Возможности применения стронция ранелата для лечения остеопороза у женщин с ревматоидным артритом

Степанова, Наталья Николаевна

Диссертации по медицине → Ревматология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Возможности применения стронция ранелата для лечения остеопороза у женщин с ревматоидным артритом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Степанова, Наталья Николаевна Волгоград 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.39

Автореферат диссертации по медицине на тему Возможности применения стронция ранелата для лечения остеопороза у женщин с ревматоидным артритом

На правах рукописи

□□34Б4739

СТЕПАНОВА НАТАЛЬЯ НИКОЛАЕВНА

ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ СТРОНЦИЯ РАНЕЛАТАДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТЕОПОРОЗА У ЖЕНЩИН С РЕВМАТОИДНЫМ

АРТРИТОМ

14.00.39 - ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

и-'

■з

Волгоград - 2009

003464739

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава» и Учреждение Российской академии медицинский наук НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

ЗБОРОВСКАЯ Ирина Александровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Цыбулина Екатерина Васильевна

доктор медицинских наук, профессор Мартемьянов Владислав Федорович

Ведущая организация: Оренбургская государственная

медицинская академия

Защита состоится «_» _ 2009 г. в _ часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «_»_ 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.008.02

доктор медицинских наук, профессор А.Р. Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Современные женщины проводят одну треть жизни в состоянии постменопаузы. В это время на фоне возрастных изменений в репродуктивной системе преобладают инволюционные процессы. В основе этого лежит резкое снижение синтеза половых гормонов, которые оказывают многостороннее влияние на обменные процессы и, соответственно, на функции различных органов и систем. На фоне дефицита эс-трогенных гормонов в постменопаузе могут возникать патологические состояния в различных органах и тканях организма, в том числе остео-пороз - системное метаболическое заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы, нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящие к значительному увеличению хрупкости костей и их переломов.

Костная система является сложной, динамически изменяющейся структурой с активными метаболическими процессами. Поэтому, при наличии других негативно воздействующих на костный метаболизм факторов, развитие остеопороза (ОП) убыстряется, а течение его утяжеляется. Снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) наблюдается тогда, когда резорбция превосходит процессы образования кости и развивается дисбаланс процессов ремоделирования костной ткани. Физиологический процесс потери костной ткани, составляющий от 0,5% до 1% ежегодно, начинает играть важную роль в возрасте около 50 лет. В период менопаузы среднее уменьшение массы кости примерно на 3-5% ежегодно может длиться около 10-20 лет. Потеря костной ткани сопровождается, в первую очередь, поражением костей с преобладанием губчатого вещества (тела позвонков, дисталь-ные отделы костей предплечья и пр.). Остеопороз долгое время может протекать бессимптомно и часто диагностируется только после случившегося перелома.

Ревматоидный артрит (РА) - хроническое воспалительное заболевание суставов, поражающее от 0,5% до 1% населения, среди больных преобладают женщины. Женщины болеют РА в 3 раза чаще мужчин, пик заболеваемости приходиться на возраст 35-55 лет. Продолжительность жизни при РА по сравнению с популяцией снижена в среднем на 10 лет. Снижение костной массы при РА отражает патологическое влияние системного аутоиммунного воспаления на костный мета-

болизм. В основе развития остеопороза при РА лежит отрицательное влияние хронического воспалительного процесса на костную резорбцию. Установлено, что снижение МПКТ достоверно корреллируют с повышенным уровнем таких показателей, как СОЭ, С - реактивный белок (СРБ), индекс DAS, в связи с чем предлагается рассматривать МПКТ в качестве маркера активности воспаления и тяжести РА. У больных РА в менопаузе потери костной массы протекают быстрее, что ведет к развитию более тяжелого ОП. Таким образом, категория женщин с РА, особенно тех, которые уже вступили в период менопаузы, являются наиболее подверженной развитию ОП и более его тяжелому течению, что требует особого подхода в лечении.

Одним из инновационных препаратов для лечения ОП является стронция ранелат (CP). Исследования in vitro показали, что стронция ранелат стимулирует пролиферацию остеобластов и синтез коллагена в культуре костных клеток, уменьшает резорбцию костной ткани путем подавления дифференцировки остеокластов, а также их резорбтивной активности. Применение стронция ранелата приводит к увеличению массы трабекулярной части кости, числа трабекул и их толщины, в результате этого улучшаются механические свойства кости. Кроме того, в литературе имеются данные о влиянии CP на обмен в суставном хряще, его применение стимулирует рост хондроцитов и уменьшает их апоптоз, эти процессы способствуют снижению прогрессирования суставного заболевания. Учитывая влияния стронция ранелата на оба процесса костного ремоделирования, его для лечения женщин с РА, осложненных ОП, является чрезвычайно интересным.

Таким образом, изучение эффективности применения стронция ранелата для лечения остеопороза представляется весьма актуальной и перспективной задачей.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Методом ультразвуковой денситометрии оценить эффективность и безопасность применения стронция ранелата по сравнению с терапией препаратами кальция и витамином Д в лечении остеопороза у женщин с РА. Изучить влияние стронция ранелата на уровень лабораторных показателей, определяющих активность костного ремоделирования.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить распространенность и факторы риска остеопороза у женщин с РА.

2. Изучить динамику минеральной плотности костной ткани у женщин с ревматоидным артритом на фоне приема стронция ранелата.

3. Изучить уровень маркеров костного метаболизма на фоне приема стронция ранелата у женщин с РА.

4. Оценить эффективность, переносимость стронция ранелата по сравнению с препаратами кальция и витамином Д в процессе терапии у женщин с ревматоидным артритом, осложненным ос-теопорозом.

5. Изучить влияние стронция ранелата на маркеры воспаления и деструкции хряща у женщин с РА, осложненным остеопорозом.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые изучена эффективность применения стронция ранелата для лечения остеопороза у женщин с РА. Оценено его влияние на маркеры костного ремоделирования у данной категории лиц. Показано положительное влияние стронция ранелата на маркеры воспаления и скорость деструкции суставного хряща у больных РА с ОП.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ

Заключается в разработке практических рекомендаций по увеличению минеральной плотности костной ткани и снижению риска переломов костей скелета при лечении CP женщин с РА, осложненным ОП. Выделены факторы риска у больных с РА, влияющие на МПКТ. Продемонстрирована положительная динамика лабораторных показателей, отражающих скорость деструкции суставного хряща у больных с РА, осложненных ОП при лечении СР.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Показано, что остеопороз и остеопения по данным ультразвуковой остеоденситометрии выявляются у 61% обследованных лиц с РА, что достоверно чаще, чем в группе сравнения. Продемонстрированы основные факторы риска развития остеопороза при РА (активность и тяжесть заболевания, прием глюкокортикостероидов per os и гиподинамия). Было показано, что у женщин с ревматоидным артритом ОП про-

текает с повышением концентрации Cross Laps в моче при нормальном уровне остеокальцина в крови, что может свидетельствовать о повышении костной резорбции при этом заболевании. Динамика маркеров костного метаболизма свидетельствует о наличии у стронция ранелата двойного механизма действия на костную ткань. На фоне применения стронция ранелата в лечении РА, осложненного ОП, происходит снижение степени повреждения суставного хряща. Применение стронция ранелата в дозе 2,0 гр в сутки для лечения остеопороза при РА, является более эффективным, чем монотерапия препаратами кальция. CP позволяет стабилизировать показатели минеральной плотности костной ткани, улучшить показатели, отражающие интенсивность костной резорбции.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Схема использования стронция ранелата в терапии женщин с РА, осложненным ОП внедрена в работу Муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 25» г. Волгограда. С результатами работы, возможностями диагностики и лечения остеопороза у больных РА знакомятся практические врачи на курсах усовершенствования, научно-практических конференциях.

ПУБЛИКАЦИИ И АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Основные положения диссертации изложены в 6 печатных работах, из которых 3 - в центральной печати, 1 в зарубежной печати. Результаты были представлены на III Российском конгрессе по остеопо-розу с международным участием (6-8 октября 2008 года, Екатеринбург), на Всероссийской конференции «Инновационные технологии в ревматологии» (5-7 мая 2008 года, Нижний Новгород), на 61-м конгрессе ревматологов EULAR (11-14 июня 2008 года, Париж), доложены на ежегодных научных конференциях студентов и молодых ученых Волгоградского государственного медицинского университета (2007 -2008 г).

Результаты диссертации были апробированы на совместном заседании ученого совета ГУ НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН и кафедры госпитальной терапии ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» 12 февраля 2009 года (Протокол № 1).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, части I - обзора литературы, представленной 2 главами, в которых изложены современные представления о патогенезе РА, а также имеющиеся в литературе сведения о влияние стронция ра-нелата на костный обмен. В части П - собственных исследований, состоящих из 6 глав, содержащих клиническую характеристику больных, методы исследования, полученные результаты и их обсуждение, выводы, практические рекомендации и приложения.

Диссертация иллюстрирована 14 таблицами, 5 рисунками, приведено 3 выписки из историй болезни. Библиографический указатель содержит 221 источников, в том числе: 54 отечественных и 167 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Остеоденситометрия проводилась на ультразвуковом аппарате «UBIS-3000» (Франция). Данный остеоденситометр предназначен для определения прочности пяточной кости. Аппарат определяет средний коэффициент затухания и скорость распространения ультразвука при прохождении через пяточную кость. Обследование больных проводилось с интервалом в 6 месяцев.

Для определения Cross Laps в моче использовался набор реагентов Cross Laps ELISA Kit (Osteometer, Дания). Для определения Carti Laps в моче использовался набор реагентов CartiLaps ELISA (Nordik Bioscience Diaghostics Cat №1 Cal 4000).

Концентрация остеокальцина в сыворотке крови определялась иммуноферментным методом с использованием коммерческих наборов (Osteometer, Дания).

Определение кислой фосфатазы в сыворотке крови проводилось биохимическим методом с помощью наборов Ольвекс Диагностикум (Россия). Определение щелочной фосфатазы и общего кальция в сыворотке крови производилось биохимическим методом с помощью наборов Lachema.

В данной работе проводилось определение С-реактивного белка в сыворотке крови иммуноферментным методом с помощью набора ООО «Хема-Медика» (Санкт-Петербург). Подсчёт выраженности болевого синдрома проводился по 3-х бальной системе: 1 балл - боль

незначительной интенсивности и непостоянная; 2 балла - боль умеренной силы, 3 балла - выраженная постоянная боль. Определение активности ревматоидного артрита проводилось нами по расчету индекса DAS28. Эффективность лечения больных оценивалась с помощью кли-нико-лабораторных и иммунобиохимических показателей, исследование которых проводились дважды с интервалом в 6 месяцев.

Под нашим наблюдением находилось 115 женщин с достоверным диагнозом РА. Все обследованные находились под наблюдением на кафедре госпитальной терапии Волгоградского Государственного Медицинского Университета, на базе отделения ревматологии МУЗ ГКБ СМП № 25, в Волгоградском центре по диагностике и лечению остеопороза на базе Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательского Института Клинической и Экспериментальной Ревматологии Российской Академии Медицинских Наук. Возраст больных составил от 44 до 68 лет. У всех пациенток была менопауза. Диагноз РА ставился на основании диагностических критериев Американской ревматологической ассоциации, предложенных в 1987 году.

В зависимости от возраста больные распределились следующим образом: от 40 до 49 лет - 34 (29,6%), от 50 до 59 лет - 49 (42,6%), старше 60 лет - 32 (27,8%). Таким образом, пик заболеваемости РА приходился на возраст 50-60 лет, что совпадает с данными литературы. Среди обследованных больных 62 человека (54%) были в трудоспособном возрасте, 46 человек (40%) имели инвалидность по РА, что говорит о его высокой социальной значимости.

Средняя длительность заболевания составила 6,56±0,88 лет. У 2 больных выявлена продолжительность заболевания менее одного года (1,8%), у 38 - от 1 года до 4 лет (33%), у 64 - от 5 до 9 лет (55,7%), у 11 человек - более 10 лет (9,5%).

Оценка активности патологического процесса проводилась с учетом клинических (выраженность артрита, число пораженных суставов, внесуставные проявления воспаления) и лабораторных показателей (степень увеличения СОЭ, С-реактивного белка, у-глобулинов, се-ромукоидов и сиаловых кислот), и по расчету индекса DAS28. По степени активности РА больные распределились следующим образом: минимальную степень активности (I) имели 32 человека (27,8%), среднюю (II) - 75 (65,2%), максимальную (III) - 8 пациентов (7%).

При определении стадии поражения суставов рентгенологически, с выделением стадий по О^етЬгоскег, у 3 больных выявлена I стадия заболевания (2,6%), у 78 - II (67,9%), у 28 - III (24,3%), у 6 - IV стадия РА (5,2%).

Нарушение функции суставов обнаружено у всех больных. У 42 из них отмечалась функциональная недостаточность суставов (ФНС) I степени (36,5%), у 68 -II (59,1%) и у 5 - III (4,4%).

Характер течения РА определяли по соотношению анамнестической давности заболевания, стадии суставного процесса и функциональной недостаточности суставов. Медленнопрогрессирующее течение наблюдалось у 88 больных (76,5%), быстропрогрессирующее у 27 (23,5%).

При определении ревматоидного фактора (РФ) в периферической крови с помощью реакции латекс-агглютинации серопозитивный РА выявлен у 94 больного (81,7%), серонегативный - у 21 пациентов (18,3%).

В группе больных, находившихся под нашим наблюдением, суставная форма РА верифицирована у 89 пациентов (77,4%), суставно-висцеральная - у 26 (22,6%). Из внесуставных проявлений РА у пациентов с суставно-висцеральной формой диагностировано: поражение кожи у 5 (19,2%); центральной нервной системы у 8 (30,7%); сердца у 4 (15,4%); миозит - у 6 (23%), лимфаденопатия - у 12 (46,1%); цитопени-ческий синдром у 20 (76,9%); лихорадка выше 37,5°С у 3 больных (11,5%).

Все больные получали медикаментозную терапию ревматоидного артрита: 62 - метотрексат, 18 - лефлуномид, 4 - делагил, 96 -глюкокортикостероиды (ГКС) (из них 24 пациента получали стероидные гормоны периартикулярно и внутрисуставно, 72 человека принимали их внутрь), 19 - ГКС не получали, 74 больным проводился плаз-маферез. 104 пациента принимали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), из них 52 больных получали диклофенак, 35 -нимесулид, 17-мелоксикам.

Для исследования эффективности СР больные с остеопорозом и остеопенией были разделены на 2 группы. Первую группу составили 38 пациенток с ОП, получающих стронция ранелат («Бивалос», Сервье, Франция) в дозе 2 г в сутки через 3 часа после ужина 1 раз в день вместе с препаратами кальция (1000 мг в сутки) и витамином Д (800 МЕ в сутки) в течение 6 месяцев. Вторую группу составили 32 больных РА с

ОП, которые принимали препараты кальция в дозе 1000 мг в сутки и витамином Д в дозе 800 МЕ в сутки.

В группу сравнения вошли 50 практически здоровых женщин в менопаузе в возрасте от 45 до 66 лет, прошедших тщательное медицинское обследование в Волгоградском центре по диагностике и лечению остеопороза на базе НИИ КиЭР РАМН.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Нами была изучена частота развития остеопороза и остеопении у больных ревматоидным артритом и здоровых лиц. Результаты представлены на рисунке 1.

Рисунок 1. Частота развития остеопороза и остеопении у больных ревматоидным артритом и здоровых лиц

□ Норма

□ Остеопения ШОстеопороз

Как видно из рисунка, у 50 здоровых лиц, проходивших обследование в Волгоградском центре по диагностике и лечению остеопороза, остеопения была обнаружена у 2 женщин (4%), остеопороз не был выявлен ни у одного из пациентов группы сравнения.

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

Таблица 1.

ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ЧАСТОТОЙ РАЗВИТИЯ ОСТЕОПОРОЗА И ОСТЕОПЕНИИ, И КЛИНИЧЕСКОЙ ХАРАКТЕРИСТИКОЙ ПАЦИЕНТОВ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ

Факторы риска Частота (абсолютное количество и %) Достоверность

Общее кол-во больных N=115 Остеопения и остеопороз N=70 Нормальные показатели BUA, Z, Т N=45 (Х2>Р)

Степень активности: минимальная(1) средняя (И) высокая (III) 32 (27,8%) 75 (65,2%) 8 (7%) 2(2,9%) 61 (87,1%) 7(10%) 30 (66,7%) 14 (31,1%) 1 (22%) Х-55,64 Р<0,001

Ко- стадия: 81 I II БИЛ 51IV 3 (2,6%) 78 (67,9%) 28 (24,3%) 6 (5,2%) 0 (0%) 42 (60%) 22(31,4%) 6 (8,6%) 3 (6,7%) 36 (80%) 6(13,3%) 0 (0%) х2= 13,82 Р =0,003

ФНС: I II III 42 (36,5%) 68 (59,1%) 5 (4,4%) 4 (5,7%) 62 (88,6%) 4 (5,7%) 38 (84,5%) 6(13,3%) 1 (2,2%) Г=73,47 Р<0,001

Течение заболевания: Медленно-прогрессирующее Быстро- прогрессирующее 88 (76,5%) 27(23,5%) 45(64,3%) 25 (35,7%) 43 (95,6%) 2(4,4%) Г=14,81 Р<0,001

Форма заболевания: суставная суставно-висцеральная 89(77,4%) 26 (22,6%) 49(70%) 21 (30%) 40 (88,9%) 5(11,1%) Z-5,58 Р=0,018

Прием ГКС рег об ГКС местно Не принимали ГКС 72 (62,6%) 24 (20,8%) 19 (16,6%) 65 (92,9%) 3 (4,3%) 2 (2,8%) 7(15,6%) 21 (46,6%) 17 (37,8%) %2=18,80 Р=0,001

Длительность РА: до 5 лет 5 - 9 лет >10 лет 40 (34,8%) 64 (55,7%) 11(9,5%) 8(11,4%) 52 (72,3%) 10(14,3%) 32(71,1%) 12 (26,7%) 1 (2,2%) 5С2=43,37 Р<0,001

Серопозитивный по РФ Серонегативный по РФ 94 (81,7%) 21 (18,3%) 64(91,4%) 6 (8,6%) 30 (66,7%) 15 (33,3%) Х-8,93 Р=0,003

В результате проведённого нами обследования у 45 пациентов с РА (39%) показатели BUA, Т, Z были в переделах нормы, у 70 пациентов (61%) обнаружено снижение показателей прочности кости ниже границ нормы. Из них у 9 больных (8%) был выявлен остеопороз, у 61

(53%) - остеопения (различия с группой сравнения достоверны 5С2=34,56,р<0,001).

Таким образом, остеопороз у больных РА встречается достоверно чаще, чем в популяции здоровых лиц (р<0,001) и является частым осложнением РА.

Известно, что развитие ОП связано с активностью воспалительных ревматических заболеваний. Поэтому, мы исследовали зависимость между выраженностью остеопении, остеопороза и клинико-лабораторными показателями, определяющими тяжесть РА. Также были изучены факторы, способствующие развитию остеопороза при РА. Результаты представлены в таблицах 1 и 2.

Как видно из таблиц, снижение МПКТ у больных РА вызывали как факторы, способствует развитию первичного остеопороза, так и факторы, связанные с основным заболеванием и его лечением. На развитие остеопороза при РА достоверно оказывали влияние следующие факторы: активность и стадия патологического процесса, степень функциональной недостаточности суставов, длительность заболевания, возраст. Важное значение имела ГКС терапия. На ее фоне значительно снижались показатели BUA, Z и Т.

Таблица 2.

ВЛИЯНИЕ ФАКТОРОВ РИСКА НА РАЗВИТИЕ ОСТЕОПОРОЗА И ОСТЕОПЕНИИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

Факторы риска Частота (абсолютное количество и %) Достоверность

Общее кол-во больных N=115 Остеопения и остеопороз N=70 Нормальные показатели BUA, Z, T N=45 (Х2,Р)

Возраст: 40 - 49 лег 50 - 59 лет > 60 лет 34(29,6%) 49 (42,6%) 32 (27,8%) 6 (8,6%) 36 (51,4%) 28 (40%) 28 (62,2%) 13 (28,9%) 4 (8,9%) Х2=39,49 Р <0,001

Индекс массы тела (кг/м2) 22,42 ±0,69 21,1 ±0,43 23,2 ±0,5 8 t=2,96 Р<0,01

Курение 26 (22,6%) 28 (40%) 11(24,4%) %2=0,28 Р=0,59

Гиподинамия 63 (54,8%) 50(71,4%) 13 (28,9%) %2=20,01 Р<0,001

При этом развитие ОП и оетеопении достоверно чаще наблюдалось при пероральном применении ГКС, при большей длительности заболевания и более высокой степени активности патологического процесса.

Таким образом, основными факторами риска развития остеопо-роза и оетеопении при РА являются активность и тяжесть заболевания, прием ГКС и гиподинамия.

Среди здоровых лиц в возрасте до 50 лет по данным эпидемиологических исследований частота переломов костей не превышает 5%. Нами были изучены клинические проявления остеопороза у больных РА. Результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ОСТЕОПОРОЗА У БОЛЬНЫХ РА.

Клинические показатели остеопороза Значение показателя в группе Достоверность (Х2ДР)

Общее кол-во больных N=115 Остеопения и остеопороз N=70 Нормальные показатели BUA, Z, Т N=45

Боли в трубчатых костях (баллы) 2,34+0,12 2,84 ±0,14 2,09 + 0,11 1=4,17 р<0,001

Боли в позвоночнике (баллы) 2,48 ±0,13 2,92 ±0,13 2,14 ±0,14 1=4,08 р<0,001

Мышечная сила (кг) 41,4 ±2,92 36,23 ±2,68 47,7 ±3,13 1=2,79 р<0,01

Переломы костей 36(31,3%) 30(42,8%) 6(13,3%) Х-14,37 Р<0,001

Из таблицы видно, что больные РА, имеющие ОП, достоверно чаще предъявляли жалобы на боли в костях (р<0,001) и снижение мышечной силы (р<0,01) по сравнению с больными РА, не имеющими остеопороза. Это может говорить о том, что боли в трубчатых костях и позвоночнике, у больных РА обусловлены не только воспалительным процессом, но и снижением прочности кости.

Снижение прочности костной ткани сопряжено с риском возникновения переломов при минимальной травме. Переломы костей у больных РА с ОП также наблюдались достоверно чаше (р<0,001).

Частота переломов костей в зависимости от локализации представлена в таблице 4.

Из таблицы видно, что у больных РА, страдающих ОП, достоверно чаще встречались переломы костей предплечья, тел позвонков СР<0,05).

Таким образом, переломы костей является частым осложнением ОП у больных РА, они встречаются с большей частотой, чем в общей популяции. Мы предполагаем, что причиной переломов костей у таких больных может быть не только ОП, но и нарушения координации движений, вызванной болевым синдромом, нарушением нервно-мышечной проводимости, приводящей к повышению частоты падений и, соответственно, переломов.

Таблица 4.

ЧАСТОТА ПЕРЕЛОМОВ КОСТЕЙ У БОЛЬНЫХ РА.

Локализация Остеопения Нормальные пока- Достовер-ность

и остеопороз затели BUA, Z, Т Х2.р

п=70 N=45

Предплечье 22(31,4%) 6(13,3%) %2=4,87

р<0,05

Ключица 8(11,4%) 1 (2,2%) Г =3,22 р>0,05

Ребра 6 (8,6%) 1 (2,2%) %2=0,72 р>0,05

Лодыжка 10(14,3%) 4 (8,8%) %2=0,75 р>0,05

Позвоночник 18(25,7%) 2 (4,4%) %2 =8,63 р<0,05

Шейка бедра 5 (7,1%) 0 (0%) Х2=3,36

р>0,05

Нами также была изучена зависимость между выраженностью ОП и индексами, отражающими тяжесть суставного синдрома. Результаты представлены в таблице 5. Из таблицы видно, что у пациентов с тяжелым суставным синдромом остеопороз и остеопения встречались чаще. Была выявлена достоверная связь между выраженностью ОП и

индексом Ли, Лансбури (р<0,001) и индекса припухлости, общей боли (р<0,01), счета боли, суставного индекса (р<0,05). Возможно, это связано с тем, что у больных РА с выраженным суставным синдромом более напряжены и иммунные механизмы, увеличивающие остеокласто-генез и костную резорбцию. Кроме того, выраженность суставного синдрома приводит к иммобилизации, что способствует снижению минеральной плотности костной ткани.

Таблица 5.

ВЫРАЖЕННОСТЬ СУСТАВНОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ РА С ОП И С НОРМАЛЬНОЙ МПКТ

Клинические показатели остеопороза Остеопения и остеопороз п=70 Нормальная МПКТ п=45 Достоверность t,P

Индекс припухлости (баллы) 4,48 ± 1,23 0,89 ± 0,27 t=2,77 р<0,01

Индекс Ли (баллы) 10,12 ±0,56 6,46 + 0,64 t=4,31 р<0,001

Индекс Лансбури (баллы) 86,63 ± 3,46 67,74 ±3,88 t=3,64 jx0,001

Длительность утренней скованности (мин) 141,27 ±12,29 126,07 ±11,23 t=0,91 p>0,05

Число пораженных суставов 34,23 ±2,24 32,32 ±1,98 t=0,64 p>0,05

Общая боль (баллы) 2,75 ±0,14 2,11 ±0,13 t=3,33 p<0,01

Счет боли (баллы) 44,5 ±4,11 32,8 ±2,16 t=2,47 p<0,05

Суставной индекс (баллы) 39,69 ±2,23 31,64 ±2,78 t=2,27 p<0,05

Индекс DAS 28 4,7+0,18 2,8±0,15 t=7,45 p<0,001

Таким образом, у больных РА остеопороз клинически проявляется болями в костях, позвоночнике, снижением мышечной силы. Эти симптомы выражены сильнее, чем у пациентов не имеющих ОП. Переломы костей являются частым осложнением ОП у больных РА и встречаются с большей частотой, чем в общей популяции. У больных РА с ОП чаще развиваются переломы предплечья и позвоночника. Кроме того, наблюдается достоверная зависимость прочности кости от выраженности суставного синдрома.

Для уточнения патогенеза остеопороза при РА были изучены биохимические маркеры костного метаболизма. Из биохимических показателей костного формирования были исследованы остеокальцин и щелочная фосфатаза. Остеокальцин является наиболее специфическим маркеров остеобластической активности. Щелочная фосфатаза также является маркером костного обмена и коррелирует с уровнем формирования костной ткани.

Из маркеров костной резорбции мы исследовали Cross laps мочи в пересчете на креатинин и тартратрезистентную кислую фосфатазу. Кислая фосфатаза является лизосомальным ферментом, отражающим активность остеокластов.

Результаты исследования показателей костного формирования представлены в таблице 6.

Таблица 6.

БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ КОСТНОГО РЕМОД ЕЛИРОВАНИЯ У БОЛЬНЫХ РА

Клинико-лабораторные показатели Остеопения и остеопороз п=70 Нормальная мпкт п=45 Достовер-ность t,P

Остеокальцин крови (нер\в8$37£шАет) 10,44 ±2,1 12,14 + 2,2 t=l,38 р>0,05

Cross laps мочи (j cpin49460мгаАтмспь i^cim и и) 542,6+ 16,4 92,9 ± 17,6 t =18,71 р<0,001

Кислая фосфатаза (норма 67-167 нмоль/сХл) 189,6+17,3 113,2 + 14,6 t=3,35 р<0,001

Щелочная фосфатаза (норма 0,90-2,3 мккат/л) 1,8+0,2 1,7 ±0,2 t=0,35 р>0,05

Кальций в сыворотке крови (норма 2.25-2.75 ммоль/л) 2,1+0,4 2,2 ±0,5 t=0,78 р>0,05

Как видно из таблицы, у больных РА, осложненным ОП, достоверно были повышены маркеры костной резорбции (Cross laps в моче в пересчете на креатинин, кислая фосфатаза). Маркеры костного формирования были в пределах нормы.

Эти данные могут говорить о том, что у больных РА, имеющих ОП, повышена активность остеокластов, при нормальной активности остеобластов. Таким образом, остеопороз при РА протекает в основном с повышением костной резорбции.

Для лечения остеопении и остеопороза у больных РА мы использовали препарат с двойным механизмом действия на костную ткань - стронция ранелат. Выбор был обусловлен механизмом действия этого препарата. По данным литературы стронция ранелат стимулирует образование кости в культуре костной ткани, а также стимулирует репликацию предшественников остеобластов и синтез коллагена в культуре костных клеток; уменьшает резорбцию костной ткани путем подавления дифференцировки остеокластов, а также их резорб-тивной активности.

Таблица 7.

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ, ОТРАЖАЮЩИХ МИНЕРАЛЬНУЮ ПЛОТНОСТЬ КОСТНОЙ ТКАНИ У БОЛЬНЫХ РА С ОСТЕОПОРОЗОМ И ОСТЕОПЕНИЕЙ НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ.

Показатель I группа Стронция ранелат в дозе 2,0 г/сут, препараты кальция в дозе 1000 мг/сут и витамин Д в дозе 800 МЕ/сут п=38 II группа Препараты кальция в дозе 1000 мг/сут и витамин Д в дозе 800 МЕ/сут п=32

Прочность костной ткани (BUA), dB/MHz:

До лечения После лечения Достоверность 56,1 ±0,8 59,4±0,7 1=3,10р<0,01 56,4±0,6 56,9±0,7 t =0,54 р>0,05

Показатель Z До лечения После лечения Достоверность -1,59±0,2 -1,11±0,2 1 =2,4 р<0,05 -1,47±0,16 -1,42±0,11 t=0,25 р>0,05

Показатель T До лечения После лечения Достоверность -2,69±0,16 -2,01 ±0,17 1=2,91 р<0,01 -2,25±0,14 -2,61±0,19 t =1.52 р>0,05

Применение стронция ранелата, по данным литературы, способствует увеличению массы трабекулярной части кости, числа трабекул и их толщины, в результате чего происходит улучшение механических свойств кости. Кроме того, стронция ранелат не оказывает гастроток-сического эффекта на слизистую ЖКТ, что является важным для пациентов с РА, которым приходится постоянно принимать НПВП, а в некоторых случаях ГКС и ряд базисных препаратов (метотрексат и др), которые могут вызывать гастропатии.

Для исследования эффективности стронция ранелата в лечении остеопороза больные РА с остеопорозом и остеопенией были разделены на две группы. Первую группу, составили 38 человек, которые получали стронция ранелат в течение 6 месяцев в дозе 2,0 г в сутки и препараты кальция в дозе 1000 мг в сутки и витамин Д в дозе 800 ME в сутки. Группу сравнения составили 32 пациента с остеопорозом и остеопенией, принимавших препараты кальция в дозе 1000 мг в сутки и витамин Д в дозе 800 ME в сутки. Были исследованы клинические и лабораторные показатели, отражающие тяжесть остеопороза, а также биохимические маркеры костного ремоделирования. Все показатели изучались до лечения и через 6 месяцев от его начала. Данные о динамике минеральной плотности костной ткани у больных РА с остеопорозом и остеопенией на фоне лечения стронцием ранелатом и в группе сравнения, представлены в таблице 7.

Как видно из таблицы, на фоне 6-месячного лечения в группе больных, получающих стронция ранелат, наблюдалось повышение минеральной плотности костной ткани, показателей BUA, Т, Z в отличие от группы больных, получающих терапию препаратами кальция и витамином Д, где происходила потеря МПКТ в среднем на 4 dB/MHz.

Анализ динамики биохимических маркеров костного метаболизма на фоне лечения показал, что у обследованных больных происходило достоверно снижение Cross-Laps мочи (в пересчете на креати-нин) и увеличение уровня остеокальцина крови. Данные о динамике лабораторных показателей костного ремоделирования на фоне приема CP при РА представлены в таблице 8.

На фоне лечения CP негативного влияния на течение основного заболевания не отмечалось.

Во П группе, получавшей терапию препаратами кальция и витамина Д, происходило прогрессирование остеопороза: минеральная плотность костной ткани продолжала снижаться, биохимические маркеры костного метаболизма отражали дальнейшее развитие остеопороза.

Изучение влияния стронция ранелата на клинические проявления остеопороза представлено в таблице 9.

Таблица 8.

ДИНАМИКА КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ, ОТРАЖАЮЩИХ ИНТЕНСИВНОСТЬ КОСТНОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ У БОЛЬНЫХ РА НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ СР И В ГРУППЕ СРАВНЕНИЯ.

Показатель I группа II группа

Стронция ранелат в дозе 2,0 Препараты кальция в дозе

г/сут, препараты кальция в 1000 мг/сут и витамин Д в

дозе 1000 мг/сут и витамин Д дозе 800 МЕ/сут

в дозе 800 МЕ/сут п=32

п=38

Cross Laps, мкг/ммоль креати-

нина (норма 49 - 460 мгк/моль

креатинина)

До лечения 507,3 ± 28,4 504,6 ± 27,3

После лечения 402,6 ± 16,2 499,9 ± 17,1

Достоверность 1=3,20 р<0,01 t=0,14 р>0,05

Кислая фосфатаза, нмоль/схл

(норма 67 - 167 нмоль/ схл)

До лечения

После лечения 195,6 ± 16,3 191Д ± 14,7

Достоверность 148,7 ± 13,5 194,6 ±12,9

1=<гд1 р<0,05 t=0,17p>0,05

Остеокальцин, нг/мл (норма 8,8

- 37,6 нг/мл)

До лечения 10,44 ± 2,1 11,17 ±2,2

После лечения 25,19 ±2,3 11,08 ±1,9

Достоверность 1=4,73 р<0,01 t=0,03p>0,05

Общая щелочная фосфатаза,

мккат/л (норма 0,90 - 2,3

мккаг/л)

До лечения 1,8 ± ОД 1,8 ±0,2

После лечения 2,2 ± 0,1 1,9 ±0,1

Достоверность 1 =1,788 р>0,05 t =0,447 р>0,05

Кальций крови, ммоль/л (норма

2,25-2,75 ммоль/л)

До лечения 2,1 ± 0,5 2,1 ±0,7

После лечения 2,3 ±0,3 2,3 ± ОД

Достоверность 1=0,171 р>0,05 t =0,274 р>0,05

Болевой синдром в костях и

позвоночнике (по ВАШ)

До лечения 76,8±5,2 74,9±4,3

После лечения 58,2±4,4 69,8±5,1

Достоверность 1 =2,59 р<0,05 t =0,77 р>0,05

Из таблицы видно, что на фоне лечения в I группе боли в трубчатых костях и в позвоночнике достоверно не уменьшились. В то же время было отмечено, некоторое увеличение мышечной силы у больных, получающих стронция ранелат.

Таблица 9.

ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ РА С ОСТЕОПОРОЗОМ И ОСТЕОПЕНИЕЙ НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ.

Мышечная сила (кг)

До лечения 38,37 + 3,18 39,34 + 3,12

После лечения Достоверность 47,45 + 3,24 1 =2,00 р<0,05 34,37 + 2,66 1=1,21 р>0,05

Боли в трубчатых костях (баллы)

До лечения 2,78+0,11 2,73 ±0,12

После лечения Достоверность 2,69+0,09 1 =0,633 р>0,05 2,78 ±0,11 1 =0,307 р>0,05

Боли в позвоночнике (баллы)

До лечения 2,89 + 0,11 2,89 ±0,11

После лечения Достоверность 2,75+0,12 1 =0,860 р>0,05 2,95 ±0,08 1=0,441 р>0,05

Побочные эффекты при лечении стронция ранелатом были мало-выраженными. У четырех больных отмечались чувство вздутия живота и метеоризм при приеме препарата в дозе 2,0 г в день, другой больной после приема препарата в такой же дозе отмечал дискомфорт в животе и расстройство стула. Данные побочные эффекты прошли после рекомендации принимать препарат строго через 2 часа после еды на ночь. Клинический эффект развивался через 4 месяца после начала лечения.

Во П группе, получавшей терапию препаратами кальция и витамином Д, происходило прогрессирование остеопороза: минеральная плотность костной ткани продолжала снижаться, биохимические маркеры костного метаболизма отражали дальнейшее развитие остеопороза.

Таким образом, применение стронция ранелата в лечении остео-пороза при РА в отличие от терапии препаратами кальция и витамином Д, позволяет повысить показатели минеральной плотности костной ткани, улучшить показатели, отражающие костный обмен, подтверждая данные литературе о двойном механизме действия СР на костную ткань.

Таблица 10.

ДИНАМИКА ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ НА ФОНЕ ПРИЕМА СТРОНЦИЯ РАНЕЛАТА И В ГРУППЕ СРАВНЕНИЯ

Показатель I группа. Строн- II группа Достовер-

ция ранелат п=20 сравнения п=24 ность 1,Р

Циркулирующие иммунные комплексы (норма 0 - 4 ед) До лечения 14,7 + 3,7 13,9 ±4,5 1=1,49 р>0,05

После лечения 6,8+2,5 8,1 ±2,2

Динамика 7,9 ±0,8 5,8 ±1,2

Иммуноглобулин А (норма 1,8 - 2,2 ммоль/л) До лечения 1,9 ±0,3 2,1 ±0,4 1=0,841 р>0,05

После лечения 2,1 +0,4 2,2 ±0,2

Динамика ОД ±0,05 0,1+0,1

Иммуноглобулин М (норма 1,0— 1,2 ммоль/л) До лечения 1,4 ±0,2 1,3+0,3 1=1,797 р>0,05

После лечения 1,2 ±0,2 1,2 + 0,2

Динамика ОД ±0,01 0,1 ±0,05

Иммуноглобулин й (норма 10-12 ммоль/л) До лечения 14,1 ±1,5 13,1 ±1,0 1=1,16 р>0,05

После лечения 12,9 ±1,0 12,8 ± 1,5

Динамика 1,2 + 0,6 0,3 ±0,5

С-реактивный белок (норма 0,0 - 5,0 мг/л) До лечения 14,4 ±1,11 14,8 ±1,13 1=4,94 р<0,01

После лечения 9,8 ±0,89 11,3 ±1,17

Динамика 4,6 ±0,15 3,5 ±0,16

соэ До лечения 34,3 ± 8,2 36,5 ±7,4 1=0,52 р>0,05

После лечения 24,6 ±6,6 27,7 ±5,7

Динамика 9,7 ±1,3 8,8 ±1,1

Нами продемонстрировано положительное влияние CP на процесс костеобразования, что отражается в увеличении концентрации ос-теокальцина крови на фоне 6 месячного лечения препаратом, так и на подавление активности костной резорбции, это демонстрируется снижением концентрации Cross Laps в моче на фоне лечения СР. Эти данные могут свидетельствовать о том, что стронция ранелат может использоваться в комплексной терапии остеопороза при РА.

Для того, чтобы изучить влияние стронция ранелата на активность РА, мы исследовали 44 больных с ревматоидным артритом (все с активностью 2), из которых 20 получали стронция ранелат, а 24 не получали в комплексной терапии этого препарата. У всех этих больных изучались лабораторные показатели, отражающие активность РА (ЦИК, иммуноглобулины М, G, А, СОЭ, СРБ). Результаты представлены в таблице 10.

Из таблицы видно, что у больных получавших терапию стронция ранелатом происходит большее, чем в группе сравнения снижение уровня ЦИК, СРБ в сыворотке крови, СОЭ. Достоверным оказалось снижение уровня СРБ у больных РА получавших СР. По данным литературы CP может стимулировать синтез коллагена и гликозаминогли-канов в культуре клеток. Можно предположить, что на фоне применения этого препарата происходит более быстрая раперация суставного хряща, что находит отражение в большей динамике СРБ, выявленной в настоящем исследовании.

Таким образом, применение стронция ранелата в комплексной терапии РА позволяет несколько повысить противовоспалительный эффект основной терапии.

По литературным данным отмечается интерес к изучению взаимосвязи костного обмена с обменом в суставном хряще. В последние годы появилась теория о том, что снижение МПКТ в субхондральной кости способствует деградации хряща. Одна из гипотез, объясняющих этот процесс, заключается в способности субхондральной кости продуцировать большое количество провоспалительных цитокинов и факторов роста, которые могут проникать в вышележащий хрящ и вовлекаться в деградацию хрящевой ткани субхондральной кости, в том числе снижать МПКТ. Отсюда можно предположить, что препараты анти-остепоротического действия, увеличивающие МПКТ, могут улучшать обменный процесс и в суставном хряще. Данную гипотезу мы проверили на группе больных, получающих СР. В связи с этим мы исследовали 44 больных с ревматоидным артритом (все с активностью 2), из

которых 20 получали стронция ранелат, а 24 не получали в комплексной терапии этого препарата. У всех этих больных изучался уровень Carti Laps. В ходе разрушения суставного хряща образуются фрагменты деградации коллагена II типа, которые выделяются с мочой. Одним из наиболее значимых фрагментов коллагена II типа, образующихся при разрушении суставного хряща является Carti Laps. Carti Laps представляет собой 6 антигенную детерминанту аминокислот Glu-Lys-Glu-Pro-Asp-Pro С телопептида-II. Антигенную детерминанту Carti Laps назвали СТХ-И. Определение Carti Laps позволяет: прогнозировать развитие заболевания, оценить степень повреждения суставного хряща, проводить мониторинг лечения. При сравнении CartiLaps с такими маркерами как СОМР (хрящевой олигомерный белок), N-терминальный пропептид коллагена III типа, гиалуроновая кислота, CartiLaps показал лучшую корреляцию со структурным повреждением суставного хряща. Результаты представлены в таблице 11.

Таблица 11.

ДИНАМИКА CARTI LAPS У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ НА ФОНЕ ПРИЕМА СТРОНЦИЯ PAHEJIATA И В

ГРУ ППЕ CPABHEI мя.

Показатель I группа. Стронция ранелат п=20 II группа сравнения п=24 Достоверность t,P

Carti Laps (норма 164 - 467 нг/моль креатинина) До лечения После лечения Динамика 508,6 + 32,2 186,8 ±14,6 321,8 ± 17,6 505,9 ± 34,3 307,5 ±22,5 198,4 ±11,8 t=5,95 р<0,001

Из таблицы видно, что у больных получавших терапию стронция ранелатом происходит большее, чем в группе сравнения снижение уровня Carti Laps (р<0,001). Можно предположить, что нормализация нарушений ремоделирования субхондральной кости на фоне приема стронция ранелата может усиливать пролиферацию хондроцитов в пластинке роста, а также оказывать стимулирующее действие на синтез коллагена и протеогликанов. Возможно за счет увеличение скорости обеих составляющих ремоделирования костной ткани - и резорбции, и

костеобразования происходит снижение апаптоза клеток в суставном хряще. Нельзя исключить, что нормализация костного обмена уменьшает выработку воспалительных цитокинов и, соответственно, улучшает обмен в суставном хряще.

Наши данные могут свидетельствовать о снижении скорости разрушения суставного хряща при РА на фоне приема СР. Возможно применение стронция ранелата в комплексной терапии РА позволяет замедлить прогрессирование основного заболевания.

Таким образом, в настоящем исследовании была выявлена высокая частота развития ОП и остеопении у больных РА по сравнению со здоровыми лицами. Значимыми факторами в патогенезе развития ОП при данных заболеваниях являлись активность и тяжесть воспалительного процесса, а также особенности противовоспалительной терапии. При РА была выявлена отрицательная корреляция МПКТ с уровнем СРБ, длительностью и кумулятивной дозой ГКС. Клинически ОП у большинства больных РА протекал с выраженным болевым синдромом, у каждого третьего больного осложнялся развитием переломов костей. У больных РА остеопороз сопровождался высокой скоростью костной резорбции. Применение в качестве антиостеопоротичекого препарата стронция ранелата показало его эффективность и безопасность в лечении ОП у больных РА. Воздействуя на ведущие механизмы патогенеза ОП, стронция ранелат способствовал нормализации костного ремоделирования, уменьшал процессы деградации в суставном хряще, устранял болевой синдром и расширял двигательную активность и, таким образом улучшал качество жизни пациентов. Стронция ранелат при РА оказывал антирезорбтивное действие, способствовал увеличению МПКТ на 5,8%, положительно воздействовал на процессы формирования кости, обладал противовоспалительным действием, достоверно снижал уровень СРБ в сыворотке крови, замедлял деструкцию суставного хряща, уменьшал болевой синдром в позвоночнике и костях скелета, не вызывал серьезных побочных эффектов. Полученные нами данные могут свидетельствовать о клинической эффективности стронция ранелата у данной категории больных, что позволяет рекомендовать его для лечения ОП у женщин с РА в постменопаузе.

выводы

1. Остеопороз по данным ультразвуковой остеоденситомет-рии выявляется при РА достоверно чаще, чем у здоровых лиц (61% и 4% соответственно). Основными факторами риска развития остео-пороза являются активность и тяжесть заболевания, прием глюко-кортикостероидов per os и гиподинамия.

2. Изучение маркеров костного метаболизма показало, что у больных остеопорозом с РА выявляется повышение концентрации Cross lap в моче при нормальном уровне остеокальцина в крови, что свидетельствует о повышении костной резорбции и активности остеокластов.

3. Применение стронция ранелата в дозе 2,0 гр в сутки в лечении остеопороза при РА в отличие от терапии препаратами кальция и витамином Д, позволяет увеличить показатели минеральной плотности костной ткани.

4. На фоне применения стронция ранелата для лечения остеопороза при РА происходит уменьшение выделения с мочой продуктов деградации коллагена I типа Cross Laps, снижение активности кислой фосфатазы крови и повышения уровня остеокальцина крови, что свидетельствует о наличии у стронция ранелата двойного механизма действия на костную ткань, антирезорбтивного эффекта и стимулирующего костеобразования.

5. На фоне применения стронция ранелата в лечении остеопороза при РА происходит большее чем в группе сравнения, уменьшение уровня СРБ в сыворотке крови.

6. На фоне применения стронция ранелата при РА происходит уменьшение выделения с мочой продуктов деградации коллагена II типа Carti Laps, что свидетельствует о замедлении скорости деструкции суставного хряща при ревматоидном артрите.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется проводить остеоденситометрию 1 раз в год больным РА с высокой степенью активности, длительностью заболевания больше 5-ти лет, с функциональной недостаточностью суставов II-III, получающих глюкокортикостероиды per os, с переломами костей в анамнезе.

2. Для лечения остеопороза у женщин с ревматоидным артритом в комплексной терапии рекомендуется применять стронция ранелат в дозе 2,0 гр в сутки, так как данная терапия позволяет стабилизировать МПКТ и нормализовать маркеры костеобразования.

3. Для контроля за эффективностью терапии остеопороза при ревматоидном артрите рекомендуется определять экскрецию Cross laps в моче. Повышение Cross laps в моче говорит о прогрессирова-нии остеопороза у больных с ревматоидным артритом, снижение концентрации Cross laps в моче говорит о положительной динамике проводимой терапии.

4. Для контроля за скоростью разрушения суставного хряща при РА рекомендуется определять экскрецию Carti laps в моче. Повышение Carti laps в моче говорит о прогрессировании суставного заболевания, снижение концентрации Carti laps в моче говорит о замедлении скорости разрушения суставного хряща при РА.

ПУБЛИКАЦИИ

1. Сравнительная эффективность применение стронция ранелата и альфакальцидола для лечения остеопороза у женщин с ревматоидным артритом // Сб. научных работ «Актуальные проблемы современной ревматологии» - Волгоград. - 2008 г. - Вып. 25. - С. 43-44. Соавт.: Заводовский Б.В., Зборовская И.А, Никитина Н.В.

2. Эффективность применение стронция ранелата для лечения остеопороза у женщин с ревматоидным артритом // Сб. научных работ «Актуальные проблемы современной ревматологии» - Волгоград. - 2008 г. - Вып. 25. - С. 104-105. Соавт.: Заводовский Б.В., Зборовская И.А, Никитина Н.В.

3. Остеопороз у больных ревматоидным артритом и возможность его коррекции стронция ранелатом // Тезисы докладов. IV Всероссийской конференции «Инновационнные технологии в ревматологии», г. Нижний Новгород, 5-7 мая 2008. - Научно-практическая ревматология. - 2008, Приложение к №2. - С.42. Соавт.: Заводовский Б.В., Зборовская И.А, Никитина Н.В.

4. Оценка эффективности применения стронция ранелата в лечении остеопороза у женщин с ревматоидным // Тезисы докладов. III Российского Конгресса по остеопорозу с международным участием, г. Екатеринбург, 6-8 октября 2008. -«Алфавит». - С.139-140. Соавт.: Заводовский Б.В., Зборовская И.А, Никитина Н.В.

5. Treatment of osteoporosis in rheumatoid arthritis patients with strontium ranelate. The results of pilot study // Annual European Congress of Rheumatology, EULAR 2008, Paris, 11-14 June 2008. Absracts. «Annals of the Rheumatic Diseases». - 2008., Vol 67., Supplement П. - P. 636. Соавт.: B.V. Zavodovsky, N.V. Nikitina, A.B. Zborovsky.

6. Опыт применения стронция ранелата для лечения остеопороза у женщин с ревматоидным артритом по данным ультразвуковой ос-теоденситометрии // - Остеопороз и остеопатии. - 2008, №2. - С.22 -24. Соавт.: Заводовский Б.В., Зборовская И.А, Никитина Н.В, Александров А.В.

СТЕПАНОВА НАТАЛЬЯ НИКОЛАЕВНА

ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ СТРОНЦИЯ РАНЕЛАТА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТЕОПОРОЗА У ЖЕНЩИН С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 02.03.2009г. Формат 60x84/16 Печать офсетная. Бумага офс. Уч.-печ. л.1,0. Уч.изд.л.1,7 Тираж 100 экз .Заказ № 296

Отпечатано в типографии ООО «Бланк»

Оглавление диссертации Степанова, Наталья Николаевна :: 2008 :: Волгоград

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Часть I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. ОСТЕОПОРОЗ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ: ЭТИОПАТОГЕНЕЗ И

ПУТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ.

ГЛАВА 2. СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА СТРОНЦИЯ PAHEJIAT И ЕГО

ВЛИЯНИЕ НА МИНЕРАЛЬНУЮ ПЛОТНОСТЬ КОСТНОЙ ТКАНИ.

Часть 2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. Клиническая характеристика больных.

3.1 Больные ревматоидным артритом.

3.2 Здоровые лица.

Глава 4. Материалы и методы исследования.

4.1 Ультразвуковая остеоденситометрия.

4.2. Определение маркеров костного метаболизма.

4.3. Определение Cross Laps в моче.

4. 4 Определение Carti Laps в моче.

4.5. Определение С-реактивного белка в сыворотке крови методом ИФА.

4.6. Дополнительные иммунологические и общеклинические лабораторные методы исследования.

4.7. Общеклинические методы исследования.

4.8. Определение активности ревматоидного артрита.

4.9. Статистическая обработка полученных результатов.

Глава 5. Осгеопороз и остеопения у больных РА и у лиц контрольной группы

5.1 Распространенность остеоиороза и остсопении у здоровых людей и больных РА.

5.2 Факторы риска развития ОП и остеопении у больных РА.

5.3 Клинические проявления ОП и остеопении у больных РА.

5.4 Биохимические маркеры костного ремоделирования у больных РА.

Глава 6. Исследование эффективности стронция ранелата в комплексной терапии больных РА.

6.1 Исследование эффективности стронция ранелата в лечении остеопороза при

Глава 6.2. Исследование влияния стронция ранелата на лабораторные показатели, отражающие активность РА.

Глава 6.3. Исследование влияния стронция ранелата на лабораторные показатели, отражающие деструкцию суставного хряща у больных РА.

Введение диссертации по теме "Ревматология", Степанова, Наталья Николаевна, автореферат

Современные женщины проводят одну треть жизни в состоянии постменопаузы. В это время на фоне возрастных изменений в репродуктивной системе преобладают инволюционные процессы. В основе этого лежит резкое снижение синтеза половых гормонов, которые оказывают многостороннее влияние на обменные процессы и, соответственно, на функции различных органов и систем [44, 48]. На фоне дефицита эстрогенных гормонов в постменопаузе могут возникать патологические состояния в различных органах и тканях организма, в том числе остеопороз -системное метаболическое заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы, нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящие к значительному увеличению хрупкости костей и их переломов [47].

Костная система является сложной, динамически изменяющейся структурой с активными метаболическими процессами. Поэтому, при наличии других негативно воздействующих на костный метаболизм факторов, развитие остеопороза (ОП) убыстряется, а течение его утяжеляется. Снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) наблюдается тогда, когда резорбция превосходит процессы образования кости и развивается дисбаланс процессов ремоделирования костной ткани [96]. Физиологический процесс потери костной ткани, составляющий от 0,5% до 1% ежегодно, начинает играть важную роль в возрасте около 50 лет [38]. В период менопаузы среднее уменьшение массы кости примерно на 3-5% ежегодно может длиться около 10—20 лет. Потеря костной ткапи сопровождается, в первую очередь, поражением костей с преобладанием губчатого вещества (тела позвонков, дистальные отделы костей предплечья и пр.). Остеопороз долгое время может протекать бессимптомно и часто диагностируется только после случившегося перелома.

Ревматоидный артрит (РА) — хроническое воспалительное заболевание суставов, поражающее от 0,5% до 1% населения, среди больных преобладают женщины [35]. Женщины болеют РА в 3 раза чаще мужчин, пик заболеваемости приходиться на возраст 35-55 лет [55]. Продолжительность жизни при РА по сравнению с популяцией снижена в среднем на 10 лет. Снижение костной массы при РА отражает патологическое влияние системного аутоиммунного воспаления на костный метаболизм [78]. В основе развития остеопороза при РА лежит отрицательное влияние хронического воспалительного процесса на костную резорбцию [32]. Установлено, что снижение МПКТ достоверно корреллируют с повышенным уровнем таких показателей, как СОЭ, СРБ, индекс DAS, в связи, с чем предлагается рассматривать МПКТ в качестве маркера активности воспаления и тяжести РА [31]. У больных РА в менопаузе потери костной массы протекают быстрее, что ведет к развитию более тяжелого ОП. Таким образом, категория женщин с РА, особенно тех, которые уже вступили в период менопаузы, являются наиболее подверженной развитию ОП и более его тяжелому течению, что требует особого подхода в лечении.

Одним из инновационных препаратов для лечения ОП является стронция ранелат (CP). Исследования iri vitro показали, что стронция ранелат стимулирует пролиферацию остеобластов в культуре костной ткани [58], а также стимулирует синтез коллагена в культуре костных клеток [71], уменьшает резорбцию костной ткани путем подавления дифференцировки остеокластов, а также их резорбтивной активности [82]. Применение стронция ранелата приводит к увеличению массы трабекулярной части кости, числа трабекул и их толщины, в результате этого улучшаются механические свойства кости [114]. Кроме того, в литературе имеются данные о влиянии CP на обмен в суставном хряще, его применение стимулирует рост хондроцитов и уменьшает их апоптоз, эти процессы способствуют снижению прогрессирования суставного заболевания [210, 135]. Учитывая влияния стронция ранелата на оба процесса костного ремоделирования [115], его для лечения женщин с РА, осложненных ОП, является чрезвычайно интересным.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Методом ультразвуковой денситометрии оценить эффективность и безопасность применения стронция ранелата по сравнению с терапией препаратами кальция и витамина Д в лечении остеопороза у женщин с РА. Изучить влияние стронция ранелата на уровень лабораторных показателей, определяющих активность костного ремоделирования.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить распространенность и факторы риска остеопороза у женщин с РА.

3. Изучить уровень маркеров костного метаболизма на фоне приема стронция ранелата у женщин с РА.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Заключается в разработке практических рекомендаций по увеличению минеральной плотности костной ткани и снижению риска переломов костей скелета при лечении CP женщин. с РА, осложненным ОТТ. Выделены факторы риска у больных с РА, влияющие на МПКТ. Продемонстрирована положительная динамика лабораторных показателей, отражающих скорость деструкции суставного хряща у больных с РА, осложненных ОП при лечении СР.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАШИТУ

Показано, что остеопороз и остеопения по данным ультразвуковой остеоденситометрии выявляются у 61% обследованных лиц с РА, что достоверно чаще, чем в общей популяции людей. Продемонстрированы основные факторы риска развития остеопороза при РА (активность и тяжесть заболевания, прием глюкокортикостероидов per os и гиподинамия). Было показано, что у женщин с ревматоидным артритом ОП протекает с повышением концентрации Cross Laps в моче при нормальном уровне остеокальцина в крови, что может свидетельствовать о повышении костной резорбции при этом заболевании. Динамика маркеров костного метоболизма свидетельствует о наличии у стронция ранелата двойного механизма действия на костную ткань. На фоне применения стронция ранелата в лечении РА, осложненного ОП, происходит снижение степени повреждения суставного хряща. Применение стронция ранелата в дозе 2,0 гр в сутки для лечения остеопороза при РА, является более эффективным, чем терапия препаратами кальция и витамином Д. Стронция ранелат позволяет стабилизировать показатели минеральной плотности костной ткани, улучшить показатели, отражающие интенсивность костной резорбции.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

ПУБЛИКАЦИИ

Основные положения диссертации изложены в 6 печатных работах, из которых 3 - в центральной печати, 1 в зарубежной печати. Результаты были представлены на III Российском конгрессе по остеопорозу с международным участием (6-8 октября 2008 года, Екатеринбург), на Всероссийской конференции «Инновационные технологии в ревматологии» (5-7 мая 2008 года, Нижний Новгород), на 61-м конгрессе ревматологов EULAR (11-14 июня 2008 года, Париж), доложены на ежегодных научных конференциях студентов и молодых ученых Волгоградского государственного медицинского университета (2007 - 2008 г).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, части I - обзора литературы, представленной 2 главами, в которых изложены современные представления о патогенезе РА, а также имеющиеся в литературе сведения о влиянии стронция ранелата на костный обмен. В части II - собственных исследований, состоящих из 6 глав, содержащих клиническую характеристику больных, методы исследования, полученные результаты и их обсуждение, выводы, практические рекомендации и приложения.

Заключение диссертационного исследования на тему "Возможности применения стронция ранелата для лечения остеопороза у женщин с ревматоидным артритом"

ВЫВОДЫ

1. Остеопороз по данным ультразвуковой остеоденситометрии выявляется при РА достоверно чаще, чем у здоровых лиц (61% и 4% соответственно). Основными факторами риска развития остеопороза являются активность и тяжесть заболевания, прием глюкокортикостероидов per os и гиподинамия.

3. Применение стронция ранелата в дозе 2,0 гр в сутки в лечении остеопороза при РА в отличие от терапии препаратами кальция витамином Д, позволяет увеличить показатели минеральной плотности костной ткани.

5. На фоне применения стронция ранелата в лечении остеопороза при РА происходит большее, чем в группе сравнения, уменьшение уровня С-реактивного белка в сыворотке крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

3. Для контроля за эффективностью терапии остеопороза при ревматоидном артрите рекомендуется определять экскрецию Cross laps в моче. Повышение Cross laps в моче говорит о прогрессировании остеопороза у больных с ревматоидным артритом, снижение концентрации Cross laps в моче говорит о положительной динамике проводимой терапии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Степанова, Наталья Николаевна

1. Беневоленская Л.И. Остеопороз: эпидемиология, диагностика. Кальцитонин в лечении остеопороза. Методические рекомендации для врачей. М., 1997, с.3-32.

2. Беневоленская Л.И. Общие принципы профилактики остеопороза и переломов.//В кн.: Третий Российский симпозиум по остеопорозу, Санкт Петербург, 2000; С.58- 60.

3. Гланц С. Медикобиологическая статистика. // Пер. с англ., -М: Практика, 1998, - 459 с.

4. Дамбахер М.А., Шахт Е. Остеопороз и активные метаболиты витамина Д. //Euzak publishers Basle, 1996, p. 140.

5. Дедов И.И., Рожинская Л.Я., Марова Е.И. Первичный и вторичный остеопороз: патогенез, диагностика, принципы профилактики и лечения // методическое пособие для врачей, Москва 1999. 410с.

6. Дзеранова Л.К., Рожинская Л.Я., Марова Е.И. и др. Профилактика остеопороза. // В кн.: Третий Российский симпозиум по остеопорозу, Санкт Петербург, 2000. 153 с.

7. Деквсйкср Я. Стратегия лечения остеопороза. //Тезисы лекций и докладов I Российского симпозиума по остеопорозу. М., 1995, с.21-29.

8. Делмас П.Д. Механизмы потери кости при остеопорозе. //Тезисы лекций и докладов I Российского симпозиума по остеопорозу. М., 1995, с.31-33.

9. Дыдыкина И.С. Денситометрическая оценка минеральной плотности костей у больных ревматоидным артритом // Клин, ревматол.- 1995.-№5.- С. 22-39.

10. Ю.Канн В.К. Окончательные результаты многоцентрового 5— летнегоисследования PROF // Клиническая фармакология итерапия. 1999.- №2. -С. 13-15

11. Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение / Под ред. Л.И. Беневоленской, О.М Лесняк.-М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.- 176 с.

12. Кочетова Е.В. Игнатьев В.К. Регуляторные R-белки и перекисное окисление липидов при ревматоидном артрите. //Терапевтический архив. 1996, №12, с.76-78.

13. Красных И.Г. Минеральная насыщенность костной ткани в условиях длительной гиподинамии./ /Проблемы космической биологии. 1969, т. 13, с.93-99.

14. Лабораторные методы исследования в клинике / Под. ред. Меньшикова В.В. М.: Медицина., 1987. - 458с.

15. Лазебник Л.Б., Маличенко С.Б. Остеопороз методическое руководство. // Москва 1997. 124с.

16. Лазебник Л.Б., Остеопороз. Методическое руководство, Москва. 1998. - 62с.

17. Лесняк О.М. Социальные и экономические последствия предотвращенного остеопороза и возможные пути организации его профилактики. Тезисы лекций и доклады. III Российский симпозиум по остеопорозу. СПб, 2000.- С. 76-77.

18. Макарова С.А., Аметов А.С. Результаты лечения альфакальцидолом остеопороза в постменопаузе // Остеопороз и остеопатии. 1998 - №3. - С. 32-35.

19. Марова Е.И. Классификация остеопороза // Остеопороз и остеопатии. 1998 - № 1. - С. 8-12

20. Медведев А.Н., Коршунов Н.И., Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П. Сывороточный уровень интерлейкина 6 при ревматоидном артрите. // Клин. Ревматология. 1996. - №1. - С.12-14.

21. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И. Эпидемиология остеопороза и переломов / В кн.: Руководство по остеопорозу-М.: БИНОМ, 2003.-С. 10-53.

22. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Аникин С.Г. и др. Частота переломов проксимального отдела бедренной кости и дистального отдела предплечья среди городского населения России // Остеопороз и остеопатии — 1999.- №3.- С. 2-6.

23. Моисеев B.C. Остеопороз: профилактика и лечение.// Клиническая фармакология и терапия. 1996, №5, с.52-56.

24. Морозов Ю.В. Основы высшей математики и статистики // М: Медицина, 1998, - 332 с.

25. Насонов Е. Л. Вторичный остеопороз: патогенез и клиническое значение при воспалительных заболеваниях суставов, //Остеопороз и остеопатии. 1998, №1, с. 18-22.

26. Насонов Е.Л. Глюкокортикоидный остеопороз: современные рекомендации // Consilium medicum. — 2002. № 4. — С. 8.

27. Насонов Е.Л. Лечение ревматоидного артрита: роль глюкокортикоидов. Клин медицина 1999;4: 4-8

28. Насонов Е.Л. Остеопороз при ревматических заболеваниях //В кн.: Руководство по остеопорозу. Под ред. проф. Л.И.Беневоленской. — М., 2003. —524 с.

29. Насонов Е.Л. Почему необходима ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита? РМЖ 2002; 10 (22); 1009-1014

30. Насонов ЕЛ, Гукасян ДА. Применение альфакальцидола (альфа—БЗ-Тева) для профилактики и лечения остеопороза. Терапевт, архив 2000, 11,71-73.

31. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Беневоленская Л.И., Насонова В.А. Патогенез остеопороза: анализ иммунологических механизмов. // Клин. Ревматология. 1996. - № 3. - С. 7-9.

32. Насонов E.JI., Скрипникова И.А., Насонова В.А. Остеопороз: ревматологические перспективы. // Терапевт. Архив. — 1997. №5. - С.5-9.

33. Насонов Е.Л., Остеопороз в ревматологии. Москва. "Стин". 1998.-388 с.

34. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Баранов А.А., Имаметдинова Г.Р., и др. Клиническое значение С реактивного белка при ревматоидном артрите. // Клин, медицина. - 1997. №7. -С.26-31.

35. Насонова В.А., Бунчук Н.В. Ревматические болезни. М., Медицина, 1997, с.257-295,439-446.

36. ОсиповА.К. Остеогенон в лечении остеопороза различной этиологии. //Клиническая фармакология и терапия. 1996, №1, с.78-81.

37. Петак С.М. Денситометрия: интерпретация результатов исследования // Остеопороз и остеопатии. 2004. — № 2. - С. 11—13.

38. Прилепская В.Н., Ледина А.В., Малышева О.И., Дрожжина К.А. Постменопаузальный остеопороз, контрацепция и заместительная гормонотерапия // Consillium medicum. 2000 - №6. - С. 257—260

39. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: Под общ. ред. В.А.Насоновой, Е.Л.Насонова. —М., 2003. — 507 с.

40. Рейнберг С.А. Рентгенодиагностика заболеваний костей конечностей: Метод.рекомендации. —М.,1976.

41. Ринге И. Д. Стероидный остеопороз. //Материалы 12 Европейского Конгресса по ревматологии. Будапешт, 1991, с. 1-3.

42. Родионова С.С., Рожинская Л.Я., Марова Е.И. Остеопороз: патогенез, диагностика и лечение. // Регионарная организация врачей и ученых по изучению проблем, связанных с остеопорозом. М., 1997, с.11-17,29-43.

43. Рожинская Л.Я. Клинико-экономическое обоснование применения бивалоса (стронция ранелата) у женщин с остеопорозом в постменопаузе //Проблемы эндокринологии. 2007. Т. 53. № 3. С. 48-51.

44. Рожинская Л.Я. Остеопатии эндокринологического генеза // В кн.: Системный остеопороз.— М.: 2000.- С. 46-64.

45. Рожинская Л.Я., Беляева А.В., Белая Ж.Е. Ранелат стронция (Бивалос) препарат двойного действия на костную ткань; новые подходы к лечению остеопороза // Остеопороз и остеопатии. 2006. № 1. С. 32-37.

46. Рожинская Л.Я. Концепция качества кости: влияние на параметрыкачества кости антирезорбтивных препаратов, результаты исследования Quest // Остеопороз и остеопатии. 2003 - № 3. - С. 2529.

47. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз: практическое руководство. // М.2000. 230с.

48. Рожинская Л.Я., Марова Е.И., Мищенко Б.П.и соавт. Лечение тяжелой формы постменопаузального остеопороза кальцитонином: применение интраназального миакальцика в интермиттирующим режиме. // Остеопороз и остеопатии. 1999 - № 3. - С. 23-27.

49. Руководство по остеопорозу. Под ред. д.м.н., проф. Л.И.Беневоленской, 2003. 524с.

50. Силман А. Европейское исследование остеопороза позвоночника. // Тезисы лекций и докладов I Российского симпозиума по остеопорозу. М., 1995, с.56-58.

51. Скрипникова М.А., Насонов ЕЛ., Насонова В.А. Остеопороз, индуцированный глюкокортикостероидами. //Клиническая фармакология и терапия. 1996, №1, с.56-61.

52. Супоницкая ЕВ. Влияние низких доз глюкокортикоидов на деструкцию суставов и минеральную плотность костной ткани при раннем ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология 2003;4:78-81.

53. Франке Ю., Рунге Г. Остеопороз. М., Медицина, 1995, с.97-101, 171-236.

54. Шварц Г.Я. Фармакотерапия постменопаузального остеопороза. Клиническая фармакология и терапия. 1996, №1, с.70-75.

55. ACR Subcomitte on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for management of RA; 2002 update. Arthritis Rheum 2002; 46: 328-246.

56. American College of Rheumatology ad Hoc committie on glucocorticoid-induced osteoporosis. Recommendation for the prevention of glucocorticoid-induced osteoporosis. Arthritis Rheum 2001; 44: 1496-1503

57. Amin S, LaValley MP, Simms RW, Felson DT. The role of vitamin D in corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analytic approach. Arthritis Rheum 1999; 42: 1740-51

58. Ammann P. Strontium Ranelate: A Novel Mode of Action Leading to Renewed Bone Quality. Osteoporosis Int 2005;16:11-16.

59. Amos R.S., Constable T.J., Crockson R.A., et al. Rheumatoid arthritis: relation of serum C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rates to radiographic changes. // Brit. Med. J. 1977. - Nol. - P.195-197.

60. Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Effect of parathyroid hormone (134) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. New Eng J Med 2001; 344: 1434-41.

61. Bailey AJ, Sims TJ, Knott L. Phenotypic expression of osteoblast collagen in osteoarthritic bone: production of type I homotrimer. Int J Biochem Cell Biol 2002; 34: 176-82.

62. Bain S, Shen V, Нага P, et al. Long-term treatment with strontium ranelate increases histomorphometric indices of bone formation in ovariectomized rats. J Bone Miner Res 2003; 18(2): S461-S463.

63. Ballou S.P., Kushner I. C-reactive protein and the acute phase response. // Adv. Intern.Med., 1992. Vol.37. - P. 313-336.

64. Baranova I.A., Toroptsova N.V. et al. Bone mineral density and fracture frequency in patients with bronchial asthma // The 2nd International congress «Glucocorticoid-induced Osteoporosis». — Italy.-2001.-P. 28.

65. Barwell R. Disease of the joins. Hardwicke, London, 1965. —132p.

66. Bates E., Mukherjee D., Lau W. Drug-drug interaction involving antiplatelet agents // Eur. Heart J. 2003. - Vol. 24. - P. 1707-1709.

67. Bijsma JW, Boers M, Saag KG, Furst DE. Glucocorticoids in the treatment of early and late RA. Ann Rheun Dis 2003; 62: 1033-1037.

68. Bijsma JWJ, Straub RH, Masi AT, et al. Neuroendocrine immune mechanisms in rheumatic disease. Trends Immunol 2002; 23: 59-61

69. Bjarnason N.H., Nassager C., Cristiansen C. Postmenopausal bone remodeling and hormone replanse // Climacteric. — 1998. -No.l P.72—79.

70. Black D.M., Thompson D.E., Bauer D.C., et al. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: the fracture intervention trial. Fit research group. // J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000. -Vol. 85. -P.4118- 4124.

71. Blake GM, Foglman I. Long-Term Effect of Strontium Ranelate treatment on BMD. J Bone Miner Res 2005; 20: 1901-04.

72. Bobinac D, Spanjol J, Zoricic S, Marie I. Changes in articular cartilage and subchondral bone histomorphometry in osteoarthritic knee joints in humans. Bone 2003; 32(3): 284^90.

73. Boers M, Nurmahamed MT, Doelman CJA, et al. Influence of glucocorticoids and disease activity on total and high density lipoprotein cholesterol in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003; 62: 842-845.

74. Boers M, Verhoeven AC, Markusse HM, et al. Randomized comparison of combined step-down prednisolon, methotrexate andsulphasalazine with sulphasalazine alone in earlyrheumatoid arthritis. Lancet 1997; 350: 309-318.

75. Boivin G, Meunier PJ. The mineralization of bone tissue: a forgotten dimension in osteoporosis research. Osteoporosis Int 2003; 14(Suppl. 3): 19-24.

76. Bollet AJ, Black R, Bunim JJ. Major undesirable effects resulting from prednisolone and prednisone. JAMA 1955; 158: 459-463. Wolfe F, Mitchell DM, Sibley JT, et al. The mortality of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1994; 37: 2529-2533.

77. Bonewald LF, Dalls SL. Role of activated and latent transforming growth factor in bone formation. J Cell Biochem 1994; 55: 350-7.

78. Brosch S, Redlich K, Pietschmann P. Pathogenesis of osteoporosis in rheumatoid arthritis. // Acta Med Austriaca. 2003. Vol.30. - Nol.- P. 15.

79. Brown JP, Josse RG, for the Scientific Advisory Council of the Osteoporosis Society of Canada. Canadian guidelines for osteoporosis. CMAJ 2002; 167 (Suppl 10): S1-S34

80. Browner W.S., Pressman A.R., Nevitt M.C. et al. Association between low density and stroke in eldery women. // Stroke 1993. — Vol.24. — P.940-946.

81. Browner W.S., Sooley D.G., Vogt T.M. Non-trauma mortality ineldery women with low bone mineral density. // Lancet 1991. Vol.338. — P.335-338.

82. Buehler J, Chappuis P, Saffar JL, et al. Strontium ranelate inhibits bone resorption while maintaining bone formation in alveolar bone in monkeys (Macaca fascicularis). Bone 2001; 29: 176-79.

83. Burr DB, Schaffler MB. The involvement of subchondral mineralized tissues in osteoarthrosis: quantitative microscopic evidence. Microsc Res Tech 1997; 37(4): 343-57.

84. Buttgereit F, Da Silva JAP, Boers M, et al. Standartized nomenclature for glucocorticoid dosage and glucocorticoid treatment regimes: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis 2002; 61: 718-722.

85. Canalis E. Skeletal growth factors. In: Marcus R, Feldman D, Kelsey J eds. Osteoporosis. Academic Press, San Diego, 1996:261—79.

86. Carnahan MC, Goldstein DA. Ocular complications of topical, peri-ocular, andsystemic cortocosteroids. Curr Opin Ophtalmol 2000; 11: 478-483

87. Chabaund M., Durand J.M., Buchs N., et al. Human interleukin 17: a novel T cell-derived proinflammatory cytokine produced by the rheumatoid synovium. // Artrhriris Rheum., 1999. Vol.42. - P.963-970.

88. Compston J.E., Papapoulos S.E., Blanchard F. Report on osteoporosis in the European Community: Current status and recommendations for the future. // Osteoporosis Int., 1998. No.8. - P. 531534.

89. Conn DL, Lim SS. New role for an old friend; prednisone is a disease-midifyingagent in early rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2003; 15:193-198

90. Conn DL. Resolved: low-dose prednisone is indicated as a standard treatment in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis ,Care&Res 2001;45:462-467

91. Cooper C, Campion. G., Hip L.J Fractures in the Elderly: a Word-wide Projection. // Osteoporosis int., 1992. No 2. - P. 285-289.

92. Cranney A, Welch V, Adachi JD, Homik J, Shea B, Suarez-Almazor ME, et al. Calcitonin for the treatment and prevention of corticosteroid-induced osteoporosis Cochrane review. In: The Cochrane Library. Issue 2. Oxford (UK): Update Software; 2000

93. Criswell LA, Saag KG, Sems KM, Welch V, et al. Moderate-term, low-dose corticosteroids for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000; CD01158.

94. Cutolo M, Foppiani L, Prete C, et al. Hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis in premenopausal rheumatoid arthritis not treated with flucocorticoids. J Rheumatol 1999; 26: 282-288.

95. Dallmann P. R. Zit. bei Milachowski Iron in biochemistry and medicine. London, 1974, p.473.

96. David. W., Dempstek D, Robert Lindsay Патогенез остеопороза. // The Lanscet 1993. - Vol. 34. - P. 27- 29.

97. Dawes P.T., Fowler P.D., Clarke S., et al. Rheumatoid arthritis: treatment which controls the C-reactive protein and erythrocyte sedimrntation rate reduced radiological progression. Br. // J. Rheumatol., 1986. Vol 25.-P. 44-49.

98. Dawson Hughes B. Vitamin D and calcium. Recommended intake for bone health. //Osteoporosis Int., 1998. Vol.8. - No. 2. - P. 30- 34.

99. Dekker JC, Greenen R, Godaert GLR. Bjisma JWL. Diulnar rhythm of salivary Cortisol in patients with RA. Arthritis Rheum 2000; 43: 465-467

100. Dennison E. Epidemiology of glucocorticoid-induced osteoporosis // Osteoporosis Int. 1999. -V. 9 (Suppl. 1). - S16.

101. Deodhar A A, Brabyn J, Pande I et al. Hand bone densitometry in rheumatoid arthritis, a five year longitudinal study: an outcome measure and a prognostic marker. // Annals of the Rheumatic Diseases 2003. — Vol. 62.-P.767-770.

102. Deodhar A.A., Brabyn J., Pande I. et al. Hand bone densitometry in rheumatoid arthritis, a five year longitudinal study: an outcome measure and a prognostic, marker // Ann. Rheum. Dis. — 2003; 62:767—770.

103. Dietary Reference Intakes. Washington, DC: Food and Nutrition Board, Institute of Medicine, National Academy Press, 1997. 156p.

104. Dinarello C.A., Moldawer L.L. Proinflammatory and antiinflammatory cytokines in rheumatoid arthritis. Amgen Inc. 1999, 190 p.

105. DM. J Med Consensus Development Conference: Profilaxis and Treatment of Osteoporosis // Osteoporosis Int. 1993. — Vol. 94. P. 646650.

106. Dolan AL, Moniz C, Abraha H, Pitt P. Does active treatment of rheumatoid arthritis limit disease-associated bone loss? // Rheumatology. 2002. Vol. 41. - No.9. - P. 1047-1051.

107. Eddy D.M., Johnston C.C., Cummings S.R., et al. Osteoporosis: a review of the evidence for prevention, diagnosis, and treatment and cost effectiveness analysis. // Osteoporosis Int., 1998. Vol. 8. - No. 4. - P.16-21.

108. Eggelmeijer F., Papapoulos S.E., Westedt M.L., Paasen H.C., et al. Bone metabolism in rheumatoid arthritis; relationship to disease activity. // Brit. J. Rheumatol., 1993. Vol. 32. - P. 387-391.

109. Feldman M., Brennan F., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Annu. Rev. // Immunol., 1996. Vol. 14. - P.397-440.

110. Firenstein GS. Evolving concepts of rheumatoid arthritis. Nature 2003;423:356-361

111. Forsblad d'Elia H., Larsen A., Waltbrand E. et al. Radiographic joint destruction in postmenopausal rheumatoid arthritis is strongly associated with generalised osteoporosis // Ann.Rheum.Dis. — 2003; 62: 617—623.

112. Francis R.M. Bisphosphonates in the treatment of osteoporosis in 1997 a review // Curr. Trer. Res. 1997- Vol.58 - P. 657-678.

113. Fromingue О, Barbara A, Hay E, et al. Strontium ranelate stimulates murine osteoblast replication independently of calcium sensing receptor-mediated ERK1/2 activation. Osteoporos Int 2006; 17: S96-97.

114. Fuleihan GH. Strontium ranelate a novel therapy for osteoporosis or permutation of the same. New Eng J Med 2004; 350(5): 50406.

115. Genant H.K., Cooper C., Poor G., et al. Interim report and recommendation of the World Health Organization task force for osteoporosis.// Osteoporosis Int., 1999. Vol. 10. -P.259- 265.

116. Gevers G, Dequeker J. Collagen and non-collagenous protein content (osteocalcin, sialoprotein, proteoglycan) in the iliac crest bone and serum osteocalcin in women with and without hand osteoarthritis. Coll Relat Res 1987; 7: 435-42.

117. Goldring S.R.The effects of inflammatory arthritis on bone remodeling // Arthritis Res. — 2005, 7(Suppl 1): 12.

118. Gough A.K.S., Lilley J., Eyre S., et al. Generalised bone loss in patients with early rheumatoid arthritis. // Lancet. 1994. Vol. 344. - P. 2327.

119. Gravallese E M. Bone destruction in arthritis. // Annals of the Rheumatic Diseases 2002. Vol. 61. -P. 84-86

120. Greenwald R.A. Monotoring collagen degradation in patients with arthritis. The search for suitable surrogates. // Arthritis Rheum., 1996. -Vol. 39.-P. 1455-1465.

121. Gullberg В., Johnell J., Kanis J.A. Wold-wide projections for hip fracture // Osteoporosis Int. 1997. - V. 7. - P. 407-413.

122. Gurwitz JH, Bohn RL, Glynn RJ, et al. Glucocorticoids and the risk for initiation of hypoglycemic therapy. Arch Intern Med 1994; 154: 97101.

123. Halgren R, Berne C. Glucose intolerance in patients with chronic inflammatory diseases is normalized by glucocorticoids. Acta Med Scand 1983; 213: 351-355.

124. Hansen M, Podenphant J, Florescu A, et al. A randomized trial of differentiated prednisolone treatment in active rheumatoid arthritis. Clinical benefits and skeletalside effects. Ann Rheum Dis. 1999; 58: 713— 718

125. Harris ED Jr, Emkey RD, Nichols JE, Newbwerg A. Low dose prednisolon therapy in rheumatoid arthritis.: a double blinf study. J Rheumatol 1983; 19: 1520-1526.

126. Haugeberg G, Orstavic RE, Uhlig T, et al. Bone loss in patients with rheumatoid arthritis: results from a population-based cohort of 366 patients followed up for two years. Arthritis Rheum 2002; 46: 1720-1728.

127. Haugeberg G, Orstavik RE, Uhlig T et al. Bone loss in patients with rheumatoid arthritis: results from a population-based cohort of 366 patients followed up for two years. // Arthritis Rheum. 2002. Vol. 46. — No.7.-P. 1720-1728.

128. Heaney R.P., Abrams S., Dawson Hughes В., et al. Peak bone mass.// Osteoporosis Int., 2000. Vol. 11. - P.985- 1009.

129. Hench PS, Kensall EC, Slocumb CH, Polley HF. The effect of a hormone of the adrenal cortex (17-hydroxy— 11-dehydrocortisone; compound E) and the pituitary adrenocorticotropic hormone on rheumatoid arthritis. Proc Staff Meet Mayo Clin 1949; 24: 181

130. Hirano Т., Akira S., Taga Т., Kishimoto T. Biological and clinical aspects of IL-6. // Immunol.Today 1990. Vol. 11. - P.443-449.

131. Hock JM, Gera I. Effect of continuous and intermittent administration and inhibition of resorption on the anabolic response of bone to parathyroid hormone. J Bone Miner Res 1992; 7: 65-72 abstract. 10.

132. Horwood N.J., Elliot J., Martin T.J., Gillespie M.T. Osteotrophic agents regulate the expression of osteoclast differentiation factor and osteoprotegerin in osteoblast stromal cells. // Endocrinology. 1998. — Vol. 139. P.4743-4746.

133. Hunter DJ, Spector TD. The role of bone metabolism in osteoarthritis. Curr Rheumatol Rep 2003; 5(1): 15-9.

134. Jamal S.A., Browner W.S., Bauer D.C., Cummings S.R. Intermittent use of nitrates increases bone mineral density: the study of osteopororic fractures// J. Bone Miner. Res. 2003. Vol. 17. -P. 1855-1860.

135. Jehle PM. Steroid-induced osteoporosis: how can it be avoided? Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 861-864.

136. Jolles BM, Boloch ER. Current consensus recommendations for rheumatoid arthritis therapy: a blind spot for osteoporosis prevention and treatment JRheumatol 2002

137. Kameda H., Takeuchi Т. Osteoporosis associated with rheumatoid arthritis // Nippon Rinsho. — 2003, Feb;61(2): 292—298.

138. Keenan PA, Jacobson MW, Soleymani RM, et al. Commonly used therapeutic doses of glucocorticoids impair explicit memory. Ann N Y Acad Sci 1995; 761: 400^02

139. Kelly C, Bartholomew P, Lapworth A et al. Peripheral bone density in patients with rheumatoid arthritis and factors which influence it. // Eur J Intern Med. 2002. Vol.13. - No.7. - P. 423.

140. Kelly C., Bartholomew P., Lapworth A. et al. Peripheral bone density in patients with rheumatoid arthritis and factors which influence it // Eur. J. Intern. Med. — 2002; 13(7): 423.

141. Kirwan JR. Arthritis and Rheumatism Council Low-dose glucocorticoid study group. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1995; 333; 142-145.

142. Kong Y-Y., Yoshida H., Sarosi I., et al. OPGL is a key regulator of osteoclastogenesis, lymphocyte development and lymp-node organogenesis. // Nature. 1999. Vol. 397. - P.315-323.

143. Kotake S., Udagawa N., Takahashi N., et al. IL-17 in synovial fluids from patients with rheumatoid arthritis is potent stimulator of osteoclastogenesis. // J. Clin. Invest., 1999. Vol.103. - P.1345-1352.

144. Koyama A., Otsuka E., Inouse A. et al. Nitric oxide accelerates the ascorbic acid-induced osteoblastic differentiation of mouse stromal ST2 cells bv stimulating the production of prostaglandin E(2) // Eur. J. Pharmacol. 2000. Vol. 391. - P. 225-231

145. Lacey D.L., Timms E., Tan H.L., et al. Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and activation. // Cell. 1989.-Vol.93.-P. 165-176.

146. LaCroix A.Z., Cauley J.A., Jackson R. et al. Does statin use reduce risk of fracture in postmenopausal women? // J Bone Miner Res 2000. Vol.15. -No.l. - P. 146-155.

147. Landewe RB, Boers M, Verhoeven AC, et al. COBRA combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: long—term structural benefits of a brief intervention. Arthritis Rheum 2002; 46: 347— 356.

148. Larsen A. The relation of radiographic changes to serum acute-phase proteins and rheumatoid factor in 200 patients with rheumatoid arthritis. // Scand. J. Rheumatol., 1988. Vol. 17. -P. 123-129.

149. Lems W.F., Dijkmans B.A.C. Should we look for osteoporosis in patients wit rheumatoid arthritis ? // Ann. Rheum. Dis., 1998. Vol. 57. -P. 325-337.

150. Li B, Aspden RM. Composition and mechanical properties of cancellous bone from the femoral head of patients with osteoporosis or osteoarthritis. J Bone Miner Res 1997; 12: 641-51.

151. Li B, Marshall D, Roe M, Aspden RM. The electron microscope appearance of the subchondral bone plate in the human femoral head in osteoarthritis and osteoporosis. J Anat 1999; 195(Pt 1): 101—10.

152. Lindsay D.W., Dempster R. Osteoporosis. //Lancet, 1993, vol. 341, H3, p.341-386.

153. Lodder M.C.Z. de Jong, Kostense P.J. et al. Bone mineral density in patients with rheumatoid arthritis: relation between disease severity and low bone mineral density // Ann.Rheum.Dis. 2004; 63: 1576 -1580.

154. Luckman S.P., Hughes D.E., Coxon P.P. et al. Nitrogen-containing bisphosphonates inhibit the mevalonate pathway and prevent post-translational prenvlation of GNP-binding proteins, including Ras//J. Bone Miner. Res. 1998. Vol. 13. - P. 581-589.

155. Manolagos SC, Jilka RL. Bone marrow, cytokines, and bone remodeling emerging insights into the pathophysiology of osteoporosis.

156. N Engl J Med 1995; 332: 305-11.

157. Mansell JP, Tarlton JF, Bailey AJ. Biochemical evidence for altered subchondral bone collagen metabolism in osteoarthritis of the hip. Br J Rheumatol 1997; 36: 16-19.

158. Marie PJ. Optimizing Bone Metabolism in Osteoporosis: Insight into the Pharmacologic Profile of Strontium Ranelate. Osteoporosis Int 2003;14 (Suppl. 3):9-12.

159. Meunier PJ, Roux C, Seeman E. et al. The effects of Strontium Ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. New Eng J Med 2004; 350: 459-68.

160. Meunier PJ, Slosman DO, Delmas PD, et al. Strontium ranelate: dose-dependent effects in established postmenopausal vertebral osteoporosis a 2-year randomized placebo controlled trial. J Clinical Endocrinol Metab 2002; 87: 2060-66.

161. Michaelsson K., Baron J.A., Farahmand B.Y. et.al. Hormone replacement therapy and risk of hip fracture: population based case-control study // Br. Med. J. -1998 Vol. 316. - P.l858-1863.

162. Michel BA, Bloch DA, Fries JF. Predictors of fracture in early rheumatoidarthritis. J Rheumatol 1991; 18: 804-808.

163. Milachowski K. Mineral and Spurenelementstoff wechselstorungen bei der Koxarthrose atomabsorptions spektrophotometrische Analyse am menschlichen Femurkopf. // Z.Orthop., 1982, vol. 120, p.828-832.

164. Milliom R, Poole P, Kellegren JH, Jayson MI. Long-term study management of rheumatoid arthritis. Lancet 1984; 1: 812—816

165. Misof К, Landis WJ, Klaushofer K, et al. Cjllagen from the osteogenesis imperfecta mouse model (oim) shows redused resistanceagainst tensile stress. J Clin Invest 1997; 100: 40-5.

166. Mohan S. Baylink D. Bone Growth Factors. // Chin Orthop. Rel.Res. 1991. Vol. 263. -P.30-48.

167. Moreland LW, CTDell JR. Glucocorticoids and rheumatoid arthritis. Back to the future? Arthritis Rheum 2002; 40: 2553-2563.

168. Muller-Ladner U., Gay R.E., Gay S. Molecular biology of cartilage and bone destruction. // Curr. Opin. Rheumatol. 1998. Vol.10. -P.212-219.

169. Mundy G.R. Osteoblast function and the mechanism of action of bone-forming agents. // Osteoporosis 96., Elsevier., Amsterdam., S.E. Papapoulos et al., eds., 1996. - P. 17-28.

170. Mundy G.R. The future in osteoporosis // Osteoporosis Int. -2000 Vol. 11 (Suppl. 20). - P. 46.

171. Mundy G.R., Boyce B.F., Yoneda Т., et al. Cytokines and bone remodeling. // Osteoporosis. Ed. R.Marcus, D.Feldman, J. Kelsey. Academic Press. San Diego, New York, Boston, 1995. -P. 302-317.

172. Munro R., Capell H. Prevalence of low body mass in rheumatoid arthritis: association with acute phase response. // Ann. Rheum. Dis., 1997. -Vol. 56. -P.326-329.

173. Munzenberg K. J., Nienhaus K., Reischauer H. Die innere Architektur des proximalen Femurendes als Mab des altersabhangigen Knochen-substanzverlustes. // Z. Orthop., 1973, №111, p.874-880.

174. NAS. Optimal calcium intake.// NOF Osteoporosis Clinical Updates. 2002. Vol. III. - No.2. - P. 3.

175. National Osteoporosis Foundation. Physician's guide to prevention and treatment of osteoporosis. — Washington (DC): 2003 Apr., 37 p.

176. Nielsen PS, Slosman D, Sorensen OH et al.: Influence of strontium on bone mineral density and bone mineral content measurements by dual x-ray absorbtiometry. J Clinical Densitometry 1999; 2: 371-79.

177. Notario A. Postmenopausal osteoporosis: Treatment with cortison.// Clin.Ther, 1987, vol.123, N2, p.95-103.

178. Oelzner P., Franke S., Muller A., et al. Correlation between serum levels of calcium-regulating hormones and soluble markers of immune activation in patients with rheumatoid arthritis. // Bone. 1997. -Vol. 20. -No.8. — P.95-98.

179. Otterness I.G. The value of C-reactive protein measurement in rheumatoid arthritis. Semin. // Arthritis Rheum. 1994. Vol. 24. - P. 91104.

180. Paulus HE, di Primeo D, Sanda M, et al. Progression of radiographic joint erosion during low dose corticosteroid treatment of rheumatoid arthritis J Rheumatol 2000; 27: 1632-1637.

181. Pincus T, Sakka T, Stein CM. Are long-term very low doses of prednisolon for patients with rheumatoid arthritis as helpful as high doses are harmful? Ann Intern Med 2002; 136; 76-78.

182. Parfut A.M. Bone Remodelling; Relationship to the Arrount the Structure of Bone and the Pathogenesis and Prevention of Fractures In: Riggs B.L., Melton LJ. eds. Osteoporosis: Etiology, Diagnosis and Management. New York: Raven 1998. 355 p.

183. Reginster JY, Deroisy R, Jupsin I. Strontium ranelate: a new paradigm in the treatment of osteoporosis. Drugs Today 2003;39:89-101.

184. Reginster JY, Meunier PJ. Strontium ranelate phase 2 dose-ranging studies: PREVOS and STRATOS studies. J Osteoporosis Int 2003; 14(Suppl. 3): S56-S65.

185. Reginster JY, Sarlet N, Lejeune E, et al. Strontium ranelate: a new treatment for postmenopausal osteoporosis with a dual mode of action. J Current Osteoporosis Rep 2005; 1: 30-34.

186. Reginster JY, Seeman E, De Vernejoul MC, et al. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis treatment of peripheral osteoporosis (TROPOS) study. Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 2816-22.

187. Reid D.M., England A.J. Peripheral bone mass measurements -is there any clinical value in rheumatoid arthritis. // Br. J. Rheumatol., 1996. -Vol.35.-P.109-110.

188. Richardson C., Emery P. Laboratory markers of disease activity. // J.Rheumatol. 1996. Vol. 23(suppl. 44). - P.89-92

189. Rifas L. Bone and cytokines: beyond IL-1, IL-6 and TNF-a. // Calcif. Tissue Int. 1999. -Vol. 64. -P.l-7.

190. Riggs B.I., Melton L.J.III. The worldwide problem of osteoporosis: insight affird by epidemilogy. // Bone 1995. — Vol. 17. — P.505-511.

191. Riggs B.L. Osteoporosis. In: Wyngaarden J.B.Jk Smith L.H. eds. Cecil textbook of Medicine Philadelphia, WB.Saunders, 1988. 1510p.

192. Roux C, Reginster JY, Fechtenbaum J, et al. Vertebral fracture risk reduction with strontium ranelate in women with post-menopausal osteoporosis is independent of baseline risk factors. J Bone Mineral Res 2006:22.

193. Saag KG. Resolved: low-dose glucocorticoids are neither safe nor effective for long-term treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care&Res 2001; 45: 468-471

194. Saito N., Okada Т., Horiuchi H. et al. Local bone formation by injection of recombinant human bone morphogenetic protein-2 constained in polymer carriers// Bone. 2003. Vol. 32. - P. 381-386.

195. Sattar N, McCarey DW, Capell H, Mclnnes IA. Explaining how « high-grade» systemic inflammation accelerated vascular risk in rheumatoid arthritis. Circulation 2003; 108: 2957-2963.

196. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Management of osteoporosis. A national clinical guideline. — Edinburgh (Scotland), 2003, Jun. — 45 p.

197. Seeman E. Reduced bone formation and increased bone resorption: rational targets for the treatment of osteoporosis Osteoporosis Int 2003; 14: S2-S8.

198. Seibel MJ, Duncan A, Robins SP. Urinary hydroxy-pyridinium crosslinks provide indices of cartilage and bone involvement in arthritic diseases. J Rheumatol 1989; 16: 964-70.

199. Simoner W.S., Lacey D.L., Dunstan C.R., et al. Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density. // Cell. 1998.-Vol. 93. — P.165-176.

200. Soroko S., Holbrook T.L., Edelstein S., Barrett Connor E. Lifetime milk consumption and bone mineral density in older women.// Am. J. Public Health, 1994. Vol. 84. - P. 1319- 1322.

201. Spector T.D., Hall J.V., McClosky E.V., et al. Risk of vertebralУfracture in women with rheumatoid arthritis // Brit. med. J.— 1993— V. 306-P. 558.

202. Stuck AE, Minder CE, Frey FJ. Risk of infectious complications in patients taking glucocorticosteroids. Rev Infect Dis 1989; 11: 954-963.

203. Swinscow T.D.V. Statistics at Square One. // 9 ed -BMJ Publishing Group, 1997, - 112 p.

204. Suponitskay EV, Nassonov EL, Smirnov AV, Demin NY. Effects of low dose glucocorticoids in the treatment of early active rheumatoid arthritis. Resuls of the 1-st year srudy. Ann Rheum Dis 2003; 62 (Suppl 1): THU0190: 167 (abst).

205. Underwood E. J. Trace elements in human and animal nutrition. New York, 1979, p.7-14.

206. Van Bezooijen R.L., de Grooth R., Farih-Sips H., et al. Interleukin-17: a new bone-acting cytokine. // J. Bone Miner. Res. 1997. -Vol. 12 (Suppl.).-P.438.

207. Van Staa T, Leufkens H, Abenhaim L, et al. Use of oral corticosteroids and riskof fracture. J Bone Miner Res 2000; 15: 993-1000.

208. Verhoeven A, Boers M. Limited bone loss due to cortocosteroids: a systemic review of prospective studies in rheumatoid arthritis and other disease. J Rheumatol 1997; 24: 1495-1503.

209. Vis M., Voskuyl A.E., Wolbink G.J. et al. Bone mineral density in patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab // Arm. Rheum. Dis. — 2005; 64: 336—337.

210. Vreden SG, Hermus AR, van Liessum PA, t al. Aseptic bone necrosis in patients on glucocorticoid replacement therapy. Neth J Med 1991; 114: 735-740

211. Westacott CI, Webb GR, Elson CJ. Cells from osteoarthritic bone produse enzymes which degrade cartilage. Trans Orthop Res Soc 1998; 23: 919.

212. Westacott CI, Webb GR, Warnock MG, et al. Alteration of cartilage metabolism by cells from osteoarthritic bone. Arthritis Rheum 1997; 40: 1282-91.

213. Wolkowitz OM, Reus VI, Canick J, et al. Glucocorticoid medication. Memory andsteroid psyhosis in medical illness. Ann N Y Acad Sci 1997; 823: 81-96.

214. Yeap SS, Hosking DJ. Management of corticoid-induced osteoporosis. Rheumatology 2002; 41: 1088-1094.