Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Возможности применения аторвастатина для профилактики и лечения остеопороза у больных ревматоидным артритом

На правах рукописи

ЗАХАРОВА Ирина Владимировна

ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ АТОРВАСТАТИНА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОСТЕОПОРОЗА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ (14.00.39 - Ревматология )

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Волгоград 2007

003177851

Работа выполнена в ГУ НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН и ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава»

Научный руководитель Доктор медицинских наук, профессор

Зборовская Ирина Александровна

Официальные оппоненты Доктор медицинских наук, профессор

Коршунов Николай Иванович,

Доктор медицинских наук, профессор Цыбулина Екатерина Васильевна

Ведущая организация ГОУ ВПО «Оренбургская

государственная медицинская академия» Росздрава

Защита состоится "_"_2008 г в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208 008 02 при ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава» по адресу 400131, г Волгоград, пл Павших борцов, 1

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава»

Автореферат разослан "_"_2007 г

Ученый секретарь

Диссертационного Совета Д 208 008 02 доктор медицинских наук, профессор

А Р Бабаева

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Ревматоидный артрит (РА) - хроническое, системное, аутоиммунное заболевание соединительной ткани, сопровождающееся преимущественным поражением

периферических суставов и развитием в них эрозивно-деструктивных изменений РА в последние годы привлекает все большее внимание ученых в силу своей высокой распространенности и социальной значимости Это заболевание поражает людей любого возраста, в том числе наиболее трудоспособного, отличается неуклонным прогрессированием, часто приводит к инвалидизации Согласно данным ВОЗ, частота встречаемости РА в популяции составляет от 0,6 до 1,3%, при этом на долю этого заболевания приходится 10% от общего числа ревматических болезней, а ежегодная частота новых случаев составляет около 0,02% Необходимо учитывать, что с возрастом растет количество принимаемых лекарственных препаратов и, поэтому, чрезвычайно важным является подобрать схему лечения, включающую минимальное количество лекарственных средств, и тем самым увеличить комплаентность терапии

Часто течение РА осложняется развитием остеопороза Остеопороз (ОП) представляет собой метаболическое заболевание скелета, характеризующееся низкой массой кости и микроструктурной перестройкой костной ткани, что ведет к снижению прочности кости, ее повышенной ломкости и, как следствие, к увеличению риска развития переломов Развитие остеопороза приводит к появлению болей в костях и позвоночнике, возникновению переломов даже при незначительной травме, изменению осанки, что значительно ухудшает качество жизни пациентов, уже страдающих серьезным недугом, что ведет к ранней инвалидизации больных трудоспособного возраста В связи с недостаточной изученностью этиологии, патогенеза, отсутствием специфических клинических и лабораторных признаков заболевания (особенно на ранних этапах) диагностика нередко оказывается ошибочной, а лечение затруднено

В последние годы в литературе стали все чаще появляться данные о плейотропных эффектах статинов В частности, доказана их способность повышать минеральную плотность костной ткани, снижать окисление фосфолипидов и липопротеидов низкой плотности, обсуждаются их антиоксидантные и противовоспалительные эффекты Интересен также факт близости механизмов действия статинов и бисфосфонатов, который заключается во влиянии на цикл синтеза мевалоновой кислоты Фактически при применении бисфосфонатов - ингибиторов фарнезилсинтетазы, и статинов (классические ингибиторы редуктазы З-гидрокси-З-метилглутарил коэнзим А), лимитирующих продукцию мелованата, происходит гибель остеокластов

3

посредством апоптоза В результате этого снижается интенсивность резорбции кости и восстанавливается ее баланс с костеообразованием Аторвастатин является синтетическим статином III поколения, который поступает в организм в активной форме, лактоновое кольцо которого открыто и метильный радикал в нем замещен кальциевой солью Влияние аторвастатина на костный метаболизм, в отличие от других статинов, малоизученно Таким образом, изучение эффективности применения аторвастатина для лечения ревматоидного артрита, осложненного остеопорозом, представляется весьма актуальной и перспективной задачей

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Повышение качества лечения больных ревматоидным артритом путем применения в комплексной терапии этого заболевания аторвастатина

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1 Изучить распространенность, факторы риска, маркеры костного метаболизма у больных с ревматоидным артритом, осложненным остеопорозом и остеопенией

2 Изучить динамику минеральной плотности костной ткани у больных с ревматоидным артритом и остеопорозом и ревматоидным артритом с нормальной минеральной плотностью костной ткани на фоне приема аторвастатина

3 Изучить уровень маркеров костного метаболизма на фоне приема аторвастатина

4 Оценить эффект, переносимость аторвастатина по сравнению с монотерапией препаратами кальция в процессе терапии у больных с ревматоидным артритом

5 Изучить влияние аторвастатина на показатели, отражающие активность патологического процесса при ревматоидном артрите

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые изучена эффективность применения аторвастатина для профилактики и лечения остеопороза у больных с ревматоидным артритом, влияние этого препарата на показатели, отражающие активность патологического процесса при РА, динамику маркеров костного ремоделирования Изучены факторы риска и распространенность остеопороза у больных РА

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Проведенные исследования выявили частоту развития и клинические проявления остеопороза при РА Изучены факторы риска развития ОП, уточнены показания к проведению денситометрии при РА Показана взаимосвязь между выраженностью остеопороза и активностью, тяжестью, длительностью РА, степенью функциональной недостаточности

суставов, уровнем С-реаетивного белка Исследован механизм действия аторвастатина на костную ткань Выявлено влияние аторвастатина на лабораторные показатели, отражающие активность ревматоидного артрита Предложены пути повышения качества жизни больных ревматоидным артритом путем включения в комплексную терапию аторвастатина и разработаны схемы лечения и профилактики остеопороза у этих больных Предложена доступная для использования в клинических лабораториях диагностика контроля эффективности лечения больных РА, осложненных остеопорозом, путем определения экскреции Cross laps в моче

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Остеопороз является частым осложнением РА Основными факторами риска развития ОП являются активность, тяжесть и длительность заболевания, прием глюкокортикостероидов per os, гиподинамия Его клиническими проявлениями являются переломы, боли в костях, снижение мышечной силы У больных ревматоидным артритом с ОП выявляется повышение концентрации Cross lap в моче при нормальном уровне остеокальцина в крови, что свидетельствует о повышении костной резорбции при этом заболевании Применение аторвастатина как для лечения, так и для вторичной профилактики остеопороза при РА, является более эффективным, чем монотерапия препаратами кальция Изучение маркеров костного метаболизма показало наличие у аторвастатина антирезорбтивного эффекта На фоне лечения аторвастатином происходит большая положительная динамика лабораторных маркеров воспалительного процесса, чем в группе сравнения, что свидетельствует о наличии, у этого препарата противовоспалительного действия

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Метод диагностики остеопороза у больных ревматоидным артритом, схемы использование аторвастатина в комплексной терапии больных РА, метод контроля за эффективностью терапии остеопороза при РА путем определяния экскреции Cross laps в моче внедрены в работу Муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 25» г Волгограда С результатами работы, возможностями диагностики и лечения остеопороза у больных РА знакомятся практические врачи на курсах усовершенствования, научно-практических конференциях

ПУБЛИКАЦИИ

Основные положения диссертации изложены в 4 печатных работах, из которых 2 - в центральной печати Результаты были представлены XIV Российском национальном конгрессе «Человек и

лекарство» (Москва, 2007г), 60-м Европейской Конгрессе ревматологов (Барселона, 2007г), на ежегодных научных конференциях студентов и молодых ученых Волгоградского государственного медицинского университета (2006-2007 г)

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, части I - обзора литературы, представленной 2 главами, в которых изложены современные представления о патогенезе РА, а также имеющиеся в литературе сведения о влияние статинов на костный обмен, части II - данные собственных исследований, состоящих из 9 глав, содержащих клиническую характеристику больных, методы исследования, полученные результаты и их обсуждение, выводы, практические рекомендации и приложения

Диссертация иллюстрирована 12 таблицами, 4 рисунками, приведено 3 выписки из историй болезни Библиографический указатель содержит 252 источника, в том числе 51 отечественный и 201 зарубежный

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Остеоденситометрия проводилась на ультразвуковом аппарате «UBIS-3000» (Франция) Данный остеоденситометр предназначен для определения прочности пяточной кости Аппарат определяет средний коэффициент затухания и скорость распространения ультразвука при прохождении через пяточную кость Обследование больных проводилось с интервалом в 6 месяцев Для определения Cross Laps в моче использовался набор реагентов Cross Laps ELISA Kit (Osteometer, Дания) Остеокальцин в сыворотке крови определялся иммуноферментным методом с использованием коммерческих наборов (Osteometer, Дания) Определение кислой фосфатазы в сыворотке крови проводилось биохимическим методом с помощью наборов Ольвекс Диагностикум (Россия) Определение щелочной фосфатазы и общего кальция в сыворотке крови производилось биохимическим методом с помощью наборов Lachema

В данной работе проводилось определение С-реактивного белка в сыворотке крови иммуноферментным методом с помощью набора ООО «Хема-Медика» (Санкт-Петербург) Подсчет выраженности болевого синдрома проводился по 3-х бальной системе 1 балл - боль незначительной интенсивности и непостоянная, 2 балла - боль умеренной силы, 3 балла - выраженная постоянная боль Эффективность лечения больных оценивалась с помощью клинико-лабораторных и иммунобиохимических показателей, исследование которых проводились дважды с интервалом в 6 месяцев

б

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программных пакетов "STATGRAPHICS 3 О", "STATISTICA 5 0 для Windows"

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

Под нашим наблюдением находились 130 больных РА и 50 практически здоровых лиц, составивших группу сравнения Больные, принимавшие участие в исследовании, находились на стационарном лечении в ревматологическом отделении МУЗ ГКБ №25 г Волгограда, которое является клинической базой ГУ НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН, объединенного с кафедрой госпитальной терапии ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Диагноз РА ставился на основании диагностических критериев Американской ревматологической ассоциации, предложенных в 1987 году Под наблюдением находилось 130 больных с достоверным диагнозом РА, из которых было 32 мужчины (24,6%) и 98 женщин (75,4%) в возрасте от 24 до 75 лет

Средняя длительность заболевания составила 8,52±0,92 лет У 1 больных выявлена продолжительность заболевания менее одного года (1,3%), у 37 - от 1 года до 4 лет (28,5%), у 52 - от 5 до 9 лет (40%), у 40 человек - более 10 лет (30,7%)

Оценка активности патологического процесса проводилась с учетом клинических (выраженность артрита, число пораженных суставов, внесуставные проявления воспаления и лабораторных показателей (степень увеличения СОЭ, С-реактивного белка, у-глобулинов, серомукоидов и сиаловых кислот), по критериям, предложенным Астапенко МТ и Трофимовой ТМ (1975) По степени активности РА больные распределились следующим образом минимальную степень активности (I) имели 44 человек (330,8%), среднюю (II) - 78 (60%), максимальную (III) - 8 пациентов (6,2%)

При определении стадии поражения суставов рентгенологически, с выделением стадий по О Steinbrocker, у 25 больных выявлена I стадия заболевания (19,2%), у 52 - II (38,5%), у 46 - III (35,4%), у 9 - IV стадия РА (6,9%)

Нарушение функции суставов обнаружено у всех больных У 42 из них отмечалась функциональная недостаточность суставов (ФНС) I степени (32,3%), у 48 - II (36,9%) и у 40 - III (30,8%)

Характер течения РА определяли по соотношению анамнестической давности заболевания, стадии суставного процесса и функциональной недостаточности суставов Медленнопрогрессирующее течение наблюдалось у 68 больных (52,3%), быстропрогрессирующее у 62 (47,7%)

При определении РФ в периферической крови с помощью реакции латекс-агглютинации серопозитивный РА выявлен у 88 больного (67,7%), серонегативный - у 42 пациентов (32,3%)

В группе больных, находившихся под нашим наблюдением, суставная форма РА верифицирована у 70 пациентов (53,8%), су-ставно-висцеральная - у 60 (46,2%) Из внесуставных проявлений РА у пациентов с суставно-висцеральной формой диагностировано поражение кожи у 6 (4,6%), центральной нервной системы у 24 (18,5%), сердца у 26 (20%), миозит - у 24 (18,5%), лимфаденопатия -у 15 (11,5%), цитопенический синдром у 32 (24,6%), лихорадка выше 37,5°С у 3 больных (2,3%)

Все больные получали медикаментозную терапию 42 -метотрексат, 5 - делагил, 124 - ГКС (из них 68 пациентов получали стероидные гормоны периартикулярно и внутрисуставно, 56 человек принимали их внутрь), 47 больным проводился плазмаферез 74 пациента принимали НПВП, из них 34 больных получали дикпофенак, 25 - нимесулид, 15 - мелоксикам

Больные с остеопорозом и остеопенией дополнительно были разделены на две группы I группа - 38 человек принимали аторвастатин в дозе 40 мг в сутки в течение 6 месяцев, II группа - 29 пациента, которые принимали препараты кальция в дозе 1000 мг в сутки Кроме того, были выделены две группы больных ревматоидным артритом с нормальной минеральной плотностью костной ткани I группа - 20 человек принимали аторвастатин в дозе 20 мг в сутки в течение 6 месяцев с профилактической целью, II группа - 24 пациента, которые принимали препараты кальция в дозе 1000 мг в сутки с целью профилактике остеопороза

Контрольную группу составили 50 практически здоровых лиц, прошедших тщательное медицинское обследование в Волгоградском центре по диагностике и лечению остеопороза на базе ГУ НИИ КиЭР РАМН Из них было 40 женщин (80%) и 10 мужчин (20%) в возрасте от 22 до 69 лет

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате проведенного нами обследования у 130 больных РА у 67 пациентов (51,5%) обнаружено снижение показателей BUA, Z и Т ниже границ нормы Из них у 9 больных РА (6,9%) был выявлен остеопороз, у 58 (44,6%) - остеопения (различия с группой сравнения достоверны х2=34,56, р<0,001) Среди 50 здоровых лиц из группы сравнения остеопения обнаружена у 2 женщин в постменопаузе (4%), остеопороз не был выявлен ни у одного из здоровых лиц На рисунке 1 представлены данные о распространенности ОП и остеопении у наших пациентов

Таким образом, остеопороз у больных РА встречается достоверно чаще, чем в популяции здоровых лиц (р<0,001) и является частым осложнением РА

□ Норма

□ Остеопения

□ Остеопороз

Рисунок 1. Частота развития остеопороза и остеопении у больных ревматоидным артритом и здоровых лиц

Известно, что развитие ОП связано с активностью воспалительных ревматических заболеваний. Поэтому, мы исследовали зависимость между выраженностью остеопенического синдрома и клинико-лабораторными показателями, определяющими тяжесть РА. Также были изучены факторы, способствующие развитию остеопороза при РА. Результаты представлены в таблицах 1 и 2.

Как видно из таблиц, снижение прочности кости у больных РА вызывали как факторы, вызывающие первичный остеопороз, так и факторы, связанные с основным заболеванием и его лечением. На развитие остеопороза при РА достоверно оказывают влияние следующие факторы: активность и стадия патологического процесса, степень функциональной недостаточности суставов и иммобилизация, длительность заболевания, возраст и пол пациентов, сохраненность менструального цикла у женщин, низкий индекс массы тела, курение, занятия физкультурой. Важное значение имела ГКС терапия. На ее фоне резко снижались показатели BUA, Z и Т При этом развитие остеопенического синдрома достоверно чаще наблюдалось при пероральном применении ГКС.

Таблица 1

ВЛИЯНИЕ АКТИВНОСТИ И ФОРМЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ НА РАЗВИТИЕ ОСТЕОПОРОЗА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ

АРТРИТОМ

Факторы риска Частота (абсолютное количество и %) Достоверность

Общее кол-во больных N=130 Остеопения и остеопороз N=67 Нормальные показатели BUA, Z, T N=63 (х2. Р)

Степень активности минимальная (1) средняя (II) высокая (III) 44 (33,8%) 78 (60%) 8 (6,2%) 5 (7,5%) 56 (83,6%) 6 (9%) 39 (61,9%) 22 (34,9%) 2 (3,2%) Х2=43,01 Р<0,001

Ro- стадия St 1 St II Still St IV 25 (19,2%) 50 (38,5%) 46 (35,4%) 9 (6,9%) 11 (16,4%) 23 (34,3%) 24 (35,8%) 9(13,4%) 14 (22,2%) 27 (42,9%) 22 (34,9%) 0 (0%) 5С2=9,65 Р =0,02

ФНС 1 II III 42 (32,3%) 48 (36,9%) 40 (30,8%) 14 (20,9%) 25 (37,3%) 28 (41,8%) 28 (44,4%) 23 (36,5%) 12(19,1%) Х2=11,03 р =0,004

Форма заболевания суставная суставно- висцеральная 70 (53,8%) 60 (46,2%) 42 (66,7%) 25 (37,3%) 28 (44,4%) 35 (55,6%) Х2=4,34 Р<0,03

Прием ГКСрег os ГКС местно Прием НПВС 56 (43%) 68(52,3%) 74 (57%) 42 (62,7%) 36(53,7%) 25 (37,3%) 14 (22,2%) 32 (50,8%) 49 (77,8%) Х2=9,44 Р<0,008

Длительность РА <5лет 5-9лет >10 лет 38 (29,2%) 52 (40%) 40 (30,8%) 12 (17,9%) 24 (35,8%) 31 (46,3%) 26(41,3%) 28 (44,4%) 9 (14,3%) Х2=17,45 Р<0,001

Таким образом, основными факторами риска развития остеопороза являются активность и тяжесть заболевания, прием ГКС и гиподинамия

Таблица 2

ВЛИЯНИЕ ФАКТОРОВ РИСКА НА РАЗВИТИЕ ОСТЕОПОРОЗА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

Факторы риска Частота (абсолютное количество и %) Достоверность

Общее кол-во больных N=130 Остеопения и остеопороз N=67 Нормальные показатели BUA, Z, T N=63 (х2. Р)

Пол Мужчины Женщины -сСМЦ 32 (24,6%) 36 (27,7%) 16(23,9%) 13(19,4%) 16 (25,4%) 23 (36,5%) Х2=5,82 р =0,05

в постменопаузе 62 (47,7%) 38 (56,7%) 24 (38,1%)

Возраст до 40 лет 40 - 49 лет 36 (27,7%) 34 (26,2%) 5 (7,5%) 17(25,4%) 31 (49,2%) 17(27%) /2=33,68 р<0,001

50 - 59 лет 28 (21,5%) 21 (31,3%) 7(11,1%)

> 60 лет 32 (24,6%) 24 (35,8%) 8 (12,7%)

Индекс массы тела (кг/м2) 22,42 + 0,69 21,1 ±0,43 23,2 ±0,58 1=2,93 р<0,01

Курение 26 (20%) 17(25,4%) 9 (14,3%) Х2=2,49 Р =0,11

Гиподинамия 48 (36,9%) 33 (49,3%) 15(23,8%) <\l CNJ О о ОТ II о СМ II ¡4 0-

Среди здоровых лиц в возрасте до 50 лет по данным эпидемиологических исследований частота переломов костей не превышает 5% Нами были изучены клинические проявления остеопороза у больных РА Результаты представлены в таблице 3

Из таблицы видно, что больные РА, имеющие ОП, достоверно чаще предъявляли жалобы на боли в костях (р<0,001) и снижение мышечной силы (р<0,01) по сравнению с больными РА, не имеющими остеопороза Это может говорить о том, что боли в трубчатых костях и позвоночнике, у больных РА обусловлены не только воспалительным процессом, но и снижением прочности кости Снижение прочности костной ткани сопряжено с риском возникновения переломов при минимальной травме Переломы костей у больных РА с ОП также наблюдались достоверно чаше

(р<0,001). Частота переломов костей в зависимости от локализации представлена на рисунке 2.

Таблица 3.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ОСТЕОПОРОЗА У БОЛЬНЫХ РА.

Клинические показатели остеопороза Остеопения и остеопороз п=67 Норма п=63 Достоверность X2.Р

Боли в трубчатых костях (баллы) 2,84 ±0,14 2,09 ± 0,11 г =4,17 р<0,001

Боли в позвоночнике (баллы) 2,92 ±0,13 2,14 + 0,14 1=4,08 р<0,001

Мышечная сила (кг) 36,23 ±2,68 47,7 ± 3,13 1=2,79 р<0,01

Переломы костей 30 (44,8%) 9 (14,3%) Х2=14,37 Р<0,001

Рисунок 2.

Частота переломов костей у больных ревматоидным артритом с остеопорозом и в группе сравнения

□ ОП и остеопения И Группа сравнения

Из рисунка видно, что у больных РА, страдающих ОП, достоверно чаще встречались переломы предплечья, лодыжки, позвоночника, шейки бедра (р<0,001)

Таким образом, переломы костей является частым осложнением ОП у больных РА, они встречаются с большей частотой, чем в общей популяции Мы предполагаем, что причиной переломов костей у таких больных может быть не только ОП, но и нарушения координации движений, вызванной болевым синдромом, нарушением нервно-мышечной проводимости, приводящей к повышению частоты падений и, соответственно, переломов

Нами также была изучена зависимость между выраженностью ОП и индексами, отражающими тяжесть суставного синдрома Результаты представлены в таблице 4

Таблица 4

ВЫРАЖЕННОСТЬ СУСТАВНОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ РА С ОП И С НОРМАЛЬНОЙ МПКТ

Клинические показатели остеопороза Остеопения и остеопороз п=67 Нормальная МПКТ п=63 Достоверность ЗС2ЛР

Индекс припухлости (баллы) 4,48 ± 1,23 0,89 ±0,27 1=2,77 р<0,01

Индекс Ли (баллы) 10,12 ±0,56 6,46 ± 0,64 1=4,31 р<0,001

Индекс Лансбури (баллы) 86,63 ± 3,46 67,74 ± 3,88 1=3,64 р<0,001

Длительность утренней скованности (мин) 141,27 ± 12,29 126,07 ± 11,23 1=0,91 р>0,05

Число пораженных суставов 34,23 ±2,24 32,32 ±1,98 1=0,64 р>0,05

Общая боль (баллы) 2,75 + 0,14 2,11 ±0,13 1=3,33 р<0,01

Счет боли (баллы) 44,5 ±4,11 32,8 ±2,16 1=2,47 р<0,05

Суставной индекс (баллы) 39,69 ±2,23 31,64 ±2,78 1=2,27 р<0,05

Из таблицы видно, что у пациентов с тяжелым суставным синдромом остеопороз встречался чаще Была выявлена достоверная связь между выраженностью ОП и индексом Ли, Лансбури (р<0,001) и индекса припухлости, общей боли (р<0,01), счета боли, суставного индекса (р<0,05) Возможно, это связано с тем, что у больных РА с выраженным суставным синдромом более напряжены и иммунные механизмы, увеличивающие остеокластогенез и костную резорбцию Кроме того, выраженность

суставного синдрома приводит к гиподинамии, что способствует снижению минеральной плотности костной ткани

Таким образом, у больных РА остеопороз клинически проявляется болями в костях, позвоночнике, снижением мышечной силы Эти симптомы выражены сильнее, чем у пациентов не имеющих ОП Переломы костей являются частым осложнением ОП у больных РА и встречаются с большей частотой, чем в общей популяции У больных РА с ОП чаще развиваются переломы предплечья, лодыжки и позвоночника Кроме того, наблюдается достоверная зависимость прочности кости от выраженности суставного синдрома

Для уточнения патогенеза остеопороза при РА были изучены биохимические маркеры костного метаболизма Из биохимических показателей костного формирования были исследованы остеокальцин и щелочная фосфатаза Остеокальцин является наиболее специфическим маркеров остеобластической активности Щелочная фосфатаза также является маркером костного обмена и коррелирует с уровнем формирования костной ткани

Из маркеров костной резорбции мы исследовали Cross laps мочи в пересчете на креатинин и тартратрезистентную кислую фосфатазу Кислая фосфатаза является лизосомальным ферментом, отражающим активность остеокластов

Результаты исследования показателей костного формирования представлены в таблице 5

Как видно из таблицы, у больных РА, осложненным ОП, достоверно были повышены маркеры костной резорбции концентрация продуктов деградации коллагена I типа - Cross laps в моче в пересчете на креатинин (р<0,001) кислая фосфатаза (р<0,001) Другие маркеры костного формирования были в пределах нормы и у больных ОП, и у пациентов, не имеющих остеопенического синдрома

Эти данные могут говорить о том, что у больных РА, имеющих ОП, повышена активность остеокластов при нормальной активности остеобластов Таким образом, остеопороз при РА протекает в основном с повышением костной резорбции

Для лечения остеопении и остеопороза у больных РА мы использовали представитель группы статинов - аторвастатин Выбор был обусловлен многочисленными плейотропными эффектами статинов, которые чаще всего не связаны с их непосредственным гиполипидемическим действием В литературе имеются работы по антитромбогенному, иммунодепрессивному, противовоспалительному, антипролиферативному, антиаритмическому, антиостеопоротическому действиям статинов

Таблица 5

БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ КОСТНОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ У БОЛЬНЫХ РА

Клинико-лабораторные показатели Остеопения и остеопороз п=67 Норма п=63 Достоверность X2, t, р

Остеокальцин крови (норма 8,8-37,6 нг/мл) 30,65 ±2,4 26,14 ±2,2 t=1,38 р>0,05

Cross laps мочи (норма 49460 мкг/млшль креатинина) 542,6 + 16,4 92,9 ± 17,6 t =18,71 р<0,001

Кислая фосфатаза (норма 67-167 нмоль/схл) 189,6 ± 17,3 113,2 ± 14,6 t=3,35 р<0,001

Щелочная фосфатаза (норма 0,90-2,3 мккат/л) 1,8 ±0,2 1,7 ±0,2 t=0,35 р>0,05

Кальций в сыворотке крови (норма 2 25-2 75 ммоль/л) 2,1 ±0,4 2,6 ±0,5 t =0,78 р>0,05

Плейотропные эффекты непосредственно не относятся к первичным, к основным Подобные эффекты чаще распознаются post factum, после долгого клинического применения лекарств и могут быть непонятными или расцениваться как побочные, нейтральные, положительные или даже повышающие основной эффект препаратов

Для исследования эффективности аторвастатина в лечении остеопороза больные РА с остеопорозом и остеопенией были разделены на две группы Первую группу, составили 38 человек, которые получали аторвастатин в течение 6 месяцев в дозе 40 мг в сутки Группу сравнения составили 29 пациентов с остеопорозом и остеопенией, принимавших препараты кальция в дозе 1000 мг в сутки Были исследованы клинические и лабораторные показатели, отражающие тяжесть остеопороза, а также биохимические маркеры костного ремоделирования Все показатели изучались до лечения и через 6 месяцев от его начала Данные о динамике минеральной плотности костной ткани у больных РА с остеопорозом и остеопенией на фоне лечения аторвастатином и в группе сравнения, представлены в таблице 6

Как видно из таблицы, на фоне 6-месячного лечения в группе больных, получающих аторвастатин наблюдалась стабилизация минеральной плотности костной ткани, показателей BUA, Т, Z в отличие от группы больных, получающих монотерапию препаратами кальция, где происходила потеря МПКТ в среднем на 4 dB/MHz

Таблица 6

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТЬ КОСТНОЙ ТКАНИ У БОЛЬНЫХ РА С ОСТЕОПОРОЗОМ И

ОСТЕОПЕНИЕ

И НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ

Показатель 1 группа аторвастатин п=38 II группа препараты кальция п=29

Прочность костной ткани (BUA), dB/MHz Мужчины До лечения После лечения Достоверность Женщины До лечения После лечения Достоверность 56,1±1,3 57,9±1,2 t =1,017 р>0,05 52,15±1,2 54,1±1,4 t =1,087 р>0,05 56,4±0,6 52,4±0,7 t =4,330 р<0,001 53,7+0,8 50,1+0,8 t =3,189 р<0,01

Z До лечения После лечения Достоверность -1,59+0,2 -1,41±0,2 t =0,636 р<0,05 -1,37±0,16 -1,42±0,11 t =2,839 р<0,01

Т До лечения После лечения Достоверность -2,47+0,3 -2,24±0,2 t =0,637 р>0,05 -2,25±0,14 -2,81+0,19 t =2,370 р<0,05

Нами было изучено влияния аторвастатина на показатели костного ремоделирования Результаты представлены в таблице 7

Как видно из таблицы, на фоне 6-месячного лечения остеопороза аторвастатином у больных РА отмечалась достоверная положительная динамика лабораторных показателей В I группе происходило уменьшение выделения с мочой продуктов деградации коллагена I типа, снижение активности кислой фосфатазы крови, что может свидетельствовать о наличии у аторвастатина антирезорбтивного эффекта

Изучение влияния аторвастатина на клинические проявления остеопороза представлено в таблице 8 Из таблицы видно, что на фоне лечения в I группе боли в трубчатых костях и в позвоночнике достоверно не уменьшились В то же время было отмечено, некоторое увеличение мышечной силы у больных, получающих аторвастатин

Таблица 7

ДИНАМИКА ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КОСТНОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ У БОЛЬНЫХ РА С ОСТЕОПОРОЗОМ И ОСТЕОПЕНИЕЙ НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ

Показатель I группа аторвастатин п=38 II группа препараты кальция п=29

Cross Laps, мкг/ммоль креатинина (норма 49 - 460 мгк/моль креатинина) До лечения После лечения Достоверность 497,3 ±18,4 346,6 ±16,2 t =6,147 р<0,001 494,6 ±17,3 499,9 ±17,1 t =0,217 р>0,05

Кислая фосфатаза, нмоль/схл (норма 67-167 нмоль/ схл) До лечения После лечения Достоверность 195.6 ±16,3 126.7 ± 13,5 t =3,250 р<0,01 191,2+14,7 194,6 ±12,9 t =0,173 р>0,05

Остеокалыдин, нг/мл (норма 8,8 - 37,6 нг/мл) До лечения После лечения Достоверность 30,54 ±2,1 32,36 ±2,3 t =0,584 р>0,05 30,79 ± 2,2 30,25 ± 1,9 t =0,116 р>0,05

Общая щелочная фосфатаза, мккат/л (норма 0,90 - 2,3 мккат/л) До лечения После лечения Достоверность 1,8 ±0,2 2,2 ±0,1 t =1,788 р>0,05 1,8 ±0,2 1,9 ± 0,1 t =0,447 р>0,05

Кальций крови, ммоль/л (норма 2,25 - 2,75 ммоль/л) До лечения После лечения Достоверность 2,1 ±0,5 2,0 ±0,3 t =0,171 р>0,05 2,1 ±0,7 2,3 ±0,2 t =0,274 р>0,05

Побочные эффекты при лечении аторвастатином были маловыраженными У одного больного отмечалась тошнота при приеме препарата в дозе 40 мг в день, другой больной после приема препарата в такой же дозе отмечал дискомфорт в животе и расстройство стула Данные побочные эффекты самостоятельно прошли после снижения дозы препарата Клинический эффект развивался через 2-3 месяца после начала лечения

Во II группе, получавшей монотерапию препаратами кальция, происходило прогрессирование остеопороза минеральная плотность костной ткани продолжала снижаться, биохимические

маркеры костного метаболизма отражали дальнейшее развитие остеопороза

Таблица 8

ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ РА С ОСТЕОПОРОЗОМ И ОСТЕОПЕНИЕЙ НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ

Показатель 1 группа аторвастатин п=38 II группа препараты кальция п=29

Мышечная сила (кг) До лечения После лечения Достоверность 38,37 ±3,18 47,45 ± 3,24 1 =2,00 р<0,05 39,34 ±3,12 34,37 ± 2,66 1=1,21 р>0,05

Боли в трубчатых костях (баллы) До лечения После лечения Достоверность 2,78 ±0,11 2,69 ±0,09 1=9,035 р>0,05 2,73±0,12 2,78 ± 0,11 1 =0,307 р>0,05

Боли в позвоночнике (баллы) До лечения После лечения Достоверность 2,89 ± 0,11 2,75 ±0,12 1=0,860 р>0,05 2,89 ±0,11 2,95 ±0,08 1 =0,441 р>0,05

Таким образом, применение аторвастатина в лечении остеопороза при РА в отличие от монотерапии препаратами кальция, позволяет стабилизировать показатели минеральной плотности костной ткани, улучшить показатели, отражающие интенсивность костной резорбции Эти данные могут свидетельствовать о том, что аторвастатин может, использоваться в комплексной терапии остеопороза при РА

Для профилактики остеопороза у больных РА с нормальной минеральной плотностью костной ткани мы использовали аторвастатин в сравнении с монотерапией препаратами кальция

Для исследования эффективности аторвастатина в профилактике остеопороза больные РА с нормальной минеральной плотностью костной ткани были разделены на две группы Первую группу составили 20 человек, которые получали аторвастатин в течение 6 месяцев в дозе 20 мг в сутки Группу сравнения составили 24 пациента с нормальной МПКТ, принимавших препараты кальция в дозе 1000 мг в сутки Были исследованы клинические и лабораторные показатели, отражающие динамику минеральной плотности костной ткани, а также биохимические маркеры костного ремоделирования Все показатели изучались до лечения и через б месяцев от его начала Данные, отражающие динамику МПКТ у

больных РА на фоне лечения аторвастатином и в группе сравнения, представлены в таблице 9

Таблица 9

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ МИНЕРАЛЬНАЯ ПЛОТНОСТЬ КОСТНОЙ ТКАНИ У БОЛЬНЫХ РА С НОРМАЛЬНОЙ МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТЬЮ КОСТНОЙ ТКАНИ НА ФОНЕ

ЛЕЧЕНИЯ

Показатель 1 группа аторвастатин п=20 II группа препараты кальция п=24

Прочность костной ткани (BUA), dB/MHz Мужчины До лечения После лечения Достоверность Женщины До лечения После лечения Достоверность 65,6±0,42 68,1±0,38 t =4,41 р<0,001 62,5+0,51 65,0+0,40 t =3,85 р<0,01 67,1+0,9 64,9+0,8 t =1,743 р>0,05 61,7±0,34 61,8±0,44 t =0,04 р>0,05

Z До лечения После лечения Достоверность 1,13±0,18 1,69+0,19 t =2,13 р<0,05 1,13+0,20 1,14+0,20 t =0,081 р>0,05

т До лечения После лечения Достоверность -0,37±0,20 0,18+0,15 t =2,20 р<0,05 -0,41+0,20 -0,46+0,18 t =0,29 р>0,05

Как видно из таблицы, на фоне 6-месячного лечения в группе больных, получающих аторвастатин наблюдалось увеличение показателей, отражающих минеральную плотность костной ткани (BUA, Т, Z) В группе сравнения, получавшей препараты кальция, происходила стабилизация МПКТ

Нами также изучались показатели костного ремоделирования у больных ревматоидным артритом с нормальной минеральной плотностью костной ткани на фоне лечения в обоих группах Результаты представлены в таблице 10 Как видно из таблицы, на фоне 6-месячного лечения больных РА аторвастатином в отличие от монотерапии препаратами кальция происходило уменьшение выделения с мочой продуктов деградации коллагена I типа Cross Laps, что указывает на антирезорбтивный эффект у аторвастатина

Таблица 10

ДИНАМИКА ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КОСТНОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ У БОЛЬНЫХ РА С НОРМАЛЬНОЙ МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТЬЮ КОСТНОЙ ТКАНИ НА ФОНЕ

Л ЕЧЕНИЯ

Показатель I группа аторвастатин N=20 II группа препараты кальция п=24

Cross Laps, мкг/ммоль креатинина (норма 49 - 460 мгк/моль креатинина) До лечения После лечения Достоверность 93,4 ±9,7 48,7 + 7,6 t =3,627 р<0,001 92,8 ±8,3 91,4 ±7,2 t =0,127 р>0,05

Кислая фосфатаза, нмоль/схл (норма 67 - 167 нмоль/ схл) До лечения После лечения Достоверность 112+11,5 87 ±7,3 t =1,835 р>0,05 111 ±9,3 113 ± 7,2 t =0,170 р>0,05

Остеокальцин, нг/мл (норма 8,8 - 37,6 нг/мл) До лечения После лечения Достоверность 25,7 ±2,3 23,5 ±2,1 t =0,706 р>0,05 26,5 ± 1,9 27,1 ±2,2 t =0,206 р>0,05

Общая щелочная фосфатаза, мккат/л (норма 0,90 - 2,3 мккат/л) До лечения После лечения Достоверность 1,64 ±0,12 1,71 ±0,2 t =0,313 р>0,05 1,72 ±0,1 1,68 ±0,2 t =0,178 р>0,05

Кальций крови, ммоль/л (норма 2,25 - 2,75 ммоль/л) До лечения После лечения Достоверность 2,6 ±0,5 2,3 ±0,3 t =0,514 р>0,05 2,6+ 0,6 2,7 ±0,2 t =0,158 р>0,05

Таким образом, применение аторвастатина в профилактике остеопороза при РА являются более эффективными, чем монотерапии препаратами кальция, так как позволяет улучшить показатели, отражающие интенсивность костной резорбции, несколько повысить показатели минеральной плотности костной ткани

По данным литературы (Такеток) 2001 год), известно, что некоторые статины (правастатин, симвастатин) могут оказывать противовоспалительное действие На модели коллагенового артрита у мышей было показано противовоспалительное действие симвастатина в дозе 40 мг на кг, в этой работе было продемонстрировано снижение на фоне лечения концентрации

20

интерлейкина-6 и выраженности воспалительной инфильтрации синовиальной оболочки суставов Позже была показана эффективность симвастатина при ревматоидном артрите у человека (по 10 мг в день в течение 12 недель) На фоне лечения наблюдалось достоверное уменьшение числа болезненных суставов, улучшение обшего состояния по визуальной аналоговой шкале, снижение концентрации С-реактивного белка, СОЭ, титров ревматоидного фактора

Таблица 11

ДИНАМИКА ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ НА ФОНЕ ПРИЕМА АТОРАВАСТАТИНА И В ГРУППЕ СРАВНЕНИЯ

Показатель I группа аторвастатин п=20 II группа сравнения п=24 Достоверность 1,Р

Циркулирующие иммунные комплексы (норма 0 - 4 ед) До лечения После лечения Динамика 14,7 + 3,7 5,5 ±2,5 9,2 ±0,8 13,9 ±4,5 8.4 ±2,2 5.5 ±1,1 1 = 2,623 р<0,05

Иммуноглобулин А (норма 1,8 - 2,2 ммоль/л) До лечения После лечения Динамика 1,9 ±0,3 2,1 ±0,4 0,2 ±0,05 2.1 ±0,4 2.2 ±0,2 0,1 ±0,1 1 = 0,841 р>0,05

Иммуноглобулин М (норма 1,0 -1,2 ммоль/л) До лечения После лечения Динамика 1,4 ±0,2 1,2 ±0,2 0,2 ±0,01 1,3± 0,3 1,2 ±0,2 0,1 ±0,05 1=1,797 р>0,05

Иммуноглобулин в (норма 10-12 ммоль/л) До лечения После лечения Динамика 14,1 ±1,5 12,9 ±1,0 1,2 ±0,6 13,1 ± 1,0 12,8 ±1,5 0,3 ±0,5 1=1,16 р>0,05

С-реактивный белок (норма 0,0 - 5,0 мг/л) До лечения После лечения Динамика 14,2± 1,11 6,7 ±0,89 7,5 ± 0,11 13.8 ± 1,13 10.9 ± 1,17 2,9 ±0,12 1 =27,79 р<0,001

СОЭ До лечения После лечения Динамика 34,3 ±8,2 20,6 ±6,6 13,7 ±1,3 36,5 ±7,4 27,7 ± 5,7 8,8 + 1,1 1=2,89 р<0,01

Уровень холестерина (до 4,2 ммоль/л) До лечения После лечения Динамика 8,2 ±3,7 4,0 ±1,6 4,2 ± 1,05 7.2 ±2,5 6.3 ±2,6 1,1 +0,01 1 = 3,346 р<0,01

Данные о противовоспалительных эффектах аторвастатина нами в литературе обнаружены не были В связи с этим мы исследовали 44 больных с ревматоидным артритом (все с активностью 2), из которых 20 получали аторвастатин, а 24 не получали в комплексной терапии этого препарата У всех этих больных изучались лабораторные показатели, отражающие активность РА (ЦИК, иммуноглобулины М, G, А, СОЭ, СРВ, уровень холестерина) Результаты представлены в таблице 11

Из таблицы видно, что у больных получавших терапию статинами происходит большее, чем в группе сравнения снижение уровня ЦИК, СРБ в сыворотке крови, СОЭ, уровня холестерина Можно предположить наличие у аторвастатина плейотропного противовоспалительного эффекта

Таким образом, применение аторвастатина в комплексной терапии РА позволяет повысить эффективность противовоспалительной терапии, что проявляется в несколько большой динамике снижения маркеров воспалительного процесса

Таким образом, остеопороз является частым осложнением ревматоидного артрита и сопровождается болями в трубчатых костях, позвоночнике, снижением мышечной силы, переломами костей в анамнезе, симптомами гипокальциемии (судорогами в икроножных мышцах) ОП чаще развивается у пациентов, имеющих более высокую активность заболевания, рентгенологическую стадию, быстропрогрессирующее течение болезни, более длительный срок патологического процесса, висцеральные проявления заболевания Показатели BUA, Z и Т у больных коррелирует с активностью РА Исследование маркеров костного метаболизма показало, что у больных РА, имеющих ОП, повышена активность остеокластов, активность остеобластов не изменена Таким образом, ОП при РА протекает в основном с повышением костной резорбции

Применение аторвастатина в дозе 40 мг в сутки у больных РА с остеопорозом приводит к снижению болевого синдрома в костях, увеличению мышечной силы, нормализации биохимических маркеров костного обмена, повышение показателей минеральной плотности костной ткани, что уменьшает клинические проявления остеопороза и снижает риск развития переломов, это дает возможность использовать его в комплексной терапии таких больных Применение аторвастатина в дозе 20 мг в сутки у больных ревматоидным артритом с нормальной минеральной плотностью костной ткани приводит к увеличению мышечной силы, нормализации биохимических маркеров костного обмена, стабилизации показателей минеральной плотности костной ткани Терапия остеопенического синдрома у больных РА препаратами кальция в дозе 1000 мг в сутки не оказывает достоверно положительного влияния на прочность кости

22

выводы

1 Остеопороз по данным ультразвуковой остеоденситометрии выявляется при РА достоверно чаще, чем у здоровых лиц (51,5% и 5% соответственно) Основными факторами риска развития остеопороза являются активность и тяжесть заболевания, прием глюкокортикостероидов per os и гиподинамия

2 Изучение маркеров костного метаболизма показало, что у больных остеопорозом с РА выявляется повышение концентрации Cross lap в моче при нормальном уровне остеокальцина в крови, что свидетельствует о повышении костной резорбции и активности остеокластов

3 Применение аторвастатина в дозе 40 мг в лечении остеопороза при РА в отличие от монотерапии препаратами кальция, позволяет стабилизировать показатели минеральной плотности костной ткани, улучшить показатели, отражающие интенсивность костной резорбции

4 Применение аторвастатина в дозе 20 мг в профилактике остеопороза при РА является более эффективным, чем монотерапия препаратами кальция, так как позволяет улучшить показатели, отражающие интенсивность костной резорбции, в большей степени повысить показатели минеральной плотности костной ткани

5 На фоне применения аторвастатина в лечении остеопороза при РА происходит уменьшение выделения с мочой продуктов деградации коллагена I типа Cross Laps, снижение активности кислой фосфатазы крови, что свидетельствует о наличии у аторвастатина антирезорбтивного эффекта

6 Применение аторвастатина в комплексной терапии РА позволяет повысить эффективность противовоспалительной терапии, что проявляется в большей положительной динамике маркеров воспалительного процесса уровня циркулирующих иммунных комплексов, С - реактивного белка в сыворотке крови, СОЭ

I

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Рекомендуется проводить остеоденситометрию 1 раз в год больным РА с высокой степенью активности, длительностью заболевания больше 5-ти лет, с функциональной недостаточностью суставов II-III, получающих глюкокортикостероиды per os, с переломами костей в анамнезе

2 Для лечения остеопороза при ревматоидном артрите в комплексной терапии рекомендуется применять аторвастатин в дозе 40 мкг в сутки, так как данная терапия позволяет стабилизировать МПКТ и повысить противовоспалительный эффект проводимой терапии

3 Для профилактики остеопороза у больных с ревматоидным артритом с нормальной минеральной плотностью костной ткани рекомендуется применять аторвастатин в дозе 20 мг в сутки, данная терапия позволяет повысить МПКТ и противовоспалительный эффект проводимой терапии

4 Для контроля за эффективностью терапии остеопороза при ревматоидном артрите рекомендуется определять экскрецию Cross laps в моче Повышение Cross laps в моче говорит о прогрессировании остеопороза у больных с ревматоидным артритом, снижение концентрации Cross laps в моче говорит о положительной динамике проводимой терапии

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Clinical and laboratory evalution of the atorvastatin efficiency in the treatment of osteoporosis in rheumatoid arthritis patients // Ann Rheum Dis - 2007 - Vol 66, Suppl II, P 623-624 // Zborovsky А В , Nikitina N V , Zavodovsky В V, Zborovskaya I A

2 Остеопороз у больных ревматоидным артритом в пожилом возрасте и его коррекция аторвастатином // XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 16-20 апреля -2007 - Москва - Сборник материалов конгресса (тезисы докладов) - С 763-764 Соавт Заводовский Б В , Никитина H В , Зборовская И А

3 Влияние липомодифицирующей терапии аторвастатином на состояние минеральной плотности костной ткани у больных ревматоидным артритом, осложненным остеопорозом// Актуальные проблемы современной ревматологии Сборник научных работ Вып 24 - Волгоград, 2007 - С 37-38 Соавт Зборовская И А , Заводовский Б В , Никитина H В

4 Влияние аторвастатина на уровень С-реактивного белка при ревматоидном артрите // Актуальные проблемы современной ревматологии Сборник научных работ Вып 24 - Волгоград, 2007 - С 39-40 Соавт Зборовская И А , Заводовский Б В , Никитина H В

ЗАХАРОВА Ирина Владимировна

ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ АТОРВАСТАТИНА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОСТЕОПОРОЗА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ (14 00 39 - Ревматология)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 1 11 2007г Формат 60x84 1/16 Усл-издл 1,4Ус1-печ л 1,5 Печать офсетная Бумага офсетная № 65 Гарнитура «Тайме» Тираж 100 экз Заказ № 2170

Отпечатано с готового оригинал-макета

в ООО «Бланк» Лиц №3550 400131, г Волгоград, ул Скосырева , 2а

Ревматоидный артрит в последние годы привлекает все большее внимание ученых в силу своей высокой распространенности и социальной значимости. Это заболевание поражает людей любого возраста, в том числе наиболее трудоспособного, отличается неуклонным прогрессированием, часто приводит к инвалидизации. Ревматоидный артрит — хроническое, системное, аутоиммунное заболевание соединительной ткани, сопровождающееся преимущественным поражением периферических суставов и развитием в них эрозивно-деструктивных изменений [3]. Согласно данным ВОЗ, частота встречаемости РА в популяции составляет от 0,6 до 1,3%, при этом на долю этого заболевания приходится 10% от общего числа ревматических болезней, а ежегодная частота новых случаев составляет около 0,02%. Необходимо учитывать, что с возрастом растет количество принимаемых лекарственных препаратов и, поэтому, чрезвычайпо важным является подобрать схему лечения, включающую минимальное количество лекарственных средств, и тем самым увеличить комплаентность терапии.

Часто течение РА осложняется развитием остеопороза. Остеопороз представляет собой метаболическое заболевание скелета, характеризующееся низкой массой кости и микроструктурной перестройкой костной ткани, что ведет к снижению прочности кости, ее повышенной ломкости и как следствие, к увеличению риска развития переломов [6]. Понятие "прочность" кости отражает интеграцию двух главных характеристик: минеральной плотности костной ткани и качества кости (архитектоника, обмен, накопление повреждений, минерализация). Развитие остеопороза приводит к появлению болей в костях и позвоночнике, возникновению переломов даже при незначительной травме, изменению осанки, что значительно ухудшает качество жизни пациентов, уже страдающих серьёзным недугом, что ведет к ранней инвалидизации больных трудоспособного возраста. В связи с недостаточной изученностью этиологии, патогенеза, отсутствием специфических клинических и лабораторных признаков заболевания (особенно на ранних этапах), диагностика нередко оказывается ошибочной, а лечение затруднено [16]. Остеопороз характеризуется прогрессирующим снижением костной массы в единице объема кости по отношению к нормальному показателю у лиц соответствующего пола и возраста, нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящими к повышенной хрупкости костей и увеличению риска их переломов от минимальной травмы и даже без таковой [43].

В последние годы в литературе стали все чаще появляться данные о плейотропных эффектах статинов [2]. В частности доказана их способность повышать минеральную плотность костной ткани, снижать окисление фосфолипидов и липопротеидов низкой плотности, обсуждаются их антиоксидантные и противовоспалительные эффекты [57]. Интересен также факт близости механизмов действия статинов и бисфосфонатов, который заключается во влиянии на цикл синтеза мевалоновой кислоты [50,56]. Фактически при применении бисфосфонатов — ингибиторов фарнезилсинтетазы, и статинов (классические ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А), лимитирующих продукцию мелованата, происходит гибель остеокластов посредством апоптоза [2,212]. В результате этого снижается интенсивность резорбции кости и восстанавливается ее баланс с остеообразованием. Аторвастатин является синтетическим статином III поколения, который поступает в организм в активной форме, лактоновое кольцо которого открыто и метальный радикал в нем замещен кальциевой солью [61]. Влияние аторвастатина на костный метаболизм, в отличие от других статинов, малоизученно. Таким образом, изучение эффективности применения аторвастатина для лечения ревматоидного артрита, осложненного остеопорозом, представляется весьма актуальной и перспективной задачей.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Повышение качества лечения больных ревматоидным артритом путем применения в комплексной терапии этого заболевания аторвастатина.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить распространенность, факторы риска, маркеры костного метаболизма у больных с ревматоидным артритом, осложненным остеопорозом и остеопенией.

2. Изучить динамику минеральной плотности костной ткани у больных с ревматоидным артритом и остеопорозом и ревматоидным артритом с нормальной минеральной плотностью костной ткани на фоне приема аторвастатина.

3. Изучить уровень маркеров костного метаболизма на фоне приема аторвастатина.

4. Оценить эффект, переносимость аторвастатина по сравнению с монотерапией препаратами кальция в процессе терапии у больных с ревматоидным артритом.

5. Изучить влияние аторвастатина на показатели, отражающие активность патологического процесса при ревматоидном артрите.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые изучена эффективность применения аторвастатина для профилактики и лечения остеопороза у больных с ревматоидным артритом, влияние этого препарата на показатели, отражающие активность патологического процесса при РА, динамику маркеров костного ремоделирования. Изучены факторы риска и распространенность остеопороза у больных РА.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Проведенные исследования выявили частоту развития и клинические проявления остеопороза при РА. Изучены факторы риска развития ОП, уточнены показания к проведению денситометрии при РА. Показана взаимосвязь между выраженностью остеопороза и активностью, тяжестью, длительностью РА, степенью функциональной недостаточности суставов, уровнем С-реактивного белка. Исследован механизм действия аторвастатина на костную ткань. Выявлено влияние аторвастатина на лабораторные показатели, отражающие активность ревматоидного артрита. Предложены пути повышения качества жизни больных ревматоидным артритом путем включения в комплексную терапию аторвастатина и разработаны схемы лечения и профилактики остеопороза у этих больных. Предложена доступная для использования в клинических лабораториях диагностика контроля эффективности лечения больных РА, осложненных остеопорозом путем определения экскреции Cross laps в моче.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАШИТУ

Остеопороз является частым осложнением РА. Основными факторами риска развития ОП являются активность, тяжесть и длительность заболевания, прием глюкокортикостероидов per os, гиподинамия. Его клиническими проявлениями являются переломы, боли в костях, снижение мышечной силы. У больных ревматоидным артритом с ОП выявляется повышение концентрации Cross lap в моче при нормальном уровне остеокальцина в крови, что свидетельствует о повышении костной резорбции при этом заболевании. Применение аторвастатина как для лечения, так и для вторичной профилактики остеопороза при РА, является более эффективным, чем монотерапия препаратами кальция. Изучение маркеров костного метаболизма показало наличие у аторвастатина антирезорбтивного эффекта. На фоне лечения аторвастатином происходит большая положительная динамика лабораторных маркеров воспалительного процесса, чем в группе сравнения, что свидетельствует о наличии у этого препарата противовоспалительного действия.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Метод диагностики остеопороза у больных ревматоидным артритом, схемы использование аторвастатина в комплексной терапии больных РА, метод контроля за эффективностью терапии остеопороза при РА путем определяние экскреции Cross laps в моче внедрены в работу Муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 25» г. Волгограда. С результатами работы, возможностями диагностики и лечения остеопороза у больных РА знакомятся практические врачи на курсах усовершенствования, научно-практических конференциях.

ПУБЛИКАЦИИ

Основные положения диссертации изложены в 4 печатных- работах, из которых 2 - в центральной печати. Результаты были представлены на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007г), 60-м Европейской Конгрессе ревматологов (Барселона, 2007г.), доложены на ежегодных научных конференциях студентов и молодых ученых Волгоградского государственного медицинского университета (2006-2007 г).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, части I - обзора литературы, представленной 2 главами, в которых изложены современные представления о патогенезе РА, а также имеющиеся в литературе сведения о влияние статинов на костный обмен. В части II - собственных исследований, состоящих из 9 глав, содержащих

ВЫВОДЫ

1. Остеопороз по данным ультразвуковой остеоденситометрии выявляется при РА достоверно чаще, чем у здоровых лиц (51,5% и 5% соответственно). Основными факторами риска развития остеопороза являются активность и тяжесть заболевания, прием прием глюкокортикостероидов per os и гиподинамия.

2. Изучение маркеров костного метаболизма показало, что у больных остеопорозом с РА выявляется повышение концентрации Cross lap* в-моче при нормальном уровне остеокальцина в крови, что свидетельствует о повышении костной резорбции и активности остеокластов.

3. Применение аторвастатина в дозе 40 мкг в лечении остеопороза при РА в отличие от монотерапии препаратами кальция, позволяет стабилизировать показатели минеральной плотности костной ткани, улучшить показатели, отражающие интенсивность костной резорбции.

4. Применение аторвастатина в дозе 20 мкг в профилактике остеопороза при РА является более эффективным, чем монотерапия препаратами кальция, так как позволяет улучшить показатели, отражающие интенсивность костной резорбции, в большей степени повысить показатели минеральной плотности костной ткани.

5. На фоне применения аторвастатина в лечении остеопороза при РА происходит уменьшение выделения с мочой продуктов деградации коллагена I типа Cross Laps, снижение активности кислой фосфатазы крови, что свидетельствует о наличии у аторвастатина антирезорбтивного эффекта.

6. Применение аторвастатина в комплексной терапии РА позволяет повысить эффективность противовоспалительной терапии, что проявляется в большей положительной динамике маркеров воспалительного процесса: уровня, циркулирующих иммунных комплексов, С - реативного белка в сыворотке крови, СОЭ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется проводить остеоденситометрию 1 раз в год больным РА с высокой степенью активности, длительностью заболевания больше 5-ти лет, с функциональной недостаточностью суставов II-III, получающих глюкокортикостероиды per os, с переломами костей в анамнезе.

2. Для лечения остеопороза при ревматоидном артрите в комплексной терапии рекомендуется применять аторвастатин в дозе 40 мкг в сутки, так как данная терапия позволяет стабилизировать МПКТ и повысить противовоспалительный эффект проводимой терапии.

3. Для профилактики остеопороза у больных с ревматоидным артритом с нормальной минеральной плотностью костной ткани рекомендуется применять аторвастатин в дозе 20 мкг в сутки, данная терапия позволяет повысить МПКТ и противовоспалительный эффект проводимой терапии.

4. Для контроля за эффективностью терапии остеопороза при ревматоидном артрите рекомендуется определять экскрецию Cross laps в моче. Повышение Cross laps в моче говорит о прогрессировании остеопороза у больных с ревматоидным артритом, снижение концентрации Cross laps в моче говорит о положительной динамике проводимой терапии.