Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Возрастные и эндокринные аспекты ревматоидного артрита

п б ОЛ

2 МЯрШ

ЙЙСКЛЯ ЛКЛДЕЛ\ИЯ Л1ЕДИЦИнеких НАУК-ИНСТИТУТ РЕВМАТОЛОГИИ

На правах рукописи

БАЙМУХАМЕДОВА Райхан Оспановна

ВОЗРАСТНЫЕ И ЭНДОКРИННЫЕ АСПЕКТЫ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

14.00.39 — Ревматология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва — 1993

Работа выполнена в Алматинском государственном медицинском институте им. С. Д. Асфендиарова.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских иаук, профессор Н. Г. Гусева;

доктор медицинских наук, профессор Н. И. Коршунов;

доктор медицинских наук, профессор А. С. Аметов.

Ведущая организация —

Московская медицинская академия.

Защита состоится « »_ 1993 г. в « » час.

на заседании специализированного совета Д.001.18.01 при Институте ревматологии Российской академии медицинских наук (11522, г. Москва, Каширское шоссе, 34а).

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук

А. А. МОТОВИЛОВ

Актуальность темы. Результаты многочисленных работ свидетельствуют, что этиология РА до настоящего времени не установлена. Настойчивые поиски вирусных, инфекционных агентов оказались безрезультатными. Два последних десятилетия ознаменовались исследованиями, итоги которых позволяют утверждать, что в развитии РА наряду со средовыми участвуют генетические факторы (Л.И.Беневоленская, 1988), однако конкретные механизмы наследственного пред-располояения до конца не выяснены. Не может считаться до конца изученным и патогенез РА, т.к. иммунопатологические нарушения, выявленные при данной болезни, являются скорее следствием, чем причиной ревматоидного процесса (Harris Е.D., 1986).

Вместе с тем, изучение анамнеза больных РА показало, что заболевании РА предшествуют: инфекции (бактериальная, вирусная), переохлаждение, травма, операция,'роды, нервно-психический стресс. Перечисленные факторы по Г.Селье (1981) независимо от своей природы являются стрессовыми, так как предъявляют организму требования к адаптации. Последняя достигается через формирование общего адаптационного синдрома (ОАО) универсального для всех видов отресса. Реализация адаптивных процессов происходит через перестройку эндокринного статуса, что в совокупности с приспособительными реакциями метаболического порядка, позволяет сохранить гомеостаз на необходимом уровне.

Установлено, что постоянство внутренней среды в условиях острого стресса обеспечивается, главным образом, за счет активации системы: шюталамус-гипофиз-кора надпочечников.

Исключительная роль кора надпочечников в жизнедеятельности человека, особенно в экстремальных ситуациях, доказана экспериментально и подтверждена клянгчесхтааи асаытанпями (П.Д.Горизонтов с сопвт., 1983, ПЛ.. Голиков., 1986; У-В.Ь'опсаренко, 1964).

При стрессе в результате стимуляции коры надпочечников гипофизом возрастает секреция глюкоксртикоидов. Повышенные их концентрации осуществляют периферические метаболические эффекты для получения дополнительных энергетических ресурсов, оказывают тран-зиторную иммунодепрессию. При "действии на организм стрессоров умеренной силы и длительности нарушения гоыеостаза исчезают по мере формирования адаптации, чему способствует хорошая реактивность организма. Однако неадекватный ответ макроорганизма на влияние стрессорного агента, или значительная сила и продолжительность последнего могут привести к гиперреакции, выражающейся резким возрастанием выработки глюкокортикоидов, что может завершиться вторичным иммунодефицитным состоянием, являющимся ключевым моментом в патогенезе РА.

В то ке время, острое, подострое начало РА, бурное течение и

?

высокая степень активности, значительная потеря в весе (до 20 кг) указывают на глубокие метаболические нарушения, протекающие с преобладанием катаболических процессов. Исследования последних лет (З.Б.Хетагурова, 1983; Л.Я.Бабынина, 1984; З.С.Алекберова, 1990) свидетельствуют о наличии определенных изменений в эндокринном гомеостазе при этом. Несмотря на разноречивость полученных результатов, они сходятся в одном: при РА на фоне иммунодеп-реЬ'сил имеет место надпочечниковая недостаточность, причина которой не установлена. Все отмеченное не исключает возмошшсти, что активный ревматоидный процесс - пролонгированная стресс-реакция, особенности которой не известны.

Отсутствие четкого представления об основных этапах формирования ОАС при РА явилось главной причиной известного факта: те- . чение ревматоидного процесса непредсказуема, что значительно затрудняет и затягивает подбор адекватных средств для лечения боль-

ных и в конечном итоге становится предпосылкой для высокой нетрудоспособности и ранней инвалидности.

Вместе с тем установлено, что начало болезни, особенности, клинических проявлений РА зависят от возраста и пола больных. В связи с чем назрела объективная необходимость исследования особенностей течения хронической (хр.) стрэсс-реакции, индуцированной РА, в зависимости от вариантов течения и возраста больных.

Цель исследования: Определить, является ли активный ревматоидный процесс хр. стресс-реакцией, путем исследования эндокринного статуса и биохимических показателей у больных РА в зависимости от их возраста и варианта течения болезни. Определить возможные пути коррекции стрессорной реакции. Для решения этих проблем были поставлены следующие задачи:

1. Изучить в динамике активного ревматоидного процесса уровень 15 гормонов (ТТГ, АК1Т, СТГ, ФСГ, ЛГ, Т3, Т4, кортизол, инсулин, глюкагон, КТ, ПТГ, Е2, ПрГ, Т) и биохимические показатели (глюкоза', холестерин, общий Са, ионизированный Са, общий белок, альбумины, глобулины, мочевина, остаточный азот) у больных четырех возрастных групп: 15-17 лет, 18-44 лет, 45-54 лет, 55 лет и старше. ;

2. Исследовать эндокринный статус и биохимические тесты у больных РА в зависимости от вариантов течения.

3. Определить роль кальцитрина з регуляции хр. стресс-реакции, обусловленной РА.

4. Оценить противовоспалительный эффект кальцитрина при лечении больных РА.

Научная новизна. Впервые в ревматологии, на основании комплексного исследования эндокринного статуса и биохимических тестов в динамике определено принципиально новое значения активного

ревматоидного процесса как хронической стресс-реакции. На основании анализа состояния активности гелез внутренней секреции нэ протяжении 12 месяцев выявлены закономерности пролонгированного стресса.

Впервые выявлена взаимосвязь меаду характером течения ревматоидного процесса и функцией щитовидной железы, обнаружена прямая зависимость между вариантами ее активности и возрастом боль-1 ных РА. ^

Результаты проведенного,исследования позволили в нетрадицион-, ной форме подойти к решению проблемы терапии РД. Впервые исследовано влияние кальцатрина на течение хр. стресс-реакции, индуцированной активным ревматоидным процессом. Впервые в двойном слепом методе изучен противовоспалительный эффект кальцитрина при лечении больных РА.

¡к

Практическая ценность работы. 1. Обнаруженные аспекты в патогенезе РА создают розможность разработки новых путей для углубленного изучения данной проблемы.

2. Исследование функциональной активности щитовидной железы у больных РА позволяет прогнозировать течение ревматоидного процесса в зависимости от возраста больных.

3. Коррекция фармакологическими средствами гипертиреоза или эуйреоза с синдромом низкого уровня Т3 поможет целен ал {явленно изменить неблагоприятное течение болезни.

4. Впервые в качестве лечебного средства предложен отечественный препарат кальцитрин, обладающий анальгизирующим, противовоспалительным, иммуномодулируюида эффектами, оказывающий влияние на течение хр. стресс-реакции, индуцированной РА.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы доложены на: республиканской научно-практической конференции (Алматы, 1991), заседании КазРНОР (Алматы, 1991, 1992).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 271 страницах машинописного текста и состоит из введения, Л1 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций.

Указатель литературы содержит 174 отечественных и 112 иностранных источников.

Диссертация иллюстрирована 44 таблицами п 12 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования.

Проведено комплексное исследование с использованием клинических, лабораторных инструментальных методов 381 больного с определенным РА четырех возрастных групп: 15-17 лет (64 подростка), 18-44 лет (128 человек), 45-54 лет (75 больных); 55 лет и старое (114 человек), контрольные группы были подобраны соответственно возрасту и полу означенных категорий больных. Отмеченным лицам в сыворотке крови определялись: радиоиммунологическим методом Ьодержание 15 гормонов (АКТГ, ИГ, СТГ, ФСГ, ЛГ, Т3, Т4, кортизол, ¡шсулин, глюкагон, КГ, ПТГ, Е^» ПрГ, Т); биохимические тесты (глюкоза, холестерин-, общий белок, альбумины, глобулины, мочевина, бстаточный азот, общий Са, ионизированный Са).

Кроме того рандомизпрованно скомплектованы 2 группы больных ?А репрезентативных по полу л возрасту. В I группе (59 человек)

лечение проводилось кальцатршом, во 2 (61 больной) - плацебо. »

¡1 отмеченных группах, наряду с указанными методами, изучен клеточный (Т- л В-лпмфоцитн) л гуморальный (А, М, б- ) иммунитет.

Результаты обработаны статистически на "!.Ж-51" с использованием т-^ста Стьюд'чнта.

Результаты работы и их обсуждение

Под нашим непосредственным контролем на протяжении 12 месяцев находилось 128 больных 18-44 лет с достоверным по диагностическим критериям АРА (пересмотра 1987) диагнозом РА. На основании анамнестических данных, клинических проявлений в динамике устано-bjbho, что у 86 исследуемых (I группа) РА протекал по медленно прогрессирующему варианту, у 42 (II группа) - по быстро прогрессирующему.

Изучение состояния системы гипофиз-щитовидная железа, гипофиз надпочечники у больных 18-44 лет с медленно прогрессирующим течением РА (табл. I) выявило, что у больных 18-44 лет с доброкачественной формой РА в исходном состоянии и в первые 6 месяцев функция щитовидной железы была гипотиреощшой, сменившаяся в конце годичного цикла наблвдения на эутиреоз.

Ёмест<з с тем, гипотиреоз той или иной степени выраженности почтя всегда, встречается при аутоиммунном тиреоидите (М.И.Бала-болкин, 1988). Данное обстоятельство является немаловажным фактором, т.к. обнаружено нередкое сочетание аутоиммунного тиреоидита с ревматическими заболеваниями (Gamaky ть.Е., Chan м.к.,1988), в том числе с РА (В.Г.Серебряков с ооавт., 1990). При этом авторы отметили, что РА с сопутствующим ткреоидитом Хашимото характе-ризуется;более доброкачественным течением.

В системе гипофиз-надпочечники -у больных 18-44 лет с медленно прогрессирующим течением (табл. I) в ходе обследования выявлен ряд особенностей.

Так концентрация АКТГ у больных первое полугодие была достоверно ншш, чем у здоровых, второе - соответствовала нормальным величинам (в исходном состоянии: 38,€4±1,39 пг/мл, через 12 месяцев: 48,63±21,19пг/'мл, в контрольной группе: 45,0±2,87 пг/мл.

Состояние систем: гипофиз-щитовидная железа', гипофиз-надпочечники в динамике у больных 18-44 лет

с медленно прогрессирующим течением РА

'Лол да-! Контроль

л уемые!

госу.о

п = ч7

Исходное состояние

п _ 86

Через I месяц

п = 86

Через 3 месяца

п = ео

Через 6 месяцев

п = ©

Чесез 9 месяцев

а = 77

Чегез 12 мэсяцев 11 = 79

ТТГ,

:,54±0,21 4,43^0,21

5,11^0,28

1М1

1,62^,25

4,87±0,30 3,29±0,19 2,86±рД7 ни +++

л;

ль/л

109,24±6,35 76,15^2,60 82,31±2,86 74,62±2,97 80,52*3,0 91,26*3,63 114,43*4,56

Т3, 1,72*0,16 1,08^3,05

ямоль/л ++++

1111

1,11^0,06 1,03*0,06 1111 ++++

++++

0,93*0,05 1,34*0,08 1,65*0,10

I 1 I !■ +

I

со I

АКТГ,' 45,0+2,87 38,64*1,39 37,554-1,46 37,24*1,58 38Д9±1,43 46,22±2,02 48,63*21,19

" /мл

пг,

Т'ооти- 432,90*26,19 292,35*10,06 278,44±9,73 302,81+12,05 296,73*10,56 361,52±14,98 410,78*17,03

зол, > !■ i 1 -н-++ i н'1- ++++ ++

н:.-оль/л

+

+

+

Примечание: + - Р < 0,05; ++ - Р- < 0,02; +++ - Р < 0,01; ++++ - Р < 0,001.

?и.о. < °'055 Р12 " °'05>-

Содержание коргизола у больных в течение 6 месяцев было достоверно ншге, чем у здоровых, в последующие 6 месяцев количество гормона в крови повысилось до контрольных значений (в исходном состоянии: 292,ЗЕуД0,06 нмоль/л, через 12 месяцев: 410,78±17,03 нмоль/л, в контрольной группе: 432,90±26,19 нмоль/л, Ри_с< 0,001, Pj2 > 0,05).

В литературе имеется достаточно сведений о наличии гипофункции коры надпочечников у больных РА (Л.Я.Бабынивэ, 1984; P.A. Давлетшин, 1985; М.Н.Бережницкий о соавт., 1986). Однако причиной гипокортицизма, в одном случае, считают дисфункцию гипотала-мических структур, в других - длительную стимуляцию гипофизом.

Содержание гормонов поджелудочной железы, кальцийрегулирую-щей системы и СТГ у больных 18-44 лет с медленно прогрессирующим

г

течением РА представлено в табл. 2.

Как оказалось,, оекреция СТГ гипофизом у больных прогрессивно нарастает от исходного состояния до конца 6 месяца, во второй половине года снижается до контрольного уровня (при поступлении в стационар: 2,72дО,Ю нг/мл, через 6 месяцев: 4,43^0,17 нг/мл, на исходе 12 месяцев: 1,75^0,07 нг/мл, у здоровых: I,88iO,I2 нг/мл, Ри>0>< 0,001, Р6 <0,001, Р12> 0,05).

•"Увеличение соматотропина в данной конкретной ситуации, по-видимому, обусловлено его контринсулярным эффектом.

Образование инсулина поджелудочной железой у больных 18-44 лет о медленно прогрессирующим вариантом РА постепенно уменьшается до конца 6 месяца, в последующем начинает возрастать и достигает контрольных величин (у больных в исходном состоянии: 13,61±-0,55 мкед/мл, через 6 месяцев: 9Д0±0,38мкед/мл, через 12 - 15,38 ±0,76 мкед/мл, у здоровых: 14,78*1,07 мкед/мл, Ри с > 0,05;

Содержание гормонов подзелудочной и кальцийрегулирующих ."алоз, а также CIT в динамике у больных 18-44 лет с медленно прогрессирующим течением РА

"сследуемые гормоны

н г/мл

Контроль I П = 47

Исходное I Через ! Через ! Через | Через состояние \ I месяц } 3 месяца ; 6 месяцев '[ 9 месяцев

' - ~ | п = 80 | п я 65 | П а 77

n = 8S ¡ n = 56

Через 12 месяцев

n = 79

1,88*0,12 2,72±0Д0 3,06*0,14 3,95¿0,I7 4,43^,17 2,l0jP,09 1,75*0,07

iiii iiii iíii

Кнсулан, 14,78*1,07 13,61*0,55 I2.0i0.48 10,57*0,56 9,10+0,38 12,97*0,64 15,38*0,76

м кед/мл ++ iíii iiii'

rraKaroH.II4<60i6i39 i26f43±3,78 127,21*3,90 118,28*4,39 131,45*4.62 I25,23±5,0I 120,77*4,81

KT. 31,12*1,40 32,49*0,70 35,20*0,91 40,13*1,18 46,96*1,24 33,68*1,10 29,43*0,92

п г/ мл ++ iiii iiii

ii i. пг/мл

49,20*2,61 45,18*1,37 52,83*1,59 47,22*1,65 50,31*1,78 43,90*1,59 48,27*1,75

Примечание : + - P < 0,05; ++ - P < 0,02; +++ - P < 0,01 ; ++++ - P < 0,001

Р6< 0,001; Р12 > 0,05).

Литературные данные о содержании инсулина в сыворотке больных РА характеризуются явным диссонансом.

Вместе с тем, гипоиноулинемия в данном случае - это следствие естественной ре веди и поджелудочной железы на действие хронического напряжения (стресса) и'направлена на целесообразное использование энергетических ресурсов (И.В.Дуста, 1990).

Концентрация глюкагона у больных на протяжении всего периода наблюдения практически не отличается от здоровых за исключением однократного его увеличения в конце 6 месяца.

Активация 1 -клеток поджелудочной делеаы в конце первого полугодия, по-виднмому, направлена на дополнительную стимуляцию выработки КТ, для скорейшего формирования "инсулинового фона" а стабилизации ревматоидного процесса.

Изменения КТ при доброкачественном варианте РА (табл. 2) аналогичны динамике ШТ. Так, содержание КТ прогрессивно увеличивается от низких значений до высоких к концу 6 месяца, в финале снижается до нормы (у больных в исходном состоянии: 32,49± 0,70 пг/мл, через I месяц: 35,20+0,91 пг/мл, через 6 месяцев: 45,96*1,24 пг/мл, в конце года: 29,43^0,92 пг/мл, в контрольной группе: 31,12*1,40 пг/ыл. Рп>с/ 0,05; Р1 < 0.02; Р6 < 0,001;

0,05).

Секреция гормона параедтовщшых желез соответствует таковой

- „

в контрольной группе.

Постепенный рост КТ при неизменных значениях ПТГ в нашем случае имеет тоадеотьенное с СТГ назначение: создание транзатоо-ного "диабета напряжения", необходимого для лучших условий воздействия г люкокорти ко вдов на периферические органы - мишени и формирования ОАС.

В табл. 3 представлены данные по содержанию половых гормонов у больных 18-44 лет с медленно прогрессирующим течением РА в дя-' намике.

Секреция В2 У больных женского пола в течение 9 месяцев достоверно ниже, чем у здоровых, в финале года увеличивается до нормы (в исходном состоянии: 52,44^2,16 пг/мл, через 12 месяцев: 66,23^3,01 пг/мл, в контрольной группе: 72,39^6,38 пг/мл, Ри с < < 0,01, Р12 > 0,05).

Биосинтез ПрГ у больных РА женщин значительно ограничен, несколько возрастает к концу года, но не достигает контрольного уровня (в исходном состоянии: 2,34^0,10 нмоль/л, через 12 месяцев: 2,36+0,12 нмоль/л, в контрольной группе: 2,97^0,25 нмоль/л,

Ри.с. 4 °'02: Р12 < °'05>-

Концентрация Т у лиц женского пола на протяжении 9 месяцев

гораздо ниже, чем у здоровых, через 12 месяцев умеренно повышается (в исходном состоянии: 2,04*0,07 нмоль/л, на исходе 12 месяца: 2,10^0,09 нмоль/л в контрольной группе: 2,59+0,20 нмоль/л,

Ри.с. < °'01' Р12 < °'05>-

Гонацотропная функция гипофиза, как свидетельствуют данные

табл. 3, первые 6 месяцев снижена, во второй половит года восстанавливается.

Таким образом, медленно прогрессирующий вариант РА у больных 18-44 лет женского пола знаменуется угнетением активности гонпд, чему способствует снижение гипофизарной стимуляции. Полученное соотнопзние половых гормонов, с нашей точки зрения, обусловлено влиянием дефицита тиреоидных гормонов (В.3.Клепиков, С.М.Дедовская, 1973; В.А.Зигизмунд с соавт., 1988).

Вследствие этого ^ и ПрГ не в состоянии проявлять ннгибиру-ю щес яогдаЛсгвие на г ли ко ко ртикоидний аффект в периферических

Таблица 3

Состояние системы: гипофиз-гонады в динамике у больных 18-44 лет с медленно прогрессируппшм течением,РА

Половые гормона -i-- ! Контроль } Исходное 1 состояние } Через - I месяц ; Через ¡' 3 месяца I Через ) Через I 6 месяцев[• 9 месяцев Через 12 месяцев

ССГ, £ 6,5343,55 "(¿7) 4,92+0,21 +++ "(¿I) 4,67*0.19 4,83+0,21 +++ "(59) 4,22+0,16 ++++"(58) 5,18+0,22 + 6,7310,30

М 5,22*0,26 "(¿0) 5,37^0,20 (¿5) 5,4010,22 (¿5) 5,12^23 5,25^0,19 ~ 23) 4,81^18 5,31±0,26

лт. 10,05^0,99 127) 7,04^0,35 +++ 6,3943.32 ++++"(61) ьг^й? 6,1110,29 ++++ (58 7,93^0,41 + 9,28±0,54 (57)

л!, Л* М 7,74+0,95 (¿0) 3,7810,35 ++++ (25) 3,3610.38 ++++ (25) мм \ 4,0810,39 ч+++ (23) 5,6243,К 7,1010,69 (¿5)

Е2 • п г/мл Ж 72,39±6,35 (27) 52,44+2,16 +++ "(¿I) 55,86+2,39 ++ (¿1) £0,71+2,24 +++ "(59) 49,68+2,33 54,77+2,-© +++ (58) +++ (57) 66,23+3,01 (57)

м 37,ЗС+3.74 "(¿0) 56,18±4.26 ■н-н- (25) 54,27+4,10 +++ (¿5) 51,63+4,14 +++ (¿5) 40,35+3,23 "(¿5)

П г!, кмоль/л 2,9743,25 "(¿7) 2,3443,10 ++ "(¿I) 2,3043.11 ++ (¿1) 2,2543,09 +++ "(59) 2,08+0,09 ++++"(58) 2,2910,11 ++ (57) 2,3610,12 + (57)

0,694? ,09 "(¿0) 0,71+0,05 "(¿о) 0,65+0,04 (¿5) 0,69+0,07 "(¿5) 0.74*0,06 0 ,7243.06 "(¿5) 0,8443,07 (¿5)

т' , к мо ль/л 2,55+0,20 (27) 2,0443,07 +++ "(61) 1,92+0,08 +++ 1,84+0,07 ++++-(59) I,93^0,09 +++ (¿7) 2,1010,09 + №)

.7. 18.65Л ,79 "(4)) II ,2343,81 ++++"(<! 5) 12,67+0,90 +++ {25) 13,0243,10 +++ "(25) 11,8443,85 13,36+1,11 ++++ (23) ++ (25) 16,18+1,95 (¿5)

П1вмечакие: + - Р < 0,05; ++ - ? < 0,02; +++ - Р < 0,01, ++++ - Р < 0,001

тканях (П.П.Голиков, 1988). Угнетение выработки гона^отропинов также связано с гипофункцией щитовидной железы (Е.А.Соснова,1989).

У мужчин в анализирует,гай системе несколько иные особенности, чем у иенпшн. Так, концентрация Е2 У больных на протяжения 6 месяцев достоверно вше контрольных значений, в последуюшэм постепенно уменьшается до нормы (в исходном состоянии: 56,18*4,26 пг/мл, через 12 месяцев: 40,35*3,23 пг/мл, в контрольной группе: 37,30*3,74 пг/мл, Ри 0,001, Р12> 0,05).

Образование ПрГ корой надпочечников в течение 9 месяцев у больных РА несколько ограничено, однако разница со средними величинами контрольной группы не всегда значима (у больных в исходном состоянии: 0,71*0,05 нмоль/л; через I месяц: 0,65*0,04 нмоль/л; в конце 6 месяца: 0,74+0,05 нмоль/л, на исходе года: 0,64*0,05 нмоль/л, у здоровых: 0,89^0,09 нмоль/л, Ри>с> > 0,05; ?л < 0,02, Р6> 0,05, Р12 <0,02).

Выработка основного гормона у больных РА мужского пола большую часть периода наблюдения снижена, в финале - соответствует нормально?^ уровню (в исходном состоянии: II ,23*0,81 нмоль/л, через 12 месяцев: 16,18*1,95 нмоль/л, в контрольной группе: 18,65* +1,79 нмоль/л, Р,!;с>< 0,001, Р12 > 0,05).

Анализ результатов исследования половых гормонов у лиц мужского пола, страдающих медленно прогрессирующим вариантом РА, показал очевидное снижение функциональной активности гонад первые 6-9 месяцев наблюдения, по времени совпадающее с гипотиреоидным состоянием щитовидной железы. Курбачсвым В.А. с соавт. (1988) прл изучения Функционального состояния нэйроэндокрлнной системы у мужчпч, перенесших инфаркт кокарда, в период реабилитации установлено одновременное угнетение активности гонад, щитовидной згол^зп, гл^гсокортпкошшой функции надпочечников. Причем снижение

.Т сопровождалось повышенным образованием Е£ в результате ускорения процессов ароматизации первого гормона. Повышение уровня Е2 по мнению авторов, ведет к уменьшению поглощения тканями кислорода, т.е. способствуют экономной реализации энергетических ресурсов.

Таким образом, исследование'эндокринного статуса у больных 18-44 лет с медленно прогрессирующим течением РА выявило:

изменение концентрации гормонов следующих эндокринных систем: гипофиз-щитовидной, гипофиз-йадпочечников, гипофиз-гонад, поджелудочной и кальцийрегулирующих желез, а такие соматотропина. Полученные результаты соответствуют динамике гормонов указанных систем и желез при пролонгированной стресс-реакции, что позволяет предположить: организм в период активного ревматоидного процесса находится в состоянии хр. напряжения;

характер течения стресс-реакции при РА зависит от изначального состояния щитовидной железы. В конкретном случае гипофункция последней обусловила доброкачественность РА;

результатом дефицита тирзоиднцх гормонов является ограничение-биосинтеза половых гормонов у лиц женского пола, что способствует в условиях гшюкортиццзма-усилению метаболического эффекта глзо-кокортикоидов в тканях органов-мишеней и более быстрому достижению стадии резистентности ОАО;

, дисбаланс в системе половых гормонов у мужчин, у наименее подверженной заболеванию части населения, по-видимому, - отправная точка для возникновения аутоиммунного заболевания, кяковым является РА.

Содержание гормонов систем: гипофиз-щитовиднпя железа, гипо-' физ-шопочечники в динамике болезни у больных 18-44 л«т с быстро прогрессирующим вариантом (тпбл. 4) свидетельствует, что у боль-

Состояние систем: гипофиз-китовидная яелэза, гипофлз-нздпочечники

б динамике у (Зольных 18-44 лет с быстро прогреесируйздм течением РА

Исследуемые гормоны Контроль и = 47 Исходное состояние п = 42 | Через ! I месяц • п = 42 1 Через ! 3 месяца • п = 42 | Через ! 6 месяцев • п = 41 1 Через | ! 9 месяцев ! ] п = 39 . • Через 12 месяцев п = 38

ттг. 2,54*0,21 2,38^0,27 2,51*0,33 2,49*0,30 2,63*0,37 3,05*0,41 4,72*0,65 +++

НМОль/л 1,72*0.16 0,74*0,10 мм 0,69*р,С8 ++++ 0,73+0,10 ++++ 0,85*0,12 +-Н-+ 0,92*0,14 ++++ 1,06*0,16 +-Н-+

т4. нмоль/л 109,24*6,35 98,83*7,73 117,42*6,47 86,20*6,94 125,10*8,31. 114,05+7,69 92,48*7,55

АКТГ, пг/мл 45,0*2,87 79,44*7,60 ми 75,13*7,19 мм 80,95*7,93 им 72,26*6,85 ++++ 66,48*6,53 +++ 43,29*4,58

Корти-зол, Н МО ль/л 432,90*26,19 825,18*77,03 672.21+59,22 784,41*71,38 МП -н-н- ++++ 729,45^.66,21 686,30*67,88 465,51*47,32 +-Н-+ мм

и^-е ч & и и е : Ч- -1- ~ Сс%.< + ь + - + + - Р-с О,

них 18-44 дат с быстро прогрессирующим течением РА активность щитовидной железы первые 6-9 месяцев соответствует эутиреозу, в последующем несколько снижается.

Однако следует отметить, что эутиреоидное состояние у данной категории больных качественно отличается от такового у здорового контроля, тк. в конкретном случае на фоне эутиреоза имеет место синдром низкого уровня Т3, последний часто выявляется при различных системных заболеваниях, недостаточности печени и почек, злокачественных новообразованиях и во всех ситуациях, связанных с энергетической недостаточностью (Г.А.Ткачева с соавт., 1983).

По-видимому, энергетическая недостаточность является дополнительным стрессирующим фактором для ревматоидного процесса в связи с чем его течение, в условиях близких к анаэробным, приобретает злокачественную форму.

Стимуляция гипофизом надпочечников (табл. 4) усилена на протяжении 9 месяцев, к концу года снижается до нормы (у больных в исходном состоянии: 79,44*7,60 пг/мл, через 12 месяцев: 43,29* ±4,58 пг/мл, у здоровых 45,0*2,87 пг/мл, Р,кс> < 0,001, Р12>0,05).

Выделение надпочечниками кортизола у больных повышено в течение 9 месяцев (825,18*75,03 нмоль/л и 432,90*26,19 нмоль/л соответственно, Р< 0,001), в последующем выработка гормона уменьшается до контрольного уровня (через 12 месяцев: 465,51*47,32 ■ нмоль/л, в контрольной группе: 432,90*26,19 нмоль/л, Р > 0,05).

Гиперкортицизм и связанные с ним метаболические нарушения способствуют значительной потере веса больных (до 20 кг) и в ряде случаев, по-видимому, являются причиной лонюсептических состояний.

Содержание гормонов поджелудочной железы,- клльцийрегулирую-щей системы и СТГ в сыворотке кровя бздьних о быстро прогросси-

Таблица 5

Содержание гормонов поджелудочной железа, кальцийрегулируюшей системы и СТГ в динамике у больных 18-44 лет с быстро прогрессирующем течением РА

,е гормоны

Контроль

п = ч?

Исходное ! Через состояние I I месяц

п = 42 ' п = 43

Через 3 месяца п = 42

Через 6 месяцев

п =

Через 9 месяцев п — 39

Через

12 месяцев п = 38

СТГ, 1,684р.12 5,60+0,54 5,21*0,49 5,72^,56 4,86^,47 5,14^0,53 4,77*0,50

НГ/ У Л ■++++ -Н-М- I I I Н I ++++

¡'дсулкн, 14,78*1,07 I4.36iI.5S, 15,10*1,64 1 5,68*1.70 14,75*1,63 13,32*1,55 12,64*1,51 «>

мкед/мл I

Глокегон, 114,ес±6,39 153,02*12,60 142,60*11,93 145,10*12,07 138,56*11,73 I40,72^12,60 139,25*12,81 нг/л +++ + +

КТ, пг/мл

31.12^1,40 45,85±3,09 46,72*3.15 43,13*2,89 48,36*3,33 40,70*2,95 42,91*3,18

+++-

++++

++++

ПТГ, 49,20*2,61 68,37*5,44 73,12*5,82 69,40*5,52 75,28*6,43 64,91*5,54 53,06*4,64

ПГ/МЛ ++++ 1Н1 ++++

Примечание: + - Р < 0,05; ++ - Р < 0,02; +++ - Р < 0,01; - Р < 0,001

рующим вариантом РА представлено в тай л. 5.

Согласно данным таблицы, секреция гипофизом СТГ повышена в течение всего периода наблпдения (у больных в исходном состоянии: ' 5,60*0,54 нг/мл, в финале года: 4,77^0,50 нг/мл, у здоровых: 1,88± ¿0,12 нг/мл, Ри>с> < 0,001, Р12 < 0,001).

По сравнению с медленно прогрессирующей формой РА величина СТГ в анализируемом случае характеризовалась постоянно высоким уровнем.

Несмотря на противоречивость сведений о яйнзивкё СТГ при стрессе, большинством исследователей показано, что при различных неотлозКиА состояниях, сопровождающихся выраженной стрессорйой . реакцией, отмечается повышение уровня'GIT з крови.

Концентрация инсулина в течение большей части периода наблюдения находится на уровне контрольных значений, затем несколько снижается, но недостоверно.

Злокачественное течение РА является мовдой стресс-реакцией для организма больного, при этом нарушаются процессы формирования ОАС, что выражается в отсутствии признаков гипоинсулинемии необходимой для усиления глюкокортикоидного эффекта при гипокор-тицизме.

Установлено, что на секрецию инсулина оказывают влияние АКТГ, глшокортикоиды, гормоны щитовидкой и параши товшшой желез, гонады, глюкагон (В.В.Иванова с соавт., 1990).

Концентрация глюкагона у больных (табл. 5) по сравнению со здоровыми увеличена первые три месяца, в последующем несколько снижается, но не достигает контрольного уровня (в исходное состояние: 153,02*12,80 нг/мл, через 3 месяца: 145,10*12,07 нг/л, на исходе года: 139,25*12,81 нг/л, в контроле: 114 ,60*? ,39 нг/л,

Гп.с. « V р12" 0,С5)-

Биосинтез КТ у больных (табл. 5) в течение всего года гораздо выше, чем у здоровых (в исходном состоянии: 45,85*3,09 пг/мл,-через 12 месяцев: 42,91*3,18 пг/мл, в контрольной группе: 31,12* 1,40 пг/мл, РЯ1С> < 0,001, Р12 < 0,001).

Установлено, что в условиях гиперкортицнзма усиленная секреция КТ обусловлена его стресс-лимитЕруюЕшм эффектом {И.Д.Дряевэц-кая, 1983, ISS8).

Содержание DIT в крови у больных ТА в течение 9 месяцев достоверно выше, чем у здоровых, однако в конце года уменьшается до контрольных цифр (исходное состояние: 68,37*5,44 пг/мл, через 6 меояпев: 75,28*6,43 пг/мл, через 9 - 64,91*5,54 пг/мл, в финале: 53,06*4,64 пг/мл, в контрольной группе: 49,20*2,61 пг/мл, Рп < 0,00-1; Р6 < 0,001, Рэ < 0,02, ?12 > 0,05).

Полученное соотношение кальцнйрегулирующих гормонов свидетельствует, что активация паращитовядных гелез препятствует возникновению гипокальциемия, вследствие гиперкальцитояинемии, а значит и проявлению контринсуяярного эффекта последнего.

Состояние системы гипофиз-гонады у больных 18-44 лет ленского пола с быстро прогрессирующим течением РА представлено в табл. 6.

- Изучение половых гормонов у больных венского пола о быстро прогрессирующим течением РА показало: повышенное образование В2 в течение 9 месяцев п усиленную секрецию ПрГ в первые месяцы наблюдения, сменяющееся затем значительным угнетением выработки этих гормонов при постоянной повышенной стимуляция гипофиза.

; Исследование половых гормонов у больных РА мунского пола выявило стабильное угнетение ачлрогенообраэущей функции гонад при сохранном бтпмулвруюием воздействии гипофиза, а такге повышенное образование эстрогенов. В происхождении гипоандрогенемии, по-видимому, а данной ситуации играют роль: потеря чувствительности

: Таблица 6

Состояние системы: гипофиз-гонеды в динамике у больных 18-44 лет с быстро прогрессирующим течением РА

Половые гормоны

-■2' ПГ/.'.'Л

ПрГ. :;:.:сль/л

М

£ м

т,

Контроль

1 Исходное I состояние

Через I месяц

; Через ; 3 месяца

Через ) Через ; Через 6 месяцев ¡' 9 месяцев { 12 месяцев

I !

. Ж

ФСГ.

м

лг, Е

М^!»*- м

6,53*0.55 5,22+0,25

10,05+0,99 (¿7) 7,74^.95

<¡¿0)

9,43*0,98 9,10+0.92' 8,71*0,86 +++ ""(¿8) • + (¿8)

5,26-43,53 5,53+0,57 4,92+0,48 "(14) ■ "(14)

14,37*1.76 -15,94л,93 16,0*1,97 + "(28) +++ "(28) +++1 ¿28)

9,25+1.04 8,33*0,92 + "(¿7)

4,67*0,45 (¿4)

4,84*0,51

• (13)

12,25*2,90 11,48*2,71 12,73*3,02 "(14) "(14) "(14)

Е 72,39*6,38 ПО,'16+12,25 104,27+11,49 93,46+10,31

"(¿7) 37,30+3.74 "(¿0)

2,97*0,25 127)

0,69+0,09 "(20)

2,59*0,20 (27)

16,65+1,79 "(¿С)

"(28)

(28)

"(28)

6,84*1,05

5,22+0,56 ПЙЗ)

15,46*2,13 + (¿5)

11,29+2,98

(1з)

115,28*13,21 91,34*10,47 50,73+6.26 +++ (27) (2ё) ++ (¿5)

15,32+2,01 14,73*1,94

12,66*3,11 XI,45+3,02 ^14) Ч13)

53,36*11,71 61,48*12,33 54,70*10,96 . 59,13*11,87 47,66*10,27 32,08*6,93

"(14)

4,49*0,46 *++ (¿8) 0,63*0,12 114)

1,24^0,12 +*++"(28)

7,33+1,41 "(14)

(14)

3,68*0,37 + '(¿В)

0,69+0,14 "(14)

1,31*0,14 ++++ (28)

9,84*1,90 ++++ (14)

"(14)

3,19+0,33 "(28)

0,72+0,13 "(14)

1,26*0 ,13 ++++ (28)

8,27*1,59 ++++(14)

(14)

2,10*0,20 (¿7)

м го

"(13)

2,16+0,24 1,93*0,22

+* (26) +++ (25)

0,74*0,15 0,60*0,13 0,64+0,14

(14) (13) ~(1з)■

1,44*0,15 1,62+0,17 1,56*0.17

++++ (¿7) ++-,+ (26) -н-н-125)

10.03+1,92 10,45*2,16 11,10*2,29

+*+ -(14) +*+ (13) +++ (13)

Примечаний: + - Р < 0,05; ++ - Р < 0,02; +++ - Р < 0,01; ++++

- Р <.0,001

гонад к активизирующему влиянию гонадотропинов, ускоренный переход андрогенов в эстрогены, следствием чего является повышенное содержание в крови у больных 32«

Таким образом, изучение эндокринного статуса у больных 18-44 . лет с быстро прогрессирующим вариантом РА обнаружило, что стресс-рзакция, индуцированная ревматоидным аутоиммунным процессом протекает в условиях крайне неблагоприятных для организма: при эути- . реозе, но с низким значением Т3, что свидетельствует об энзрго-дефпците; последний, являясь мощным стрессирувщим агентом, оказывает стимулирующее воздействие на гипофиз, кору надпочечников, гонады; повышенная активность парапштовидных желез препятствует гипокальциемическому эффекту КТ, в связи с чем последний не проявляет контрпнсулярного действия необходимого для создания "ин-сулинового фона" при гипокортяцизме; усиленное образование &>■ чему способствует и ускоренный метаболизм Т, приводит к повышенной выработке транскортина, связывающего свободный кортизол, кроме того Е2 непосредственно конкурирует с гявкокортикоидамз за рецепторы П тша в тканях органов-мишеней, тем самым ннгибируя их периферический эффект.;

Все отмеченное, в условиях гипоксия и энергодефицита нарушает формирование стадии резистентности ОАО,'в связи с чем течение РА приобретает злокачественную, нередко, септическую форму с вовлечением в патологический процесс внутренних органов, Лечение данной категории больных вызывает особые затруднения из-за их тор-пидности к проводимой терапии (иммунодепресспвной, экстракорпоральной и т.д.), следствием чего является вторичный амилоидоз почек, хр. почечная недостаточность и неблагоприятный исход.

Биохимические показатели хр. стресс-реакции у сольных 18-44 лет с медленно прогрессирующим течением РА представлены на рпс.1и?.

ииопь/л \ 6

4-

0-1

,3с'

........

4--

г"

ксХГ сост.

3 .

— контроль

— глюкоза

— холестерин —Юа++

12

мес

Рис. 1 Содержание глюкозы, холестерина Са'н" в динамике у больных РА 18-44 дат с медленно прогрессирующим течением

Как следует из рис. 1, содержание глюкозы в крови у больных ■ в I месяц наблюдения соответствует контрольным значениям, в последующем, до конца первого полугодия, медленно возрастает, во . второй половине года снижается до нормального уровня (в исходном состоянии: 3.87^0,13 ммоль/л, через I месяц: 4,26*0,14 ммоль/л, в конце 6 месяца: 5,69*0,22 шгаль/л, на исходе года: 4,20*0,18 мыоль/л, у здорових лиц: 4,29^0,25 шоль/л, Ри 0 > 0,05;Р1> 0,05; Рс'< 0,001, Р12 > 0,05). .

Концентрация холестерина у больных прогрессивно увеличивается с~1 .'месяца пребывания в стационаре до конца 6 месяца наблюдения, с 9 месяца постепенно уменьшается до нормы (в исходном состоянии: 4,24*0,П ммоль/л, через I месяц: 4,75*0,14 ммоль/л, спустя 6 месяцев: 6,33.^0,21 ммоль/л, в конце года: 4,65*0,17 ммоль/л, в контрольной группе: 4,13^,21 шоль/л, Ри с > 0,05, Р1 < 0,02, Рб < 0,001, Р12 > 0,05).

Как иззестно, при хроническом стрессе развивается трчнзитор-ный диабет непряжения (Л.Е.Панин, 1983), при этом усиленно моби-

2

лизованнне из Кировых депо выошие неэстерифицированные жирные кислоты, поступая в печень, способствуют, видимо, ускоренному образованию фосфолипадов и холестерина.

Минеральный обмен в данном исследовании представлен общим и ионизированным Са„ Количество последнего (рис. 1) у больных медленно снияается с момента поступления в стационар и до конца 6-, го месяца, затем вновь начинает увеличиваться и к концу года достигает контрольных цифр (в исходном состоянии: 1,02±0,03 шоль/л, через I иеояц: 0,86*0,02 мколь/л, спустя 6 месяцев: 0,75*0,02 шоль/л, в финале: 0,97^0,03 ммоль/л, у здоровых лиц: 1,07^0,05 шло ль/л, Ри>0> > 0,05; Р1 < 0,001, Р6 < 0,001; Р12 > 0,05).

3 это же время величина общего Са у больных в течение 12 месяцев стабильна и практически не отличается от контрольных значений.

Исследование гомеостаза Са у больных РА Пехливановыы Д. л Ханджиевым С. (1989) выявило снижение уровня кальция в крова по мере повышения активности РА. Результаты, полученные авторама и нами, указывают на активацию С-клзток щитовидной железн, что н имеет место в конкретной ситуации. Адаптация к хроническому отрессу требует перестройки кальцийрегулирующих систем для, создания более благоприятных условий при формировании "пнсулинового фона", итогом которого является стабилизация ревматоидного про-.цесса.

Количество общего белка у больных в течение контрольного периода практически не отличается от уровня белка у здоровых. При различных патологических ситуациях было отсечено, что, несмотря на мощность стрессорного фактора, содержание обпюго белка в плазме крови существенно не менялось. Однако бел.човые фракции претерпевали значительные изменения.

Альбумины (г/л)

35

Глобу- 33

лины ( Г/л)

29

Остат.25' азот

(ммоль/л) 21

Моче- . , вина 4 1 (ммоль/л)

-1.......

вех. сост.

12

мес.

Рис. 2 Характеристика белкового обмена в динамике у больных РА 18-44 лет с медленно прогрессирующим течением

Содержание альбуминов (рис. 2) в сыворотке крови больных РА первое полугодие умеренно ниже, чем у здоровых, в дальнейшем несколько повышается и практически не отличается от нормальных цифр (в исходном состоянии: 36,81±1,02 г/л, через 6 месяцев: 36,24± ±1,15 г/л, в конце года: 40,69±1,48 г/л, в контрольной группе: 42,04±2,03 г/л, Ри>с> с 0,05, Р6 < 0,02; ?12 > 0,05).

В эта до сроки образование глобулинов обратно пропорционально динамике альбуминов: увеличено большую чясть цикла (9 месяцев) и норгядозуется в Заняло (у больных в походном состоянии:

31,72*0,65 г/л, через 9 месяцев: 32,43^0,82 г/л, в контрольной группе 29,13+1,06 г/л, Ри>Св < 0,05, Рд < 0,02, ?12 > 0,05).

' В результате нерезко выраженного катаболизма получены соответствующие показатели азотистого баланоа: величина шчевгош умеренно повшзена на протяжении первых 6 месяцев, в следующие 6 месяцев восстанавливается до нормы (у больных з исходном состоянии г 4,69+0,15 гаюль/л, через I месяц: 5,03*0,16 ммоль/л, спустя 6 месяцев: 5,13*0,19 тюль/л, через год: 4,51*0,19 ммоль/л, у здоровых: 4,37*0,25 ммоль/л, Ри<0>> 0,05; Рх < 0,05, Р6 < 0,02, Р12 > 0,05).

Концентрация остаточного азота у больных РА я у здоровых в период наблюдения была практически одинаковой.

. Последнее обстоятельство свидетельствуетР что остаточный азот менее чувствительный показатель азотистого баланса, нежели мочевина.

При гипотиреозе азотистый баланс обычно не нарушается, т.к. синтез белков менее нарушен, чем их распад (А.П.Калинин, Г.И.Измайлов, 1937). В связи с чем хроническая стресс-реакция при РА, протекаюпря под непосредственным влиянием щитовидной яелезы,в условиях пониженной функции последней характеризуется умеренным потреблением энергии, получаемым в результате нерезко выраженного катаболизма альбуминов, преимуврственно, и в меньшей степени . за счет мобилизации жиров из ;кировых депо.

Таким образом, данные биохимического исследования у больных РА 18-44 лет с медленно прогрессирующем течением показали, что течение хр.стресс-реакции под эгидой пониженной активности щитовидной жедозы происходит в оптимально выгодных для организма ус-лориях с минимальными для него потерями, соответственно умеренным потребностям в энергии для достижения стадии резистентности

в ОАСо

Биохимические показатели хр.стресс-реакции у больных 18-44 лег с быстро прогрессирующим течением РА отраяены на рис. 3. *ышль/л

4-

2-

0 J

й

— контроль —1СВ++ . --глзыоза

— холестерин

ясх. сост.

в

12

'мае

Рве. 3 Содержание глюкозы, холестерина, Са4"* в динамике у больных РА 16-44 лет с быстро прогрессирующим точением

Как следует из рис. 3, концентрация глюкозы в течение первых о месяцев незначительно ниае, чем у здоровых, во втором полугодии соответствует нормальных'} значениям.

Отсутствие заметкой динамики в содержании глюкозы у больных обусловлено нарушзннем процессов формирования ОАО, в результате . дополнительного и косного стрессируюпгго фактора - длительного онергодефицйта, показателем которого слукит низкий уровень Т3 . .

Данные исследования холестерина тождественны глюкозе.

Обычно при гипотиреозе синтез холестерина снижается, но еще . более значительно уменьшается его распад, в связи с чем в крова увеличивается содержание холестерина. Однако при хр. стресс-ре-акцпи, протекающей в условиях эутлреоза с низким значением Т3, метаболизм холестерина усиливается.

Содержание общего Сз в крови у больных РА в течение всего цикла наблюдения стабильно и не отличается от контрольных цифр.

Величина ионизированной фракции Са (рис. 3) у больных боль- ".

шую часть года практически одинакова со здоровыми и лишь в конце 12 месяца достоверно снижается (в исходном состоянии: 0,96* ±0,08 толь/л, через 9 месяцев: 0,97*0,08 ммоль/л, в фпналэ: 0,86*0,07 ммоль/л, в контрольной группе: 1,07*0,05 ммоль/л, Р0 ( > 0,05, Рд > 0,05, Р^2 <0,05). Последнее свидетельствует, что только в конце годичного периода началось формирование ОАО, необходимого для стабилизации ревматоидного процесса.

Альбумины (г/л)

Глобулины (г/л)

42

21 44

34

29

Остат. азот

(ммоль/л)

21

Мочевина Ь (ммоль/л)

-I------1

1—_ ___I-----Г

/

ясх.

COOT.

12

мес.

Рис. 4 Хгрркт'-фястчкя белкового обдана в динамике у больных РА ХЕ_44 о -бистро прогрессирующим течением

Выработка общего белка у больных е течение годичного цикла наблюдения не отличается.от таковой у здоровых лиц.

Динамика колебаний количества альбуминов у больных РА (рис.4) не оставляет сомнения в происходящих в организме выраженных ка-таболических процессах (в исходном состоянии: 31,58*2,29 г/л, через I месяц: 27,69*2,0 г/л, спустя 9 месяцев: 33,51*2,61 г/л, в конце года 34,10*2,84 г/л, в контрольной группе: 42,04*2,03 г/л, Ри>0> < 0,001, Р1 < 0,001, Р9 < 0,01, Р12 < 0,05).

Образование глобулинов у больных в связи с повышенным распадом альбуминов, напротив, повышено на протяжении всего цикла (в исходном состоянии: 38,73*2,11 г/л, через 1 месяц: 42,31* 2,36 г/л, в финале: 35,82*2,10 г/л, в контрольной группе: 29,13* 1,06 г/л, Ри ^ < 0,001, ?! < 0,001, Р12 < 0,01).

Подтверждением процессов повышенного катаболизма белков у больных РА 18-44 лет служат результаты исследования мочевины и в меньшей степени остаточного азота (рис. 4). Концентрация мочевины большую часть цикла наблюдения (9 месяцев) гораздо выше контрольных показателей, в конце года несколько снижается, но не достигает нормального уровня (в исходном состоянии: 5,91±0,52 ммоль/л, через 9 месяцев: 6,10*0,54 ммоль/л, спустя 1 год: 5,77* 0,56 ммоль/л, у здороьых лиц: 4,37*0,25 ммоль/л, Ри < 0,01, Р$< .0,01, Р12 < 0,05).

Величина остаточного азота у больных, по сравнению со здоровыми, достоверно повышена лишь в одном случае: ня исходе третьего месяца (29,05*2,58 ммоль/л и 22,32*1,29 ммоль/л соответственно, Р < 0,02), в остальных - не отличается от контрольных значений (21,75*1,84 М1,»ль/л и ¿2,32*1,29 ммоль/л соответстиенно, Р > 0,05).

Эутиреоз с низким уровнем Т3 свидетельствует об энергодефи-

ците в тканях, несмотря на усиленные метаболические реакции вследствие гиперкортизолемии. По-видимому, в условиях эутиреоза с низким уровнем Т3 усвоения кислорода тканями почти не происходит, энергия сгорает впустую, в связи с чем организм в этой ситуации находится в состоянии постоянного энергетического голода.

Анализ биохимических тестов в динамике у больных 18-44 дат с быстро прогрессирующим течением РА показал, что в условиях эутиреоза о синдромом низкого Т3 происходят колоссальные потери структурного материала - белков, в значительно меньшей степени - углеводов и жиров, однако усвоение кислорода "голодающими" тканями и органами не происходит. Й связи с чем результатом длительной гипоксия я энергодефицита является повышенная потеря массы тела, амиотрофический синдром, развитие амилоидоза, миокардио-дистрофии, фиброзирующего альвеолита, васкулитов и т.д.

Исследование эндокринного статуса п биохимических тестов у больных РА других возрастных категорий (15-17 лег, 45г54 лет, 55 лет и старте) с шдленно прогрессирующим вариантом обнаружило те же закономерности, что и у лиц 18-44 лет с аналогичным течением, те.формирование ОАО происходило в условиях дефицита тпреоидных гормонов. Однако при быстро прогрессирующей форме РА выявлены другие функциональные состояния щитовидной железы. Так у подростков злокачественное течение имело место у 2 групп больных пубертатного периода: в одной группе функция указанной железы была повышенной, в другой - зутиреошшой, но с сшедюмом низкого уровня Т3. В возрастных группах 45-54 лет и 55 лэт и старае быстро прогрессирующий характер ревматоидного процесса сочетался о гппертиреозом. Следует отметить, что заболевание у женщин климактерического- периода отягощалось наличием климактерического синдрома, вносящего дополнительный дисбаланс в эндокринный гомео-

отаз.

Избыток тиреоидных гормонов активизирует вде эндокринные системы, ускоряет все виды обмена, что приводит к чрезмерному сгоранию колоссального количества энергии, получаемой в результате усиленного расцепления белков, гидролиза жиров, гликогенолиза. Все это приводит к нарушению процессов формирования ОАО, больные значительно теряют в весе, длительно лихорадят, торпидны к любой терапии. Состояние улучшается при постепенном снижении функциональной активности щитовидной железы.

' Стрессовые по-своему существу ситуации выдвигают на первый план вопрос об управлении адаптационным процессом как за счет правильной тактики адаптации, так'и путем применения химических факторов. Исходя из этих положений, на протяжении б месяцев в двойном слепом методе в сравнительном аспекте с плацебо оценивалась гэф*£ектии10сть лечения калыштрином - отечественным препаратом, полученным из щитовидных ¿селез свиней. В качестве действующего начала содержит гормон - кальцитонин.

Клиническую эффективность терапии оценивали по стандартным критериям, разработанным в НИИ ревматологии АШ СССР (1976).

Динамика клинических показателей активности у больных РА под влиянием терапии кальцитрином в сравнительном аспекте с плацебо оказалась следующей:

В I группе (основной) через I месяц лечения по сравнению с исходным состоянием имеет место уменьшение суставного индекса (СИ), соответственно: 17,3±2,0 балла и 12,5±1,40 балла, Р< 0,05.

В то же время во 2 группе (контрольной) значимой разницы по СИ у больных в исходном состоянии и спустя месяц не выявлено.

Сопоставление результатов месячного лечения достоверную разницу но СИ между 1-й и 2-Й группами не показало соответственно:

12,5*1,40 балла и 17,0*1,96 балла, Р1_2 > 0,05.

Через 3 месяца от начала терапии кальцитрином у больных основной группы наблюдается еще большее снижение величины СИ (в исходном состояний: 16,4*2,53 балла, через 3 месяца: 9,2^1,28 балла, Р < 0,01).

В эти не сроки в контрольной группе существенного отличия • по указанному критерию не установлено.

Сравнение данных 3-месячной терапии кальцитрином в I группе и плацебо во 2-й обнарулшло достоверное различие, соответственно: 9,2*1,28 балла и 15,4*1,67 балла, < 0,01.

Лечение кальцитрином больных РА в течение 6 месяцев привело к уменьшению СИ в 2,4 раза (в исходном состоянии: 17,8*2,81 балла, через полгода: 7,3*1,29 балла, Р< 0,001).

В указанный промежуток времени по СИ особых изменений в контрольной группе не отсечено.

Сопоставление итогов полугодового лечения в основной и контрольной группах показало наличие значимой разницы, соответственно: 7,3*1,29 балла и 11,4*1,51 балла, Р1_2 < 0,05.

Таким образом, введение больным РА кальцптрина снизило величину СИ уже через I месяц от начала лечения и в последующем эта тенденция нарастала.

Длительность утренней скованности (ДУС) в основной группе на фоне терапии кальцитрином в течение I месяца значительно сократилась (в исходном состоянии: 136,4*20,72 млн, через I месяц: 81,7*10,23 мин, Р < 0,02К

В контрольной группе месячное лечение плацебо положительной динамики не дало.

Анализ результатов основной и контрольной групп выявил достоверное отличие их по ДУС, соответственно: 81,7*10,23 мин и 131,4

¿18,0 мин, Р]-_2 < 0,02.

Через 3 месяца от начала приема больными кальцитрина обнаружено еще больше уменьшение времени ДУС (в исходном состоянии: ' 131,5*24,66 мин, спустя 3 месяца: 53,4*7,19 мин, Р < 0,01).

В то же время в контрольной группе значимых изменений в ДУС до и после 3 мэс лечения не установлено. При сопоставлении средних значений ДУС за трехмесячный курс терапии оказалось, что сокращение лродолнительности утренней скованности в I группе более выражено, чем во 2-й, соответственно: 53,4*7,19 мин и 91,5* 13,46 мин, Р < 0,02.

Терапия кзльцитрином в течение 6 месяцев уменьшила ДУС -у больных основной группы в 3' раза по сравнения с исходным состоянием, соответственно: 137,2*28,50 и 46,2*7,81 мин, Р < 0,01.

В контрольной группе в указанные сроки существенных отличий не выявлено.

Сравнение средних величин ДУС за 6 месяцев лечения в основной и контрольной группах показало достоверную разницу, соответственно: 46,2*7,81 мин и 78,7*11,32 млн, Р < 0,02.

Следовательно, терапия кальцнтрином больных РА привела к значительному сокращению ДУС уне через I месяц лечения, спустя 6 месяцев уменьшение ДУС достигло своего наименьшего значения.

Число воспаленных суставов (ЧВС) в I группе после I месяца лечения кальцитрином существенно не изменилось. Аналогичная ситуация наблюдается и в контрольной группе.

Сопоставление средних значений ЧВС в I и 2 группах значимых отличий не выявило.

Через 3 месяца после приема больнкми кальцитргйе. получено достоверное уменьшение ЧВС- в основной группе (в исходном состоянии: 10,2±1,35, через 3 мосяип: 6,3*0,71, Г < 0,0*;).

В то же время в контрольной группе после 3 месяцев лечения плацебо положительной динамики не выявлено.

'Анализ результатов лечения на протяжении 3 месяцев установил значимое уменьшение ЧВС в I группе по сравнению со 2-й, соответственно: 6,3*0,72 и 8,7^0,92, Р< 0,05.

Терапия кальцитрином в течение 6 месяцев уменьшила ЧБС у больных РА в 4,6 раза (исходное состояние: 9,6*1,20, через 6 месяцев: 2,1*0,46, Р < 0,001).

Позитивные изменения в указанные сроки обнаружены' в контрольной группе (в' исходном состоянии: 9,7*1,33, спустя 6 месяцев: 6,6*0,85, Р <0,05).

Полученные данные по ЧВС в основной группе свидетельствуют о положительном влиянии кальцитрина на воспалительный процесс при РА особенно при длительном его применении.

Величина силы сжатия кисти (СКК) после I месяца лечения в основной группе незначительно увеличивается (в исходной состоянии: 32,6*4,11 мм рт.ст., через I месяц: 43,8*4,52 мм рт.ст., Р>0,05), в контрольной - не иаменяется.

Достоверных отлгай в средних значениях СКК между I и 2 группой не отмечено.

Через 3 месяца от начала введения больным РА испытуемого препарата СЖК в основной группе повысилась в 1,6 раза (в исходном . состояния: 31,72*4,79 мм рт.ст., через 3 месяца: 50,1*5,53 мм рт. ст., Р < 0,02).

В контрольной группе в указанные сроки существенных изменений в С}£К не произошло.

Сопоставление объема СдК в основной и контрольной группах достоверных отличий между ними не показало.

Полугодовой прием кальцитринп больными основной группы при-

вел к значительному (в 1,8 раза) увеличении СЖК (в исходном состоянии: 32,0*4,62 мм рт.ст., через 6 месяцев: 58,6*5,71 мм рг. ст., Р < 0,001).

В то время как в контрольной группе введение плацебо в течение 6 месяцев особенного влияния на величину СЖК не оказало.

Сравнение результатов лечения за 6 месяцев лечения установило достоверное увеличение СЖК в I группе (в основной группе: 58,6*5,71 мм рт.ст., в контрольной - 42,1*5,38 мм рт.ст.,Р< 0,05).

Таким образом, оказалось, что для получения желаемого эффекта (значимое увеличение (Ж) терапия кальцитрином должна быть )

длительной и непрерывной.

В окружности проксимальных межааланговых суставов (ОПМС) при месячном дачении исследуемым средством больных основной группы особых изменений не произошло (в. исходном состоянии: 338,6*5,22 мм, через I месяц: 330,4*5,01 мм, Р > 0,05).

В контрольной группе в отмеченный промежуток времени динамики по данному критерию также не получено.

При сопоставлении средних значений ОПМС в 1-й и 2-й группах значимых различий не выявлено* соответственно: 330,4*5,01 мм и 340,6*5,20 мм, Р > 0,05.

Трехмесячная терапия кальцитрином оказала положительное влияние на больных РА в основной группе, повлекшее за собой достоверное уменьшение ОПМС (в исходном состоянии: 341,7*5,76 мм, через 3 месяца: 322,8*5,14 ш, Р < 0,02).

В то же время в контрольной группе позитивных сдвигов не отмечено.

Сравнение результатов 3-мэсячного курса испытуемого средства в основном и плацебо в контрольной показало наличие достоверных различий между ними, соответственно: 322,!'*5,14 п/ и 338,4*5,21

мм, Р < 0,05).

Через 6 месяцев от начала лечения калъцитрином больных РА основной группы установлено значительное снижение ОПМС (в исходном состоянии: 340,5+5,21 мм, через полгода: 313,7±5,10 мм, Р < 0,001).

В контрольной группе в исходе полугодия также обнаружено достоверное уменьшение ОПМС. (в исхо'дном состоянии: 347,9±5,86 мм, через 6 месяцев: 330,2+5,20 мм, Р < 0,05).

Средние величины ОПМС I группы были достоверно меньше таковых во 2-й группе, соответственно: 313,7+5,10 мм и 330,2+5,20 мм, Р < 0,05.

Анализ данных ОПМС в динамике лечения кальцитрином в основной группе свидетельствует о положительном его воздействии на больных РА.

После I месяца приема кальцитрина больными РА основной группы изменения СОЭ незначительные (в исходном состоянии: 33,2+3,90 мм/час, через 1 месяц: 35,7^4,02 мм/час, Р > 0,05). Аналогичная ситуация в эти не сроки имела место и в контрольной группе.

Сопоставление средних значений СОЭ в исходе месячной терапии испытуемым препаратом в основной и плацебо в контрольной группах различий между ними не ваявило, соответственно: 35,7±4,02 мм/час и 32,1^3,77 мм/час, 5 0,05.

Введение больным РА основной группы кальцитрина в течение 3 месяцев привело к значимому снижению СОЭ (в исходном состоянии: 34,0±4,17 мм/час, через 3 месяца: 23,3+2,51 т/час, Р < 0,05).

В контрольной группе в отмеченный промежуток времени позитивных изменений не получено.

Сравнение средних величин СОЭ в итоге трехмесячной те палии у больных 1-й и 2-й групп обнаружило достоверную разницу, соответ-

ственно: 23,3*2,51 мм/час и 32,8*3,84 ил/час, Р < 0,05).

Через полгода от начала приема больными кальцитрина снижение СОЭ в-основной группе произошло в 1,6 раза (в исходном состоянии: ' 3,28*4,0 мм/час,- спустя 6 месяцев: 20,6*2,13 мм/час, Р< 0,01).

В контрольной группе за аналогичный срок положительной динамики в СОЭ не выявлено.

6-месячный курс лечения показал, что в I группе по сравнению со 2-й наблюдается значительное уменьшение СОЭ, соответственно: 20,6*2,13 мм/чай и 28,7*3,25 мм/час,-Р1-2 < 0,05.

Итоги проведенного исследования свидетельствуют о положительном воздействии испытуемого препарата на воспалительный процесс при РА, следствием котброго является: достоверное уменьшение СИ и ДУС уже в исходе 1-го месяца терапии, через 3 месяца значимые изменения установлены в ЧВС, СЖК, ОПМС и СОЭ. Последнее обстоятельство указывает на необходимость назначения продолжительного (не менее 3 месяцев) курса лечения кальцитрином.

Оценка эффекта лечения осуществлялась отдельно врачоН и больным по 5-балльной системе. При этом установлено, что через I месяц лечения по оценке врача случаев значительного улучшения среди больных основной и контрольной групп не установлено. В то время как 6,78$ больных, пролеченных кальцитрином и 1,64$ - принимавших плацебо, расценили позитивные изменения в своем состоянии как значительное улучшение.

По объективным критериям 38,985? исследуемых основной и 14,75$ - контрольной групп классифицированы в категорию больных с улучшением. При субъективном подходе 47,46$ больных после месячной терапии кальцитрином и 52,46$ пациентов, которой вводили I мзсяц плпцебо отнесли себя к числу лиц с улучшением.

Отсутствие эффекта обнаружено врг-чами у ('■! болышх основ-

ной и 78,69$ - контрольной групп.

Более низкие цифры получены при оценке эффекта самими больными. Так, 40,68$ больных, которым проведена терапия кальцитри-ном и 34,43$ - после плацебо каких-либо полоьщтельных сдвигов не заметала.

В основной группе случаев ухудшения течения ревматоидного процесса от испытуемого нрепарата врачами не зафиксировано, однако в контрольной оно выявлено у 6,56$ обследуемых.

Вместе с тем 5,08$ больных основной группы а 11,47$ - контрольной в своем состоянии отметила ухудшение.

Через 3 месяца непрерывной терапии у 7,41$ больных основной группы появились объективные признаки значительного улучшения, однако в контрольной аналогичных случаев не обнаружено.

В то ке время 29,63$ исследуемых 1-й и 5,77$ - 2-й групп оценили свое самочувствие как значительное улучшение.

К категории улучшения врачи отнесли 55,55$ больных основной и 11,54$ - контрольной групп. При индивидуальной оценке 64,81$ пациентов, леченных кальцитрином и 53,85$ - принимавших плацебо отметили улучшение.

По мнению врача, у 37,04$ лиц основной группы и 72,55$ - контрольной испытуемое средство положительного эффекта не дало. Значительно более низкие значения получены по субъективной шкале: только 5,56$ больных 1-й и 21,15$ - 2-й групп особых изменений в своем состоянии не заметили.

В эти жз сроки по объективным данным в основной группе ухудшения не установлено, однако в контрольной - оно составило 17,31$.

Картина, соответствующая этой, имела место по личной оценке больного: ухудшения у исследуемых основной группы не было, в то вррмя как в контрольной оно оказалось равным 19,23$.

После полугодового курса терапии кальцитрином число больных со значительным улучшением возросло до 11,765?. В контрольной ' группе, как и на протяжении всего периода наблюдения, подобных случаев не зафиксировано.

Несколько завышенной выглядит процент значительного улучшения по субъективной оценке - 43,14$, в основной группе. По сравниваемой группе лиц с собственной оценкой "значительное улучшение" не обнаружено.

Улучшение установлено врачом у 62,75$? больных основной и 12,50$ - контрольной групп.

Наличие положительной динамики в своем статусе отметилй 56,86$ пациентов 1-й и 37,50$ - 2-й групп.

Отсутствие эффекта выявлено врачом у 25,49$ больных, которым в течение 6 месяцев вводили кальцитрин и у 75$ - принимавших п лацебо.

Ухудшение среди больных основной группы как по оценке врача, так и по индивидуальной шкале не установлено.

В контрольной группе по объективным признакам в 12,5$ случаев имеет место отрицательная динамика, по оценке больного - ухудшение было у 18,75$ исследуемых.

Таким образом, проведенная оценка эффективности испытуемого препарата показала,что непрерывная и длительная терапия кальцитрином оказала положительный эффект у 74,51$ больных. 25,49$ лиц к указанному средству оказались торпидными. Случаев ухудшения среди больных основной группы не обнаружено.

Наряду с отмеченным, нами изучалось воздействие кальцитрина на течение и исход хронической стрессорной реакции, индуцированной активным ревматоидным процессом. В св-т?к с чем в конце 1,3, 6 месяцев лечэния кальцитрином б крови больных справлялось со-

держание 5 стресс-гормонов, биохимические а иммунологические показателя. Полученные данные свидетельствуют, что в основной группе больных стадия резистентности была достигнута к 3 месяцу от начала приема кальцитрина, в то время как в контрольной - признака стабилизации выявлены в конце 6 месяца. Вместе с тем кальцит-рин проявил иммуномодулярующэе действие на систему иммунитета, что выражалось в восстановлении Т-клеточного звена иммунитета, уменьпении концентрации иммуноглобулинов А и (г, снижении средних значений РФ.

Все отмеченное позволяет надеяться, что при дальнейшем углубленном изучении свойств данного препарата кальцатрин можно будет использовать в качестве противовоспалительного, иммуномодулирую-щего средства, а также для управления адаптационным процессом при хронической стресс-реакции обусловленной ревматоидным процессом.

ВЫВОДЫ

1. РА - хроническая стресс-реакция с присущими ей особенностями.

2. лр.стресс-реакция для каждого варианта течения РА характеризуется сугубо особым соотношением эндокринных систем, формирующимся под влиянием щитовидной железы.

3. Стабилизация ревматоидного процесса происходит в условиях дефицита тпреоидных гормонов при гипофункции глюкокортикоид-ной функции кори надпочечников на фоне гипоинсулинемии и угнетении выработки половых гормонов.

4. Во всех возрастных категориях доброкачественное, медленно прогрессирующее течение сочеталось с угнетением тиреоидной активности.

5. Быстро прогрессирующий вариант РА у подростков в одном случае протекает под активизирующим влиянием избытка тяреошшых гормонов, в другом - при эутиреозе с синдромом низкого уровня Т3.

6. У больных молодого и среднего возраста ревтатоидный процесс имел злокачественные черты при эутиреоидном состоянии щитовидной железы с синдромом низкого уровня Тд.

7. В климактерическом периоде, а также у лиц 55 лет и старше быстро прогрессирующее течение ассоциировалось с избытком тирео-идных гормонов.

8. В возрастной группе 45-54 года элемент дестабилизации при медленно и быстро прогрессирующих формах РА обусловлен климактерическим синдромом.

9. Биохимические тесты (глюкоза, холестерин, ионы Са, белки и фракции, мочевина) при активном РА - непосредственные критерии глубины нарушений метаболических процессов при хр. стресс-реакции.

10. На больных РА кальцитрин оказывает пммунсмодулирующзе действие и противовоспалительный эффект, что позволяет рекомендовать' его в качестве одного из лечебных средств в комплексной терапии РА.

11. Кальцитрин у больных РА может быть использован в качестве адаптера хр.стресс-реакции, так как значительно сокращает период формирования ОАО и наступление стабилизации ревматоидного процесса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКО?,ЕНДАЦИИ

1. Исследование функциональной активности щитовидной железы

в целях прогнозирования вариантов течения РА для незначения своевременной и адекватной терапии.

2. Рекомендовать кальцитрин длч лечения больных с активным РА е ко;лллс.'кое с другими средствам»).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТШЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лечение азатиоприном, декарисом Сольных ревматоидным артритом. // Тезисы докл. ЯХ Всесоюзного съезда терапевтов. - Ташкент, 1987. - С.237-238 (соавт. Е.С.Якушенко, М.К.Накенова, Р.К.Ыаль-бекова).

2. Результаты комплексной терапии больных ревматоидным артритом молодого возраста. // Тезисы докл. 1У съезда терапевтов Казахстана. - Караганда, 1990. - С.164-165 (соавт. З.К.Умбетку-лова).

3. Трехкомпон-гнтная базисная терапия ревматоидного артрита. // Тезисы докл. 1У Всесоюзного съезда ревматологов. - Шшск, 1991. - С.224 (соавт. дакенова Ы.К.).

4. Стресс как один из механизмов развития ревматоидного артрита. // Здравоохранение Казахстана. - 1991. - й 4. - С.38-39.

5. Обоснование трехкомпонентной базисной терапии ревматоидного артрита. // Здравоохранение Казахстана. - 1991. - Л 6. -

С. 36-38.

6. Кальпитрин - новое противовоспалительное и иммуномодулирующее средство для лечения ревматоидного артрита. // Здравоохране- ' ние Казахстана. - 1992. - М 3. - С.34-36.

7. Эндокринологические аспекты ревматоидного артрита. // Здравоохранение Казахстана. - 1992. - ¡» 6. - С.48-50.

8. Характеристика функциональной активности щитовидной железы у больных ревматоидным артритом 1В-оО лет при медленно и бистро прогрессирующих варкштпх течения. // доп. в КазНИИНКИ 4101 -КаЭЗ, ¿9.01.93.

9. Изменение функциональной активности щитовидной железы в динамике у сольных ревматоидным ярт]:итом пожилого возраста. // деп. в клз.чИ;',!-::::! -¡ю- - Кп9з, .си .эз.

10. Особенности течения ревматоидного артрита у подростков в зависимости от функционального состояния щитовидной келезы. // деп. в КазНИИНКИ 4103 - КаЭЗ, 29.01.93.

11. Ревматоидный артрит - болезнь дезадаптации. // деп. в Каз. НИИНКИ 4104 - Ка93, 29.01.93.

12. Прогнозирование вариантов течения ревматоидного артрита • в зависимости от функционального состояния щитовидной

Еелезы. // Информационный листок, 1993. - 4 с.

Ьш ,,,,.,, к..,,,,,;,,, /¿¿^ /О