Возможности прогнозирования репродуктивных потерь во II триместре беременности

Какурина, Виталина Сергеевна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Возможности прогнозирования репродуктивных потерь во II триместре беременности

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Какурина, Виталина Сергеевна Ростов-на-Дону 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Возможности прогнозирования репродуктивных потерь во II триместре беременности

004600481

На правах рукописи

ВОЗМОЖНОСТИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РЕПРОДУКТИВНЫХ ПОТЕРЬ ВО II ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2010

1 ДПР 7р1П

004600481

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Буштырева Ирина Олеговна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Юровская Валентина Петровна доктор медицинских наук, Пенжоян Григорий Артемович

Ведущая организация:

Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии

Защита состоится «___» апреля 2010 года ъ/ ^ часов на заседании диссертационного совета Д 208.082.05 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г.Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета

Автореферат разослан марта 2010 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета, доцент Шовкун В.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

При сложившейся в современной России демографической ситуации приоритетной задачей здравоохранения представляется исследование различных аспектов невынашивания беременности. В настоящее время частота невынашивания беременности колеблется от 10 до 30%; в I триместре она может достигать 50%, во II триместре -20%, в III триместре - 30%. Стабильно высокая частота невынашивания во II триместре беременности (20%), а по данным иностранной литературы от 14 до 19%, заставляет искать новые подходы к изучению этиопатогенеза данной патологии (В.М. Сидельникова, 2001; Г.В. Бапаева, 2005; А.Н. Стрижаков, И.В. Игнатко, 2006; U. Eschke, 2005).

Установлено, что риск потери беременности после первого выкидыша составляет 13-17%, тогда как после двух предшествующих самопроизвольных прерываний риск потери желанной беременности возрастает более чем в 2 раза - до 36-38%. Потери беременности женщинами репродуктивного возраста в Ростовской области в сроках 12-27 недель гестации составляют в среднем 10 % от общего числа прерванных беременностей и не имеют выраженной тенденции к снижению. Преждевременное прерывание беременности во многом определяет показатели перинатальной заболеваемости и смертности.

Известно, что для нормального развития беременности фундаментальное значение имеет полноценная имплантация, которая возможна только при наличии чувствительного к ней эндометрия и эмбриона, достигшего стадии бластоцисты (И.О. Буштырева, 2005; В.Е. Радзинский, 2009; I. Tseng, H.H. Zhu, 2000; В.А. Lessey, 2002). В патогенезе невынашивания беременности большое значение имеет десинхронизация процессов дифференцировки эндометрия и эмбриогенеза, что приводит к нарушению имплантации или ранней и

поздней потере беременности при нарушенных первой и второй волн инвазии цитотрофобласта.

Патогенетические механизмы нарушения имплантации и плацентации, ведущие к потере беременности, обусловлены не только морфофункциональной неполноценностью эндометрия, но и состоянием белоксинтезирующей функцией плаценты (А.П. Милованов, 2003; А.Н. Стрижаков, И.В. Игнатко, 2006; D.R. Stewart, M.S. Erikson, 1997; R. Raghupathy, M. Makhseed, 2000; K.A. Pfeiffer, R. Fimmers, 2001; D. Mudhopadhyay, 2004).

В отечественной и зарубежной литературе встречаются противоречивые данные об информативности показателей сывороточных уровней эндометриальных и плацентарных белков для прогнозирования репродуктивных потерь (Н.М. Побединский, С.Ю. Титов, 2002; Н.В. Зароченцева, 2003; R.N. Taylor, J.I. Vigne, P. Zhang, 2000). В доступной литературе мы не встретили данных об изучении уровней трофобластического ß-глобулина, плацентарного а-1-микроглобулина, a-2-микроглобулина фертильности в комплексном обследовании как в сыворотке крови, так и в плацентарной ткани и эндометрии в зависимости от исхода беременности (физиологическая беременность, самопроизвольный поздний выкидыш и антенатальная гибель плода).

Так же плацентой продуцируются цитокины, которые принимают участие в подготовке эндометрия к имплантации, способные ограничивать инвазию трофобласта и задерживать нормальное развитие плаценты. Значимость системы цитокинов в процессе формирования нормальной беременности неоспорима, однако цепь реакций, ведущих к прерыванию беременности не ясна и подлежит изучению (В.Н. Серов, 2002; A.C. Симбирцев, 2002; Г.В. Бапаева, 2005;С. Das, V.S. Kumar, 2002).

Таким образом, повышенный научный и практический интерес к данной проблеме обусловлен высокой частотой невынашивания беременности во II триместре. В связи с этим актуальна разработка новых диагностических маркеров для прогнозирования течения, осложнений и исхода беременности.

Актуальным является изучение продукции трофобластического р-глобулина, плацентарного а-1-микроглобулина, а-2-микроглобулина фертильности и провоспалительных цитокинов в эндометрии, плаценте и сыворотке крови у беременных женщин во II триместре беременности.

Целью работы явилось повышение эффективности прогнозирования репродуктивных потерь во II триместре беременности.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить клинические критерии отбора пациенток с ранних сроков беременности, угрожаемых по антенатальной гибели плода и самопроизвольному выкидышу во II триместре.

2. Провести анализ клинико-анамнестических критериев тромбофилии у пациенток исследуемых групп.

3. Изучить уровень трофобластического р-глобулина, плацентарного а-1-микроглобулина, а-2-микроглобулина фертильности, фактора некроза опухоли-а и интерлейкина-6 в сыворотке крови, эндометрии и плацентарной ткани пациенток с физиологической беременностью и с различными формами невынашивания во II триместре (антенатальная гибель плода и самопроизвольный поздний выкидыш).

4. Выявить доступные и информативные сывороточные маркеры для прогнозирования антенатальной гибели плода и самопроизвольных поздних выкидышей у беременных во II триместре.

Научная новизна работы Впервые показана роль внутриматочных вмешательств в анамнезе у женщин с различными формами невынашивания

беременности во II триместре (антенатальная гибель плода и самопроизвольный аборт).

Разработан комбинированный тест, позволяющий прогнозировать течение II триместра беременности, с учетом клинико-анамнестических критериев тромбофилии.

Впервые показана диагностическая значимость определения трофобластического Р-глобулина, плацентарного а-1-микроглобулина, а-2-микроглобулина фертильности, фактора некроза опухоли-а и интерлейкина-6 в сыворотке крови для оценки фето-плацентарного комплекса при физиологически и патологически протекающей беременности во II триместре.

Впервые показана корреляционная взаимосвязь уровней трофобластического р-глобулина, плацентарного а-1-микроглобулина, а-2-микроглобулина фертильности, фактора некроза опухоли-а и интерлейкина-6 в гомогенате плацентарной ткани и сыворотке крови у женщин с различными формами невынашивания во II триместре беременности.

Практическая значимость работы

Предложенный комбинированный тест по клиническим критериям тромбофилии позволяет формировать группу риска в предгравидарный период и на ранних сроках беременности по антенатальной гибели плода во II триместре.

Разработан новый прогностический скрининговый метод оценки состояния фетоплацентарного комплекса, позволяющий прогнозировать потери плода во II триместре.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Выявление на ранних сроках беременности двух и более клинических критериев тромбофилии позволяет относить пациенток к

группе риска по антенатальной гибели плода во II триместре, что подтверждается высокой эффективностью, специфичностью и чувствительностью разработанного комбинированного теста.

2. Уровень трофобластического р-глобулина, плацентарного а-1-микроглобулина, а-2-микроглобулина фертильности, фактора некроза опухоли-а и интерлейкина-6 в сыворотке крови матери коррелирует с уровнем таковых в гомогенате плацентарной ткани.

3. Однонаправленные изменения концентраций плацентарного и эндометриальных белков в сыворотке крови (снижение ТБГ, ПАМГ и АМГФ), предшествующие антенатальной гибели плода и самопроизвольному выкидышу, позволяют использовать их сывороточный уровень в качестве прогностического доклинического маркера потери плода во II триместре.

Апробация работы и реализация результатов исследования

Основные положения работы представлены на IX Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007), научно-практической конференции «Преждевременные роды. Недоношенный ребенок» (Ростов-на-Дону, 2007), научно-практической конференции «Проблемы репродуктивного здоровья женщин» (Ростов-на-Дону, 2008), на 62-ой Итоговой научной конференции студентов, молодых ученых и специалистов (Ростов-на-Дону, 2008); на II Международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы» (Москва, 2009).

Апробация работы проведена на конференции кафедры акушерства и гинекологии №3 ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 1 в журнале, рекомендованном ВАК.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав с результатами собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 137 страницах компьютерного текста, содержит 26 таблиц, 12 рисунков. Список литературы включает в себя 112 отечественных и 75 зарубежных авторов.

Материалы и методы исследования

С целью реализации поставленных задач нами обследована 81 пациентка со сроком гестации 14-26 недель в возрасте от 17 до 38 лет. Все пациентки были разделены на 3 группы в зависимости от клинической картины и исхода беременности:

I (контрольная) - 33 пациентки с физиологическим течением беременности в сроках 14-25 недель;

II - 22 пациентки с начавшимся самопроизвольным абортом в сроках 16-25 недель;

III - 26 пациенток с антенатальной гибелью плода в сроках 14-26 недель.

Из исследования исключены беременные с положительным результатом на наличие инфекций, передающихся половым путем (ИППП) и TORCH - инфекции; беременные с изосерологической несовместимостью крови по групповым антигенам и резус - фактору; с пороками развития плодов.

В работе использовались следующие общеклинические и специальные методы исследования:

Проводилось обследование пациенток, включенных в исследование, после их информированного согласия.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) беременных проводилось на аппарате «Aloka SD SSD 3500». В ходе исследования определяли

основные параметры плода (его положение в матке, фетометрические показатели), количество и качество околоплодных вод, локализацию, толщину и зрелость плаценты по P. Grannum, длину шейки матки.

Допплерометрическое исследование параметров маточно-фето-плацентарного кровотока осуществлялось на ультразвуковом аппарате «Aloka SD SSD 3500».

Иммуноферментный анализ (ИФА) проводили в биологических материалах (в сыворотке крови, в гомогенатах эндометриальной и плацентарной ткани) для определения трофобластического р-глобулина (ТБГ), плацентарного а-1-микроглобулина (ПАМГ), a-2-микроглобулина фертильности (АМГФ), фактора некроза опухоли-a (ТНФ-а) и интерлейкина-6 (ИЛ- 6).

Подготовку биологического материала для определения ТБГ, ПАМГ и АМГФ, ИЛ - 6 и ТНФ-a в плацентарной и эндометриальной ткани проводили по методике приготовления буферного раствора для проведения ИФА в гомогенатах эндометрия и плацентарной ткани по A.M. Егорову, А.П. Осипову (1991).

Определение содержания ТБГ, ПАМГ и АМГФ в биологических образцах производили методом ИФА с использованием тест-систем ТБГ - Фертитест-М, ПАМГ - Фертитест-М, АМГФ - Фертитест-М ООО «Диатех-ЭМ», Россия. В основе определения концентрации ТБГ, ПАМГ и АМГФ лежал принцип твердофазного ИФА, который включал иммунологическую реакцию антиген-антитело по сэндвич-принципу и ферментативную реакцию, приводившую к развитию изменения окраски раствора хромогена в зависимости от концентрации антигена. После измерения величины оптической плотности раствора в лунках на основании калибровочной кривой рассчитывали концентрацию искомого вещества в анализируемых образцах.

Определение содержания ИЛ-6 и ТНФ-a в биологических образцах проводилось твердофазным «сэндвич» - вариантом

иммуноферментного анализа. Специфическими реагентами набора были моноклональные антитела к ИЛ-6, ТНФ-а с биотином и калибровочные образцы, содержащие ИЛ-6 или ТНФ-а. Измерение оптической плотности растворов в лунках планшета и расчет концентрации ИЛ-6 и ТНФ-а проводили на автоматическом иммуноферментном анализаторе АНве! (Италия) при длине волны 450 нм.

Патоморфологическое исследование последов проводили после предварительной этанол-парафиновой заливки препаратов, путем изготовления гистологических срезов толщиной 5 микрон на санном микротоме. Препараты окрашивали гематоксилином-эозином (Меркулов Г. А., 1969).

Статистическую обработку результатов исследований проводили с использованием методов получения средних значений и среднеквадратичных ошибок, стандартного отклонения, Т-критерия Стъюдента, критерия Вилкоксона, непараметрических методов -критерия Манна-Уитни. Для сравнения бинарных данных использовались точный критерий Фишера и уД Для исследования связи изучаемых признаков использовали коэффициент корреляции по Спирмену (г).

Результаты исследования

Одним из вариантов решения проблемы потери плода во II триместре может быть формирование групп риска по развитию осложнений второй половины беременности и поиск надежных маркеров в ранние сроки беременности и в предгравидарный период.

При анализе течения беременности у обследуемых пациенток установлено, что достоверно чаще в женской консультации с ранних сроков беременности наблюдались пациентки I группы (пациентки с физиологически протекающей беременностью) - 75,7% по сравнению со Н-ой (пациентки, у которых впоследствии произошел выкидыш) - 31,8% и Ш-ей группами (пациентки с антенатальной гибелью плода - 42,3%

(pi-2=0,003; pi-3=0,021). Предгравидарная подготовка к беременности проводилась достоверно чаще в I группе - 33,3% по сравнению со П-ой -у 13,5% и Ш-ей группами - 19,2% (pi-2=0,0189; рьз=0,0373).

Однократно в I триместре были госпитализированы в I группе 9,0%; во II группе 59,0%, а в III группе 35,0% пациенток (pi-2=0,018; pi-з=0,0001). Дважды были госпитализированы только пациентки П-ой -27,0% и Ш-ей групп - 19,0% (pi-2=0,07; р1-з=0,032).

Количество назначенных и принимаемых препаратов в I группе составило 2,6±0,3 видов таблеток; во II - 8,4±0,5 видов таблеток; а в III группе - 6,6±0,2 видов таблеток (pi-2=0,0000002; pi-3=0,000000; pi-з=0,0069). Несмотря на большое количество госпитализаций и принимаемых препаратов пациентками П-ой и Ш-ей групп, их эффективность оказалась низкой, о чем свидетельствовали исходы беременности.

При изучении паритета беременности обращало на себя внимание, что во II и III группах преобладали повторнобеременные (74,2% и 69,2%) по сравнению с I группой - 37,7% (pi.2=0,016; р,.3=0,0003). Наибольший процент повторнородящих отмечен в группах с неблагоприятными исходами беременности (во II группе - 81,8%; в III группе - 62,3% пациенток) по сравнению с 1-ой группой (37,7%) (pi-2=0,0008; pi-3=0,001).

Самопроизвольные выкидыши в анамнезе, в том числе и по типу несостоявшегося выкидыша, достоверно чаще отмечены у пациенток в III группе (42,3%) по сравнению с I группой - 22,6% (pi-3=0,ll). Неразвивающаяся беременность в анамнезе отмечалась во II группе у 13,6%; в III группе у 15,3%; а в I группе у 7,5% пациенток. Самопроизвольные аборты и неразвивающиеся беременности в анамнезе отмечены в сроках 6-8 недель в 90% случаев, т.е. в сроках, соответствующих первой волне инвазии цитотрофобласта, а в 10% - в более поздние сроки (12-18 недель). Медицинские аборты отмечены у

пациенток всех групп, но достоверно чаще в III группе (53,8%) по сравнению со II (36,3%) и I группами (22,6%) (pi-3=0,010).

Учитывая, что хронический воспалительный процесс в результате вмешательств в полость матки приводит к изменениям в структуре эндометрия, что может быть одной из причин нарушенной второй волны инвазии цитотрофобласта и невынашивания беременности, мы объединили в одну группу все нозологии, сопровождающиеся внутриматочными вмешательствами (медицинские аборты, самопроизвольные аборты, выскабливания полости матки по поводу гиперпластических процессов и др.) и выявили, что их частота была выше во II (59,0%) и III (69,2%) группах по сравнению с I группой (22,6%) (pi-2=0,0034; pi-3=0,0001). Полученные нами данные свидетельствуют о том, что наличие внутриматочных вмешательств может являться клиническим критерием для отбора беременных, угрожаемых по антенатальной гибели плода и самопроизвольному выкидышу во II триместре.

Анализ экстрагенитальной патологии у пациенток обследуемых групп показал, что хронический пиелонефрит встречался во II группе у 27,2%; в III группе у 15,3%; а в I группе у 15,0% пациенток. Гестационный пиелонефрит отмечен во II группе у 18,1%; в III группе у 23,0%; а в I группе у 5,6% пациенток. Цистит отмечен достоверно чаще у пациенток во II группе - 18,1% по сравнению с I группой - 2,8% (pi-2=0,024). Артериальная гипертензия встречалась в III группе у 15,4% пациенток, в I группе беременных с артериальной гипертензией не было (pi-3=0,010). Хронический гастрит был отмечен только у пациенток во II группе - 27,2% (pi-2=0,0004; pi-3=0,0061).

С целью поиска простых и доступных критериев отбора беременных в раннем сроке, угрожаемых по репродуктивным потерям во II триместре, нами был проведен ретроспективный анализ анамнестических данных с учетом клинико-анамнестических критериев

тромбофилии, предложенных А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе (2008): отслойка плаценты в анамнезе и/или в I триместре; 1 и более необъяснимых прерываний в малых сроках беременности или недоношенный ребенок в анамнезе; гестоз в анамнезе (тяжелой и средней степени тяжести); тяжелая ФПН в анамнезе, варикоз нижних конечностей и органов малого таза; артериальная гипертензия; инфаркты, инсульты у родственников; атеросклероз у родственников.

Таблица 1

Клинические критерии тромбофилии у пациенток исследуемых

групп

Группы есть признак нет признака

абс/% абс/%

I п= 33 6/17,0% 27/83,0%

II п= 22 8/36,3% 14/63,6%

III п= 26 16/62,3% р,.3 =0,0001 9/37,6%

Клинические критерии тромбофилии в I группе отмечены у 17,0%; во II группе у 36,3%; а в III группе у 62,3% пациенток. Частота встречаемости клинических критериев тромбофилии достоверно выше была у пациенток III группы (пациентки с антенатальной гибелью плода) (р1.3=0,026) (табл.1).

Учитывая, что у некоторых пациенток было несколько клинических критериев тромбофилии, нами проведен анализ частоты встречаемости одного, двух и более клинических критериев тромбофилии. В I группе (пациентки с физиологически протекающей беременностью) клинические критерии тромбофилии встречались в 17,0% случаев. При этом в 100% выявлялся только один критерий тромбофилии. Во II группе (пациентки, у которых впоследствии произошел выкидыш) один клинический критерий тромбофилии отмечен у 62,5 % пациенток, сочетание двух - четырех клинических

критериев - у 37,5% пациенток. В III группе (пациентки с антенатальной гибелью плода) один клинический критерий тромбофилии отмечен у 25,0%; сочетание двух и трех клинических критериев - у 50,0%; сочетание четырех и пяти клинических критериев - у 25,0% беременных.

По результатам собственных исследований по изучению клинико-анамнестических критериев тромбофилии у пациенток с антенатальной гибелью плода (III группа) разработан комбинированный тест, позволяющий прогнозировать исход беременности (табл. 2).

Таблица 2

Формирование групп риска по антенатальной гибели плода во II

триместре

При наличии у беременной двух и более клинических критериев тромбофилии пациентка должна быть отнесена к группе риска по антенатальной гибели плода во II триместре

Эффективность 71,1%

Специфичность ЛО/(ИП+ЛО) 100,0%

Чувствительность ИП/(ИП+ЛО) 42,3%

Ложноотрицательная доля диагнозов 28,8%

Ложноположительная доля диагнозов ЛП/(ЛП+ИО) 0%

Диагностическая чувствительность заявляемого метода (доля лиц с положительными результатами теста среди лиц с изучаемым заболеванием) составила 42,3%. Диагностическая специфичность (доля лиц с отрицательными результатами теста среди лиц без изучаемого заболевания) составила 100,0%. Диагностическая эффективность составила 71,1% (табл. 2).

Согласно предложенному тесту, беременные, имеющие в анамнезе два и более клинических критериев тромбофилии, относятся в группу риска, угрожаемых по антенатальной гибели плода во II триместре.

Рутинные методы обследования до беременности и на ранних сроках (общеклинические анализы крови, мочи, скрининговые гормональные исследования и обследования на инфекции

репродуктивной системы), не позволяют прогнозировать неблагоприятные исходы для плода во II триместре. С целью поиска прогностических маркеров потери плода во II триместре мы проанализировали белоксинтезирующую функцию плаценты у пациенток исследуемых групп. Нами исследованы уровни плацентарного (ТБГ) и эндометриальных (АМГФ и ПАМГ) белков в сыворотке крови, гомогенатах эндометрия и плацентарной ткани у пациенток исследуемых групп.

Таблица 3

ТБГ, АМГФ и ПАМГ в сыворотке крови у беременных исследуемых

групп, М±т

группы ТБГ в сыворотке крови, нг/мл АМГФ в сыворотке крови, нг/мл ПАМГ в сыворотке крови, нг/мл

I (п=33) 94832,3±4767,3 119,5±3,2 42,5±2,1

II (п=22) 37632,0±3652,3 р,.2 =0,000000 79,9±3,9 Pi_2=0,000000 18,9±1,0 р,.2_0,000000

III (п=26) 23643,8±2818,2 р,.з=0,000000 Р2-з =0,004 88,6±7,0 Рьз-0,000000 4,1±0,2 р,.2=0,000000

Уровень ТБГ в сыворотке крови был статистически значимо ниже у пациенток II (пациентки, у которых впоследствии произошел выкидыш) и III групп (пациентки с антенатальной гибелью плода) по сравнению с I группой (пациентки с физиологически протекающей беременностью), при этом у пациенток Н-ой группы уровень ТБГ был достоверно ниже по сравнению с пациентками Ш-ей группы (табл. 3). Уровень АМГФ и ПАМГ в сыворотке крови был статистически значимо ниже у пациенток II и III групп по сравнению с I группой (табл. 3.).

Таблица 4

ТБГ в гомогенатах эндометрия и плацентарной ткани у пациенток исследуемых групп, М±ш

группы гомогенат плацентарной ткани, нг/мг белка гомогенат эндометриальной ткани, нг/мг белка

I (п=33) 1367,7±62,3 844,4±78,7

II (п=22) 859,8±32,1 Pi.2-0,000002 123,7±13,3 Pi_2 =0,000000

III (п= 26) 533,0±69,4 Рьз-0,000000 р2-з =0,0005 163,0±15,7 Pi.3=0,000000

Уровень ТБГ в гомогенатах плацентарной ткани и эндометрия был статистически значимо ниже у пациенток II и III групп по сравнению с I группой. Статистически значимые различия уровня ТБГ в гомогенатах плацентарной ткани отмечены между пациентками II и III групп (табл.

4).

Таблица 5

АМГФ в гомогенатах эндометрия и плацентарной ткани у

пациенток исследуемых групп, М±ш

группы гомогенат плацентарной ткани, нг/мг белка гомогенат эндометриальной ткани, нг/мг белка

I (п=33) 522,9±24,9 259,3±25,6

II (п=22) 384,3±42,1 Р 1-2=0,012 98,7±10,4 р,.2=0,000027

III (п=26) 283,9±17,5 pi.3=0,00001 Р2-З=0,04 89,8±7,5 р,.з=0,00001

Уровень АМГФ в гомогенатах плацентарной ткани и эндометрия был статистически значимо ниже у пациенток II и III групп по сравнению с I группой. Статистически значимые различия уровня АМГФ отмечены в гомогенатах плацентарной ткани между II и III

группами (табл. 5). Более высокий уровень АМГФ в гомогенатах плацентарной ткани по сравнению с гомогенатами эндометрия во II триместре связан с тем, что данный белок отражает синтез белка в эндометрии (до 9 недель беременности) и децидуальными клетками (после 12 недель) и является местным фактором иммунной защиты эмбриоплацентарного комплекса, осуществляющим супрессию иммунокомпетентных клеток в зоне инвазии цитотрофобласта и плацентации.

Таблица 6

ПАМГ в гомогенатах эндометрия и плацентарной ткани у

пациенток исследуемых групп, М±т

группы гомогенат плацентарной ткани, нг/мг белка гомогенат эндометрия, нг/мг белка

I (п=33) 146,8±14,0 20,8±1,2

II (п=22) 100,1±7,7 Pi-2=0,010 8,0±1,1 р,.2=0,000001

III (п=26) 88,6±7,0 Pio=0,000001 4,1±0,2 рЬз=0,000000 Р2-з=0,003

Уровень ПАМГ в гомогенатах плацентарной ткани и эндометрии был статистически значимо ниже у пациенток II и III групп по сравнению с I группой (табл. 6).

Таким образом, результаты нашего исследования показали, что при неразвивающейся беременности и антенатальной гибели плода концентрации эндометриальных и плацентарного белков, отражающих функциональные изменения в синцитиотрофобласте снижены, что свидетельствует о нарушении процессов роста и дифференцировки цитотрофобласта.

Проведенный корреляционный анализ между содержанием ТБГ, ПАМГ и АМГФ в сыворотке и гомогенате плацентарной ткани во Н-ой и Ш-ей группах (р<0,05; 0,5<г<0,7) выявил достоверные корреляции

(снижение концентраций эндометриапьных и плацентарного белков как в сыворотке крови, так и в гомогенате плацентарной ткани при антенатальной гибели плода и самопроизвольном аборте во II триместре).

Помимо белковых гормонов плацента продуцирует большое количество факторов роста и цитокинов. Эти вещества необходимы для роста и развития плода и иммунных взаимоотношений матери и плода, обеспечивающих сохранение беременности. Нами был изучен уровень провоспапительных цитокинов (ТНФ-а и ИЛ-6) в сыворотке крови, гомогенатах эндометрия и плацентарной ткани.

Средние значения уровня ТНФ-а в сыворотке крови у беременных во П-ой (14,1±2,7 пг/мл) и Ш-ей (6,7±1,1 пг/мл) группах имели более высокие концентрации по сравнению с 1-ой группой (0,9±0,2 пг/мл) (pi_ 2=0,000138; р,.3=0,000112; р2.3 =0,022423). Средние значения уровня ТНФ-а в гомогенате плацентарной ткани у беременных в I группе составили 4,4±0,6 пг/мг белка; во II группе - от 21,4±3,3 пг/мг белка (pi_2=0,000110); а в III группе - от 60,3±9,6 пг/мг белка (р,.3=0,000018; р2.3=0,00278). Средние значения уровня ТНФ-а в гомогенате эндометрия у беременных в I группе составили 4,8±0,4 пг/мг белка; во II группе - 25,2±4,8 пг/мг белка (pi_2=0,000541); а в III группе - от 44,8±7,8 пг/мг белка (pi_ з=0,000073; р2.3=0,046006).

Средние значения уровня ИЛ-6 в сыворотке крови у беременных во П-ой (6,5±0,7 пг/мл) и Ш-ей группах (9,4±0,2 пг/мл) по сравнению с 1-ой группой 1,8±0,4 пг/мл (р,.2=0,000057; р,_3,0,000000; р2.3=0,002591). Средние значения уровня ИЛ-6 в гомогенате плацентарной ткани у беременных в I группе составили 8,1±1,0 пг/мг белка; во II группе -12,9±1,8 пг/мг белка (рЬ2=0,034853); а в III группе -13,8±2,2 пг/мг белка (pi.3=0,032020). Средние значения уровня ИЛ-6 в гомогенате эндометрия у беременных в I группе составили 7,4±1,4 пг/мг белка; во II группе -

18,3±2,9 пг/мг белка (р^О,003706); а в III группе - 37,0±7,2 пг/мг белка (р,.з=0,000786; р2.3=0,027127).

Средние значения уровня ТНФ-а в сыворотке крови у беременных в I группе составили (пациентки с физиологически протекающей беременностью) 0,9±0,2 пг/мл; во II группе (пациентки, у которых впоследствии произошел выкидыш) - 14,1±2,7 пг/мл (pi_2=0,000138); в III группе (пациентки с антенатальной гибелью плода) - 6,7±1,1 пг/мл (pi_ з=0,000112; р2-з=0,022423). Средние значения уровня ТНФ-а в гомогенате плацентарной ткани у беременных в I группе составили 4,4±0,6 пг/мг белка; во II группе - от 21,4±3,3 пг/мг белка (pi_2=0,000110); а в III группе - от 60,3±9,6 пг/мг белка (риз=0,000018; р2.3=0,00278). Средние значения уровня ТНФ-а в гомогенате эндометрия у беременных в I группе составили 4,8±0,4 пг/мг белка; во II группе - 25,2±4,8 пг/мг белка (pi_ 2=0,000541); а в III группе - от 44,8±7,8 пг/мг белка (pi.3=0,000073; р2. 3=0,046006).

Средние значения уровня ИЛ-6 в сыворотке крови у беременных в I группе составили 1,8±0,4 пг/мл; во II группе- 6,5±0,7 пг/мл (pi_ 2=0,000057); в III группе- 9,4±0,2 пг/мл (р,.3=0,000000; р2.3=0,002591). Средние значения уровня ИЛ-6 в гомогенате плацентарной ткани у беременных в I группе составили 8,1±1,0 пг/мг белка; во II группе -12,9±1,8 пг/мг белка (р,.2=0,034853); а в III группе -13,8±2,2 пг/мг белка (pi-3=0,032020). Средние значения уровня ИЛ-6 в гомогенате эндометрия у беременных в I группе составили 7,4±1,4 пг/мг белка; во II группе -18,3±2,9 пг/мг белка (рЬ2=0,003706); а в III группе - 37,0±7,2 пг/мг белка (р,.з=0,000786; р2.3=0,027127).

Таким образом, повышение провоспалительных цитокинов (ТНФ-а и ИЛ-6) у пациенток с антенатальной гибелью плода и самопроизвольным абортом во всех исследуемых биологических материалах (сыворотка крови, гомогенаты плацентарной и эндометриапьной ткани) указывают на неполноценную глубину инвазии

цитотрофобласта и может быть диагностическим маркером неблагоприятного исхода во II триместре беременности.

Выводы

1. Клиническими критериями отбора беременных, угрожаемых по антенатальной гибели плода во II триместре, являются внутриматочные вмешательства в анамнезе (69,2%). Для беременных, угрожаемых по самопроизвольному позднему выкидышу во II триместре, наиболее значимыми являются: кольпит (63,6%); цервицит (72,6%); бактериальный вагиноз (59,2%); истмико-цервикальная недостаточность (40,9%) и внутриматочные вмешательства в анамнезе (59,0%).

2. Беременные, имеющие в анамнезе два и более клинических критериев тромбофилии, с ранних сроков относятся к группе риска, угрожаемой по антенатальной гибели плода во II триместре, что подтверждается высокой эффективностью (71,1%), специфичностью (100,0%), чувствительностью (42,3%) разработанного комбинированного теста.

3. При самопроизвольном аборте и антенатальной гибели плода во II триместре более низкие концентрации ТБГ, ПАМГ, АМГФ и более высокие концентрации ТНФ-а, ИЛ-6 сыворотке крови по сравнению с физиологически протекающей беременностью.

4. При самопроизвольном аборте и антенатальной гибели плода во II триместре отмечены более низкие значения ТБГ, ПАМГ, АМГФ и более высокие значения ТНФ-а и ИЛ-6 в плацентарной ткани и эндометрии по сравнению с физиологически протекающей беременностью.

5. Выявлена коррелятивная связь между сывороточными и тканевыми уровнями ТБГ, ПАМГ и АМГФ у беременных с физиологическим течением беременности и с различными формами невынашивания во II триместре (антенатальная гибель плода и самопроизвольные поздние выкидыши).

Практические рекомендации

1. Определение концентрации ТБГ, ПАМГ и АМГФ в сыворотке крови в сроках 14-26 недель является неинвазивным методом контроля развития гестационного процесса, позволяющим прогнозировать неблагоприятное течение беременности.

2. При выявлении двух и более клинических критериев тромбофилии на ранних сроках беременности женщину следует относить в группу риска, угрожаемую по антенатальной гибели плода.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Чернавский В.В., Какурина B.C., Буштырев В.А., Выгонская Т.В. Роль внутриутробного инфицирования в генезе перинатальных потерь // Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» Ростов-на-Дону, 2004. - С. 76-77

2. Буштырева И.О., Лаура Н.Б., Какурина B.C., Гайда О.В., Назарова Н.Л. Причины мертворождаемости и ранней неонатальной смертности по результатам перинатального мониторинга // Материалы VII Российского Форума «Мать и дитя», М., 2005. - С. 560-561

3. Буштырева И.О., Лаура Н.Б., Какурина B.C., Левченко М.В. Диагностическое и прогностическое значение определение ПАМГ, ТБГ, АМГФ, ТНФ, IL-10 в первом триместре беременности // Материалы IX Российского Форума «Мать и дитя», М., 2007. - С. 34

4. Буштырева И.О., Какурина B.C., Лаура Н.Б., Левченко М.В. Особенности секреции провоспалительных и противовоспалительных цитокинов во время I и II триместров беременности // Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии», Ростов-на-Дону, 2007. - С.51

5. Буштырева И.О., Какурина B.C., Лаура Н.Б., Левченко М.В. Диагностическое значение определения эндометриальных белков и провоспалительных цитокинов в ранние сроки беременности // Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии», Ростов-на-Дону, 2007. - С. 47-49

6. Лаура Н.Б., Какурина B.C., Выгонская Т.В., Келлер О.В., Лебеденко Е.Ю. Поздний выкидыш в структуре репродуктивных потерь в Ростовской области // Научно-практическая конференция «Проблемы репродуктивного здоровья женщин», Ростов-на-Дону. -2008. - С. 23-24

7. Буштырева И.О., Лаура Н.Б., Лебеденко Е.Ю., Какурина B.C., Выгонская Т.В. Самопроизвольные аборты в структуре репродуктивных потерь в Ростовской области // Вестник Российского университета дружбы народов, М., 2009. - С. 149-153

8. Какурина B.C., Родина М.А. Акушерско-гинекологический анамнез у женщин с репродуктивными потерями до 28 недель // 63 Итоговая научная конференция молодых ученых Ростовского государственного медицинского университета с международным участием, посвященная 70-летию СНО (MHO), Ростов-на-Дону, 2009. - С.15

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1635. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Оглавление диссертации Какурина, Виталина Сергеевна :: 2010 :: Ростов-на-Дону

Оглавление

Список сокращений

Введение

ГЛАВА 1. Современные представления о невынашивании во II 11 триместре беременности

ГЛАВА 2. Общая клиническая характеристика пациенток и методы 31 исследования

2.1. Краткая характеристика женщин, включенных в исследование

2.2. Методы исследования

2.2.1. Ультразвуковая диагностика

2.2.2. Регистрация маточно-плацентарного и плодового кровотока

2.2.3. Подготовка биологического материала для определения

ТБГ, ПАМГ, АМГФ, ИЛ-6 и ТНФ-а в сыворотке крови, плацентарной ^ и децидуальной ткани

2.2.4. Определение АМГФ в биологических образцах

2.2.5. Определение ПАМГ в биологических образцах

2.2.6. Определение ТБГ в биологических образцах

2.2.7. Определение ИЛ-6 в биологических образцах

2.2.8. Определение ТНФ-а в биологических образцах

2.2.9. Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. Оценка клинико-анамнестических данных у исследуемых 58 пациенток

3.1. Оценка клинических критериев тромбофилии у обследуемых 59 пациенток

3.2. Оценка течения I триместра у обследуемых пациенток

3.3. Состояние фето-плацентарного комплекса при физиологическом и патологическом течении II триместра ^

ГЛАВА 4. Клинические и лабораторные особенности маточноплацентарной системы при физиологическом и патологическом ^ течении II триместра беременности

4.1. Маточно-плацентарно-плодовая гемодинамика при физиологическом и патологическом течении II триместра ^ беременности

4.2. Белоксинтезирующая функция плаценты при физиологическом и патологическом течении II триместра ^ ^ беременности

4.3. Цитокинпродуцирующая функция плаценты при физиологическом и патологическом течении II триместра ^ беременности

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Какурина, Виталина Сергеевна, автореферат

При сложившейся в современной России демографической ситуации приоритетной задачей здравоохранения представляется исследование различных аспектов невынашивания беременности. В настоящее время частота невынашивания беременности колеблется от 10 до 25%; в I триместре она может достигать 50%, во II триместре -20%, в III триместре — 30%. Стабильно высокая частота невынашивания во II триместре беременности (20%), а по данным иностранной литературы от 14 до 19%, заставляет искать новые подходы к исследованию этиопатогенеза данной патологии (В.М. Сидельникова, 2001; Г.В. Бапаева, 2005; А.Н. Стрижаков, И.В. Игнатко, 2006; U. Eschke, 2005).

Известно, что для нормального развития беременности фундаментальное значение имеет полноценная имплантация, которая возможна только при наличии чувствительного к ней эндометрия и эмбриона, достигшего стадии бластоцисты (И.О. Буштырева, 2005; В.Е. Радзинский, 2009; I. Tseng, Н.Н. Zhu, 2000; В.А. Lessey, 2002). В патогенезе невынашивания беременности большое значение имеет десинхронизация процессов дифференцировки эндометрия и эмбриогенеза, что приводит к нарушению имплантации или ранней и поздней потере беременности при нарушенных первой и второй волн инвазии цитотрофобласта.

Патогенетические механизмы нарушения имплантации и плацентации, ведущие к потере беременности, обусловлены не только морфофункциональной неполноценностью эндометрия, но и состоянием белоксинтезирующей функцией плаценты (А.П. Милованов, 2003; А.Н. Стрижаков, И.В. Игнатко, 2006; D.R. Stewart, M.S. Erikson, 1997; R. Raghupathy, M. Makhseed, 2000; D. Mudhopadhyay, 2004; K.A. Pfeiffer, R. Fimmers, 2001).

В отечественной и зарубежной литературе встречаются противоречивые данные об информативности показателей сывороточных уровней эндометриальных и плацентарных белков для прогнозирования репродуктивных нарушений (Н.М. Побединский, С.Ю. Титов, 2002; Н.В. Зароченцева, 2003; R.N. Taylor, J.I. Vigne, P. Zhang, 2000). В доступной литературе мы не встретили данных об изучении уровней трофобластического |3-глобулина, плацентарного а-1-микроглобулина, а-2-микроглобулина фертильности в комплексном обследовании у беременных как в сыворотке крови, так и в плацентарной ткани и эндометрии в зависимости от исхода беременности (физиологическая беременность, самопроизвольный поздний выкидыш и антенатальная гибель плода).

Так же плацентой продуцируются цитокины, которые принимают участие в подготовке эндометрия к имплантации, способны ограничивать инвазию трофобласта и задерживать нормальной развитие плаценты. Значимость системы цитокинов в процессе формирования нормальной беременности неоспорима, однако цепь реакций, ведущих к прерыванию беременности не ясна и подлежит изучению (В.Н. Серов, 2002; А.С. Симбирцев, 2002; Г.В. Бапаева, 2005; С. Das, V.S. Kumar, 2002).

В связи с этим, актуальным является изучение продукции трофобластического (3-глобулина, плацентарного а-1-микроглобулина, а-2-микроглобулина фертильности и провоспалительных цитокинов в эндометрии, плаценте и сыворотке крови у беременных женщин во II триместре беременности.

Таким образом, повышенный научный и практический интерес к данной проблеме обусловлен высокой частотой невынашивания беременности во втором триместре. В связи с этим актуальна разработка новых диагностических маркеров для прогнозирования течения, осложнений и исхода беременности.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

2. Провести анализ клинико-анамнестических критериев тромбофилии у пациенток исследуемых групп.

Научная новизна работы

Впервые показана роль внутриматочных вмешательств в анамнезе (в репродуктивном периоде) у женщин с различными формами невынашивания беременности во II триместре (антенатальная гибель плода и самопроизвольный аборт).

Впервые показана диагностическая значимость определения трофобластического |3-глобулина, плацентарного а-1-микроглобулина, а-2-микроглобулина фертильности, фактора некроза опухоли-а и инерлейкина-6 в сыворотке крови для оценки фето-плацентарного комплекса при физиологически и патологически протекающей беременности во II триметре.

Впервые показана корреляция тканевого и сывороточного уровней трофобластического (3-глобулина, плацентарного а-1-микроглобулина, а-2-микроглобулина фертильности, фактора некроза опухоли-а и инерлейкина-6 у женщин с различными формами невынашивания во II триместре беременности (антенатальная гибель плода и самопроизвольный поздний выкидыш).

Практическая значимость работы

Предложенный комбинированный тест по клиническим критериям тромбофилии позволяет формировать группу риска по антенатальной гибели плода с ранних сроков беременности.

Разработан новый прогностический скрининговый метод оценки состояния фетоплацентарного комплекса, позволяющий снизить частоту невынашивания во II триместре беременности.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Нарушенная секреция плацентарного и эндометриальных белков, начиная с ранних сроков беременности способствует самопроизвольным абортам и антенатальной гибели плода во II триместре.

2. Изменения уровней трофобластического Р-глобулина, плацентарного а-1-микроглобулина, а-2-микроглобулина фертильности, фактора некроза опухоли-а и инерлейкина-6 в сыворотке крови во II триместре являются прогностическими маркерами дальнейшего течения беременности.

3. Уровень продукции трофобластического р-глобулина, плацентарного а-1-микроглобулина, а-2-микроглобулина фертильности, фактора некроза опухоли-а и инерлейкина-6 в сыворотке крови матери имеет коррелятивную связь с уровнем продукции в гомогенате плацентарной ткани и является прогностическим для диагностики антенатальной гибели плода и самопроизвольного позднего выкидыша.

Апробация работы и реализация результатов исследования

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 1 в журнале, рекомендованном ВАК.

Объем и структура работы

Заключение диссертационного исследования на тему "Возможности прогнозирования репродуктивных потерь во II триместре беременности"

выводы

1. Клиническими критериями отбора беременных, угрожаемых по антенатальной гибели плода во II триместре, являются внутриматочные вмешательства в анамнезе (69,2%). Для беременных, угрожаемых по самопроизвольному позднему выкидышу во II триместре, наиболее значимыми являются: кольпит (63,6%); цервицит (72,6); бактериальный вагиноз (59,2%); истмико-цервикальная недостаточность (40,9%) и внутриматочные вмешательства в анамнезе (59,0%).

2. Беременные, имеющие в анамнезе два и более клинических критериев тромбофилии, с ранних сроков относятся в группу риска, угрожаемую по тромбофилии и, как следствие, по антенатальной гибели плода во II триместре, что подтверждается высокой эффективностью (71,1%), специфичностью (100,0%), чувствительностью (42,3%) разработанного комбинированного теста.

3. При самопроизвольном аборте и антенатальной гибели плода во II триместре белее низкие концентрации плацентарного ТБГ, ПАМГ, АМГФ и более высокие концентрации ТНФ-а, ИЛ-6 сыворотке крови по сравнению с физиологически протекающей беременностью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. При выявлении двух и более клинических критериев тромбофилии на ранних сроках беременности следует относить в группу риска, угрожаемую по антенатальной гибели плода.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Какурина, Виталина Сергеевна

1. Агеева М.И. Допплерометрические исследования в акушерской практике / М.И. Агеева. М.: Издательский дом Видар-М, 2000. - 112 с.

2. Анастасьева В.Г. Современные методы диагностики, лечения и профилактики бактериального вагиноза / В.Г. Анастасьева. — Новосибирск: Наука, 1997. 152 с.

3. Анастасьева В.Г. Морфофункциональные нарушения фето-плацентарного комплекса при плацентарной недостаточности (современные методы диагностики и лечения) / В.Г. Анастасьева. -Новосибирск: Наука, 1997. — 506 с.

4. Айламазян Э.К. Невынашивание беременности: этиопатогенез, диагностика, клиника и лечение / Э.К. Айламазян. — СПб.: Питер, 2001.-52 с.

5. Айламазян Э.К. Роль иммунной системы фетоплацентарного комплекса в механизмах преждевременного прерывания беременности / Э.К. Айламазян, О.В. Павлов, С.А. Сельков // Акушерство и гинекология. 2004. - №2. - С. 9-11.

6. Афонина Л.Г. Иммунологические взаимоотношения матери и ребенка в норме и патологии / Л.Г. Афонина, П.М. Стратулат // Иммунитет новорожденных детей. — Кишинев: Штиинца, 1986. С. 52-98.

7. Барановская Е.И. Латентно протекающие инфекции при спонтанных абортах и неразвивающейся беременности / Е.И. Барановская, С.В. Жаворонок // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001. - №6. - С. 42-44.

8. Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология / Ю.И. Барашнев. М.: Триада-Х., 2001. - 476 с.

9. Бапаева Г.В. Биохимические маркеры преждевременных родов / Г.В. Бапаева // Журнал акушерства и женских болезней. 2005. -Т. LIY, Вып. З.-С. 38-42.

10. Болтовская М.Н. а2-Микроглобулин фертильности (гликоделин) как маркер функциональной активности эндометрия / М.Н. Болтовская, Г.Д. Попов, Е.А. Калинина, Т.А. Старостина // Проблемы репродукции. 2008. - №1. - С. 18-23.

11. Болтовская М.Н. Роль эндометриальных белков и клеток -продуцентов в репродукции человека: автореф. дис. . д-ра биол. наук / М.Н. Болтовская. М., 2001- 41 с.

12. Боровиков В. Statistica. Искусство анализа данных на компьютере: Для профессионалов / В.Боровиков. 2-е изд. - СПб.: Питер, 2003. - 688 с.

13. Боровская Т.Р. Особенности иммунных взаимоотношений в системе мать плацента — новорожденный при угрозе прерывания беременности и ОГ-гестозе. / Т.Р. Боровская, Т.А. Гиньчева, В.К. Козлов // Иммунология. - 1998. - № 4. - С. 46-49.

14. Берлев И.В Роль условно-патогенной микрофлоры в развитии невынашивания беременности у женщин с нарушением микробиоценоза влагалища / И.В. Берлев, Е.Ф. Кира // Журнал акушерства и женских болезней. 2002. - №2. - С. 33-37.

15. Бубнова Н.И. Морфология последа при генитальной герпетической инфекции / Н.И. Бубнова, З.С. Зайдиева, B.J1. Тютюнник // Акушерство и гинекология. 2001. - №6. - С. 2429.

16. Буштырева И.О. Клинико-диагностические стандарты в акушерстве: методические указания / И.О. Буштырева, В.Е. Радзинский. Ростов н/Д, 2005. - С. 28-31.

17. Букина Е.А. Значение плацентарных факторов в генезе спонтанного прерывания беременности: автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.А. Букина. — Иваново, 1997. — 18 с.

18. Вихляева Е.М. Топическая диагностика нарушений маточно-плацентарного кровотока в антенатальной охране плода при синдроме плацентарной недостаточности / Е.М. Вихляева // Вестник АМН СССР. 1987. - №4. - С. 28-35.

19. Вербицкий М.Ш. Изоантигенная несовместимость матери иплода / М.Ш Вербицкий. Минск: Беларусь, 1979. - 207 с.

20. Глуховец Б.И. Патоморфологические и гормональные критерии в диагностике причин самопроизвольных выкидышей / Б.И. Глуховец, Н.Г. Глуховец, В.Н. Тарасов и др. // Архив патологии. -2001.-№5.-С. 31-36.

21. Глуховец Б.И. Восходящее инфицирование фето-плацентар-ной системы / Б.И. Глуховец, Н.Г. Глуховец. — М.: МЕДпрес-информ, 2006 — 240 с.

22. Говалло В.И. Иммунология репродукции / В.И. Говалло. М.: Медицина, 1987. - 304 с.

23. Демидова Е.М. Привычный выкидыш (патогенез, акушерская тактика): автореф. дис. . .д-ра мед. наук / Е.М. Демидова — М., 1993. -42 с.

24. Демидова Е.М. Значение локальных клеточных взаимодействий в эндометрии в процессе вынашивания беременности / Е.М. Демидова, Т.Н. Рашидов // Российский вестник акушера-гинеколога. -2005.-№3.-С. 12-16.

25. Демидова Е.М. Роль эндометрия в генезе невынашивания беременности / Е.М. Демидова, Е.В. Радзинский // Акушерство и гинекология. 2005. - № 6. — С. 11 — 13.

26. Добряков А.В. Патологоанатомическая диагностика различных видов гестозов при своевременном их лечении: автореф. дис. . канд. мед. наук / А.В. Добряков. М., 2005. - 24 с.

27. Егоров A.M. Теория и практика иммуноферментного анализа / A.M. Егоров, А.П. Осипов, Б.Б. Дзантиев, Е.М. Гаврилова. М.: Высшая школа, 1991. - 288 с.

28. Заманская Т.А. Прогнозирование течения беременности и исходов родов по данным комплексного динамического ультразвукового скрининга: метод, рек. / Т.А. Заманская, А.В. Орлов, Т.Л. Боташева. Ростов н/Д, 2000. - 11 с.

29. Заякин В.В. Плацентарное ложе при неразвивающейся беременности: автореф. дис. . канд. мед. наук / В.В. Заякин. М., 2000. - 18 с.

30. Зароченцева Н.В. Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с невынашиванием беременности гормонального генеза / Н.В. Зароченцева // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003. - Т.2, №1. - С. 49-52.

31. Кеворков Н.Н. Гормоны репродукции в регуляции процессов иммунитета / Н.Н. Кеворков, Ю.И. Шилов, С.В. Ширшев, В.А. Черешнев. Екатеринбург: УИФ «Наука», 1993. — 172 с.

32. Климова О.И. Наследственные аспекты невынашивания беременности: автореф. дис. . канд. мед. наук / О.И. Климова. -М., 2004.-121 с.

33. Кулаков В.И. Руководство по безопасному материнству / В.И. Кулаков, В.Н. Серов, Ю.И. Браршиев и др. М.: Триада-Х, 1998. -С. 319-344.

34. Кулаков В.И. Репродуктивное здоровье населения России / В.И. Кулаков // Акушерство и гинекология. 2002. - № 2. — С. 4—7.

35. Кулаков В.И. Плацентарная недостаточность и инфекция / В.И. Кулаков, Н.В. Орджоникидзе, В.Л. Тютюнник. М.: МИА, 2004. - 494 с.

36. Кулаков В.И. Хронический эндометрит / В.И. Кулаков, А.В. Шуршалина // Гинекология. 2005. - Т.7, № 5/6. - С. 302-307.

37. Климов В. А. Стадии эндотелиальной дисфункции в фетоплацентарном комплексе при осложненном течении беременности / В.А. Климов // Вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии. 2006. - Т.7, № 4. - С. 25-28.

38. Климова О.И. Наследственные аспекты невынашивания беременности: автореф. дис. . канд. мед. наук / О.И. Климова. М., 2004.-21 с.

39. Лопаткин Н.А. Хронический пиелонефрит / Н.А. Лопаткин // Пленум правления Всероссийского Общества урологов. — М., 1996. -С. 107-125.

40. Макаров И.О. Современный взгляд на патогенез фетоплацентарной недостаточности при гестозе / И.О. Макаров, И.С. Сидорова // Мать и дитя: материалы VII Рос. форума. М., 2005. — С.134.

41. Макацария А.Д. Синдром системного воспалительного ответа в акушерстве / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, С.В. Акиныпина. — М.: МИА, 2006.-448 с.

42. Макацария А.Д. Профилактика повторных осложнений беременности в условиях тромбофилии / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе. М.: Триада-Х, 2008. — 152 с.

43. Махмудова А.Р. Внутриутробное инфицирование как факторневынашивания беременности / А.Р. Махмудова, Т.Х. Хишаева, И.В. Рамазанова и др. // Материалы III Российского форума «Мать и дитя». — М., 2001.-С. 116-117.

44. Меерсон Ф.З. Компенсаторный процесс как одна из адаптационных реакций поврежденного организма / Ф.З. Меерсон // Адаптация, стресс и профилактика. М., 1981. - С. 115-126.

45. Милованов А.П. Патология системы мать плацента - плод: рук-во для врачей / А.П. Милованов . — М.: Медицина, 1999. — 447 с.

46. Милованов А.П. Молекулярные механизмы регуляции цитотрофобластической инвазии в маточно — плацентарной области / А.П. Милованов, А.К. Кириченко // Архив патологии. 2001. - Т. 63, №5.-С. 3-8.

47. Милованов А.П. Анализ причин материнской смертности / А.П. Милованов // Руководство для врачей. М.: МДВ, 2008. - 228 с.

48. Никольская JI.A. Социально-гигиеническое исследование фетоинфантильных потерь (по материалам Республики Татарстан) : автореф. дис . канд. мед. Наук / JI.A. Никольская. Казань, 1997. — 21 с.

49. Орджоникидзе Н.В. Современный алгоритм обследования женщин с вирусной и/или бактериальной инфекцией до и в период беременности / Н.В. Орджоникидзе // Акушерство и гинекология. — 2005.-№2.-С. 61-63.

50. Петрунин Д.Д. Иммунохимическая идентификация органоспе-цифического альфа2-глобулина плаценты человека и его содержание в амниотической жидкости / Д.Д. Петрунин, И.М. Грязнова // Бюллетень экспериментальной биололии. 1976. — №7. — С. 803-805.

51. Петрунин Д.Д. Сравнительная иммунохимическая и физико-химическая характеристика хорионических альфа!- и альфа2микроглобулинов плаценты человека / Д.Д. Петрунин, И.М. Грязнова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1978.-№5.-С. 598-600.

52. Петрунин Д.Д. Плацентарный альфа2 — микроглобулин — специфический белок фертильности / Д.Д. Петрунин, Г.А. Козляева, Ю.С. Татаринов, О.П. Шевченко // Акушерство и гинекология. -1981.-№1.-С. 16-17.

53. Петрунин Д.Д. Специфические белки плаценты человека: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Д.Д. Петрунин. — М., 1990. — 35 с.

54. Петрунин Д.Д. Белки беременности и их роль в бесплодии женщин / Д.Д. Петрунин, Ю.А. Петрунина // Иммунологические аспекты репродуктивного здоровья / под ред. П.Д. Гриффин, Г.Т. Сухих. М., 1995. - С. 214 - 220.

55. Побединский Н.М. Исследование плацентарных белков во второй половине беременности у женщин с гиперандрогенией / Н.М. Побединский, М.Г. Сонич, Е.С. Ляшко и др.// Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. — 1997. — № 2. — С. 15 -19.

56. Побединский Н.М. Исследование плацентарных белков при многоплодной беременности / Н.М. Побединский, С.Ю. Титов, Е.С. Ляшко, Н.С. Сулейманова // Акушерство и гинекология. 2002. — №1. - С. 27-31.

57. Подзолкова Н.М. Инфекционные аспекты неразвивающейся беременности / Н.М. Подзолкова, В.Г. Истратов, Б.Б. Мукова и др. // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. 2001/2002. - Т. 1, № 1. - С. 26-29.

58. Посисеева Л.В. «Новые плацентарные» белки в оценке нормальной и нарушенной репродукции человека: дис. . д-ра мед.

59. Наук / JI.B. Посисеева. М., 1991. - 43 с.

60. Посисеева Л.В. Трофобласт специфический бета -гликопротеин в акушерстве и гинекологии / Л.В. Посисеева, С.Б. Назаров, Ю.С. Татаринов. - Иваново, 2004. - 240 с.

61. Протопопова Н.В. — Роль изменений метаболизма и гемодинамики в патогенезе осложнений беременности при артериальной гипертензии: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Н.В. Протопопова. Иркутск, 1999. - 57 с.

62. Пшенникова Е.В. Катехоламины, оксид азота и устойчивость к стрессорным повреждениям: влияние адаптации к гипоксии / Е.В. Пшенникова, Н.А. Попкова, Н.А. Бондаренко и др. // Российский физиологический журнал. 2002. - Т. 88, №4. - С. 485-495.

63. Пшеничникова Т.Я. Бесплодие в браке / Т.Я. Пшеничникова. -М.: Медицина, 1991. 318 с.

64. Радзинский В.Е. Биохимия плацентарной недостаточности: монография / В.Е. Радзинский, П.Я. Смалько. 3-е изд., расш. и доп. -М.: Изд-во РУДН, 2001. - 273 с.

65. Радзинский В.Е. Экстраэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности / В.Е. Радзинский, А.П. Милованов и др. М.: МИА, 2004. - 393 с.

66. Радзинский В.Е. Ранние сроки беременности / В.Е. Радзинский, А.А. Оразмурадов. М.: МИА, 2005. - 448 с.

67. Радзинский В.Е. Неразвивающаяся беременность / В.Е. Радзин-ский В.Е., В.И. Димитрова, И.Ю. Майскова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.-200 с.

68. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных / О.Ю. Реброва. М.: Медиа Сфера, 2002. - 305 с.

69. Репина М.А. Преэклампсия и материнская смертность / М.А. Репина. Спб.: МАЛО, 2005. - 207 с.

70. Рыбка И.Д. Уровень плацентарных белков у беременных как фактор риска рождения детей с низкой массой тела / И.Д. Рыбка, Т.В. Кобец, Д.С. Акмодаев // Акушерство и гинекология. 200. - Т. 1, №2.-С. 14-16.

71. Савельева Г.М. Плацентарная недостаточность / Г.М. Савельева, М.В. Федорова, П.А. Клименко, Л.Г. Сичинава. — М.: Медицина, 1991.-272 с.

72. Савельева Г.М. Пренатальный период и его значение в развитии плода и новорожденного / Г.М. Савельева, О.Б. Панина, Л.Г. Сичинава и др. // Акушерство и гинекология. 2004. - №2. - С. 60-62.

73. Салов И. А. Влияние урогенитальной инфекции на антенатальное развитие плода / И.А. Салов, Л.М. Скок, Д.Н. Маринушкин // Новое в урологии, андрологии, дерматовенерологии: наука и практика: материалы симп. — М., 1996. С. 82-85.

74. Салов И.А. Неразвивающаяся беременность (патогенез, клиника, диагностика и лечение): дис. . д-ра мед. наук / И.А. Салов. -Саратов, 1998.-48 с.

75. Самородинова Л.А. Невынашивание беременности: иммунологические и гормональные аспекты / Л.А. Самородинова, Т.Л. Кормакова // Журналъ акушерства и женскихъ болъзней. — 2002. Вып.2. - С. 28-31.

76. Серов В.Н. Диагностика и терапия плацентарной недостаточности / В.Н. Серов // Русский медицинский журнал. -2002. Т. 10, №7. - С. 340-343.

77. Серов В.Н. Плацентарная недостаточность в клинике невынашивания беременности / В.Н. Серов, В.М. Сидельникова,

78. A.А. Агаджанова, Н.К. Тетруашвили // Русский медицинский журнал. -2003.-T.il, №16. -С. 340-343.

79. Серова Ю.И. Предгравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности (патогенетическое обоснование, критерии эффективности): автореф. дис. . д-ра мед. наук / Ю.И. Серова. — М.,2000.-43 с.

80. Сидорова И.С. Особенности течения беременности и исходы родов при внутриутробном инфицировании плода / И.С. Сидорова, И.О. Макаров, Е.С. Сидоров, Е.С. Рязанова и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 1997. Т. 42, № 1. — С. 15 - 20.

81. Сидорова И.С. Клинико-диагностические аспекты фетоплацен-тарной недостаточности / И.С. Сидорова, И.О. Макаров. — М., 2005. -296 с.

82. Сидорова И.С. Течение и ведение беременности по триместрам / И.С. Сидорова, И.О. Макаров. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. — 304 с.

83. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности /

84. B.М. Сидельникова. М.: Тиада-Х, 2000. - 304 с.

85. Сидельникова В.М. Актуальные проблемы невынашивания беременности. Цикл клинических лекций / В.М. Сидельникова. — М.,2001.

86. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности / В.М. Сидельникова. -М.: Триада-Х, 2002. 304 с.

87. Сидельникова В.М. Преждевременные роды. Недоношенный ребенок / В.М. Сидельникова, А.Г. Антонов. М.: Геотар -Медиа, 2006. - 345 с.

88. Сидельникова В.М. Эндокринология беременности в норме и при патологии / В.М. Сидельникова. М.: МЕДпрессинформ, 2007 — 352 с.

89. Симбирцев А.С. Цитокины — новая система регуляции защитных реакций организма / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2002. - № 1. - С. 9 - 16.

90. Стрижаков А.Н. Профилактика осложнений беременности у женщин с привычным невынашиванием / А.Н. Стрижаков, И.В. Игнатко // Вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии. — 2006. Т.5, № 1.-С. 33-41.

91. Сухих Г.Т. О функциональной роли альфа2 микроглобулина фертильности / Г.Т. Сухих, Д. Д. Петрунин, В.В. Малайцев, И.М. Богдагнова// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1998. - Т. 126, № 10. - С. 678-680.

92. Сухих Г.Т. Иммунология беременности / Г.Т. Сухих, JI.B. Вань-ко . М.: Издательство РАМН, 2003. - 400 с.

93. Татаринов Ю.С. Специфический альфа-2-микроглобулин (гликоделин) репродуктивной системы человека: 20 лет от фундаментальных исследований до внедрения в клиническую практику / Ю.С. Татаринов, JI.B. Посисеева, Д.Д. Петрунин. М.; Иваново, 1998.-127 с.

94. Тетруашвили Н.К. Роль системы цитокинов в патогенезе привычного выкидыша и преждевременных родов: автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.К. Тетруашвили. М., 2000. - 23 с.

95. Трунова JI.A. Состояние клеточного иммунитета прифизиологически протекающей беременности / JI.A. Трунова, О.П. Колесникова, JI.A. Иванова // Акушерство и гинекология. -1979.-№8.-С. 38-41.

96. Тютюнник B.JI. Профилактика и лечение плацентарной недостаточности инфекционного генеза / B.JI. Тютюнник // Русский медицинский журнал. 2005. - Т. 13, №17. - С. 1122-1124.

97. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных / М.М. Шехтман. М.: Триада, 2005, - 816 с.

98. Ширшев С.В. Репродуктивные гормоны белково-пептидной природы как регуляторы иммунных реакций / С.В. Ширшев, Н.Н. Кеворков // Успехи современной биологии. -1991.-Т. 111, №5. -С. 683-697.

99. Ширшев С.В. Механизмы иммунного контроля процессов репродукции / С.В. Ширшев. — Екатеринбург: УрОРАН, 1999. 381 с.

100. Шмагель К.В. Иммунитет беременной женщины / К.В. Шмагель, В.А. Черешнев. М.: Мед. книга, Н Новгород: Изд - во НГМА, 2003.-226 с.

101. Читиашвили Л. Н. Нарушения фетоплацентарного гомеостаза во втором триместре беременности: дис. д-ра мед. наук / Л.Н. Читиашвили. М., 2007. - 256 с.

102. Цинзерлинг В.А. Перинатальные инфекции (вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений) / В.А. Цинзерлинг, В.Ф.

103. Мельникова. СПб.: Элби СПб, 2002. - 352 с.

104. Филимончикова И.Д. Анализ и оценка репродуктивных потерь в Хабаровском крае / И.Д. Филимончикова //Дальневосточный медицинский журнал. — 2000. — №3. — С. 9—12.

105. Федорова М.В. Плацента и ее роль при беременности / М.Ф. Федорова, Е.П. Калашникова. — М.: Медицина, 1986. — 256 с.

106. Хазанов А.И. Недоношенные дети / А.И. Хазанов.- Л.: Медицина, 1987. 240 с.

107. Энкин М. Руководство по эффективной помощи при беременности и родах / М. Энкин, М. Кейрс, М. Ренфрью, Д. Нейлсон. СПб.: Нордмед-Издат, 1999. - С. 363.

108. Яцык Г.В. Современные проблемы выхаживания маловесных детей / Г.В. Яцык // Педиатрия. 1991. - №5. - С. 5-9.

109. Aplin J.D. Anchorage in the developing placenta: an overlooked determinant of pregnancy outcome / J.D. Aplin, T. Haigh, T. Vicovar et al. // Hum. Fertil. 1998. - Vol. 1. - P. 75-79.

110. Arntzen K.J. TNT, IL-1, IL-6, IL-8 and soluble TNF receptors in relation to chorioamnionitis and premature labor / K.J. Arntzen, A.M. Kjollesdal, J. Halgunset et al. // J. Perinat. Med. 1998. - Vol. 26. -P. 17.

111. Asahina, T. Studies on the role of adhesive proteins in maintaining pregnancy / T. Asahina, T. Kobayashi, Y. Okada et al. // Hormone Research. 1998. - Vol. 50, Suppl. 2. - P. 37-45.

112. Aschkenazi, S. Differential regulation and function of the fas/fas ligand system in human trophoblast cells / S. Aschkenazi, S. Straszewski, M. Verwerk et al. // Biol. Reprod. 2002. - Vol. 66, N 6. - P. 1853-1861.

113. Bayo, M. Vaginal microbiota in healthy pregnant women and prenatal screening of group В streptococci (GBS) / M. Bayo, M. Berlanga, M. Agut // Int. Microbiol. 2002. - Vol.5, N 2. - P. 87-90.

114. Bell S.C. Amniotic fluid concentrations of secreted pregnancy associated endometrial 1 and 2 globulins (- and 2 PEG) / S.C. Bell, M.W. Hales, S.R. Patel et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1986. - Vol. 9. -P. 909-915.

115. Bolton A.E. Identification of placental protein 14 as an immunosuppressive factor in human reproduction / A.E. Bolton, A.G. Pockley, K.J. Clough et al. // Lancet. 1987. - Vol.1. - P. 593 - 595.

116. Brook I. Cutaneous and subcutaneous infections in newborns due to anaerobic bacteria /1. Brook // J. Perinat. Med. 2002. - Vol.30, N 3. - P. 197-208.

117. Brown S.E. Endometrial glycodelin A expression in the luteal phase of stimulated ovarion cycles / S.E. Brown, E. Mandelin, S. Oehninger et al. // Fertil. Steril. - 2000. - Vol. 74. - P. 130-133.

118. Cai L. Dynamic distribution of epidermal growth factor during mouse embryo peri implantation / L. Cai, J. Zhang, E. Duan // Cytokine. - 2003. - Vol. 23, N 6. - P. 170-178.

119. Carey J.C. Bacterial vaginosis and other asymptomatic vaginal infections in pregnancy / J.C. Carey, M.A. Klebanoff // Current Women's Health Reports. 2001. - Vol. 1. - P. 14-19.

120. Callaghan L.A. Infant to staff ratios and risk of mortality in very low birthweight infants / L.A. Callaghan, D.W. Cartwright, P. O'Rourke et al. // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2003. - Vol. 88, N 2. - P. 94-97.

121. Check J.H. Measurement of placental protein 14 (PP14) is not helpful in predicting infertility or spontaneous abortion / J.H. Check et al. // Int. J. Fertil. Menopausal. Stad. 1993. - Vol. 38. - P. 34-36

122. Craven, C.M. Fetal endothelian cells express vascular cell adhesion molecule in the setting of chorioamnionitis / C.M. Craven, K. Ward // Am. J. Reprod. Immunol. 2000. - Vol. 43, N 5. - P.259 - 263.

123. Cross J.C. Placental function in development and disease / J.C. Cross // Reprod. Fertil. Dev. 2006. - Vol.18, N 1/2. - P. 71-76.

124. Dalton C.F. Endometrial protein PP14 and CA-125 in recurrent miscarriage patients: Correlation with pregnancy outcome /C.F. Dalton, S.M. Laird, S.E. Estdale et al. // Hum. Reprod. 1998. - Vol. 13. - P. 3197-3202.

125. Das C. Network of cytokines, integrins and hormones in human trophoblast cells / C. Das, V.S. Kumar, S. Gupta et al.// Am. J. Reprod. Immunol. 2002. - Vol. 53, N 1/2. - P. 257 - 268.

126. Dell A. Structural analysis of the oligosaccharides derived from glycodelin, a human glycoprotein with potent immunosuppressive and contraceptive activities / A. Dell, H.R. Morris, R. Easton // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270. - P. 24116-24126.

127. Deorari A.K. Management of infants with intra-uterine growth restriction / A.K. Deorari, R. Aggarwal, V.K. Paul // Indian. J. Pediatr. — 2001.-Vol. 68, N12.-P. 1155-1157.

128. Donohoe S. Ontogeny of beta 2 glycoprotein I and annexin V in villous placenta of normal and antiphospholipid syndrome pregnancies / S. Donohoe, J.C. Kingdom, I.J. Mackie et al. // Thromb. Haemost. 2000. -Vol. 84, N 1. - P. 32-38.

129. Dudley D.J. Regulation of decidual cell chemokine production by group В streptococci and purified bacterial cell wall components /

130. D.J. Dudley, S.S. Edwin, J. Van Wagoner et al. // Am. J. Obstet. Gynecol.- 1997. Vol. 177, N 3. - P. 666-672.

131. Eschke U. Stimulation of hCG, estrogen and progesterone production in isolated trophoblast cells by glicodelin A or its N —glycans / U. Eschke, D.U. Richter, B. Briese et al. // Z Geburtshilfe Neonatal. -2005.- Vol. 209, N 2. P.59-64.

132. Fisher S. J. The placenta dilemma / S. J. Fisher // Semin. Reprod. Med.-2000.-Vol. 18, N3.-P. 321-326.

133. Garland S.M. Mechanisms, organisms and markers of infection in pregnancy / S.M. Garland, F. NiChuileannain, C. Satzke, R. Robins -Browne // J. Reprod. Immunol. 2002. - Vol. 57. - P. 935 - 941.

134. Govallo V.I. Immunology of pregnancy and cancer / V.I. Govallo. -New York, 1993.

135. Gao J. Ligand activated HPR modulates the glycodelin promoter activity through the SPI sites in human endomttrial adenocarcinoma cells / J. Gao, J. Mazella, M. Seppala, I. Tseng // Mol. Cell Endocrinol. 2001. -Vol. 176.-P. 97-102.

136. Glasser S.R. The endometrium / S.R. Glasser, J.D. Aplin. — New York: Taylor and Francis, 2002.

137. Gratocos E. Spontaneous recovery of bacterial vaginosis during pregnancy is not associated with an improved perinatal outcome /

138. E. Gratocos, F. Figueras, M. Barranco et al. // Acta Obstet Gynecol Scand.- 1998.-Vol.77.-P. 37-40.

139. Greig P.C. Maternal serum interleukinum 6 during pregnancy and during term and preterm labor / P.C. Greig, A.P. Murtha, C.J. Jimmerson et al. // Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 90. - P. 465 - 469.

140. Guyer B. Annual summary of vital statistics 1994 / B. Guyer, D. Strobino et al. // Pediatrics. 1995. - Vol. 96. - P. 1029.

141. Hack M. Schoolage outcomes in children with birth weights under 750 g / M. Hack, H.G. Jaylar et al. // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 331. -P. 756.

142. Hegde U.C. Immunomodulation of the mother during pregnancy / U.C. Hegde // Med. Hypotheses. 1991. - Vol.35, N 2. - P. 159-164.

143. Huhtala M.I. Amino acid sequence homology between human placental protein 14 lactoglobulins from various species / M.I. Huhtala, B. Kemp, S. Kertschaska et al. // Endocrinology. - 2002. - Vol. 120. - P. 2620-2622.

144. Hunt J.S. Current topic: the role of macrophages in the uterine response to pregnancy / J.S. Hunt // Placenta. 1990. — Vol. 11. — P. 467 — 475

145. Hustin J. Immunohistochemical localization of two endometrial proteins in the early days of human pregnancy / J. Hustin, E. Philippe, B. Teisner et al. // Placenta. 1994. - Vol. 15. - P. 701 - 708.

146. Inglis S.R. Detection of tumor necrosis factor (3, interleukin — 6, and fetal fibronectin in the lower genital tract during pregnancy: relation to outcome / S.R. Inglis, J. Jeremias, K. Kuno et al.// Am. J. Obstet. Gynecol. -1994.-Vol. 171.-P. 5-10.

147. Jauniaux E. Current topic: in vivo investigation of the placental circulations by Doppler echography / E. Jauniaux, D. Jurkovic, S. Campbell et al. // Placenta. 1995. - Vol. 16. -P. 323 -331.

148. Jacobsson, В. Microbial invasion and cytokine response in amniotic fluid in a Swedish population of women in preterm labor / B. Jacobsson, I. Mattsby-Baltzer, B. Andersch et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. -2003. Vol. 82, N 2. - P. 120-128.

149. Julkunen M. Distribution of placental protein 14 in tissues and body fluids during pregnancy / M. Julkunen, E.M. Rutanen, A.I. Koskimies et al. //Br. J. Obstet. Gynaecol. 1985. - Vol. 92. - P. 1145 - 1151.

150. Kaider A.S. Immunodiagnostic evalution in women with reproductive failure /A.S. Kaider, B.D. Kaider, P.B. Janowicz et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 1999. - Vol. 42. - P. 335 - 346.

151. Laird S.M. Stimulation of human endometrial epithelial interleukin 6 production by interleukin 1 and placental protein 14 / S.M. Laird, E. Tuckerman, T.C. Li, A.E. Bolton // Hum. Reprod. 1994. - Vol. 9. - P. 1339-1343.

152. Lea R.G. Macrophages and migratory cells in endometrium relevant to implantation / R.G. Lea, D.A. Clark // Baillieres Clin. Obstet. Gyneacol. -1991.-Vol. 5.-P. 25-59.

153. Lee R.H. Reccurent pregnancy loss: summary and clinical recommendations / R.H. Lee, R.H. Slver // Semin. Reprod. Med. 2000. -Vol. 18, N4.-P. 433-440.

154. Lessey B.A. Adhesion molecules and implantation / B.A. Lessey // J. Reprod. Immunol. 2002. - Vol. 55, N 1/2. - P. 102 - 112.

155. Lessey B.A. The role of the endometrium during embrio implantation / B.A. Lessey // Hum. Reprod. 2000. - Vol. 15, N 6. - P. 39 -50.

156. Lockwood C.J. Increased interleukin 6 concentrations in cervical secretions are associated with preterm delivery / C.J. Lockwood, A. Ghidini, R. Wein et al. // Am. J. Obset. Gynecol. - 1994. - Vol. 171. - P. 1097-1102.

157. Mudhopadhyay D. Glicodelin A, not glicodelin S, is apoptotically active. Relevance of sialic acid modification / D. Mudhopadhyay, S. Sundar Rai, A. Alok et al. // J. Biol. Chem. 2004. - Vol. 279. - P. 2826828273.

158. Mueller M.D. Glycodelin a pane in the implantation window / M.D. Mueller, J.I. Vigua, C. Vaisse, R.N. Taylor // Semin. Reprod. Med. 2000. -Vol. 18.-P. 289-298.

159. Nikas G. Endometrial pinopodes: some more understanding on human implantation? / G. Nikas, L. Aghajanova // Reprod. Biomed. Online. 2002. - Suppl. 3. - P. 18-23.

160. Phelan, JP. The nonlaboring transverse lie. A management dilemma / JP. Phelan, M. Boucher, E. Mueller et al. // J. Reprod Med. 1986. - Vol. 31, №3.-P. 184-186.

161. Pockley A.G. The effect of human placental protein 14 (PP 14) on the production of interleukin-1 from mitogenically stimulatedmononuclear cell cultures / A.G. Pockley, A.E. Bolton // Immunology. -1990. Vol. 69, N 2. P. 277 -281.

162. Pfeiffer K.A. The HLA-Ggenotipe is potentially associated with idiopathic recurrent spontaneous abortion / K.A. Pfeiffer, R. Fimmers,

163. G. Engels et al. // Mol. Hum. Reprod. 2001. - Vol. 4, N 2.- P. 373-378.

164. Raghupathy R. Cytokine production by maternal lymphocytes during normal human pregnancy and in unexplained recurrent spontaneous abortion / R. Raghupathy, M. Makhseed, F. Azzieh et al. // Human Reprod. -2000.-Vol. 15, N3.-P. 713-718.

165. Seely E.W. Hypertension in pregnancy: a potential window into long — term cardiovascular risk in women / E.W. Seely // J. Clin. Endocrin. Metabol. 1999. - Vol. 84, N 6. - P. 1856-1861.

166. Sharkey A.M. The endometrium as a of implantation failure / A.M. Sharkey, S.K. Smitb // Best Practice of Research Clinical Obstetrics Gynecology. 2003. - Vol. 17, N 2. - P. 289-307.

167. Seppala M. Glycodelins: role in regulation, potential for contraceptive development and diagnosis of male infertility / M. Seppala,

168. H. Koistinen, E. Mandelin et al. // Hum. Reprod. 1998. - Vol.13, Suppl. 3.-P. 262-270.

169. Seppala M. Micronized oral progesterone increases the circulating level of endometrial secretory PP14 / lactoglobulin homologue / M. Seppala, I. Ronnberg, S.I. Karontn, A. Kauppila // Hum. Reprod. -1987. - Vol. 2. - P. 453-455.

170. Sibley C.P. Placental phenotypes of intrauterine growth / C.P. Sibley, M.A. Turner, I. Cetin et al. // Pediatr. Res. 2005. - Vol.58, N 5. - P.827-832.

171. Silver R.M. Bacterial lipopolysaccharide mediated fetal death. Production of a newly recognized form of inducible cyclooxygenase (COX-2) in murine decidua in response to lipopolysaccharide / S.R. Silver,

172. S.S. Edwin, M.S. Trautman et al. // J. Clin. InVest. 1995. - Vol. 95. - P. 725-731.

173. Singh K. Anaemia in pregnancy—a cross-sectional study in Singapore / K. Singh, Y.F. Fong, S. Arulkumaran // Eur. G. Clin. Nutr. -1998. Vol. 52, N 1. - P. 65 - 67.

174. Stewart D.R. The role of relaxin jn glycodelin secretion / D.R. Stewart, M.S. Erikson, M.E. Erikson et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82. - P. 839 - 846.

175. Taylor R.N. Effects of progestins and relaxin on glycodelin gene expression in human endometrial cells / R.N. Taylor, J.I. Vigne, P. Zhang et al. // Am. J. Obstet Gynecol. 2000. - Vol.182. - P. 841-847.

176. Thorstensen K.A. Midwifery management of first trimesterbleeding and early pregnancy loss / K.A. Thorstensen // J. Midwifery. Womens Health. 2000. - Vol. 45, N 6. - P. 481-497.

177. Tseng I. Relaxin stimulates the glycodelin production and mRNA level in human endometrial glandular epithelial cells / I. Tseng, H.H. Zhu, J. Mazella et al. // Mol. Hum. Reprod. 2000. - Vol. 5. - P. 372-375.

178. Viniker D.A. Hypothesis on the role of sub — clinical bacteria of the endometrium (bacteria endometrialis) in gynaecological and obstetric enigmas / D.A. Viniker // Hum. Report. Update. 1999. - Vol.5, N 4.- P. 373-385.