Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Возможности регионарной химиотерапии в лечении злокачественных опухолейпечени

cb ^

\

РОССИЙСКАЯ ЛКЛДЕШШ ищищшсгаи НАУК

ошюлопошсгаШ илупиЯ ipnp mi. и.н.вяшзд

На правах рукописи

РОЩИП Евгашй шилШювич

ЕОЗШЖНОСТИ РЕГИОНАРНОЙ 5ПШНОТЕРЛПШ1 В ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ПЕЧЕНИ

(14.00.14 - онкология)

АВТОРЕФЕРАТ

днссортацкн на сонскашго учеиоЯ степени доктора ксдищшсгаск наун

ШСКВА 199В г.

Работа выполнена в Онкологическом паучноы центре !ш. Н.Н.Блохшга Российской академии медицинских наук (директор - академик Н.Н.Трапезников) .

Научные консультанты: проф. Горбунова В.А.

д.ы.н. Долгушин Б.И.

Официальные оппоненты: а!садемик РАЕН, проф. Л.М.Гарин

доктор медицинских наук Э.К.Возный доктор медицинских наук В.Ы.Сшойленко

Ведущее учреждение - Московский научно-исследовательский Онкологический Институт им. П.А.Герцена Минздранмадпрсша России.

1990 г. в ".

Защита диссертации состоится " " и —^ 1В9В г. в " <—> " ча-сое на заседании Специализированного совета (Д.001.17.01) Онкологического научного Цецтра Российской Акадешш медицинских наук (115-178, г.Москва, Каширское ш. 24).

Автореферат разослан ", 1990 г.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ОНЦ РАЗ/Л.

Учений секретарь Специализированного совета, кандидат ыодицннских паук Ю.В.Шишкин

АКТУАЛЬНОСТЬ

Судьба больных неоперабельным раком печени трагична и это положение мало изменилось за последнее десятилетие. Бессимптомнооть начального периода болезни и агрессивность течения заболевания в последующем сводят к минимуму усилия врачей, занимающихся этой проблемой в клиника, которые выполняют роль активных наблюдателей и регистраторов-статистов тяжелого, не поддающегося излечению недуга и не способных ощутимо вмешиваться в фатальное течение опухолевого процесса •из-за отсутствия эффективных методов лечения.

Единственный шанс на излечение дает операция, выполненная на ранних стадиях и при ограниченном объеме поражения печени, однако число больных, подлежащих оперативному лечению составляет по данным Онкологического Центра не более 15* (Кучинский Г.А., Рощин Е.М., Виршке Э.Р., Комов Д.В. 1995г.), число послеоперационных осложнений велико, а рецидив болезни скорее правило, нежали исключение.

Результаты лечения больных первичным и метастатическим раком печени методом системной химиотерапии не внушают оптимизма (S.R.Nevers-tone 1988г.), а по данным Онкологического научного Центра (Н.Н.Блохин с соавт. 1978г.) эффективность системной химиотерапии не превышает 287. при продолжительности жизни больных не более 7 месяцев.

Высокая токсичность полихимиотерапии, невозможность использования достаточно высоких доз цитостатиков для достижения объективно регистрируемого противоопухолевого эффекта, невозможность обеспечения избирательного накопления химиопрепаратов в опухолевом очаге и минимального резорбтивного действия, при выраженности токсических реакций существенно превышающих противоопухолевый эффект, послужили мотивом для поиска иных способов достатки цитостатиков в клетки злокачественных новообразований печени.

Рациональный подход к лечению,- введение цитостатика непосредственно в артерию, питающую опухоль,- позволяет достигнуть высокой концентрации лекарственного вещества в зоне опухоли, снизить побочные токсические реакции, повысить и эффективность лечения. Однако при первичном раке печени эффективность метода не высока- и редко достигает более 25%. Не смотря на очень высокий показатель непосредственной эффективности метода у больных метастазами в печень рака толстой и прямой кишок (до 80%), увеличения продолжительности их жизни не отмечается.

Метод химиоэмболизации печени,- это сочетание регионарного введении цитостатика с эмболизацией сосудов печени. Экспериментальные данные и- результаты фарматокинетических исследований свидетельствуют о целесообразности использования метода у больных первичным и метастатическим раком печени. Метод химиоэмболизации печени широко используется за рубежом, при этом частота эффектов достигает 00%.. Уменьшение размеров опухоли и некрозы отдельных опухолевых узлов отмечается в 90Х случаев, однако чаде у операбельных больных. У пациентов с неоперабельными опухолями печени результаты лечения значительно скромнее.

Противоопухолевые атибиотики антрациклинового ряда (доксорубищш, фармарубицин) наиболее часто применяются при раке печени, однако эф-' фективность их крайне низка. Препаратов-аналогов с лучшим терапевтическим индексом к настоящему зремени не создано. В этой связи актуальной является проблема целенаправленной доставки известных противоопухолевых новообразований печени.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью исследования является оптимизация лечебной тактик при первичном и метастатическом раке печена, усовершенствование известных методик химиоэмболизации и разработка новых методик химиоэмболизации с использованием комплекса двксорубицин-эстрон с адьфа-фетопротеином сыворотки крови человека, а также разработка новых й. совершенствования применяемых методик длительной регионарной химиотерапии. • Основной целью является улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных первичным и метастатическим раком печени.

задачи исследования

1. Изучить возможности селективной ангиографии для дкэгйостики и выбора метода регионарной химиотерапии (химиоэмболизации, инфузия) при злокачественном опухолевом поражении печени.

2. Оценить эффективность и токсичность новых методик химиоэмболизации с высокими дозами адриамицина - 60-80 мг/м2 и фармарубицина -80-90 мг/м2 у больных раком печени.

3. Провести предкяинические исследования комплекса доксоруби-цин-эстрон и человеческого альфа-фетопротеина.

4. Провести клинические испытания комплекса доксорубиция-эс?рон (ДЭ) у больных раком печени при внутриартериальном введении.

Б. Провести первую фазу' клинических испытаний человеческого аль-фа-фетопротеина (АФП) при внутривенном введении у больных злокачественными новообразованиями.

6. Провести первую фазу клинических исследований комплекта ДЭ и АФП при совместном внутриартериальном введении у пациентов первичными злокачественными новообразованиями печени.

7. Провести сравнительное изучение эффективности режимов длительной регионарной внутрипеченочной инфузии и системной химиотерапии у Сольных первичным и метастатическим раком печени.

8. Разработать практические рекомендации по наблюдению за больными, получающими длительные инфузшг цитостатиков в систему печеночной артерии или одномоментную химиоэмболизацшо.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Впервые в отечественной практике определена роль и место ангиографии в выборе способа регионарной•химиотерапии.

2. Разработаны новые методики химиоэмболизации с высокими дозами адрйамицина и фармарубицина у .больных с неоперабельными злокачественными первичными и метастатическими опухолями печени. Показано, что ото эффективный метод лечения при опухолях с высокой степенью васкуляриза-ции (гепатоцеллалярная карцинома, карциноид, метастазы рака молочной келезы).

3. Проведенные экспериментальные исследования показали, что полученный путем химического синтеза ковалентный комплекс доксоруби-циз-зстроп при сопоставимой противоопухолевой активности с свободным доксорубицином'на ряде экспериментальных опухолей (АН-66, ЛИО-1, опу-коль Зрлиха), обладает а 5 раз метшей токсичностью, а человеческий альфа-фетопротеин (АФП), полученный из пуповинной сыворотки не показал иммунссупрессивного действия и не вызывал токсических эффектов. Также впервые показано, что происходит связывание АФП с комплексом докоруби-цин-эстрон в единый, лабильный тройной комплекс доксорубицин-эст-рон-АФП (Д-Э-АЗП), что позволяет нам рассматривать АФП 1сак средство селективной доставга противоопухолевого антибиотика доксорубицин в клетки опухоли, обладающей рецепторами к АОП (гепатоцеллюлярпый paie, аденокарцинома прямой и ободочной кишок, молочной железы).

4. Впервые аппробированы методики химиоэмболизации у больных первичным ' и метастатическим раком печени комплексом доксорубицин-эстроя, изучена его фармакокинетика, а также комплексом доксЬрубицин-эстрон и

АФП. Впервые показано, что введение 1-5 иг больным злокачественными новообразованиями печени не вызывает иммуносупрессии и побочна: реакции, период полувыведения АФП составляет 4-6 суток.

Теоретически, селективность воздействия комплекса доксоруби-цин-эстрон и АФП реализуется механизмом редепторного эндоцитоза,'анти-астрогенным действием комплекса, как блокагора глюкокпртикостероидного рецептора. и впервые показанным для АФП апаптозом. Реализация идеи в дальнейших клинических исследованиях полностью изменит подход к регионарной химиотерапии рака печени, злокачественных новообразований иных локализаций.

5. При длительных регионарных инфузиях цитостатиков у Сольных первичными злокачественными опухолями впервые показано, что эффективность режимов полихимиотерагагл: фторурацил, цис-платин, адриамицин выше, нежели монохимиотерапии фторурацилоы или адриамицшом,- 37,0% и 12,БХ соответственно, впервые.показаны и преимущества регионарной, перед системной химиотерапией как по критерию непосредственной эффективности так и продолжительности жизни больных.

6. У больных метастазами в печень рака ободочной и прямой кишок при регионарной внутрипеченочной химиотерапии впервые показно, что полихимиотерапия не имеет преимущество перед монохиыиотерапией, показана бесперспективность лечения больных методом длительных регионарйых га-фузий цитостатиков пациентов, которые получали без эффекта системную' химиотерапию. Впервые показано, что регионарная химиотерапия при метастазах рака желудка в печень не имеет преимуществ перед системной.

7. Впервые показно, что регионарная внутрипеченочная пашшшиоте-рапия с включением фторурацила, адриамицина и цис-платина высокоэффективна у больных метастазами рака молочной железы в печень. Общая частота регрессий - 51Х, полных и частичных - 4ЯХ. Поражение печени' и других органов и систем, а также прогрессировать ыогастазов в печени на фоне системной химиотерапии не является противопоказанием к проведению длительных внутрипеченочных инфузий.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ И ПУТИ РЕАЛИЗАЦИИ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Полученные данные по внутриартериальному введению адриамицина и фармарубицина с липиодолом у больных злокачественными новообразования-. ми печени, позволяют рекомендовать химиозмболизацию как метод выбора у неоперабельных больных с обширным опухолевым поражением печени при ус-

лсяни выссгай васкуляризащш опухолей и отсутствии противопоказаний к тех.'няескому осуществления селективной катетеризации печеночной артерии.

Показано, что лимитирующей токсичностью при проведении химиозмбо-лизации является развитие постэмболизационного синдрома (боли в животе, тошнота-рвота, повшение температуры) степень выраженности которого зависит от селективности введения химиозмболизирущей смеси.

Общая частота побочных реакций, связанных с резорбтивным действием вводимого цитостатика невелика и составляет 35,27., показано, что ига регистрируются достоверно реже у болышх, получавшее фармарубицин в сравнении с адризмицином.

Результаты ¡шшичесгаго исследования по первой фазе комплекса доксорубишш-эстрон и АФП при внутриартериааьном, внутрипеченочном их введенга с лтанодолсм у больных злокачественными новообразованиями показали, что лимитирующей токсичностью были боли в животе, тошнота-рвота, повышение тешературы тела. Для П фазы клинических исследований рекомендовала' доза доксорубицш-эстрона 70 мг и АФП 3 мг. Дальнейшее углубление исследований в этом направлении (определение рецепторов к АФП, глакоксртигостероэдам, в злокачественных опухолях печени, проведение хгадюзмОолиззции в условиях изоляции печеночных вен) проведением П фазы клинических исследовании позволит существенно изменить традиционные способы регионарной.хилютерапии злокачественных поражений печени, повысить зффеютпзнссть лечения этого краше тяжелого контингента больных, улучапт» блзиайшш, а возможно и отдаленный прогноз заболевания. Успепноз репэние проблемы селективной доставки доксорубицин-зст-рона с использованием в ¡качестве транспортного средства человеческого АФП з клетки опухоли печени создаст предпосылки для использования разработанного нами метода в качестве модели для изучения возможного применения его при злокачественных новообразованиях иных локализаций.

Показано, что при длительной регионарной химиотерапии у больных первичными злокачественными новообразованиями печени первой линией-химиотерапии должка быть комбинированная (фторурацил и адриамицин; фто-рурацил, адриамицин, цис-платин), эффективность которой выше (37%) в сравнении с мопохимиотерапией адриа.мцшюм или фторурзцилом (12,5%), показано улучшение результатов лечения больных первичными злокачественными новообразований методом длительных регионарных инфузий в срав-

нении с пациентами, получавшими системную химиотерапии как по критерию непосредственной эффективности, так и по продолжительности жизни, что позволяет рекомендовать созданные схемы лечения для широкого использования.

Эффективность регионарной химиотерапии больных метастатическим раком печени зависели от локализации первичной опухоли. Не показано улучшения результатов лечения у больных метастазами в печень рака прямой и ободочной кишок, рака желудка. Показана полная бесперспективность лечения больных метастазами коло-ректального рака в печень, которые ранее получали без эффекта схемы системной хиыиохерагош.

В тоже время эффективность.регионарной химиотерапии у больных раком молочной железы с метастазами в печень была эффективна у 51% больных, причем в 43, ЗГ. случаев удалось добиться полного и частичного эффекта с удлинением продолжительности жизни до 76+ месяцев. Показано, что больным раком молочной железы с метастазами в печень, которые ранее получали1без эффекта системную химиотерапию отказывать в лечении методами регионарной химиотерапии, так как треть из них при использовании регионарной химиотерапии достигает объективного противоопухолевого эффекта. Поражение печени и других органов и систем но должно служить причиной отказа больным в регионарной химиотерапии, гак как убедительно показано, что если больные достигают регрессии опухоли в печени, продолжительность жизни больных с изолированны!.! поражением печени и с поражением печени и других органов и систем одинакова, следовательно метастатическое поражение печени определяет финальный, этап болезни.

Показана очень низкая системная токсичность использованных режимов химиотерапии, незначительное число осложнений, связанных с постановкой и извлечением катетера для введения цитостатиков в артбрют при правильном проведении регионарной химиотерапии

Анализ результатов регионарной химиотерапии'у больных первичным и метастатическим раком печени показал, что исходные уровни активности внутриклеточных.ферментов (АЛТ, ACT), так же как и мембраносвязаншх (ЩФ, гаыма-ГТ), степень взскуляризащш и предшествующун системная химиотерапия могут служить прогностическими факторами у больных, которые получают регионарную химиотерапию.

. Разработаны практические рекомендации по ведению больных, получающих регионарную химиотерапию, которые будут полезны врачам химиотерапевтам и рентгенологам.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ . Материалы диссертации доложены на совместной научной конференции отделений хирургической диагностики опухолей, радиохирургии, клинической' радиоиммунологии, химиотерапии, комбинированных методов лечения, клинической фармакологии, отделений опухолей молочной железы, проктологии, опухолей печени и поджелудочной железы, абдоминального отделения и кафедры онкологии 1 ММА им. И.М.Сеченова 23 февраля 199Б г.

Основные положения диссертационной, работы доложены на 2 Республиканском съезде.онкологов, рентгенологоз, 'радиологов Казахстана,- Алма-Ата, 1983 г., заседаниях Московского общества онкологов,-'1988 и 1993 г.г., на Еторой конференции хирургов-гепатологов в г.Кирове 1994г., на третьей конференции хирургов-гепатологов в г.Санкт-Петербурга 1995 г., на международном симпозиуме по сердечно-сосудистой и интер-венцпональкой радиологии з октябре 1995 года, а также на пятом и на шестом международных конгрессах по противоопухолевой химиотерапии (Париж 1995, 1996 г.г.), по теме диссертации опубликовано 25 работ, методические рекомендации.

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация-написана в форме монографии, состоит из введения, 7 глаз, заключения, приложения, выводов, списка литературы. Библиография включает ¿У.О наименования (из них отечественных авторов иностранных T&Z,)- Материалы диссертации изложены на _?0^стра1шцах машинописного текста, содержат /// таблиц и иллюстрированы £ рисунками и 5 схемами)

СОБСТВЕННЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ В исследование включены 350 больных первичным и метастатическим раком печени, пребывавших в клиниках Онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина впериод с 1967 по 1995 г.г. и получавших длительную внутрипеченочную инфузию цитостатиков или химиоэмболизацию опухолевых сосудов печени по различным методикам (220) и системную химиотерапию,-130 больных (исторический контроль Й.В.Ассекритова 1968 г., Е.М.Рощин 1983 Г.).

- а -

МЕТОДИКИ ДЛИТЕЛЬНОЙ РЕГИОНАРНОЙ ШШЭИИ ЦИТОСТАТИКОВ У БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНШ И МЕТАСТАТИЧЕСКИМ РАКОМ ПЕЧЕНИ

1. Аяриамкцин 70-90 мг/'м2 за 72 часа непрерывной инфузни.

2. Фторурацил 1,2-1,3 гр/м2 в сутки, длительность непрерывной лнфуэии от 48 до 95 часов.

3. Мктоксантрон 18 мг/м2 за 72 часа непрерывной шфузил.

4. Фторурацил 1,2-1,3 гр/'м2 г, сутки - 48-72 часа + цис-платин 100 мг/м2 за 2 часа с предварительной водной нагрузкой 1,2 л 0,92, раствора хлорида натрия системно внутривенно. (ФР)

5. Фторурацил 1,2-1,3 гр/м2 в сутки - 48-72 часа + адризмицин 60-80 мг/м2 - суточная инфуэия. (ФА)

6. фтсрурацил 1,2-1,3 гр/м2 в.сутки, 48-72 часа + адриашщин 60-80 мг/м2 - 24 часа + цис-платин - 100 мг/м2 за 2 часа с предварительной водной нагрузкой 1,2 литра 0,9% раствора хлорида натрия системно внутривенно (ФАП).

Средние интервалы между курсами лечения составили 30 дней (21-47 дней). Число курсов химиотерашш. определялось результатом лечения. Химиотерапия продолжалась или до обнаружения признаков прогрессировавши болезни или до появления признаков лимитирующей токсичности (неукрати-мая рвота, резкие боли d животе, аллергические.реакции на страстное вещество и химиотерапевтичоские препараты, токсически! гепатит, цирроз печени, острые язвы желудочно-кишечного тракта).

В случае регистрации.проявлений гематологической токсичности интервалы между курсами удлинялись до восстановления показателей крови, при этом дозы цитостатиков при следующих курсах лечения редуцировались на 25% от исходных.

В техническом плане подготовка к регионарной химиотерашш осуществлялась следующим образом: после чрезкожнпй катетеризации аорты по Сельдингеру, дистальный конец катетера устанавливался в системе почо-ночной артерии. Выполняется ангиография, которая представляет собой наиболее эффективное исследование, позволяющее установить степень кровоснабжения опухоли артериальной кровью.

МЕТОДИКИ ХИМЖШБОЛИЗАЦЮ! 1. Химиозмбодизация микросферами доксорубниина (М.Д.С.). .МДС представляет собой близкие по форме с сферической частице

• ацетилцеллюлозы, содержащие 60 мг доксорубицина в виде сухого порошка

• микросфер общим весом 200 мг. МДС разводится в 20 мл верографияа или

лгаигодола, вводится через- катетер внутреннюю диаметром 0,9-1,0 из. дробно за 5-6 приемов, по 2 lia эмболизирующей смеси за 1 штуту под рентгеновским контролем.

2. Химиоэмбодизация с адризмицшом иди фармарубшшном.

Адриамицин 60-80 мг/м2 iv.ii фармарубицин 80-90' мг/м2 смешивается с

.водорастворимым рентгенококтрастным веществом (верографип, триомбраст, омнипак) из расчета 5 их рентгеноконтрастного вещества на каждые 10 мг цитостатика с добавлением 10 ¡ад липиодол-ультрафлуида, смесь готовится пепосредственно перед введением. ' Змболизация проводится дробно под телевизионным .контролем за 8-10 приемов по 4-5 мл эмболизирущей смеси 'за 2-3 минуты.

3. Химиоэмбодизация сосудов опухоли как завершающий этап длительной внутрипеченочнсй химиотерапии. Химиотерапия - фторурацил 1,1-1,2 гр/мг в сутки (48-72 часа), цпс-платин - 100 мг/м 2 (с предварительной годной нагрузкой 1,2 л физиологического раствора внутривенно капельно) за 2 часа. После окончания ¡шфузии цис-платина (платидиама) проводится химпоэмболизация 'адриачицшюм 50-60 мг/м2 или фармарубицииом 70-90 мг/м2 по методике, описанной в п.2.

Сценка эффективности и побочных токсических реакций проведена • по критериям ВОЗ.

МЕТОДИКА ОБРАБОТКИ МАТЕРИАЛА.

Материал был обработал в лаборатории медицинской кибернетики ОНЦ РАМН совместно с научным сотрудником Ротобельской Л. Е. с помощью программ медикобпологической статистики "ACTA" на ПЭВМ. В гомплекс исследования входили: 1) программа многомерной статистик; 2) программа выживаемости онкологических больных в, зависимости от различных признаков.

Тесты Х-квадрат и точный критерий Фишера использовались для проверки достоверности различий значений признаков в группах.

Достоверность различий в нашем исследовании определялась с-помощью доверительного коэффициента Т (критерий Стьюдента). Различия считались статистически достоверными при t>2,0, т.е. с уровнем значимости Р<0,05 (95Х точности).

В таблице 1 представлено распределение больных по основному заболеванию и виду регионарной химиотерапии.

Таблица 1

Распределение больных первичным и метастатическим ракш печени • по основному заболеванию и виду регионарной химиотерапии.

!- '. ................. 1 Вид регионарной | .............. 1

химиотерапии ' |

-1 Всего • |

|Ш Основные заболевашга Инфузия Хишозболи-1

|п/п цитостатик. зация |

- 1 абс.| , % абс. 1 1 1 х | абс. 1 7. |

1 1« Первичные злокачественные 43 1 | 53,5 33 со 76 34,0|

опухоли печени. 1 1

1 г. Метастазы рака молочной же- 53 | 80,3 13 1 19,61 6В 30,0|

лезы. 1 1 1

1 з. Метастазы рака прямой и обо- 50 | 89,2 6 1 10,71 56 25,4|

дочной кишок. . 1 1

1 4. Метастазы рака желудка. 11 | 84,6 2 1 1Б,4| 13 6,0!

1 5. Метастазы рака головки под- 5 1 ?1,4 2 1 28,61 7 3,1|

желудочной железы. 1 1 1

1 б. Метастазы лейомиосаркомы 12т - | - 1 |100 | 1 0,4|

перстной кишки. 1 1

1 7. Мотастазы карциноида головки - | - 1 1100 | 1 0,4|

поджелудочной железы. | 1 1 | г

ВСЕГО; 162 1 58 ' 1 220 100 |

1- о— ...... , .'„,., _____ .... • 73,6Х I , 26,47. ! ! » - » ' 1

РЕЗУЛЬТАТЫ ХИШСШБОЛИЗАЦИИ АДРИАМВДИНОМ И ШАРМАРУБШЩНОМ

У БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ В таблице 2 представлены результаты хншгаэмболизащш у исследуемой группы больных, общая частота регрессий составила 39Х.

По данным специальной литературы возможность выбора хиыиоэмболи-эации как метода лечения больных злокачественными опухолями печени ли-митированз массивностью поражения: предельно допустимым показателем является объем опухоли в 60Х от объема печени. При опухолях большего

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ХИМИОЭМБОЛИЗАЦИИ АДРИАМИЦИНОЙ И ФАРМАРУБИЦИНОМ У БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ

группы больных число больных результат х и м и о э м б о л и з а ц и и прог. ста б и. л. 25% 50% 100%

ПЕРВИЧНЫЕ злокачественные опухоли печени 19 5 6 0 8 0

МЕТАСТАТИЧЕСКИЙ РАК ПЕЧЕНИ,в т.ч 15

рак молочной железы 13 3 4 0 5 1

рак головки поджелудочн. железы 1 0 0 1 0 0

карциноид головки поджелудочной железы 1 0 0 0 0 1

ПРОЧИЕ метастатические опухоли 7 4 3 0 0 0

ВСЕГО: 41 12 13 1 13 2

% 29.2 . 32.0 2.4 32 4.3 |

объема химлоэмболизация не проводится (Kimura А, 1983, Hirai К. 1983), а объем опухоли более 75% от объема печени рассматривается как противопоказание к химиоэмболизации (Inoue Y. 1985, Shichi J.Y. 1935). Наш позиция по этому вопросу отличается от обозначенной выше: проведение химиоэмболизации печени возможно и при более обширных ее поранениях основанием для такого заключения служат полученные нами результаты: у 23 (79Х) из 29 больных в той или ifflQH степени, "ответивших" на лечение ("регрессия", "стабилизация") поражение печени оценено как тотальное или субтотальное. Ограничение же круга лиц,' у которых при опухолях печени возможно проведение химиоэмболизации, лишает ряда больных единственного шанса на продление жизни и некоторое улучшение ее качества.

Непременным условием для мотивированного проведения химиоэмболизации является объективная оценка реального кровотока в опухоли. От степени васкуляризации опухоли печени зависит выраженность избирательного накопления в ней липиодола с растворенным в нем цитоотзтиком. Если опухоль плохо васкуляризирована, к примеру центральная зона (некроз) липиодол.в нее не проникает. Механизм задержки липиодола с цитос-татиком б опухолевых сосудах объясняется как физическими свойствами липиодола (вязкость, поверхностное натяжение эмболов) так и особенностями "новых" опухолевых сосудов,- отсутствие в них мышечного каркаса стенки и отсутствие нервной регуляции сосудистого тонуса. Именно эти условия обеспечивают определенную локальную гемодинамику: скорость кровотока, давления, особенности вазомоторных эффектов со стороны новых опухолевых сосудов.

Следует особо отметить, что дозы актрацикшгавых антибиотиков применяемые нами были значительно Еыше традиционных, а показания к применению химиоэмболизации были значительно расширены. Мы обнаружили, что у больных с зысоковаскуляризированными опухолями печени зффект*ш-ность химиоэмболизации была высокой: при гепатоцедлшлярной карциноме и карциноиде печени 38,8% (средняя продолжительность периода регрессии 12,7+2,5, средняя продолжительность жизни ¿8,5+3,7 месяца). При метастазах рака молочной железы в печень частота регрессий составила 46Х (средняя продолжительность периода регрессии 9,5+3,7 и продолжительностью жизни 15,3+3,9 месяца). В тоже время ни у кого из.больных с метастазами в печень рака ободочной и прямой кишок, желудка ш не зарегистрировали объективного противоопухолевого эффекта от химиоэмболизации адриамицином или фармарубицином. Причину неэффективности мы видик в том, что опухоли были больших размеров и, как правило, аазскулярногс

или гшоваскулярного характера.

РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ КОМПЛЕКСА ДОКСОРУЕИЦИН-ЭСТРОН И ЧЕЛ03ЕЧЕСК0Г0 АЛЬФА-ФЕТОПРОТЕИНА У БОЛЬНЫХ РАКОМ ПЕЧЕНИ Рак печени,- малочувствительная к химиотерапевтическому воздействию опухоль. Поиск новых препаратов для лечения резистентных опухолей, в том числе и рака печени, по видимому себя исчерпал. Это наиболее ярко иллюстрируется ситуацией с широко используемым в настоящее время, противоопухолевым антибиотиком доксорубкцином (адриамицином). Известно, что этот препарат был синтезирован и применяется при химиотерапии ряда опухолевых заболеваний уже более 20 лет. Однако'до сих пор не создано ни одного его производного или аналога с лучшим терапевтически действием. Все это заставляет исследователей искать новые способы терапевтического воздействия на опухолевые клетки, включая принципиально отл!гчныэ от применяющихся в настоящее время способы доставки уде известных противоопухолевых препаратов.

Онкологическим научны,1 Центром Российской академии медицинских наук им. Н.Н.Блохинз (Д.В.Комов, Е.М.Рощин), Институт прикладной молекулярной биологии МЗГО (В.М.Щербаков, Н.И.Крючков), Институтом иммунологии ЬВРЭ (И.В.Дудич, Е.А.Дудич) разработан и предлагается принципиально новый способ направленной доставки известного противоопухолевого антибиотика доксорубицина з опухолевые клетки с использованием в качестве транспортного средства человеческого альфа-фетопротеина.

Концепция метода: 1. Путем химического синтеза доксорубицина с гемисукцинатом эстрона получен ковапентный комплекс доксорубицин-эст-рси (ДЭ). 2. КоваленттдУ комплекс ДЗ, имеющий в структуре стероидный гормон зстрон взаимодействует с альфа-фетопротеином (АФП) и связывает его. 3. Образуется лабильный тройной комплекс доксорубицин-эстрон-АФП. 4. Благодаря механизму рецепторного зндоцитоза тройной комплекс Д-Э-АФП проникает в опухолевые клетки селективно ингибируя их.

АФП выбран нами в качестве транспортного белка для доксоруби-щш-эстрона из-за низкой вероятности первичной и вторичной иммунной реакции на АФП /Н. ОеиЬзЬ 1980/, . и низкой вероятности иммуносупрессив-пого действия е используемых дозах /Т. УатазЬ^а 1994/.

Какие же механизмы, на наш взгляд, обеспечивают селективное воздействие комплекса докссрубицин-эстрон и АФП на опухолевые клетки. Рассмотрим каждый из механизмов отдельно:

Одним из путей селективного воздействия на опухолевые клетки

комплекса доксорубицин-эстрон,- это зависимый от рецептора к ЛФП клеточный зндоцитоз комплекса доксорубицин-эстрон (схема 1). Показано,, что КДЭ способен эффегсгавно связывать АФП человека, в результате чего образуется тройной комплекс доксорубицин-эстрон-АФП.(ДЭАФП).

Известно, что многие опухолевые клетки имеют специфический'мембранный рецептор к АФП, посредством которого происходит клеточный захват этого белка Biddle W. and SarcJ.one Е. 1989, Uriel J. 1984, Uriel J. 1989, Naval J. 1985, Hajeri-Germond M. 198Б, Uriel J. 1987, Uriel J. 1983.

Установлено наличие рецепторов к АФП у линий клеток гепатоты человека Hep 02 Uriel J. 1989, НерЗВ Hakbayashi H. 1989, HuH-7 Masuda K. 1994, K1M1 Naramakl M. 1993, PLCIPRF15 Mlshida H. 1994, Ll-7 Surakl H. 1990, NuE Nakamura K. 1993, y линии клеток рака молочной железы человека MCF-7 Biddee W. 1989, Uriel J. 1989, Vlllacampa V. 1984, но не у нормальных клеток взрослого организма Uriel J. 1989. Показано, что рецепторы к АФП обнаруживаются в более чем 90% аденокарцином человека, а частности в 91% случаев первичного рака печени, в 91% случаев опухолей молочной жэлезы, в 100% случаев рака толстой кишки Line B.R. 1989, Laderoute M. 1989. Тройной комплекс ДЭАФП за счет рецептора к АФП, который имеют только клетки опухолей, способен проникать в опухолевые, но не нормальные клетки.

После попадания комплекса в опухолевую ткань происходит его диссоциация на комплекс доксорубицин-эстрон (ДЭ) и АФП, комплекс ДЭ дейс-TByeï как цитостатик, что приводит к разрушению опухолевой клетки, а свободный АФП может вновь выходить из опухолевой клетки и связывать комплекс доксорубицин-эстрон.

Число мест связывания АФП с эстроном /Huner Е.А. 1989, Savu L. et al. 1979, Savu L. et al. 1975, Benassnoy C. 1Q7?/ и следовательно с'ДЭ может быть, более восьми, что было доказано последними исследованиями /Dudich Е. et al. 1995/. Таким образом, АФП работает как транспортный белок по механизму "челнока".

Второй путь селективного воздействия на опухолевые клетки это использование химиоэмболизации с липиодолом (схема 2), в котором растворен комплекс доксорубицин-эстрон. Одним из уникальных свойств этого соединения является его способность селективно накапливаться в опухолевой ткани и сохраняться там до 2-х месяцев, при этом отмечена его б ¡¿стран диффузия из неизмененной паренхимы Коппо Т. 1994.

Третий возможный механизм селективного действия комплекса , доксо-

Принципиальная схема АФПр-швисимого клеточного зндощггоза комплекса альфа-фетопротеин-доксорубицин-эстрон

опухолевая клетка

АФПр

(афп)

разрушение ДНК

АФ1Г - альфа-фегапротвин ДЗ - комплекс рсорубир-эсрн АФПр-рецептор к АФП

сгм*

ПРИНЦИПИАЛЬНАЯ СХЕМА РЕГИОНАРНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ (ХИМИЭМБОЛИЗАДОИ) КОМПЛЕКСОМ ДОКСЮРУБИЦИН-ЭСТРОН ПРИ ЗЛ0КАЧБСТВЕННЫХ01Ж0ЛЯХ ПЕЧЕНИ

'. /) к

введение в ПА

| липнодол |

мицелла

ПА - печеночная артерия

<Т.">1' й

рубицин-эстрои на опухолевые клетки заключается в том, что комплекс доксорубицин-эстрон является агентом способным селективно воздействовать на некоторые рецепторы опухолевых клеток.

Lui W. 1993 установил, что клетки гепатомы человека содержат увеличенное количество рецепторов к глюкортикостероидам, их содержание в пересчете на мг белка для этих клеток колеблется от 1,9 до 86,5 ферро-моль/мг белка, тогда, как уровни глюкокортикостероидного рецептора нормальных гепатоцитов составляет менее 0,2 ферромоль/мг белка. Комплекс доксорубицин-эстрон (схема 3) за счет зстрона, ' входящего' в его состав способен связываться с глюкокортикостероидным рецептором, что приводит .к увеличения локальной концентрации Цитостатика доксорубицина в 'опухолевых клетках.

Четвертый возможный механизм селективного воздействия на опухолевые клетки,- алоптоз. Механизм алоптотического действия АФП представлен на схеме 4. Совсем недавно было показано, что этот белок при взаимодействии с рецептором к АФП способен запускать механизм запрограммированной гибели опухолевых клеток Dudich Е. 1995г.. Это явление получила название апоптоза и известно с БО-х годов. Из известных агентов, способных вызывать апоптоз,- это опухолевонекротический фактор.■ АФП действует схожим образом и вызывает апоптоз лишь тех клеток, которые имеют рецепторы к АФП, а именно - только опухолевых клеток. АФП способен вызывать апоптоз з достаточно высоких концентрациях, такой эффект может быть обеспечен (в будущем) регионарным введением АФП в дозах 20-30 мг при условии изоляции печеночных вен.

Наконец, пятый, возможный механизм селективного воздействия на опухолевые клетки,- это антизстрогенное действие тройного комплекса доксорубицин-зстрон-АФП. Показано, что тройной комплекс ДЭАФП способен эффективно связываться с рецептором стероидных гормонов (схема 5), тем самым блокируя связывание с зим рецептором стероидов, что в значительной мере шгибирует клеточный рост эстрогеннс-чувствительных опухолей, в частности рака молочной железы. Как показали доклинические исследования используемые нами дозы ДЭ и АФП позволяют достигать этого эффекта.

Результаты предклинических исследований показали, что цитотокси-ческая активность комплекса доксорубицин-эстрон на асцитной линии. АН-66 и на клетках опухоли молочной железы человека, которые способны поглощать АФП J.Uriel 1984, в В,8 раза выше в сравнении с цитотокси-ческой активностью свободного доксорубицина в присутствии секретируе-

ПРИНЦИП ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ (СВЯЗЫВАНИЯ) КОМПЛЕКСА ДОКСОРУБИЦИН-ЭСТРОН

С ГЛИКОКОРТИКОСТЕРОИДНЫМ РЕЦЕПТОРОМ

Д - доксорубицин Э - эстрон

ГР - гликокортикостероцдный рецептор (ХШ 3

принцип АпоптотачЕСкого д01стт /Альсм-Фетопропгвшд

ФПр - рецептор кАФП

лоптозйс - запрограммированная гибель клетки, которая может быть индуцирована некоторыми биологически активными молекулами схема 4

ПРИНЦИП А1ТГИЗСТР0ГЕННОГО ДЕЙСТВИЯ КОМПЛБ(СААПЬФА-ФЕГОПРОТЕИН-ДОКСОРУБИЦИН-ХТРОН

СР - рецептор стероидных гормонов С - стероидные гормоны ^^ 5

мого клетками АН-65 АФП, а на клетках рака молочной железы цитототеи-ческая активность комплекса доксорубицин-эстрон в 2 раза выше в присутствии АФП, .'чем в отсутствии этого белка.

Анализ цитостатической активности комплекса доксорубицин-эстрон в сравнении с свободным доксорубицином в присутствии и отсутствии АФП на асцитной опухоли Зрлиха и на солидной опухоли лтфос аркам э ЛИСЫ (эти типы опухолей способны поглощать АФП по механизму рецепторного эндоци-тоза) показал, что комплекс доксорубицин-эстрон обладает одним и тем же значением ЕД/БО, что и свободный доксорубицин, но токсичность его в 5 раз меньше.- Это приводит к увеличению терапевтического индекса, при этом, в присутствен! АФП без изменения токсичности комплекса ДЭ; примерно а 2 раза понижается значение ЕД/БО по сравнению с токсичностью комплекса в отсутстшш АФП, что, в свою очередь, приводит к увеличению терапевтического индекса до значений 31,7 на карциноме Эрлиха. Эти же тенденции сохраняются и при исследованиях на дтфосаркоме ЛИО-1.-

Фэрмашсшетические исследования комплекса доксорубицин-эстрон после однократного, внутривенного (5 от/кг) введения с липиодолом кролики самцам весом 3-5 кг показали, что из-за значительного замедления высвобсждегап из лгашодсл-ультрзфлуида комплекса доксорубицин-эстрон, в сразпешга с свободным доксорубицином, концентраты его в !фози была через 2-1 часа 4 ют/мл по сравнению ■ с концентрацией свободного доксо-рубзпщша 1 ют/мл. В- параллели с зим происходит выделение препаратов через готу п дэлчь.

Острая гагапчкость комплекса ДЭ по сравнению со свободным доксорубицином оценена на белых мышах и крысах. Показано,, что острая токсичность ко'ялекса ДЭ растворенного в гидрофобном растворителе липио-дол-улътрзфдуеде в 5 раз меньше, чем свободного доксорубицина.

При изучении дёнствия комплекса ДЭ на иммуногенез, показано, что иммунсдепрессиЕное. действие КДЭ достоверно ниже, чем. свободного доксо-рубпцпнз.

Анализ влияния комплекса доксорубицин-эстрона на картину перифи-рической крови и костного мозга в сравнении с свободным доксорубицином показал, что как комплекс, так и доксорубицин практически не влияют на содержание эритроцитов. Изменение других показателей (снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов в перифирической крови и числа миелокариоци-тов в костном мозге) более выражены при использовании свободного доксорубицина в сравнении с комплексом доксорубицин-эстрон.

Таким образом, . результаты пр'едклинических исследований показали,

что комплекс доксорубицив-зстран обладает выраженной цитостатической и цитотоксической активностью на ряде экспериментальных опухолей, актив-, ность его самая высокая в присутствии АФП - продуцирующих опухолей. При меньшей, в сравнении с свободным доксорубицином, токсичности, выраженного иммуносупрессивного, депрессивного действия на гемопоэз нэ отмечено. Это явилось предпосылкой к исследовании этого соединения в клинике у больных раком печени.

Проведенные клинческие испытания комплекса доксорубицин-эстрон у больных раком печени внутриартериальном введении его с липиодолом показал, что как и у пациентов, получавших адриамицин или фармарубяцин, у 100Х их развивался преходящий постэмболизационный синдром (боли в животе, тошнота-рвота, повышение, температуры тела). Нами впервые показано, что тяжесть проявлений постэыболизационного синдрома зависела от дозы вводимого препарата: при использовании комплекса доксорубицин-эстрон .в дозах 70-80 мг (эскалация доз от 50 до 80 мг) тяжесть постэмболизационного синдрома соответствовала таковой при применении фармарубицина. или адриамицина . в дозах 100-110 и 90-100 мг соответственно.

При исследовании гематологической токсичности показано, что у 50£ Сольных, также как и при введении фармарубицина, или адриамицина, через 1-3 суток после введения развивается лейкоцитоз, что, видимо, связано с воспалительной реакцией, а также распадом опухолевой ткани после введения хишоэмболизирующей смеси е зону опухолевого поражения. Снижёние показателей тромбоцитов, эритроцитов и гемоглобина по отношению к исходным наблюдалось в 25Х и 12Х случаев соответственно.

При исследовании гепатотоксичности: после введения комплекса доксорубицин-эстрон показано, что наблюдались зависимые от дозы повышения как мембраносвязанных (щелочная фосфатаза и г-мма-ГТ), так и" внутриклеточных (АЛТ, ACT) ферментов. Динамики изменений содержания глюкозы, мочевины, общего белка и альбумина мы не зарегистрировали. В тоже время, необходимо отметить, что динамические исследования показателей креатияина в сыворотке перифирической крови показало их повышение у 10% больных в интервале 7-10 дней после введения ДЭ.

Таким образом, ковалентный комплекс доксорубицин-эстрон, полученный в результате конъюгации доксорубицина с гемисукцннатом эстрона и вводимый внутриартериально с липиодолом у больных распространенным первичным и метастатическим раком печени в дозах 50-80 ыг индуцирует побочные токсические реакции аналогичные таковым при использовании ад-

ризминина и фармарубицина. Степень выраженности болей в животе, тозга-ты-рзоты, повышения температуры тела зависели от дозы вводимого кглт-лекса. Токсичность была лимитирующей при введении 80 мг препарата. Системной токсичности (нефротоксичность, гематологическая, кардиаль-ная, кожная и др.) нами не отмечено.

Проведенные предклинические испытания человеческого альфа-фетоп-ротеина (АФП). полученного из пуповинной крови плода показали, что ДЦ 50 при исследовании, острой токсичности составила более 1 мг/кг для мышей и крыс. Вводимый в дозе 300 мкг/кг белок не оказывал действия на кровообращение и дыхание, не отмечено также изменений в биохимических показателях крови. При изучении действия АФП на иммуногенез, гематологические показатели показано отсутствие изменений в этих показателях после введения АФП.

По первой фазе клинических испытаний-нами впервые проведено введение атого белка семи больным с различными злокачественными новообразованиями. Эскалация доз,- от 2 до 5 от при внутривенном струйном введении из расчета 2 мг АФП растворенного в Б,0 ¡¿л 0,9% раствора хлорида натрия. Все пациенты находились в общем удовлетворительном состоянии и наблюдались а клинике в течении одного месяца после введения АФП (вероятный срок формирования ответной иммунной реакции) и не получзии дополнительного (химиотерапия, лучевая терапия) лечения. Нами впервые в клинике показано, что вводимый в указанных вьше дозах АФП не действует на форменные элементы крови.

Особенно важным нам представляется изучение 'влияния введенного АФП на иммунную систему в период формирования иммунного ответа. Впервые показано, что общее содержание лимфоцитов не менялось ди введения М5П и было нормальным как до, так и после введения белка и соответствовало нормальным показателям. Число В-лимфоцитов было ниже нормальных показателей до,введения АФП у 16% и нормальным после введения белка, число Т-лимфоцитов было снижено до введения АФП у 35% .больных, после введения у 16%. Полученные данные по влиянию АФП на нулевые лимфоциты (НК-активность) свидетельствуют о том, что не наблюдалось дозо-зависимых изменений со стороны нулевых лимфоцитов, не замечено также влияния АФП на содержание Е-активированных розеток.

Данные по влиянию АФП на содержание иммуноглобулинов "М" свидетельствовали о том, что введение белка приводило к повышению уровня иммуноглобулина "М", причем у 16%. больных они были выше нормальных показателей, ■ такие же изменения регистрировались в отношении иммуногло-

будила класса "А" и отсутствовали при динамической исследовании иммуноглобулинов группы "GB.

Подавления фагоцитарной активности нейтрофилоа, а также действия АФП на субпопуляции Т-лимфоцитов (супрессоры и хелперы) по данным тео-филлинового теста не отмечено (рис.1).

Епервые показано, что при внутривенном введении АФП больным злокачественными новообразованиями время его,полувыведения составляет 4-6 дней (рис.2).

Проведенные по первой фазе клинические исследования по совместному в ну триарт ериатгь ному введению комплекса доксорубицш-зстрон с эскалацией доз от 20 до 80 мг с альфа-фетопротеином,- эскалация доэ от 1 до 4 мг показали, что частота и степень выраженности постэмболизацнон-ного синдрома зависели от дозы введенного комплекса ДЭ. Наиболее выраженные проявления преходящего постзмболизационного синдрома ' синдрома (боли в животе, тошнота-рвота, повышение температуры тела) регистрировались при химиоэмболизации 70 мг доксорубицина. При .изучении влияния комплекса ДЭ и АФП на форменные элементы крови показано, что после их введения отмечается . лейкоцитоз у 507. больных в сроки 2-7 дней. Уменьшение числа тромбоцитов наблюдалось после, введения КДЭ и АФП у 25% в сроки 7-10 дней после проведения процедуры и не было лишшфующим фактором, умеренная анемия,- енижение показателей гемоглобина и эритроцитов ниже нормальных отмечено нами у 12% больных.

При изучении гепатотоксичности показано, что наблюдалось зависимое от дозы увеличение активности гамма-ГТ преимущественно ' через 1-2 суток после введения, такие же изменения активности регистрировались при динамическом исследовании АЛТ, ACT, но не щелочкой фосфатазы, исходные уровни которой были повышены в 88% случаев как до, так и после проведения процедуры.

В отсроченный период,- через 10 и более дней после введения имела место гипоальбуминемия, гипопротеинемия у 12% больных.

Снижение уровня глюкозы в перифирической крови,- безусловный признак гепатотоксичности и зарегистрирован нами у 38% больных.

Наблюдались достоверно зависимое от дозы 'комплекса доксоруби-цин-эстрон -увеличение содержания мечевины в сыворотке перифирической крови, колебания которой были 3,1-7,3 ммоль/д и 3,1-7,6 ымоль/л до и после введения комплекса ДЭ и АФП соответственно, так же как и содержание ' креатинина 74-100 мкмоль/л и 62-152' мкмоль/л соответственно.

Наиболее важным выводом, который может быть сделан из этой части

Рис.1 А, Б, В, Г, Д, Ж, 3. Изменения в содержании лимфоцитов (А), В-лимфоцитов (Б), Т-лимфоцитов (В), нулевых лимфоцитов (Г), Е-ашвированных розеток (Д), им»луноглобулинов М (Е), й (Ж) и А (3) спустя 10-14 дней после введения АФП

Ш, иг/мл

Рис.2. Фармакокинетика АФП у АФП-отрицагельных пациентов:

1-дрзаАФП1мг

2-доза АФП 1 мг

3-доза АФП 2мг

работы тот, что при совместном введении комплекса доксорубицип-эстрэн с АФП токсичностью этого тройного комплекса не выше, чем одного комплекса доксорубицин-эстрон, следовательно АФП, вводимый внутриартери-ально совместно с КДЭ не усиливает токсичности последнего. Фармакоки-нетика комплекса ДЭ при внутриартериальном введении показана на рис.3.

В таблице 3 представлены результаты длительной регионарной химиотерапии у больных первичным и метастатическим раком печени: при применении схем моно- и полихимиотерашш методом длительных регионарных ни-фузий у 30*. больных регистрировались различной степенью регрессии опухолей, у остальных пациентов лечение было неэффективно.

Результаты химиотерапии у больных первичными злокачественными опухолями печени показали, что у 237. достигнут объективный противоопухолевый эффект, чаще регистрировалась стабилизация опухолевого процесса 44%. На наш взгляд не следует пренебрегать оценкой лечения "стабилизация", мы считаем за благо остановку или замедление темпов' роста опухоли у больных резистентными к химиотерапии злокачественными новообразованиями (табл.4).

Показано, что монохишютерапия (митоксантрон, фторурацил, адриа-миция) малоэффективна,- число регрессий составляет 12,5% в сравнении с погэтсшпотерзпией цис-платином, адриамициком, фторурацилом,- число регрессий составляет 27Z. Таким образом, становится очевидным, что лекарственное лечение следует начинать с поли-, а не монохимиотерапии.

Анализ результатов химиотерапии в зависимости от морфологической структуры опухоли, форш, степени васкуляризации показали, что наиболее успешно лекарственное лечение было при гепатоцеллюрной карциноме и карциноиде печени, узловой форме рака, у пациентов с сохраненной функцией печени по данным динамического исследования уровней активности АЛТ, ACT, ЩФ и гамма-ГТ и при .высокой степени васкуляризации опухоли, кроме того показано, что исходные уровни активности указанных ферментов могут служить прогностическими факторами у больных первичными злокачественными новообразованиями печени, получающими длительные инфузии цитостатиков.

Продолжительность жизни больных первичным раком печени, получавши схемы регионарной химиотерапии отличалась в группах больных, получавших монохимиотерапию (медиана 7,5+3,6) и полихимиотерашш, -12,6+1,1 месяца (рис.4), выживаемость больных с оценкой лечения "прог--рессирование" значительно меньшая в сравнении с пациентами с "регрессией" опухоли (рис.5). Е сравнимых по степени распространения опухоле-

LG (С) [нг/ш]

ВРЕМЯ (часы)

Типичная зависимость" логарифма концентрации в крови времени для свободного доксорубицина (Johnson Р.J. et г j.Hepatology, 19.91, 13, 120-127) и комплекса доксорубицу эстрон, вводимых в липиодоле. Дозы доксорубицина доксорубицин-эстрона составляли 70 мг/пациент.

РИС 3

РЕЗУЛЬТАТЫ ДЛИТЕЛЬНОЙ РЕГИОНАРНОЙ з ВНУТРИПЕЧЕНОЧНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ

группы больных число больных результат химиотерапии

прогр. стабил. 25% 50% 100%

Первичные опухоли печени 43 14 19 5 4 1

Метастазы в печень

рака прямой и ободочной кишок. 50 14 24 10 2 0

Метастазы рака желудка 11 7 4 0 0 0

Метастазы рака поджелудочной железы 5 2 3 0 0 0

Метастазы рака молочной железы 53 19 7 4 15 8

ВСЕГО 162 100% 56 57 34.5% 35.1% 19 21 11.7% 13% 9 5.5%

113- 70% 49-30%

РЕЗУЛЬТАТЫ

ДЛИТЕЛЬНЫХ РЕГИОНАРНЫХ ИНФУЗИЙ ЦИТОСТАТИКОВ тайлииа 4 У БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ

эффективность ' ЧИСЛО больных в% морфологический вариант опухоли

гепатсцдллю-лярныи рак холангиоцел-пюлярный рак гепатобластома карциноид прочие

' . 100% 1 3.3 1 0 0 0 0

50% 4 9.3 3 1 0 0 0

25% 5 11.6 3 0 1 1 0

СТАБИЛИЗАЦИЯ 19 44.1 14 4 0 0 1

ПРОГРЕССИ-РОВАНИЕ 14. 32.5 10 3 0 0 1

ВСЕГО: 43 100% 31 8 1 1 2

ОБЩИЙ % РЕГРЕССИЙ 23.2% 22.5% 12.5%

Продолжительность жизни больных первичными злокачественными опухолями печени, получавших схемы моно и йолихимиотерапии

120

М онйхум.иош^Р_а п и я -X—Полихимиотерапия

^ = 7,5±3,6 Мп =12,6±1,1

РИС.4

• Выживаемость больных первичными

злокачественными опухолями печени с •¡различной оценкой лекарственного лечения

—ПрогрессироЬоние Стабилизация

_Рег£ес£ия__

Мпр= 4,2±0Л2 Мст=10,8±0,9

Мр = 15,0±2,4

рис.5

Выживаемость больных первичными

злокачественными опухолями, получавших различные схемы химиотерапии

Время наблюдения (месяцы)

Фторурацил

—Адриамицин х Комбинированная

Систюшая, ХТ

Мф =6,75±1,5 Ма =6,0±1,8 Мк =13,2±0,9 Мс =5,4±0,5

гас.6

Результата регаошриой вяутрипеченочной хтшотерагат у больных раком ободочной и прямой кишок с метастазами в печень в зависимости от использовагшых схем лечения

Схема леченая Число больных Эффективность лечения

Прогесснроваыяе Стабилизация 25% 50%

Фторурацвл 19 7 9 2 1

Фторурацил +

адрвамнцин 1 1 0 0 0

фгорурацнл +

адрВ2мнщш + 30 6 15 8 1

ЦКШШШ1

Всего 50 14 24 10 2

В% 28% 48% 20% 4%

Всего 24%

выживаемость больных раком ободочной и прямой кишок с метастазами в печень в зависимости от результатов химиотерапии

120

юо Ф

М^ 7,1±1,0 М = 9,9±0,6

ст

М р=13,0±1,7

3 6 9 12 15 18 21. 24 38 Время наблюдения, (месяцы)

гас.7

Выживаемость больных раком прямой и ободочной кишок с метастазами в печень в зависимости от вида лечения

120 100 80 60 40 20 0

%

Чп 94./

\ • • \ \\

д \ V 67.8 \д

- 47.3 Ч \ \\?2Л

26.3а\ 15.7

10.7 1 1 ' 1 ° Нч. 5.2 -Т Т

ФХЙКШагпШ-

—X— Комбинированное —ЛБЧБНИБ .

Мф= 9,0±0,7 М =10,510,7

к

РИС.8

вого процесса в печени и степени нарушения функции печени группа:: больных, преимуществ регионарной монсхимиотералии в сравнении с системной химиотерапией не получено, в отличии от 'больных, которым проводилась регионарная полихимиотерапия с включением адриамицяна, цис-пла-тина и фторурацила (рис.6).

Результаты лечения больных метастазами а печень рака прямой и ободочной кишок,- методом длительных инфузий представлены в таблице 5.

У больных коло-ректальным раком с крайне агрессивным течением опухолевого процесса,- у 66% метастазы в печени диагностированы п сроки до 2-х лет после проведенного хирургического удаления первичного очага, 90% больных имели тотальное или суОтотальное поражение печени, у 40% прогрессирование заболевания на системной химиотерапии,- в 24% случаев -зарегистрирован минимальный и частичный эффект, стабилизация у 48%, у 28л Сольных прогрессирование опухолевого процесса, продолжительность регрессии,- 7,8+0,75 месяца, стабилизации 6,0+0,9 месяца. Анализ результатов химиотерапии в зависимости от использованных схем лечения показал, что чаще эффекты регистрировались при применении комбинированных схем химиотерапии с включением цис-платина, адриамицина и фторурацила -ЗОЯ, в сравнении с .Сольными, которые получали один фтору-рацил - 15,8%.

Анализ продолжительности жизни Сольных коло-ректальным раком с метастазами в печень показал, что к первому году после начала длительной регионарной химиотерапии погибает от прогрессирования заболевания 72% больным, а к двум годам,- 92%. Таким образом, выживаемость в один год составила всего 28%, а два года,- 8%, Солее 2-х лет выживаемость всего 2% больных. Больные, достигшие регрессии опухоли живут больше (Медиана 13,0+1,7 месяца), в сравнении с пациектгми, прогрессирующими на регионарной химиотерапии (7,1+1,0 месяц) (Р<0,05) (рис.7). Не смотря на то, что непосредственный противоопухолевый эффект у больных, получавших комбинированную химиотерапию с включением цис-платина, адриамицина я фторурацила выше, чем при использовании одного фторурацила, продолжительность жизни этих групп больных не отличалась,- медиана выживаемости 10,5+0,0 и 9,0+0,7 месяца соответственно, поэтому мы считаем, что комбинированная химиотерапия, в'данном случае не имеет преимуществ перед монохшлгатерапией (рис.8).

Отмечено также, что ни у кого из больных метастазами в печень коло-ректального рака, которые получали системную химиотерапию у которых было прогрессирование на ней, не отмечецо объективного противоопухоле-

ового аффекта при использовании длительной регионарной химиотерапии. Таким образом, мы можем заключить, что регионарная химиотерапия с использованием данных схем лечения не эффективна у данной группы больных. s>'

Результаты лечения больных раком желудка, поджелудочной железы с метастазами в печень остаются крайне неудовлетворительными, так ни у кого из наших больных мы не зарегистрировали объективного противоопухолевого эффекта при применении различных схем оегиокарной внутрипече-ночной химиотерапии, стабилизация опухолевого процесса зарегистрирована у 44,8% больных, у большинства прогрессировать 56,27..

Одной из причин неудовлетворительных результатов длительной регионарной химиотерапии у больных метастазами в печень рака прямой и обо-; дочной кишок, рака желудка, поджелудочной железы, на наш взгляд, является значительная степень распространения опухолевого процесса в печени и гипо- и аваскулярность метастазов у.большинства больных этой группы (86%).

Результаты лечения больных метастазами рака молочной железы в печень можно считать вполне удовлетворительными, не смотря,на то, что течение заболевания было крайне агрессивны).!. У исследуемой группы пациентов уже к трем годам после проведенного хирургического лечения у 66% диагностировано метастатическое поражение печени, у 53% больных к началу регионарной химиотерапии поражение печени (у 87% тотальное и субтотальное поражение органа) сочеталось с поражением других органов и систем и тем не менее общая эффективность лечения (регрессии) составили 51%, причем у восьми пациентов (15%) достигнут полный эффект (100%) по данным ангиографического, компьютерно-томографического и ультразвукового исследования, частичный (50%) у 28,3% и минимальный (25%) у 7,5%. 'Таким образом частота полных и частичных регрессий-составила 43%, группа прогрессирующих на регионарной внутрипеченочной химиотерапии пациентов,- 35,8% (табл.6).

Анализ результатов лекарственного лечения у 17 больных, получавших монохимиотерапию показал, что адриамицин, вводимый внутриартери-ально 70-80 мг/м2 за 72 часа индуцировал регрессию у 4-х (28,5%), ми-токсантрон примененный нами в дозе 18 мг/м2 в виде 72 часовой инфузш! в печеночную артерию был неэффективен,- у 2-х больных прогрессирование и одной стабилизация опухолевого процесса. Общая эффективность монохи-ыиотерапии невелика и составляет 23,5%. Более успешным было использование режимов комбинированной химиотерапии (36 больных): регрессии за-

Результаты регионарной вкутрипечеиочной химиотерапии у больных метастазами рака молочной железы в печень

Прогрессировать Стабилизация Регрессия

25% 50% 100% ^ Всего больных

19 7 4 15 8 53

35.8% 13.2% 7.5% 28.3% 15.0% 100%.

50.9%-

регистрированы нами у 23 (В4Х), частота полных и частичных эффектов составила 53%. Эффективность использования фторурацила'1,2-1,3 гр/ы2 в сутки в виде непрерывной 72-96 часовой инфузии и адриамицина 68-72 мг/м2 - суточная инфуэия была 37,5% полных и частичных эффектов, а комбинированная химиотерапия теми же препаратами в указанных дозах и режимах и цис-платина 100 мг/м2 в виде 2-х часовой внутрипеченочной . инфузии индуцировала 657. полных и частичных эффектов. Это свидетельствует о том, что разницы в эффективности лечения больных, получавших адриамицив и комбинированную химиотерапию фторурацилом и адриамицином нет, в тоже время, совершенно очевидно, что добавление в схему • 2-х компонентной комбинации цис-платина ведет к увеличению числа эффективно леченных больных (табл.7).

Результаты регионарной химиотерапии отличались в группах больных в зависимости от степени распространения опухолевого процесса. Так среди пациентов с изолированным поражением печени (25) частота регрессий составила 72% в сравнении с 327. у больных с поражением печени и других органов и систем. Отметим, что ни у кого из больных у которых диагностировано, кроме печени, две и более локализации метастазов не достигнуто объективного противоопухолевого эффекта (табл.8).

Анализ результатов регионарной химиотерапии в группе, которым лечение проводилось как первая линия (1 гр) и у тех'пациентов, у которых регионарная химиотерапия начата на фоне безуспешно проводимой системной. химиотерапии по поводу метастазов печени, рака молочной железы■(П гругла) показал, что частота полных и частичных эффектов в первой группе была 53,5, во второй - 32%. Ясно, что нелеченные по поводу метастатического поражения печени, больные реагируют на внутрипеченочнуш химиотерапию лучше. Это заметно и по частоте полных эффектов,- 25 и 4%, соответственно.

Продолжительность жизни больных рачом молочной железы с метастазами в печень была различной при различных оценках лекарственной терапии, так при прогрессировании медиана выживаемости составила 5,4+2,5, при стабилизации опухолевого процесса 10+3,9, при регрессии 22,2+1,8 месяца (рис.9).

Продолжительность регрессии при минимальном эффекте . (25%) 12,0+3,0, при частичном эффекте (50%) 12,8+2,8, продолжительность полного эффекта (100%) 14,1+1,2 месяца, продолжительность стабилизации 10,5+3,9.

Продолжительность жизни больных, получавших, фторурацил

Т'^д.сцл 7'

Результаты регионарной химиотерапии у больных раком молочной железы с метастазами в печень в зависимости от использованных схем химиотерапии

Препарат,режим Число больных Прогресснроваине Результат Стабилизация 25% 50% 100%

Адриамшщн 14 9 1 0 3 1

Митоксошрон 3 2 1 0 0 0

Всего 17 11 2 0 3 1

В% 100% 64.7% 11.7% 0 17.6% 5.8%

Фторурацил+адриа мшцш 16 6 2 2 5 1

ФторурацЕЛ+адрпа-мицин+цис-илатин 20 2 3 2 7 6

Всего 36 8 5 4 12 7

В% 100% 22.2% 13.8% 11.2% 33.3% 19.4%

таблица в

Эффективность длительной решонарной химиотерапии у больных метастазами рака молочной железы-в печень в зависимости от степекн распространения опухолевого процесса

Гр}ипы больных Число больных Оценка лечения

Стабшшзац ия Прсгресспров ание 25% 50% 100%

Изолированное поражение печенн 25 5 4 1 -72%-10 7

Поражение печени +одка локализация метастазов 23 2 10 3 5 -39%- 1

Поражение печени +две локализации метастазов 4 0 4 0 0 0

Поражение печени +три локализации метастазов 1 0 1 0 0 0

Всего 53 7 19 4 15 8

Выживаемость больных в зависимости от эффекта лечения

(рак молочной железы)

120 100 во 60 40 20 о

%

96.2 Т-^-а-

\70.2

\ Ср7.2 \,55.5

\ □ 42.8 \ " " \ 28.5 \-9Л \ ш—о хг

—|—1——1- \ \l4.8 \ \ -!-1-Ь-1-

ж Прогрессировать

Схайшшайция_ Регрессия__

5,4±2,5

Мст=Ю,5±3,9

Мр =22,2±1,8

РИС.9

ТОКСИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ «с«™ о

РЕГИОНАРНОЙ ВНУТРИПЕЧЕНОЧНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ПРИ.ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ

(в % к общему числу введений)

вид токсичности

• хшиозмболизгция

с адриамицином или фармарубицином

N=66

длительная регионарная химиотерапия

N=359 .

1. Гематологическая

30

17.5

2. Желудочно-кишечная в т.ч: тошнота-рвота боли в животе стоматит диарея

100.0

100.0 100.0 4.5 4.5

100.0

53.4 35.3 0.8 0.5

3. Гипертермия

4. Почечная

5. Кардиалькая

6. Алопеция

7. Кожнгя

8. Флебит периферических

сосудов

9. Цистит

100.0 1.5 О 32 О

28.4 1.1 0.5 2.2 0.2

0.5 0.5

таоялца 10

ОСЛОЖНЕНИЯ РЕГИОНАРНОМ ХИМИОТЕРАПИИ

осложнения, обусловленные техническими особенностями манипуляции количество вб=. % локальные реакции на инфузии цктостатиксв количество ебс. %

1. Гематома в месте пункции 13 4.1 1. Острый эрозизный гастрит 3 0,7

2. Кровоточивость из ложа стояния катетера 11 2,5 2. Острая язва желудка 1 0.2

3. Инфекционные осложнения 1 0,2 3. Острая язва 12-перстной кишки 1 0,2

4. Тромбоз катетера 4 0,9 4. Острый холецистит 2 0,5

5. Реакция на введение рентгенохонтрастного 14 за 5. Острый панкреатит 5 и

вещества 6. Цирроз печени 2 0,5

6. Частичный тромбоз артерий 2 • 0,5 7. Склерозирующий холангит 1 0.2

нижних конечностей 8. Токсический гепатит 2 0,5

7. Острый тромбоз печеночной артерии . 1 ол 9. Облитерация печеночной артерии 17 10,4

8. Дислокация катетера 7 2,0 ВСЕГО: 34 14,4%

9. Отрыз фрагмента катетера 1 0,2

10. Спазм сосудов нижних конечностей 4 0,9

ВСЕГО: 63 14,8%

7,2+1,2, фторурацил и адриамицин 12,8+1,4 и адриамицин, фторурацил и цис-платин 15,8+3,3.

Продолжительность жизни при изолированном поражении печени 15,3+2,4, при пираженш печени и других органов и систем 7,8+0,9 месяца.

Продолжительность жизни больных метастазами рака молочной желези в печень, которые получали длительную регионарную химиотерапш ФАП была больше, в сравнен™ с больными, которые получали.системную химиотерапию фторурацилом, адриамицином, цикяофосфаном, 15,8+3,3 и 9,3+0,9 месяца в сравшшых группах больных.

Результаты анализа аффективно-леченных больных метастаз&чи рзка молочной железы в печень позволяют нам выделить группы больных, . которым показана регионарная внутрипеченочная хтлгатеранш, - это больные с высокой степенью васкуляризации опухолей, 'изолированным поражением органа, ■ не получавшие ранее системной химиотерапии по поводу опухолевого поражения печени, должны применяться схемы полихимиотеращш не менее 2-х курсов при условии сохранения функциональных резервов печени.■

Эти положения, как следует из нашей работы, следует отнести ко всем группам больных первичным и метастатическим раком печени, получающим регионарную химиотерапию.

Касаясь побочных токсических реакций и осложнений, которнэ возникали у больных раком печени, получавши длительные регионарные инфузии-цитостатиков и одномоментную химиоэмболизацию печени, следует отметить, что общая частота их была низкой,- что в.конечном счете выгодно отличает яти методы от системного введения цнтостатпкоа (табл.9, табл.10).

ПР/"ТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО НАБЛЮДЕНИЮ ЗА БОЛЬНЫМИ, ПОЛУЧАЭДИШ' ДЛИТЕЛЬНУЮ РЕГИОНАРНУЮ БНУТРИПЕЧЕНОЧНУЮ ХИШОТИРАПИй

1. Весь период инфузии больной находится на постельном режиме с фиксированной к кровати конечностью на стороне катетеризации.

2. Режим питания обычный для данного пациента- - стол'5.

3. Рентгенологический контроль положения катетера в агиографическом кабинете через 24-48 часов по показаниям, чаще (боли' .в .животе,' неукротимая рвота) и по окончании инфузии.

4. Контроль пульсации на магистральных артериях нижней конечности со стороны катетеризации. При появлении болей, чувства онемения, , похолодания конечности и изменения цвета кожных покровов, что свидетельст-

вуз? либо о длительном спазме или тромбозе артерии, немедленно принять экстренные мэры по восстановлении кровотока, которые могут носить как копсерватганый, тач и оперативный (тромбэктомия) характер.

5. При резком появлении или усилении болей в эпигастральной области или области правого подреберья инфузию лекарств следует прекратить, выполнить контроль положения катетера, сделать больному эзофа-го-гастро-дуоденоскогого для исключения острых эрозий и язв.

6.'Контрольные исследования показателей крови (лейкоциты, нейтро-филы, тромбоциты, эритроциты, гемоглобин) следует проводить не реже одного раза а 2 суток инфузии. При снижении числа нейтрофилов и тромбоцитов на 20% от исходных, лечение прекращают до восстановления показателей крови.

7. Контрольные биохимические исследования крови следует проводить не реие 1 раза в .3 дня (АЛГ, ACT, гамма-ГТ) после окончания инфу-зш1 не реже одного раза в 10 дней.

а) При возникновении желтухи и резком повышении билирубина и при умеренном, по сравнения.с исходными, показателями АЛГ, ACT немедленно выполнить. больному чрезкожную холангиографш и эндоскопическую рет-рогрздш/а холангио-панкрэатографию, стеноз желчных протоков • указывает на развитие склерозирующего холангита (билиарный склероз), что является следствие),I впутрипеченочного введения цитостатикоп. Лече-шга следует прекратить.

б) Повышение уровня активности ACT, АЛТ, ДЦГ. гамма-ГТ, ЩВ в 2,6 и более раза по сравнению с исходными при отсутствии признаков прогрессировать процесса по данным КТ, УЗТ, ангиографии указывает на возникновение токсического (химического) гепатита. Лечение следует прекратить.

8. Перед каждым последующим курсом инфузии, кроме УЗТ и КТ печени, выполнять автографическое исследование печени как для оценки эффекта лечения, так и выявления осложнений со стороны сосудов (псевдоа-нэвризмы артерий, полная и частичная окклюзия, развитие коллатералей, нарастающий, цирроз печени).

. 9. При извлечении катетера для инфузии химиопрепаратов следует строго придерживаться следующего правила положения (для профилактики тромботичерких осложнений) - прижатие бедренной артерии возможно лишь тогда, когда из ложа удалённого катетера появится сильная струя крови.

' ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ВЕДЕНИЮ БОЛЬНЫХ С ХИШОЭМБОЛИЗАЦИЕЙ ПЕЧЕНИ

1. Накануне проведения химиоэмболизации больному назначаются се-дативные препараты, подготовка не отличается от таковой для обычного ангиографического исследования.

2. За 30-40 минут до ангиографического исследования и химиоэмболизации внутримышечно вводятся антигистаишные препараты (пипольфен,

V димедрол, супрастин, тавегил) в сочетании с норфиком, омнопоном или промедолом в стандартных дозах.

3. Во время проведения химиоэмболизации осуществляется контроль артериального давления, частоты пульса. При появлении резких, некуш-рухшщхся повторными введениями наркотических средств болей в кивоте, чувстве жжения в эпигастральной области, снижении или существенном повышении артериального давления, нарушений ритма сердца в любой форме дальнейшее введение химиоэмболизирующей смеси следует немедленно прекратить .

4. После проведения химиоэмболизации больной должен находиться. под наблюдением врача-хирурга.

5. При возникновении после химиоэмболизации тошноты и рвоты, болей в животе, повышения температуры, требующих коррекцга (чаще при П-Ш ст. выраженности постэмболизационного синдрома), должно назначаться адекватное обезболивание, капельное внутривенное влиезнпэ. гормональных средств, изотонического раствора глюкозы с инсулином, витаминами, ко-' карбоксилазы, глгакозо-новокаиновой смеси, реополиглюкина. Иными словами должны проводиться дезинтоксикационные мероприятия и адекватное, обезболивание. Показаны такке внутривенные инфузии гепатопротекторов. Все мероприятия должны проводиться до стихания оговоренных выше пато-логич -¡ких симптомов и нормализации общего состояния больных.

выводы:

1. На результатах ангиографии основывается выбор способа регионарной химиотерагош злокачественных опухолей печени: высокая степень васкуляриэации- опухоли и доступность долевых артерий печени для селективной их катетеризации позволяют проводить и химкозмболизацию и длительную регионарную шгфуэив, недоступность долевых артерий печони а сочетании с высоким уровней васкуляризации опухоли,- показание лишь к длительной регионарной химиотерапии, аваасулярность опухоли и недоступность долевых артерий печени,- основание для отказа от регионарной химиотерапии.

2. Показаниями, для регионарной химиотерапии являются все высоко иаасуляризироваипые злокачественные опухоли печени при отсутств1П! возможности хирургического лечения (неоперабельности или отказ больного от операции) и препятствий для ее технического осуществления.

3. ХимиозмСолизация высокими дозами цитостатиков (адриамицином GO-GO мг/ы2 или фармарубицином 80-90 !хг/м2) - эффективный метод лече-¡шя больпых с злокачественными хорошо васкуляризированными опухолями печени при исчерпанных или ограниченных возможностях системной химиотерапии или при противопоказаниях к ней: регрессия гепатоцеллюлярного рака и карц!шоида наблюдались в 38,3% случаев при средней продолжительности регрессии 12,7+2,5 месяца (11-17 месяцев) и средней продолжительности жизни 18,5+8,7 месяца (12-33 месяца), . при метастазах рака молочной железы эти пасазатели составили 15%, 9,5+3,7 (5,3-13,5 мес), 15,9+3,9 (11-20,1 мес) соответственно. .

•1. Хкшгозмболизащи в 100% случаев сопровождается преходящим пос-тэмболизационным сшедрсмом (боли в животе, тошнота-рвота, гипертермия), выраженность синдрома прямо зависит от селективности введения цитостатиков а артериальное русло печени.

5. Цнтсстатлчес'сзл активность комплекса доксорубицин-эс-трон (ДЭ) на асцитпой лилии АИ6В и на клетках рака' молочной железы человека в 2,О-В,8 . раза Еыае в сравнении с свободным доксорубицшюм. При равной цитостатической активности комплекса ДЭ и свободного доксорубицина на асцитпой опухоли Эрдиха и солидной ЛИО-1, токсичность ДЭ в 5 раз ниже в сравнении с свободным доксорубициком.-

В. Ковалентшдг комплекс доксорубицин-эстрон вводимый с липиодолои для химиозмОолизации печени в дозах 70-80 мг сопровождается югссичес-кими реакциями выраженность которых сопоставима с таковой при эмбоди-зации фармарубициком или адриамицином в дозах 120 и 100 мг соотзетс-

твенно.

7. Человеческий альфа-фетопротеин (АФП), полученный из пуповинной сыворотки и вводимый внутривенно в дозах 1-5 мг не вызывает токсических реакций и не обладает иммуносупрессивныы действием, период его полувыведения составляет 4-6 суток.

8. Связывание АФП с комплексом доксорубицин-эстрон в единый лабильный тройной комплекс АФП-доксорубицин-эстрон (АФП-Д-Э), доказанное предклиническими исследованиями позволяет рассматривать АФП как средство доставки цитостатика доксорубицина в клетки опухоли, обладающей рецепторами к АФП. Токсические реакции в результате химиоэмболизации комплексом АФП-Д-Э (доксорубицин-эстрон - 70-80 мг, -АФП -. 2-Б мг) сравнимы по выраженности с таковыми при- химиоэмболизации . доксоруби-цин-эстроном в тех же дозах.

9. Эффективность региинарной инфузии цитостатиков, оцениваемая по показателям регрессии и продолжительности жизни больных первичными злокачественными новообразованиями печени существенно превосходят эффективность системной химиотерапии идентичными- препаратами: (регрессии опухолей: 23,27. против ОХ, продолжительность жизни 13,2+0,9 против 5,4+0,5 месяцев (Р<0,05).

10. Эффективность регионарной инфузии щггостатигав при первичных опухолях печени зависит от использованной схемы химиотерапии: ФАД привел к регрессии в 36,8% наблюдений, монохимиотерапия фторурацилом или адриамицгаюм в 12,5% наблюдений при статистически достоверной раницэ (Р 0,05) и продолжительности жизни (ФАП - 15,0+2,4 мес, . адриашщш 6,0+2,7 месяца, фторурацил 6,7+0,5 месяца).

11. Эффективность регионарной инфузии цитостатиков при метастатическом поражении печени зависит от локализацзш первичной опухоли: наибольшая при метастазах рака молочной железы (регрессия опухолей в 61% наблюдений в т.ч. полная и частичная регрессия - в 43,3%),- наименьшая' при метастазах рака желудка (0) регрессия при .метастазах рака прямой и ободочной кишок отмечена у 24% больных при минимальном и частичном объективно оцениваемом эффекте.

12. Эффективная регионарная химиотерапия метастазов рака молочной железы в печень, в отличии от других метастатических поражении печени (рак ободочной и прямой кишки, рак желудка) приводит к существенному и достоверному (в сравнении с системной химиотерапией аналогичными препаратами Р<0,05) увеличению продолжительности жизни до 22,2+1,8 месяцев (от 10 до 76 месяцев) против 9,3+0,9 ( от 3,5 до 15,7) месяцев.

13. Токсические реакции в результате регионарной инфузии цитоста-тиков наблюдается редко, ке смотря на высокие Дозы лекарственных препаратов: гематологическая токсичность в 17,57.,' желудочно-кишечная- в 54,57.. Не зарегистрировано усиления признаков печеночной токсичности, индуцированной введением лекарственных препаратов. Осложнения, обусловленные техникой выполнения^ регионарной химиотерапии инвазивным, зн-довазальным способом минимальны -. 14.8Х.

- 29 -

Список работ, опубликованных по тема диссертации

1. Комов Д.В., Рощин E.LI. К Еопросу о лечении первичных опухолей

печени.-Актуальные Еопросы клинической онкологии..Якутск.,1981., с.408.

2. Долгушин Б.И.,ОстроЕцев И.В.,Рощин E.H. Разрс ¡авдая способность ангиографии и компьютерной томографии при очэгоеых поранениях печени.-Материалы Второго Всесоюзного симпозиума "Специальные метода диагонстики опухолей" с участием стран СЭВ., ноябрь 1981.,

с 152-153

3. Комое Д.В.,Роздан Е.Ы. .Ф.Ф.МамедоЕ., И.Г.Комаров. Метастатическое поражение печени при раке келудка, ободочной и прямой кишок.-Клиническая медицина?.,1983., стр 77-80

4.Б.И.Рубцов., Е.К.Колесникова., Е.М.Рощин., С.А.Тюляндан, Эхинококкоз, как причина диагностических ошибок при раке.-Терапевтический архив

4., 1983., 129-130

5. Комов Д.В..Рощин ЕЛ.'..Чернова М.В..Долгушин Б.И. Лечение метастатических опухолей печени.-Вопросы онкологии. .1984.,т.30. .Jjä .с '/¿"23

6. Климанков A.A., Комов Д.В.,Рощин Е.М. Лечение первичных опухолей печени. Вопросы онкологии 1984., т.30.,й1., с 59-65

7. Рощин Е.М..ОотроЕцеЕ И.В.,Комое Д.В. РакоЕО-эмбриональныд антиген и ферритин е динамике лечения больных первичным и метастатическим раком печени.-Вестник АШ СССР 1984., 10.,78-81

0. Н.И.ПереводчикоЕа., В.А.ГорбуноЕа., В.А.Шатихиц., Е.М.Рощин., Б.И. Долгушин., Г.А.Кучинский. Опыт применения отечественных дозаторов лекарственных ЕещестЕ в химиотерапии злокачественных опухолей.-Со-Еетсткая медицина.,9.,1988., стр 28-31

9. Д.В.Комое. ,A.II.БарканоЕ. ,Е.М.Роадан. КоноерЕативное лечение злока- . чэствешшх опухолей печени.- Вопросы онкологии том 35.,3.,1939.,с 347-351

[О.Рощан Е.М..Домов Д.В. Лекарственное лечение злокачественных опухолей печени, В кн: М.Ш.ИзраелашЕили.Д.В.Комов "Опухоли печени" стр 282-312..Издательство "Ганатлеба"..Тбилиси 1990 г. С1.ЛЛ1.МакеоЕ., И.В.ОстроЕЦвв..Е.Ы.Рощин. Радаонуккидная а рентгеновская диагностика метастатических опухолей келудочно-кшючного тракта.-Ме-щцинская радиология.,2. ,1982., стр 45-49

:2.Кучинский Г.Л..,Рощш Е.М. .Виршке Э.Р.Долгушин Б.Й.,Комов Д.В.Некотор вопроси лучевой диагностики и химиоэмболизации злокачественных нонообра юезний печени.-Материалы мевдународного симпозиума по сердечно-сосудисто

л инторЕенциональной радиологии., октябрь 1995..Москва., стр 112 :3. З.Ы.Родан.,Г.А.Кучинский., В. А .Горбунова. ,Г.Н.Егоров., Б. И. Долгушин., ■ Э.Р.Виршке. Транскатетерная артериальная химиоэмболизшщя у больных первичным и метастатическим раком печена.Материалы Зторой конференции хирургон-гепатологоЕ " Очаговые поракения печени и гилюсныа опухоли печеночных'протокоЕ" Киров.", 1994., стр 93 4. Г.А.Кучпнский., Э.Р.Виршке.,Б.И.ДолГушия..Е.Ы.Роиден. Некоторые аспея . ты комплексной яучеЕой диагностики объемных новообразований печени.-Материалы третьей конференции хирургов-гепатологов "Ноено технологии в хирургической гепатологии" Санкт-Петербург., 1995., стр 42-44

15. 3.Ы.Роздан..Д.В.Комов.,А.В.Полтавский.,'Н.Г.КоыароЕ и др. Использование альфа-фетопротеина человека и дпгаодола для направленной достав-

и доксорубицин-эстрона при регионарной хишотераппи первичного рака печени ( первое сообщение). Материалы третьей конференции хирургон-гепатологов "НоЕые технологии в хирургической гапатологии" Санкт-Петербург., 1995.,стр 201-202

16. Е.М.Розщн., Д.В.Комов.,Г.Н.Егоров-.,Б.И.Долгушик и др. Возмокнооти лекарстЕенного лечения больных раком келудка с метастазами е печень. .-Материалы третьей конференции хирургоЕ-гепатолов "НоЕые технологии

в хирургической гепатологии" Санцт-Петербург.,1995., стр 203-204

17. ?ощин.®.М.,Комое Д.В. .Полтавский А.В. .Егоров., Кучинский Г.А., й др Лекарственное лечение больных ракш келудка о метастазами в печень.-Материаш Всероссийской конференции "Опухоли висцеральных локализации Ранняя диагностика, профилактика, лечение.Домок.,1995 г.,о I90-I9I

То- Переводчикова Н.И., Шатихин В.А..Платинский Л.В.,Рощин S.U. и др. . бслошнения длительной артериальной пнфузиовно" химиотерапии при пар-еичных и метастатических опухолях печени.-Тезисы доклада на 2 Реопуб-

г

ликанском съезде онкологое, рентгенологов и радиологов Казахстана., 1988., о 253-264

19. Рощин Е.М.,Комов Д.В. Долгушин Б.И., и др. Возможности транскатерной артериальной .ходиоэмболизедиц у больных раком печени.-Труда I съезда онкологов республики Узбекистан с международным участием.,1994 т., стр 70-71

20. Рощин Е.М.,Комов Д.В.,Долгушин Б.И. .Егоров Г.Н., и др.йшоэыбояизащ в лечении больных первичным и метастатическим раком печени.-"Новое в онкологии".Сборник научных трудов, выпуск I..Воронеж.,1995 г.,81-03

21. E.M.Roshin. G.A.Kutchinsky. V.A.Gorbunova at al. Intraarterial chemo snbolication in treatment of priaare and metastatic hepatib tumours. Ann. of Oncol. 5.,Suppl 8,1994.,414, p83

22. E.Roshin..G.Egorov., D.Komov et al. Systsmic and hepatic arteri infusion chemotherapy in patients Tilth breast cancer metastases to liver.- The Canadien des maladies infectieuaes vol 6,supal C,3219,

p 427C., 1995 Г.

23. E.U.Roshin.,D.V.Komov..E.A.Boguch et al.-Hepatic arteri infusion chemotherapy with mitoxantrone in priraari and metastatic liver car-oinoma.-Sixth international congress on anti-cancer treatment.,718., P 233. .1996

!4.E.U.Roshin.(D.V.Komov.,E.A.Bogush at al. Hepatic artery embolisazioa with APPS doxorubicin-estron.lipiodol in primary and metastatic liver carcinoma.-Sixth international congress on anti-cancer treatment., аЪй 378. ,p -136 , 4 995

\

5. Shcherbakov V.U.,V.U.!Tichonov.,A.V.Dudich., RoshinE.U.,, et al. Use of doxorubicin-estrone and fetal alpha-fotoprotoln for therapy of priaary liver cancer.- Sisct international соп^геза on anti-cancer treatment abs 679.,p 223, 1996

6. Roahin B.M.,Bgorov G.Ti. .Kuchinaicy et al. Hepatic artery infusion in patients with breast cancer metastases to liver.-Fifth international congress on anti-cancor chenotherapy, Paris 1995«,abs 0214.,P 108

7. Рощин E.M..,Komoe Д.В., в др. Химиоамболизоция e качении большие парЕичннм и метастатический раком пачеки.-Уетоддчоскпе рекомендации, 1996 г.

Участок миожнтельцой техники ОНЦ РАМН

одп. к печати Ц. 96 Заказ 77 Тираж {00 экз.