей с ТП, наряду с морфологическими и функциональными нарушениями кровяных пластинок, существенно изменен их метаболизм в виде депрессии окислительно-восстановительных процессов, о чем свидетельствует существенное снижение активности СДГ и а-ГФДГ в кровяных пластинках как при наследственных, так и приобретенных формах ТП, по сравнению со здоровыми детьми (р<0,001). Однако в большей степени активность дегидрогеназ тромбоцитов была снижена при НТП, по сравнению с ПТП, р<0,05 (табл. 7). Это свидетельствует о более глубоком нарушении функциональных свойств тромбоцитов у пациентов с наследственными формами ТП.

Активность обеих дегидрогеназ тромбоцитов у детей группы сравнения, имеющих повышенную кровоточивость, также была существенно снижена (р<0,05), по сравнению со здоровыми детьми, и практически не отличалась от показателей детей с ТП (р>0,05). По-видимому, у данной группы пациентов в основе повышенной кровоточивости лежит также качественная неполноценность тромбоцитов, которая требует расшифровки с помощью углубленной диагностической программы (электронная микроскопия, определение тромбоцитарных факторов свертывания и т. д.).

В ходе корреляционного анализа выявлена тесная взаимосвязь между исследуемыми ферментами тромбоцитов - СДГ и а-ГФДГ (г =-Ю,797; р<0,01), что свидетельствует о сопряженности различных энергетических циклов в кровяных пластинках (рис. 6).

Примечание- I I - пегис ТТТ, и = 88;г ч> = 0^19, (р<0,05),

I I - дети с кровоточивостью без верифицированного диагноза ТП, п = 24,

г 4, = 0,396, (р<0,05)

Рис. 6. Взаимосвязи ферментного статуса тромбоцитов с клинико-гематологическим и параметрами у детей с ТП

Степень нарушения метаболизма в кровяных пластинках определяет клинические проявления кровоточивости в виде «сухой» или «влажной» пурпуры (по определению W Crosby, 1975). Нами обнаружено, что между повышенной кровоточивостью из слизистых оболочек, кожными проявлениями (повышенная «синячковость») и выраженностью геморрагического синдрома в баллах наблюдается обратная связь умеренной силы с количественным содержанием дегидрогеназ в тромбоцитах у детей. Иными словами, чем ниже ферментативная активность кровяных пластинок, тем более выражен геморрагический синдром у детей с ТП. Важно также и то, что аналогичные связи

умеренной силы выявлены между активностью дегвдрогеназ и клиникой у детей с геморрагическим синдромом без верифицированного диагноза ТП. В тоже время, достоверной корреляции между содержанием дегвдрогеназ кровяных пластинок и агрегацией тромбоцитов с различными индукторами не выявлено (р>0,05).

Итак, цитохимический метод исследования энергетического метаболизма тромбоцитов может быть использован в качестве дополнительного лабораторного теста для диагностики ТП.

С целью изучения взаимосвязи геморрагического синдрома с мезенхимальными дисплазиями у 133 детей в возрасте от 1-го года до 17 лет определяли мочевую экскрецию свободного и пептидсвязанного оксипролина для оценки состояния коллагеновых белков в организме. В первую основную группу вошли 99 пациентов, которым был выставлен диагноз ТП. У 34 из 133 детей с геморрагическими проявлениями нарушений функции тромбоцитов не установлено - группа сравнения (вторая группа). Мальчики составили 48,48% (64 чел.) и 51,52% (68 чел.)-девочки.

с

Пршечание * р<0,05 - для контрольной группы и групп сравнения (между 1-ой-с ТП и

2-ой группами-без Ш,р>0,05)

Рис. 7. Характеристика основных проявлений ДСТ

В обеих группах были выявлены те или иные проявления ДСТ (76,77+4,24% и 85,29+6,07% соответственно, р>0,05) (рис. 7). В контрольной группе признаки ДСТ выявлены в 58,33±6,36% случаев, что значительно реже, чем у детей с геморрагическими проявлениями (р<0,01). Среднее количество признаков ДСТ на одного больного при ТП составило 4,83+0,14; у детей без нарушений в системе

гемостаза (группа сравнения) - 4,95±0,23; а в контрольной группе - 2,76±0,14, что достоверно ниже, чем у детей с геморрагиями (р<0,01).

При определении свободного и пептвдсвязанного оксипролина в моче отмечено, что у детей, имеющих различные проявления кровоточивости, экскреция СО с мочой существенно выше, а ПСО - в 2 раза ниже по сравнению с контрольной группой (табл. 8). Отношение СО к ПСО (СО/ПСО) у детей с геморрагическим синдромом в 2,5 раза выше, чем у детей контрольной группы (0,271+0,007 и 0,11±0,004 соответственно, р<0,001). Мы установили, что у детей с повышенной кровоточивостью, независимо от наличия нарушений системы гемостаза, превалирует распад коллагеновых белков, т. е. имеется патология соединительной ткани.

Таблица 8

Сравнительная характеристика мочевой экскреции СО и ПСО

Показатель Дети с геморрагиям и,/7=133 Контрольная группа (дети без геморрагий), л=40; М±т Р

ТП доказана (1 -ая группа сравнениях "=99 М±т ТП не доказана (2-ая группа сравнения), «=34 Mim

СО (м км оль/л) 43,37±1,38 43,0±2,80 33,7+1,31 <0,01

ПСО (м км оль/л) 163,25±4,22 162,42+6,56 316,73±6,92 <0,001

СО/ПСО 0Д72±0,007 0,271 ±0,017 0,11±0,004 <0,001

Примечание р - достоверность различий для контрольной группы и групп сравнения (между 1 -ой и 2 -ой группам и -/»0,05).

С целью своевременной диагностики ТП у детей и назначения им адекватной терапии необходимо всем пациентам, имеющим любые проявления геморрагического синдрома исследовать гемостатическую функцию крови и ферментный статус тромбоцитов, так как у 78,2±1,85% пациентов с повышенной кровоточивостью имеются существенные отклонения в том или ином звене гемостаза и практически у 100% детей с признаками кровоточивости снижена дегидрогеназная активность тромбоцитов. Дети с геморрагическим синдромом любого генеза подлежат диспансерному наблюдению у гематолога с целью коррекции гемостатической функции организма.

Таким образом, для Удмуртской Республики характерна гиподиагностика нарушений гемостаза, преимущественно легкого течения. Вместе с тем, своевременная диагностика именно легких форм геморрагических диатезов позволит существенно повлиять на снижение развития длительных, опасных для жизни, послеоперационных, посттравматических, маточных и др. кровотечений.

20

ВЫВОДЫ

1. Распространенность геморрагического синдрома у детей УР составила 32,66%, в том числе 33,33% среди городских жителей и 30,91% у сельских детей. У 74,0% пациентов с повышенной кровоточивостью имеются нарушения функциональных свойств тромбоцитов, поэтому распространенность клинически значимых форм тромбоцитопатий в УР составила 24,16%.

2. У детей с тромбоцитопатиями в 3 раза чаще диагностируются наследственные формы заболевания (НТП - 76,76%, ПТП -23,24%), первые симптомы которых появляются в раннем и дошкольном возрасте (78,52%); при приобретенных ТП геморрагический синдром проявляется в основном у детей школьного возраста (61,63%). В структуре тромбоцитопатий у детей преобладают ТП высвобождения (56,75%) и парциальные ТП (36,22%), значительно реже диагностируются - тромбастения (4,6%), атромбия (1,35%), макроцитарная тромбодистрофия Бернара-Сулье (0,27%), болезнь Виллебранда (0,81%).

3. Основными симптомами повышенной кровоточивости при ТП у детей, независимо от формы заболевания, являются носовые кровотечения (86,22%), кожные геморрагии (81,35%), гиперполименорея (у 63,49% девушек, имеющих тетк). В тоже время у детей с наследственными ТП достоверно чаще наблюдаются длительные и интенсивные носовые кровотечения, требующие оказания медицинской помощи, посттравматические и ювенильные маточные кровотечения, приводящие к хронической постгеморрагической анемии.

4. Причиной кровотечений из носа у 79,1% больных являются различные формы геморрагического диатеза, наиболее частая из них - тромбоцитопатии (95,2%). В 20,9% случаев рецидивирующие носовые кровотечения у детей обусловлены локальной патологией ЛОР-органов или нарушениями со стороны ЦНС.

5. У детей с геморрагическим синдромом, как при тромбоцитопатиях, так и при недоказанных качественных нарушениях кровяных пластинок выявлено существенное снижение активности дегидрогеназ (СДГ и а-ГФДГ) в тромбоцитах, достоверно более выраженное при наследственных формах ТП (р<0,05). Ферментный статус тромбоцитов коррелирует с клиническими проявлениями и выраженностью геморрагического синдрома.

6. У большинства (78,95%) детей с повышенной кровоточивостью, независимо от наличия отклонений в системе гемостаза, имеются проявления ДСТ, преимущественно со стороны опорно-двигательного аппарата и сердечно-сосудистой системы, обусловленной повышенным распадом коллагеновых белков.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью своевременной диагностики ТП у детей и назначения им адекватной терапии необходимо всем пациентам (независимо от возраста), имеющим любые проявления геморрагического синдрома, исследовать гемостатическую функцию крови в специализированых гемостазиологических лабораториях. При выявленных изменениях в свертывающей системе, преимущественно сосудисто-тромбоцигарного звена, дети подлежат диспансерному наблюдению у гематолога с коррекцией гемостаза.

2. Для установления наследственного характера ТП необходимо при сборе анамнеза выявлять минимальные проявления кровоточивости в семье и обследовать родственников больного не только с наличием геморрагического синдрома, но и без проявлений повышенной кровоточивости.

3. С целью диагностики функциональных нарушений тромбоцитов, дифференциальной диагностики наследственных и приобретенных форм ТП и определения терапевтической тактики необходимо использовать цитохимический метод исследования ферментного статуса кровяных пластинок.

4. Для своевременной диагностики причины возникновения рецидивирующих носовых кровотечений у детей необходимо всестороннее клинико-гемостазиологическое исследование и цитохимический анализ тромбоцитов у всех пациентов с данной сим гттоматикой с привлечением отоларинголога, невролога, кардиолога и гематолога.

5. При геморрагическом синдроме у детей необходимо уделять пристальное внимание выявлению признаков дисплазии соединительной ткани. Пациенты с гематомезенхимальными дисгшазиями должны наблюдаться такими специалистами как нефролог, гастроэнтеролог, пульмонолог, кардиолог, невролог, офтальмолог, ортопед при реализации патологии соответствующего органа или системы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕ РГАЦИИ

1. Андреева НН. Клиническая характеристика тромбоцитопатий у детей Удмуртской Республики / Н Н Андреева // Материалы III межвузовской конференции молодых ученых и студентов 22-25 апреля 2003 года - Ижевск, 2003. - С 233-237

2 Андреева Н Н Структура тром боцигопатий у детей Удм уртской Республики и их клиническая характеристика / Н Н Андреева, AM Ожегов//«Ремедиум» Специальный выпуск журнала' Тезисы докладов Первого Всероссийского конгресса «Медицина детям» 22-25 апреля 2003 года. - Нижний Новгород -2003т -С 53-54.

3 Андреева Н Н Особенности нарушений функциональных свойств кровяных пластинок у родственников детей с патологией сосудисто-тром боцигарного звена гемостаза / Н.Н Андреева // II Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых и студентов по медицине' Сборник материалов / Под общ ред. проф. В Г. Сапожникова. - Тула, 2003 - С. 9-10

4. Андреева Н Н Сравнительная оценка нарушений функциональных свойств тромбоцитов у детей с проявлениям и повышенной кровоточивости и их родственников / H.H. Андреева // Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения С б материалов 58-й межвузовской конференции молодых ученых и студентов. - Екатеринбург, 2003 -С. 87

5 Андреева Н Н Причины возникновения рецидивирующих носовых кровотечений у детей / Н.Н Андреева, AM Ожегов // Сборник материалов региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы амбулаторно-поликлинической помощи детям и подросткам» -Ижевск,2003 -С 29-32

6. Андреева Н Н Носовые кровотечения - первый сии пгом тром боцитопатии у детей /НН Андреева // Материалы XXXVII Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины» -Тюмень,2003 -С 109-110

7 Андреева Н Н Нарушения системы гемостаза у детей и связь их с мезенхимальными дисплазиями / Н Н Андреева //Материалы IV межвузовской научной конференции молодых ученых и студентов 20-23 апреля 2004 года - Ижевск, 2004. - С 314-317

8 Андреева Н Н Распространенность геморрагического синдрома у детей Удмуртской Республики / Н Н Андреева // Материалы IV межвузовской научной конференции молодых ученых и студентов 20-23 апреля 2004 года - Ижевск, 2004. - С 317-320

9 Андреева Н Н Проявления дисплазии соединительной ткани у детей с геморрагическим синдромом / Н Н Андреева // III Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых и студентов по медицине' Сборник материалов / Под общ ред проф.В Г Сапожникова.-Тула,2004 -С 6-7

10. Андреева Н Н Распространенность и структура нарушений функциональных свойств тромбоцитов у детей Удмуртской Республики / Н Н Андреева // IX Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине»' Тезисы докладов - Казань Изд-во«Карпол»,2004 -С 57-58.

11 Андреева Н Н Тром боцитопатии - основная причина рецидивирующих носовых кровотечений у детей / Н Н Андреева, О А Камашева // Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения' Сб мат 59-й межвузовской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием - Екатеринбург, 2004 -С 111-112

12 Тром боцитопатии у детей Удмуртской Республики распространенность, клинические проявления / Н Н Андреева, AM Ожегов, Н Н Ежова, А Н Суворов, В И Логинова, О А Камашева//Труды ИГМА -Т XLII - Ижевск, 2004.-С. 115-117.

13 Андреева Н Н Распространенность тромбоцитопатий у детей Удмуртской Республики / Н Н Андреева, AM Ожегов, Н Н Ежова//Актуальные проблемы педиатрии Сборник материалов IXСъезда педиатров России.-Москва, 2004 -С. 21.

14 Андреева НН Мезенхимальные дисплазии у детей с геморрагическим синдромом / НН Андреева, AM Ожегов, ПН. Шараев // Пути повышения эффективности медицинской помощидетям Сб мат.X Съезда педиатров России -Москва,2005.-С 632

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

а-ГФДГ - а- глицерофосфатдегидрогеназа АТ атроибия

АЧТВ - активированное частичное тромбопластияовое время

БВ - болезнь Виллебранда

ВСД - вегето-сосудистая дистония

ДЖВП - дискинезия желчевыводящих путей

ДСТ - дисплазия соединительной ткани

КП - кожные геморрагические проявления

КР - кровоточивость

КС - кровотечения из слизистых оболочек

ЛХЛЖ - ложные хорды левого желудочка

НТП - наследственные тромбоцитопатин

ПМК - пролапс митрального клапана

ПСО - пептидсвязанный оксипропин

ПТВ - протромбиновое время

ПТП - приобретенные тромбоцитопатин

РКС - ретракция кровяного сгустка

РФМК - растворимые фибрин-мономеразные комплексы

СБС - макроцитарная тромбодистрофия (синдром) Бернара-Сулье

СДГ - сукцннатдегидрогеназа

СО - свободный оксипролин

ССС - сердечно-сосудистая система

ТА - тромбастения Гланцмана

ТВ - тромбнновое время

ТПВ - тромбоцитопатин высвобождения

ТП - тромбоцитопатия

УР - Удмуртская Республика

ЦНС - центральная нервная система

»20105

РНБ Русский фонд

2006-4 18074

Подписано в печать 16.05.2005г. Формат 60x84 1/16. Гарнитура «Times New Roman» Бумага офсетная. Усл. печ. Л. 1,4. Усл. изд. л. 1,5. Тираж 100 экз. заказ № 271. Отпечатано с оригинал-макета заказчика ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Росздрава» 426034, г. Ижевск, ул. Коммунаров, 281.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Система гемостаза обеспечивает остановку кровотечения при нарушении целостности сосуда, сохраняя, таким образом, в организме необходимый объем циркулирующей крови и поддерживая нормальное кровоснабжение органов [110, 32, 52, 58, 109, 175]. Тромбоциты играют ключевую роль в процессах сосудисто-тромбоцитарного гемостаза - начальной стадии тромбообразования [69]. Поэтому тромбоцитопатии (ТП) — все виды качественной неполноценности тромбоцитов при нормальном и субнормальном их количестве (рекомендации комитета экспертов ВОЗ, 1969) — приводят к нарушениям гемостаза [39, 247, 130, 221, 225, 226, 320].

Тромбоцитопатии представляют собой серьезную проблему для здравоохранения в связи с тем, что- 36-80 % всех случаев кровоточивости у больных приходится на долю нарушений первичного (тромбоцитарного) звена гемостаза [12, 14, 13, 16, 17, 19, 21, 80, 249]. Тромбоцитопатии проявляются петехиально-пятнистым, «синячковым» типом кровоточивости. Большинство детей, обращающихся в поликлинику по поводу носовых кровотечений, легко возникающих кровоизлияний на коже, меноррагий, страдают качественными аномалиями кровяных пластинок [13, 19]. Тромбоцитопатии в 72,6% случаев являются причиной «спонтанных» носовых кровотечений и в 12% -ювенильных «дисфункциональных» маточных кровотечений [224, 84, 13]. Исследованиями, проведенными в г. Ярославле Н.Н. Ивановой с соавт. (2001), у детей с различными проявлениями кровоточивости (носовые и маточные кровотечения, кожный геморрагический синдром, микрогематурия) выявлено нарушение функции тромбоцитов у 90% из числа обследованных [169, 168]. Распространенность тромбоцитопатий не установлена, но есть мнение, что их можно диагностировать у 5 - 10% населения [30, 236, 82].

В настоящее время все более актуальной становится проблема изучения истинной распространенности нарушений в системе гемостаза у детей, в частности тромбоцитопатий, так как данные медицинской- отчетности обычно не отражают объективной картины, в связи с тем, что многие больные не обращаются в медицинские учреждения по разным причинам, либо врачами не устанавливается правильный диагноз, особенно на ранних стадиях болезни и в легких случаях. Между тем вопросы организации медицинской помощи детям с геморрагическими- проявлениями, в том числе с тромбоцитопатиями, могут решаться только при наличии достоверных данных о распространенности геморрагических диатезов у детей конкретного региона1.

Актуальность изучения- распространенности тромбоцитопатии у детей связана также со своевременностью диагностики данных состояний, что во многом определяет успешность проводимой в последующем терапии. Тромбоцитопатии зачастую своевременно не диагностируются и больные долгое время безуспешно лечатся у специалистов узкого профиля — отоларингологов (поскольку носовые кровотечения в ряде случаев являются . единственным симптомом заболевания при геморрагическом диатезе) [67, 259], гинекологов, стоматологов и др., подвергаясь нередко необоснованным прижиганиям, отслойке слизистой оболочки носа и т. д. [13]. По данным З.Д: Федоровой и О.Е. Белязо (1986) [220], у 73 % больных этой патологией4первые признаки кровоточивости появляются в возрасте от 1 года до 18 лет. В то же время* правильный верифицированный диагноз в этом возрасте устанавливается лишь у 4,2% больных тромбоастенией Гланцмана и у 18,6- % пациентов, имеющих тромбоцитопатию с нарушением «реакции освобождения» [220]. Участковые педиатры не придают должного значения геморрагическим проявлениям и лишь незначительную часть больных направляют на специализированный прием к гематологу для уточнения диагноза.

Для тромбоцитов характерен интенсивный энергетический обмен, который и определяет их функциональное состояние [144]. Путем определения активности ферментов непосредственно в клетках можно выявить те функциональные нарушения, которые не могут быть обнаружены другими методами, поэтому снижение активности ферментов в тромбоцитах свидетельствует о нарушении обмена энергии ■ в кровяных пластинках и об их качественной неполноценности. Однако.работ, посвященных цитохимическому анализу ферментативного статуса кровяных пластинок при их качественной неполноценности, в доступной литературе практически, нет [89]. Цитохимический метод исследования энергетического' метаболизма тромбоцитов позволяет улучшить диагностику тромбоцитопатий.

Именно*ранняя диагностика тромбоцитарных дисфункций, учет исходного» состояния дефектного1 тромбоцитарного гемостаза при определении тактики лечения больных с рецидивирующими- носовыми кровотечениями, меноррагиями, гематурией и другими проявлениями повышенной кровоточивости позволят избежать диагностических ошибок и серьезных осложнений.

Нередко, повышенная кровоточивость у детей сочетается1 с проявлениями дисплазии соединительной ткани; что позволило З.С. Баркагану (1985) сформулировать концепцию о геморрагических мезенхимальных дисплазиях [15]. В дальнейших исследованиях его учеников и сотрудников были расшифрованы* основные тромбоцитарные и коагуляционно-плазменные дефекты гемостаза при дисплазиях соединительной ткани у взрослых [204, 205, 102]. Однако характер проявлений кровоточивости у детей с геморрагическими мезенхимальными дисплазиями в доступной литературе проанализирован недостаточно.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

На основании изучения распространенности клинически значимых форм тромбоцитопатий разработать программу по ранней диагностике нарушений тромбоцитарного звена гемостаза у детей.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить распространенность клинически значимых форм тромбоцитопатий у детей Удмуртской Республики.

2. Представить структуру нарушений тромбоцитарного звена гемостаза у детей.

3. Дать клиническую характеристику геморрагического синдрома у детей с тромбоцитопатиями в зависимости от возраста.

4. Выявить причины рецидивирующих носовых кровотечений у детей.

5. Изучить ферментный статус тромбоцитов у детей с геморрагическим синдромом.

6. Установить связь геморрагического синдрома с мезенхимальными дисплазиями.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ:

Впервые установлена распространенность геморрагического синдрома и клинически значимых форм тромбоцитопатий у детей и подростков Удмуртской Республики.

Впервые представлена' структура нарушений тромбоцитарного звена гемостаза у детей Удмуртской Республики.

Определены основные причины рецидивирующих носовых кровотечений у детей и подростков.

Выявлена депрессия дегидрогеназной активности кровяных пластинок у детей с тромбоцитопатиями, более выраженная» при наследственных формах заболевания. Впервые установлено существенное снижение уровня окислительно-восстановительных ферментов в кровяных пластинках у детей с геморрагическим синдромом, у которых диагноз тромбоцитопатии не верифицирован при проведении стандартного гемостазиологического обследования. Обнаружена взаимосвязь ферментного статуса тромбоцитов с клиническими проявлениями и выраженностью геморрагического синдрома.

У детей с геморрагическим синдромом, независимо от наличия и характера нарушений в системе гемостаза, установлен повышенный распад коллагена.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ:

Установлена распространенность функциональных нарушений тромбоцитарного звена гемостаза у детей до 18 лет в Удмуртской Республике, что важно для организации медицинского обслуживания данного контингента.

Обоснована важность улучшения диагностики тромбоцитопатий в раннем детском1 и подростковом возрасте.

Знание возрастных особенностей нарушений гемостаза позволяет правильно провести дифференциальный диагноз геморрагических заболеваний у детей.

Цитохимический метод исследования тромбоцитов может быть использован в качестве дополнительного критерия оценки функциональной активности кровяных пластинок.

Обоснована целесообразность комплексного обследования детей с геморрагическими проявлениями для выявления у них маркеров дисплазии соединительной ткани.

Для практического здравоохранения разработаны рекомендации ,по раннему выявлению нарушений тромбоцитарного звена, гемостаза и предложены мероприятия по совершенствованию специализированной гематологической помощи детям с тромбоцитопатиями.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ:

Результаты работы внедрены в практическую деятельность Республиканской детской клинической больницы МЗ УР и в учебный процесс кафедры педиатрии государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ:

Материалы диссертации были изложены на: III-IV Межвузовской конференции молодых ученых и студентов (Ижевск, 2003-2004); II-III Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине (Тула, 2003-2004); 58-59-ой Межвузовской научной конференции молодых ученых и студентов (Екатеринбург, 20032004); региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы амбулаторно-поликлинической помощи детям и подросткам» (Ижевск, 2003); Первом Всероссийском конгрессе «Медицина детям» (Нижний Новгород, 2003); XXXVII Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины» (Тюмень, 2003); IX Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2004); IX Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2004); X Конгрессе педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям» (Москва, 2005); на межкафедральном заседании кафедр педиатрии, пропедевтики детских болезней с курсом поликлинической педиатрии, детских инфекций, факультетской терапии с курсами эндокринологии и гематологии Ижевской государственной медицинской академии.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 169 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения.

ВЫВОДЫ

1. Распространенность геморрагического синдрома у детей УР составила 32,66%, в том числе 33,33% среди городских жителей и 30,91% у сельских детей. У 74,0% пациентов с повышенной кровоточивостью имеются нарушения функциональных свойств тромбоцитов, поэтому распространенность клинически значимых форм тромбоцитопатий в УР составила 24,16%.

2. У детей с тромбоцитопатиями в 3 раза чаще диагностируются наследственные формы заболевания (НТП - 76,76%, ПТП - 23,24%), первые симптомы которых появляются в раннем и дошкольном возрасте (78,52%); при приобретенных ТП геморрагический синдром проявляется в основном у детей школьного возраста (61,63%). В структуре тромбоцитопатий у детей преобладают ТП высвобождения (56,75%) и парциальные ТП (36,22%), значительно реже диагностируются - тромбоастения (4,6%), атромбия (1,35%), макроцитарная тромбодистрофия Бернара-Сулье (0,27%), болезнь Виллебранда (0,81%).

3. Основными симптомами повышенной кровоточивости при ТП у детей, независимо от формы заболевания, являются носовые кровотечения (86,22%), кожные геморрагии (81,35%), гиперполименорея (у 63,49% девушек, имеющих mensis). В тоже время у детей с наследственными ТП достоверно чаще наблюдаются длительные и интенсивные носовые кровотечения, требующие оказания медицинской помощи, посттравматические и ювенильные маточные кровотечения, приводящие к хронической постгеморрагической анемии.

4. Причиной кровотечений из носа у 79,1% больных являются различные формы геморрагического диатеза, наиболее частая из них — тромбоцитопатии -95,2%. В 20,9% случаев рецидивирующие носовые кровотечения у детей обусловлены локальной патологией JIOP-органов или нарушениями со стороны ЦНС.

5. У детей с геморрагическим синдромом, как при тромбоцитопатиях, так и при недоказанных качественных нарушениях кровяных пластинок выявлено существенное снижение активности дегидрогеназ (СДГ и а-ГФДГ) в тромбоцитах, достоверно1 более выраженное при наследственных формах ТП (р<0,05). Ферментный статус тромбоцитов коррелирует с клиническими проявлениями и выраженностью геморрагического синдрома.

6. У большинства (78,95%) детей с повышенной кровоточивостью, независимо от наличия отклонений в системе гемостаза, имеются проявления ДСТ, преимущественно со стороны опорно-двигательного аппарата и сердечнососудистой системы, обусловленной повышенным распадом коллагеновых белков.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью своевременной диагностики ТП у детей и назначения им адекватной терапии необходимо всем пациентам (независимо от возраста), имеющим любые проявления геморрагического синдрома, исследовать гемостатическую функцию крови в специализированных гемостазиологических лабораториях. При выявленных изменениях в свертывающей системе, преимущественно сосудисто-тромбоцитарного звена, дети подлежат диспансерному наблюдению у гематолога с коррекцией гемостаза:

2. Для установления наследственного характера ТП необходимо при сборе анамнеза выявлять минимальные проявления кровоточивости в семье и обследовать родственников больного не только-с наличием геморрагического синдрома, но и. без проявлений повышенной кровоточивости.

3. С целью диагностики функциональных нарушений тромбоцитов, дифференциальной диагностики наследственных и приобретенных форм ТП и определения терапевтической тактики необходимо использовать цитохимический метод исследования ферментного статуса кровяных пластинок.

4. Для своевременной диагностики причины возникновения рецидивирующих носовых кровотечений у детей необходимо всестороннее клинико-гемостазиологическое исследование и цитохимический анализ тромбоцитов у всех пациентов с данной симптоматикой с привлечением отоларинголога, невролога, кардиолога и гематолога.

5. При геморрагическом синдроме у детей необходимо уделять пристальное внимание выявлению признаков дисплазии соединительной ткани. Пациенты с гематомезенхимальными дисплазиями должны наблюдаться такими специалистами как нефролог, гастроэнтеролог, пульмонолог, кардиолог, невролог, офтальмолог, ортопед при реализации патологии соответствующего органа или системы.

127