Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Влияние патологии гепатобилиарной системы на возникновение и развитие атерогенных нарушений у детей

СИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННА МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ НИИ КАРДИОЛОГИИ ТОМСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РАШ

Р Г б О д

2 9 АПР 13%'

На правах рукописи

ГОРЛЕНКО Лидмила Васильевна

ВЛИЯНИЕ ПАТОЛОГИИ ГЕПЛТОБШШАГГОЙ СИСТЕШ НА ВОЗНИКНОВЕНИЕ И РАЗВИТИЕ АТЕРОГЕШЫХ НАРУШИЛ У ДЕТЕЙ

14.00.09 - педиатрия 03.00.04 - биохимия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени ■ кандидата медицинских наук

Томск - 1996

Работа выполнена в' Сибирском государственном медицинском университете

Научный руководитель

- доктор медицинских наук, профессор Г.П. Филиппов

Научный консультант

доктор медицинских наук, профессор Н.В. Капская

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Т.е. Федорова кандидат медицинских наук, доцент А.О. Дидоренко

Ведущая организация

- Новосибирский медицинский институт .

Защита диссертации состоится на заседании специализированного совета Д. 084. 28. 01 при Сибирском государственном медицинском университете '¿Г. 1996 года в £ %

часов {634050, г. Томск, Московский тракт, 2).

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Сибирского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан

1996 года.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор мед. наук, профессор

З.Й.Белобородова

- 2 -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Актуальность проблемы определяется её социальной и медицинской значимостью. Ежегодно ишемической болезнью сердца (ИБС) и атеросклерозом заболевают несколько десятков миллионов человек, что опережает онкологическую заболеваемость и другую патологию. Это дало основание экспертам ВОЗ охарактеризовать ИБС как "величайшую эпидемию человечества, угрожающую в 'та-жайшее время охватить всё население Земли, если не удастся разработать ее профилактику путем изучения предболезни и начала болезни" (Белоконь H.A., 1984; Карпов P.C.,1987; Оганов Р.Г,, 1990; Филиппов Г.П.,1991;Чавов Е.И.,1995).

Врачей и ученых всего мира настораживает не только то,что эти заболевания встречаются все чаще, но и то, что они возникают у людей все более молодого возраста. Описаны случаи ИБС у детей, сопровождающиеся тяжелым поражением коронарных артерии (Клиорич А.И.,1978, Филиппов Г.П.,1991).В связи с этим не может быть сомнений в том, что атеросклероз является проблемой педиатрии, и в первую очередь, с точки зрения его профилактики и лечения. Многие дети уже имеют сочетание нескольких факторов риска атеросклероза, которые с большой долей вероятности сохраняются у них до взрослого состояния и будут способствовать становлению заболевания.

Иэ многих предрасполагающих к атеросклерозу факторов основными являются: нарушения липидного обмена,геморесшогии, тромбо-генный фактор,артериальная гипертензия и др.(Лосов В.А.,1979; Ху-гаева В.К.,1985;Тарасевич В.Ю.,1988;Климов А.Н.,1989;Кравец Е.Б.,1989;Климов А.Н.,1995;Levi А, 1969).

В литературе имеется шрго сообщений о сочетании заболеваний *едчевыводящ,ей системы печени с атеросклерозом, в частности с атеросклерозом коронарных артерий (Шахназаров А.Б.,1974;Фоменко З.й. ,1974;Ку1мир В.Е. ,1990;Сокруто О.Р. ,1991). Взаимосвязь следу-эт рассматривать в свете нарушений липидкого, холестеринового обмена при этих заболеваниях (Мясников А.Л. ,1963; Ильинский 3.В., 1967¡Никитин Ю.П. ,1985).

Важно отметить тот факт, что нарушение функции печени и сопряженные с этим нарушения в системе обмена и транспорта липидов, юенккают раньше, чем атеросклеротические макроскопические изм&-ic-hjm (Мясников А. Л. ,1960;Ильинский Б.Р. ,1977).

Нарушения реологических свойств крови являются так же одним ю важнейших механизмов формирования атеросклероза (Соловьев

Т.Н. .1977;Лйсов В.А., Белоусов Ю.Б. ,1979;Клименко Е.Д., 1985; Лапотников В.А. ,1988;Schutz Е. et al.1993;). В качестве наиболее информативных показателей состояния реологии крови и приемлемых для оценки микроциркуляции считают эритроциты и величину их здге-гивно-агрегациовной активности ГАшкинази И. Я. , 1977,-Ревской В.К.,Савицкий- Г.Г.,1983; Чернух A.M. ,1984; Гухватулин Р.Т., Канская Н.В..Карпов P.C.,1989;Le-Devehat С. et al,1994).

Основными механизмами возникновения реологических нарушений, а вместе с ними и шифоциркуляции (Шевцов И.М., 1972;Соловьев Г.М. .Радаивил Г .Г.,1973;Rabi,1974) считают нарастание адгезивно- агрегационных. свойств форменных элементов крови,освобождение тромбопластических факторов, гкперкоагуляцию. Учитывая, что возникновение гепатобилиарной патологии происходит на фоне гипоксии печени, создаваемой функциональными нарушениями клеток-переносчиков кислорода - эритроцитов, нарушения гемореологии в зоне микроциркуляции возникают уже на доклинической стадии при данной патологии (Блшгер А.Ф., 1984;Клименко Н.И.,1987;Голъдберг Е.Д. с со-авт.,1995). Вместе с тем, именно комплексное изучение особенностей липидного спектра сыворотки и показателей реологических свойств крови у детей с патологией гепатобилиарной системы позволит уточнить значение" этих факторов в атерогенезе, получить дополнительные диагностические критерии.

Настоящая работа является фрагментом научных исследований, проводимых на кафедре педиатрии N1, под руководством профессора Г.П.Филиппова, посвященных изучению эволюции агерогенных нарушении у детей и подростков и разработки системы первичной профилактики атеросклероза.

Цель исследования: уточнить диагностические критерии оценки степени нарушения липидного спектра и ряда показателей реологических свойств 1фови у детей с гепатобилиарной патологией и выявить факторы риска атерогенных нарушений.

Задачи исследования :

1. Изучить липидный спектр сыворотки крови, показатели коа-гуляционного гемостаза и обратимой агрегации эритроцитов у практически здоровых детей.

2.Изучить липидный спектр крови,показатели коагуляционного ге-мэстаза и обратимой агрегации эритроцитов у детей при гепатобилиарной патологией с учетом клинических форм заболевания и длительности патологического процесса.

3. Исследовать взаимосвязи липидного спектра и наученных показателей реологических свойств крови у детей с гепатобили-арной патологией.

4. Определить критерии высокого риска развития атерогенных нарушении у детей с гепатобилиарной патологией.

Научная новизна.Впервые проведено комплексное исследование лкгшдяого спектра сыворотки , ряда общеизвестных показателей для сценки реологических свойств крови у детей с различными клиническими формами гепатобилиарной патологии. Установлено, что особенности реологических свойств крови, обмена и транспорта дипидов у этих детей являются реальной почвой для возникновения атерогенных нарушений и их прогрессировали.

Обнаружено,что дети с гепатобилиарной патологией имеют большую атерогенную направленность липидного спектра крови, чем дети с гастродуоденальной патологией. При этом показано, что у детей с гепатобилиарной патологией степень выраженности нарушений в системе обмена и транспорта дипидов находится в прямой зависимости от длительности заболевания.

В ходе исследования у детей с гепатобилиарной патологией выявлено повышение свертывающей активности кроги , увеличение проч-ниити арных агрегатов и скорости спонтанной агрегации,

что приводит к нарушению гемореологии. Выло показано, что степень выраженности нарушений гемореологии неодинакова у детей при различных клинических формах заболеван?1я , а такай во многом зависит от наличия дислипопротеинемий .

На основании факторного анализа при исследовании функциональных связей липидного липидного спектра сыворотки крови и показателей гемореологии у детей с гепатобилиарной патологией выявлены наиболее значимые показатели нарушений этих двух систем. Ухудшение реологических свойств крови сопровождается атерогениой направленностью липидного спектра крови, что, по-видишму, усугубляет действие гиперлипидешот на сосуды , создает условия для повреждения эндотелия и способствует атерогенезу.

Практическая значимость. На основании комплексного исследования липидного спектра н ряда реологических свойств крови предложены критерии диагностики высокого риска развития атерогенных нарушений у детей с гепатобилиарной патологией. При обследовании детей с данной патологией, кзряду с общепринята« методами диаг-кс тики и биохимическими ыетсзгьга, веобходиш ясподьгогзгг и ге-

хореологические показатели.

Определены нормативные показатели обратимой агрегации эритроцитов (ОАЭ) у детей, которые используются в работе отделения гастроэнтерологии детской больницы N1 и в отделении детской кардиологии НИИ кардиологии ТНЦ РАМН.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, Б глав, заключения, выводов, практических- рекомендаций, списка цитируемой литературы. Изложена на 182 страницах машись писного текста. Иллюстрирована 33 таблицами, 13 рисунками, фотографиями. Библиография включает 202 отечественных и 78 иностранных источников.

Основные положения выносимые на защиту:

1. Дети с гепатобшшарной патологией имеют биохимические и гемореологические нарушения, которые могут способствовать возникновению и развитии атеросклероза.

2. Использование- разработанных в диссертации клинических , биохимических и гемореологических критериев диагностики атероген-ных нарушений позволит выделить группу детей с высокой степенью риска возникновения и развития атеросклероза.

Апробация работы. Основные положения работы докладывались на: I Всероссийском съезде акушеров-гинекологов и педиатров (Челябинск, 1992); 1-ой Межрегиональной научно-практической конференции "Актуальные вопросы гастроэнтерологии" (Томск, 1993); Межрегиональной конференции "Детская гастроэнтерология: проблемы и поиски решений" (Новосибирск, 1994); 2-ой Межрегиональной .научно-практической конференции "Актуальные вопросы гастроэнтерологии" (Томск, 1994); заседании экспертной комиссии СГМУ,199б.

Материалы и методы исследования. Проведено обследование 182 -.етей и подростков в возрасте от 7 до 17 лет.

Контрольную группу составили 45.здоровых детей, у которых родители и ближайшие родственники не имели клинических признаков ИБС в возрасте до 45 лет.

Основную группу наблюдения составили 137 детей с патологией гепатобшшарной и гастродуоденальной систем. Диагноз был Бе рифа-цкрован при обследовании в отделении гастроэнтерологии. Дети обследовались на следующих этапах.: 1) при поступлении и выписке из стационара; 2) через год после лечения в стационаре обследовались

- б -

дети, у которых при госпитализации бьиа обнаружена дислипопротеи-немия (таблица 1).

Таблица 1

Распределение обследованных больных по характеру заболевания на этапах наблюдения

Заболевания При поступлении.в После лечения Через год стационар в стационаре после лечения

в стационаре

Хронический

холецистит 50 50 23

Хронический

описторхоз 57 55 25

Хронический

гастродуоденит 15 10 7

Язвенная болезнь

ДПК 15 15-10

Итого: 137 130 65

Каждый ребенок проходил следующие этапы обследования:сбор анамнестических данных,клинический осмотр, проведение электрокар-диогрфии (Мазо Р.Э.,1991),

. Всем детям определяли количество форменных элементов крови в 1 мкл, скорость оседания эритроцитов (СОЭ), содержание гемоглобина, показатель гематокрита 40 общепринятой методике, общий анализ мочи (по показаниям более широкое исследование функций почек), анализ кала на яйца гельминтов и бактериологическое исследование, копроскопия по общепринятым методикам.

Биохимический анализ сыворотки крови с определением общего белка (Меньшиков В.В.,1973), белковых фракции (Kohn J.,975), тимоловой и сулемовой проб унифицированным методом,активность АсАТ и AMT методом Райгмана-Френкеля (Reitman с".Frankel S., 1957), щелочной фосфатазы ( Боданскии, 1933) , билирубина методом Йендра-шика (Jendrassic L.,1936), сахара ферментным методом "новоглюк" (Рэсильева В.Д.,1989).

Для уточнения характера патологии со стороны органов пищеварения проводились:холецистография , рентгеноскопия желудочно-ки-

шечного тракта , фиброгастродуоденоскопия ззофагогастродуоденос-копом фирмы "Qlírapus" и ректороманоскопия , ультразвуковое исследование желчевыводяацос путей, печени и поджелудочной железы с помощью аппарата "Aloca "(Дворяковскш И.В. ,1987),многомоментное дуоденальное зондирование с бактериологическим исследованием желчи и микроскопией её осадка, а также фракционное желудочное зондирование по Лепорсиому . '

Липиды сыворотки крови определяли стандартизированными методами. Тригдицериды исследовали по Grafnetter (в основе метод L.Carlson, 1963), общи холестерин по Хуангу с реактивом Либерма-на-Еурхарда (в основе метод L.Abell et al.,1952; D.Fredrichson et al.,1871), XC ЛПВП аналогичным способом после осаждения ЛПНП и ЛПОНП гепарин-иарганцевой смесью .Для определения XD ЛШШ , ЛШНП и индекса атерогенности применяли расчетный метод,

Типировааие дислипопротеинемий проводили по классификации Fredrickson .(1967). Биохимические исследования выполнены в НИИ кардиологии ТНЦ РАМН. .

Исследование «регуляционного гемостаза Из стандартизированных по контактной и фосфолипидной активации методов в работе использован аутокоагуляционяый тест по Bercarda et al.в модификации Л.Э.Баркагана (1978)."Исследование внешнего механизма образования протромбиназы 'и факторов протромбинового комплекса осуществляли определением протроыбинового времени по A.J.Quick (1974), и прот-ромбинового индекса по В.Н.Туголукову (1963).

йз общих коагуляционных тестов, характеризующих образования протромбиназы и тромбина, определяли время рекальцификации плазмы по tf.H.Howell, толерантность плазмы к гепарину по S.Sigg' (1952).

При оценке конечного этапа свертывания крови учитывали общий фибриноген по Р. А, Рутбергу (1972). Растворимые комплексы мономеров фибрина определяли этаноловым тестом по H.Godai et al. в модификации Е.Г.Лычева (197S), ß-нафтолом осаждали из плазмы фибрин мономер и кх комплексы с фибринопептидами А и Б и фибриногеном.

Обратимая агрегация эритроцитов (ОАЭ) использовалась для оценки ' реологических свойств крови и основана на свойстве крови изменять свою оптическую плотность в зависимости от степени агрегированное™ эритроцитов (Р. Т. Тухватудин, 1987 ). В методике был испо.*ь-зован известный способ определения традиционного показателя, ха- • растеризующего кинетику спонтанной агрегации эритроцитов - "полупериод агрегации" - т, определяли амплитуда фотометрического сиг-

нала (А). Регистрировали максимальную и минимальную прочность агрегатов (Uo я ид).На основании измеренных показателей ОАЭ расчетным путем определяли индекс агрегации Ja(Ja=UA/x), характеризующий соотношение агрегационных и дезагрегационных процессов. Исследования ОАЭ проведены в отделе реологии НИИ биологии и биофизики при ТГУ. Статистическая обработка полученных результатов проведена на ЭВМ IBM PS 386DX с использованием пакета программ системы статистического анализа SAS, для обработки медико-биологической информации (Афифи А. ,Эйзен С.,1982 ).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клиническая картина обследованных детей с патологией системы пищеварения характеризовалась полиморфизмом субъективных данных и объективных признаков заболевания и сочетанием болевого (82Z случаев), диспепсического (87Х) и синдромокомплекса хронической неспецифической интоксикации (78Х). Особенностью обследованных детей била значительная частота длительно болеющих детей (в 757. случаев). Последнее связано с тем, что в клинику, в основном,поступали дети-о рецидивирующим течением.

Комплексное каинико-лабораторное и инструментальное обследование позволило установить у БО детей хронический холецистит, у 57 детей - хронический описторхоз,клиническим проявлением которого был холецистит в 52% и холецистохолангит в 48% случаев. Учитывая, что у детей с гепатобилиарной патологией в 592 случаев встречалась сочетанная патология органов пищеварения ( желудка и 12-перстной кишки), мы сочли необходимым выделить для сравнения группу детей с гастродуоденальяой патологией без сопряженной патологии ( 15 детей с гастродуодекитами и 15 детей с язвенной болезнью 12-перстной кишки).

Одним из путей реализации предрасположенности к атеросклерозу могут быть способствующие избыточному отложению ХС в стенках сосудов, особенности обмена и транспорта лгашдов у детей с гепатобилиарной патологией. Мы в своей работе провели сравнительную оценку содержания ХС в лгатопротеинах и ТГ в сыворотке крови у детей с патологией гепатобилиарной системы. 8 результате было установлено достоверное увеличение данных показателей в обследованных группах детей при сравнении с группой контроля.

При исследовании липидного спектра крови у детей с хроническим холециститом нами установлено, что в период обострения заболевания отмечается высокое содержание по сравнению с группой

контроля Общего холестерина (Р<0,05) и ГГ (Р<0,05). Подобные изменения наблюдались и у больных хроническим опиоторхозом.При этом после проведенного специфического лечения бильтрицидом в обследованной группе эти показатели увеличивались еще больше (рис.1,2).

Механизм выявленных изменений в липидном спектре крови сложен и включает в себя ряд взаимообусловленных процессов, отражающих состояние обмена липидов в организме и, прежде всего, в печени. Гиперхолестеринемия может быть обусловлена как ослаблением хо-лестеринвыделительной функции печени, так и усилением образования холестерина (Мясников А.Л.,1963). Низкий уровень ХС ЛПБП может быть связан и с дефектом катабоошческого звена обмена ЛП, богатых ТГ (Медкова И.Л.,1991;Климова.Н. ,1395).

С другой стороны, снижение уровня ХС ЛПБП зависит от холесте-ринсинтетической функции печени и находится в тесной связи с показателями цитолитического, меаенхимального и холестатического синдромов, нежели содержание общего ХС сыворотки крови (Чаяло П.П.,1990).

В обмене липидов значительная роль уделяется состоянию жел-чеобразовательной и желчевыделительной функции печени. В частности, косвенным признаком холестаза считают -гиперхолестеринемию , так как при застое желчи увеличивается внутрипеченочный синтез желчи, нарушается выделение холестерина с желчью и усиливается его обратное всасывание (Сокруто О.В.,1991). Учитыезя, что наиболее частой причиной холестатических нарушений у детей являются дискинетические рзсстройства, которые выявлены нами в 87,5Х случаев, это можно расценить как одну из причин гиперхолестеринемии у обследованных нами больных.

При анализе липидного спектра сыворотки крови -у детей с гастродуоденальной патологией в период ремиссии не получено достоверных различий при сравнении с аналогичных показателями группы контроля. Это позволяет исключить влияние данной сопутствующей патологии на уровень липидов крови при обострении гепатобшшарной патологии у детей. Важно отметить и то, что существование сочетания гастродуоденальной и гепатобилиарной патологий у одного больного, видимо, взаимно усиливает расстройства пораженных органов и вызывает более глубокие изменения метаболизма, в том числе и ли- • попротеинов (рис.3).

В последнее время большинство исследователей придает решающее значение в атерогенезе не абсолютному увеличению ХС и ТГ, а

*Р< 0.05

** Р< 0,01

*** Р< 0.001 ( ПРИ СРАВНЕНИИ С КОНТРОЛЕМ)

Рисунок 3

Динамика показателей шпедного спеетра крови у больных с гасгфодуоденальной патологией,

мттъ /л

s 4,5

4* У>

3f 2,5 2 1,5 + 1

0,5 f 0

хс

**

**

viiíiíi;

lí- -1'

Ж

Щ

ОКэнтраль □Обострение □ Ремиссия

м i

ХС ШЕЛ

хсггап

хсшоип

ТАГ

* Р < 0,05

** Р< 0,01

*** Р< 0,001 (ПРИ СРАВНЕНИИ С КОНТРОЛЕМ)

увеличению ХС в атерогенных фракциях ЛП и его снижению в антиате-рогенных ЛП, т.е.наличию ДЛП. Учитывая,что предупреждение нарушений липидного обмена у взрослых предусматривают мероприятия, направленные на нормализацию метаболизма липидов у -детей, изучение состояния обмена и транспорта липидов у детей с гепатобилиарной патологией имеет большое значение в предупреждении развития атеросклероза.

В нашем исследовании было установлено, что частота ДЛП среди детей хроническим холециститом составила Б6Х, что в 7,5 раза превышало аналогичный показатель в группе контроля. При этом в-структуре ДЛП в данной группе преобладали Па .IV, IIб и ги-поа-холестеринемия. Важно отметить, что у 2 детей гиперхолестери-немия и гипертриглицеридемия сочеталась с гипоа-холестеринеми- ' ей.Дислипопротеинемия IV типа у больных хроническим холециститом встречалась только у девочек.В контрольной группе структура ДЛП была иной; во всех случаях фиксировался IV тип ДЛП, и лишь у одного ребенка отмечалась гипол-холестершммия при нормальном уровне общего ХС.

Частота ДЛП у детей •с хроническим описторховом составила 64,9%, что в 8,6 раза превышало таковую в группе контроля. В структуре ДЛП у детей данной группы, так же как и у детей с хроническим холециститом, преобладали Па, Пб,1У типы и гипоа-холес-теринемия,Спустя год после выписки у детей с хроническим холециститом, имевших ДЛП при первом исследовании, в 4ЕХ случаев вновь были зарегистрированы различные формы ДЛП, что свидетельствует о достаточно высокой устойчивости*нарушений в системе транспорта липидов во времени у детей с патологией гепатобилиарной системы. У больных хроническим описторхозом ДЛП были вновь зарегистрированы через год после дегельминтизации в 34% случаев.

При выяснении механизмов развития ДЛП нельзя брать во внимание функциональные особенности какого-либо одного органа, даже такого важного для' метаболизма липопротеинов, как печень, к решению этого вопроса следует подходить вире, учитывая участие всех систем организма ч-човека » образовании и распаде липопротеинов основных классов.

Анализ механизмов, определяющих развитие атеросклероза, не позволяет дать четкого ответа о факторе, инициирующем его. в связи с этим особенно возрос интерес к роди гемореологических нарушений в генезе атеросклероза, что прежде всего вызвано накоплен-

ными данными, свидетельствующими о нарушении гемореологии пря атеросклероее (йосов B.Ä., 1977,1979-, ГриОаускао П.С. ,1983-,Дудка М.И.,1989;Тухватулин Р.Т. о соавт.,1989;MacRury S,V.et si.1993).С другой стороны, показано, что нарушения ыикрогемореологии и дис-липопротеинемии возникают раньяе, чем атеромотоэ в крупных артериях (Хугаева В.К. с соавт.,1986), и при атом ДЛП сопровождается генерализованными нарушениями гемореологии. Исходя не этого, мы попытались выявить изменения и зависимость липедного опектра сыворотки крови и изученных показателей гемореологии у обследованных нами больных с гепатобилиарной патологией.

Основными механизмами возникновения реологических нарушений, а вместе с ними и микроциркуляции считают адге*чвно-агрегационвда свойства прежде всего эритроцитов, освобождение тромбоплазтичео-ких факторов, гиперкоагуляцию (Савицкий Г.Г.,1083;Бабин Ю.Ф., 1990; Stolz J.F. ,1987),Учитывая это, мы предприняли поисковое исследование с целью выяснить патогномоничные признаки нарушений гемореологии у детей с гепатобилиарной патологией.

В отличие от истинной агрегации, повышенная способность эритроцитов к склеиванию имеет обратимый характер, s so многих исследованиях больше внимания уделяется агрегации и не анализируется дезагрегация (Бокарев И.Н.,1989). В наших исследованиях мы изучали обратимую агрегацию эритроцитов.

В проведенных нами исследованиях мы изучили показатели ОАЭ у здоровых детей и у детей с гепатобилиарной патологией.Анализ результатов показал, что у детей с хроническим холециститом и хроническим опясторхозом имело место повышение максимальной прочности зритроцитарных агрегатов при нормальной минимальной прочности. Кроме этого достоверно повышалась скорость опонтанной агрегации эритроцитов и соответственно увеличивался индекс агрегации при сравнении о группой контроля. Учитывая, что в 60Х случаев у детей отмечена сочетанная патология органов -пищеварения (желудка и 12-перстной кишки),мы исследовали показатели ОАЭ у 30 детей с гастродуоденадьной патологией. Нарушения агрегационных свойсте эритроцитов имели однонаправленный характер при сравнении с аналогичными исследованиями у больных с гепатобилиарной патологией. Следовательно, сочетание патологии этих двух систем усиливают гемореологические нарушения у ребенка.

Доказано, что адгеэивно-агрегациояяые. свойства повышаются при высокой концентрации в плазма крупномолекулярных белков, в

том числе и фибриногена (Cunningham В.А.,1990;Friderichs Е. et al.,1984;Yícaut Е. et al. 1993).Наши исследования показали, что у больных хроническим холециститом и описторхоэом имело место достоверное уменьшение альбуминов и повышение ai- и atz- глобулинов. Повышение концентрации фибриногена в сыворотке крови (Р<0,01) было отмечено у больных хроническим холециститом.Следует отметить, что не только гиперфибриногенемия имеет значение в нарушении аг-регационных свойств эритроцитов, но и дериваты фибриногена (фиб-ршшономерные комплексы, продукты распада фибриногена), которые образуют с.фибриногеном комплексы соединения с большей, чем у фибриногена, молекулярной массой. Эти макромолекулы (Лгосов В.А. с соавт.,1979) ведут к образованию эритроцитарных агрегатов с повы-иенной прочностью. Это было отмечено и в наших исследованиях у больных о хроническим описторхоэом, где увеличение максимальной прочности агрегатов эритроцитов происходило при нормальном уровне фибриногена.крови, но у 10 из 57 обследованных детей в крови были обнаружены фибринмономерные комплексы. Механизм агрегации эритроцитов при гепатобилиарной патологии у детей, обследованых нами схож с таковыми-при атеросклерозе .

Выявленное нами увеличение скорости спонтанной агрегации эритроцитов и увеличение максимальной прочности агрегатов у обследованных детей способствует нарушению текучести крови, в том числе и в "vasa vasorum", обнаруженных в стенке аорты Т.Shimamoto (1964), может вызвать ишемию стенки артерии , способствует ухуд-> пению метаболизма сосудистой стенки. Проведенный анализ влияния основных факторов риска атеросклероза показан, что ухудшение ок~ сигенации сосудистой стенки может способствовать атерогенезу (Gregor1 W.L.,1994).Кроме того, нельзя исключить и механического воздействия эритроцитарных агрегатов на интиму крупных артерий, особенно в местах их разветвлении и изгибов.

Как известно, состояние реологических свойств крови находится в неразрывной связи со свертываемостью крови (Савицкий Г.Г.,1983), поэтому показатели свертывающей системы крови были использованы нами для косвенной оценки состояния гемореологии и микроциркуляции. При анализе показателей АКТ у обследовзнных нами детей с гепатобилиарной патологией выявлено достоверное повышение тромбиновой активности при сравнении с группой контроля (Р<0,0001). Важно отметить, что у детей с хроническим холециститом показатель инактивации тромбина был достоверно вше (Р<0,05),

чем у детей группы контроля,• что отражает повышение медленно действующих антитромбинов и стимуляцию фибринолиза и что можно расценить как компенсаторную реакцию на увеличение ' тромбиноаой активности.Показатели общекоагуляционной активности были также сдвинуты в сторону повышения коагуляциоаного потенциала у детей данной группы. Повышение концеятрации фибриногена в крови у Сольных хроническим холециститом можно объяснить ускоренным его биосинтезом, а его увеличение, в свою очередь способствует повышению вязкости крови (Chen S. et al.,1987). Полученные данные, отражавшие активацию свертывающей системы крови, неблагоприятны в атеро-генеэе, так как им отводится ведущая роль (Чазов В.И.,1983;Brunzell J.D.,1976). При хроническом опиоторхозе у детей выявлено сочетание усиления тромбиновой активности и гипокоагуляции; обусловленной снижением активности I фазы свертывания крови. Заболевание (Видимо, сопровождается скрытым (латентным) ДВС-синдромом, который смягчается фоновой гипокоагуляцией. Скорее можно представить, что у бальных олисторхозом идут два параллельных процесса -внутрисосудистое свертывание и снижение уровня факторов свертывания, синтезируемых печенью и потребляемых в процессе коагуляции.

На подлежит сомнению тот факт, что в основе развития атеросклероза лежат глубокие метаболические нарушения обмена липидов. Естественно возникает.вопрос о взаимосвязи межд/системой обмена и транспорта липидов и показателями реологических свойств крови Это представляет интерес в связи с тем, что отмечено уменьшение внутрисосудистой агрегации эритроцитов при нормализации уровня ЛПВП в крови и нарушение реологических свойств крови при повышении концентрации атерогенных лилопротеинов (Scherer G.,1984;Chien Shu et al., 1993).При кластерном анализе выявлено,что у детей с гепатобшшарной патологией ухудшение показателей ОАЭ связано с повышением уровня ХС ЛПОНП, либо о понижением ХС ЛПВП (рис.4,5).

Можно предположить, что степень ухудшения показателей ОАЭ у обследованных детей существенно зависят от степени дисбаланса между уровнем ХС ЛПОНП и ХСЛПШ. Ухудшение агрегационных параметров эритроцитов можно объяснить тем,что циркулирующие в крови ЛПОНП и ЛПНП с высоким молекулярным весом способствуют изменению физико-химических свойств эритроцитов, снижению их деформируемости СЛюсоа В.А. о соавт.,1977;Richter W.O.,1993). Снижение уровня ХС ЛПВП связано о нарушением оттока ХС из эритроцитов, что так же увеличивает их "жесткость"мембран (Razavian S.M. et al.,1994).

Рисунок 4

Динамика показателей липидного спектра крови у больных с гепатобил парной патологией по клао< торному анализу, ммоль/л

ада

ихслгап пхслпонп

□ТАГ .

Рисунок 5

Динамика показателей обратной агрегации эритроцитов у больных с гегшобилшрной патологией по ютастерно^у

анализу, %

•л

09 I

В наших исследованиях при анализе полученных показателей с помощью процедуры полиномиальной регрессии у детей с гепатобилиарной патологией выявлена зависимость показателя максимальной прочности аритроцитарных агрегатов от уровня ХС ЛПВП и пульсового давления. Можно предполагать, что снижение ХС ЛПВП сопровождается увеличением прочности аритроцитарных агрегатов, и это сопровождается повышением периферического сопротивления {Савицкий Г.Г.,1983;Чернух A.M.,1984;Dasher Т.К., 1971). Замедление кровотока способствует увеличению проницаемости сосудистой стенки, усилению фильтрации из крови в ткани, в том числе и липидов, что может обусловить специфический характер атерогенеза в этих участках у детей с гепатобилиарной патологией.

Важно отметить, что нарушения лигащного обмена и гемореоло-гии у бальных с гепатобилиарной патологией были выявлены уже в ранние сроки заболевания, фи сравнении основных показателей ли-лидного спектра крови и ОАЭ у обследованных детей о различной длительностью заболевания выявились определенные тенденции. Использование факторного.анализа показало, что с увеличением длительности заболевания эти нарушения прогрессируют (рис.6).

Следовательно, результаты наших исследований позволяют сделать заключение, что яарушения в системе обмена и транспорта липидов и гемореологии могут быть реальной почвой для возникновения атеросклероза и, возможно, предопределяют темпы развития атеро-генных нарушений у детей с гепатобилиарной патологией. Это обосновывает выделение детей с выявленными нарушениями в группу угрожаемых по атеросклерозу с тем, чтобы им в первую очередь проводить комплекс мероприятий ншравленный яа предупреждение данной патологии.

ВЫВОДИ

1. Гепатобилиарная патология у детей сопровождается нарушениями в системе обмена и транспорта липидов , гемореологии, которые зависят от клинической формы заболевания и длительности патологического процесса. При увеличении длительности заболевания более 5 лет эти нарушения имеют тенденцию к прогрессированию и являются факторами риска развития атерогенных нарушений.

2. Дисдипопротеинемия у детей с гепатобилиарной патологией встречается в 8,1 раза чаще в сравнении со здоровыми детьми. При этом в структуре ДЛП преобладают наиболее атерогенные типы ( Па, 116, IV, гипоа-ХС), которые в ЗЗХ случаев сохраняются в течение

О«кте«ы<осп> заболевания (вгодах ]

Рн<+бДинамика показателей Ja. ХСЛПНП, ХСЛПОНП при различной ' олкте«ьности забомвеню у детей с хроническим холсцнстигон. Ь индекс агрегации эритроцитов, ото. ед;

г-хслпна н*о*ь /*;

3-хслпоня нногыж.

одного года наблюдения.

3. Дети о хроническим опиоторхозом имеют большую атерогенную направленность ляпидного спектра сыворотки крови, что сопровождается еще большим повышением ТГ и ХСЛПОНП после лечения бильтрици-дом.

4. Изменения в системе гемореологии у детей с гепатобилиарной патологией характеризуются увеличением агрегационного потенциала эритроцитов ( увеличением максимальной прочности эритроци-тарных агрегатов и скорости спонтанной агрегации); нарушения .в системе гемостаза у больных хроническим холециститом характеризуются сдвигом гемокоагуляционного потенциала в сторону гиперкоагуляции, а при хроническом описторхозе изменения гемостаза имеюг. разную степень выраженности.

5. Изученные показатели гемореологии у детей с гепатобилиарной патологией при пшерхолестеринемии и гипертриглицеридемии характеризуются ухудшением агрегационных характеристик эритроцитов, что создает благоприятный фон для нарушения периферической ■ гемодинамики в системе микроциркуляции, которые могут стать инициирующими факторами в развитии атеросклероза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Дети с гепатобилиарной патологией при выявлении у них ДЛП атерогенного характера и гемореологических нарушений нуждаются в диспансерном наблюдении с целью предупреждения прогрессирования атерогенных нарушений

2. С целью выя'вления ранних. признаков развития атерогенных нарушений в комплекс обследования детей с гепатобилиарной патологией необходимо включать:

- контроль артериального давления крови;

- определение показателей липидного спектра крови (КС, ТГ, ХС ЛПЕП, хс ЛПНП, ХС ЛГОНП), а для детей, имеющих дислипопротеинемш

- повторное определение этих показателей в динамике;

- исследование показателей системы агрегатного состояния крови(ио, ид, х, Ja).

3. Критериям риска развития атерогенных нарушений у детей с гепатобилиарной патологией являются:

- наличие у детей хронического холецистита,который сопровождается ■дискинетическими расстройствами желчевыводящих путей гипотонического типа;

- сочетаяная патология гепатобилиарной и гастродуоденальной систем;

- длительность заболевания более б лет и частое рецидивирование хронического холецистита;

- атерогенные типы ДЛП ( Па, Пб", IV, гипоа-ХС), особенно если они сохраняются через год и имеют стойкий характер;

- увеличение показателей максимальной прочности эритроцитарных агрегатов и повышение скорости спонтанной агрегации; -повышение свертываемости крови С повышение толерантности плазмы к геларину, уровня фибриногена, увеличение тромбиновой активности по показателям АКТ).

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ ГО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1.Микрореологический гомеостаз у здоровых детей // Медико-биол. асп.нейро-гумор. per.: Сб. науч. труд.ЦНИЛ ТМИ.-Вып.I. -Томск, 1990.- С. 4 -5. (соав: Шалыгин В.А., Тухватулин Р.Т., Новикова Л. К. ),

2.Холестерин дипопротеидов и активности микросомальных гид-роксилаз у здоровых детей города Томска // Акт. пробл.матер, и детства на Востоке страны : Тез.докл.per. науч.-практ.конф."Хабаровск,8-10 окт.1991.- Новосибирск,1991. - С.20 - 22. (соавт.: Ковалев И.А, .Филиппов Г.П. .Канская Н.В. ).

3.Клиническое значение лабораторно-инструментальных методов обследования детей,больных описторхоэом //Описторхоз.Совр. сост.Проблемы,перспективы развития. :Сб.тез.юбил.ковф."Тюмень, 1991. . - С.248 - 251.(соавт.: Худякова Н.В..Землякова З.М. .Филиппов Г.П. ,Келев В.А. ).

6.Исследование обратимой агрегации эритроцитов в диагностике -холецнстопатий у детей // Сб.тез.докл.I Всеросс. съезда зкуш.-ги-нек.и педиатров.-Челябинск,т1992. - С. 300 - 301. (соавт.: Тухватулин Р.Т., Новикова Л.К.).

7.Особенности липидного обмена и вегететивной реактивности у детей с патологией органов пищеварения-" //Акт. вопросы кардиологии: Сб.статей/Под ред. Р.С.Карпова Вып.7.-Томск:Изд-во ТГУ,1993.

- С. 120-122. (соавт.: Филиппов Г.П., Канская Н.В..Ковалев И.А. Делев В.А.).

8.Коагуляционный и микроциркуляторный гомеостаз у детей, больных описторхозом //Акгуал.вопр.гастроэнтерологии/Под ред. Э.И.Велобородовой Изд-во Том.Ун-та,1993. - С. 45. (соавт.:Худякова Н.В. .Филиппов Г. П.).

9.Диагностическое значение исследования липидного обмена у

детей о гепатобшшарной патологией //Молодые ученые теории и практике мед. :Сб.труд.аспир.и соис.Сиб.мед.ун-та.-Томск,1994.-С. 114.

10.Нарушение липидного обмена у детей, больных описторхогои //Актуал.вопр.гастроэнтерологии :Мат.2~й Межрегиональной науч. -практ.конф. /Под ред. Э.И.Белобородовой . - Томск.,Из-во Том. ун-та,1994,- С.114 - 115. (соавт.-.Филиппов Г.П.,Худякова Н.В.).

И.Гемореологическая диагностика заболеваний органов брюшной полости у детей //Детское гастроэнтерологическое обозрение. -1994.-N2-3.-C.116 - 118.(соавт.Шалыгин 8.А..Тухватулин Р.Т.,Филиппов Г.П.).

12.Особенности агрегации эритроцитов у детей с различными типами дислипопротеинемий //Современные проблемы кардиологии: Тез.дока.науч. конф.- Томск,1995.-С.30 - 31. (соавт.:Ковалев И.А. .Филиппов Г.П.).

13.Комплексная характеристика больных описторхозом //Сб. науч трудов посвященных 50-летию пед.фак.Томск,1995.- С.11-13. (соавт.: Шумаков H.H. »Филиппов Р.П. ,Желев В.А. .Худякова Н.В.).