Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Возможности локальной инъекционной терапии этанолом при лечении доброкачественных и злокачественных опухолей печени

На правах рукописи

ВЕРЯСОВА Наталия Николаевна

ВОЗМОЖНОСТИ ЛОКАЛЬНОЙ ИНЪЕКЦИОННОЙ ТЕРАПИИ

ЭТАНОЛОМ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ПЕЧЕНИ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Специальности:

14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия 14 00.27- хирургия

Санкт- Петербург 2004

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском рентгено-радиологическом институте МЗ РФ

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Таразов П.Г. Доктор медицинских наук Полысалов В.Н.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Пручанский B.C. Доктор медицинских наук, профессор Рыжков В.К.

Ведущее учреждение:

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова

Защита диссертации состоится

-^^€.2004 года в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.116.01. в Центральном научно-исследовательском рентгенорадиологическом институте МЗ РФ (197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская,

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Центрального научно-исследовательского рентгенорадиологи-ческого института МЗ РФ

70/4)

Автореферат разослан »___ 2004г.

Учёный секретарь института

В.Ф. Мус

-3-ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. Совершенствование лечения злокачественных и доброкачественных очаговых заболеваний печени является актуальной проблемой современной онкологии. В структуре онкозаболевае-мости гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) занимает седьмое место в мире. Средняя выживаемость после установления диагноза не превышает 5 мес, а однолетняя выживаемость не более 13% (Tang Z., 1998). Ежегодно в мире регистрируется 1 миллион новых случаев этого заболевания (Donckiek V. et al., 2003).

Метастатическое поражение печени встречается значительно чаще первичного рака: 95% новообразований являются метастазами различных опухолей (Donckeiek V. et al., 2003). В человеческой популяции гемангиоматоз печени выявляют в 2-7% случаев (Borman P.C. et al., 1987; Hodson H., 1988). В связи с приёмом оральных контрацептивов в последние десятилетия увеличилась частота развития аденом и фокальной узловой гиперплазии печени, потенциально опасных развитием внутриопухолевого и внутрибрюшного кровотечения (Cherqui D.,2001).

Единственный метод, позволяющий добиться хороших показателей в отдалённом периоде при ГЦР и метастазах в печени - различные виды резекции этого органа (Патютко Ю.И. и Сагайдак И.В., 1998; Фёдоров В.Д. и Вишневский В.А., 2003; Tang Z., 1998). Однако к моменту диагностики злокачественной опухоли, её радикальное удаление возможно не более чем у 20 % больных. В лечении остальных больных прибегают к паллиативному лечению (Комов Д.В. с со-авт., 2002; Farges О. с соавт., 1995) Kawakawa Y., Yamagiwa К., 2000;. В настоящее время оптимальная тактика ведения больных с геман-гиоматозом печени не выработана (Гранов A.M. с соавт., 1998; Саг-vallaro A. et al, 2000; Cherqui D., 2001; Deutsch G.S. et al., 2001). Резекция в ряде случаев имеет более высокий риск осложнений, нежели наличие доброкачественной опухоли печени (Гранов A.M., Полыса-лов В.Н., 1999; Журавлев В.А., 1996).

Изучение возможностей локорегионарного лечения очаговой патологии печени представляется актуальным (Фёдоров В.Д. и Вишневский В.А., 2003; Arnoletti J.P., Brodsky J., 1999). Локальная инъекционная терапия этиловым спиртом предложена N. Sugiura в 1983 г.

Способ технически прост и дёшев, не требует длительной госпитализации. В настоящее время его широко используют в лечении ГЦР 1-2 стадии, развившегося на фоне цирроза печени. Существуют работы о комбинированном применении химиоэмболизации печеночной артерии (ХЭПА) и интратуморального введения этанола. Однако в литературе имеются лишь единичные сообщения о применении алкоголизации в лечении метастатических и доброкачественных опухолей печени. Не освещены показания к комбинированному применению локальной инъекционной терапии этиловым спиртом с эндоваскулярным лечением и резекцией печени у пациентов с доброкачественными и метастатическими очаговыми заболеваниями печени.

Крайне важным представляется вопрос о жизнеспособности опухолевой ткани в алкоголизированных новообразованиях. В настоящее время отсутствуют сообщения о методиках, позволяющих оценить изменения в опухолях после алкоголизации. В связи с этим актуальной задачей является изучение вклада различных диагностических методов для оценки эффективности локального инъекционного лечения этанолом доброкачественных и злокачественных опухолей печени.

Цель и задачи исследования Целью настоящего исследования явилось повышение эффективности лечения очаговых злокачественных и доброкачественных заболеваний печени с помощью локальной инъекционной терапии этиловым спиртом.

Для решения поставленной цели были поставлены задачи:

- проанализировать безопасность инъекционных вмешательств в лечении опухолей печени;

- оценить эффективность локальной склерозирующей терапии как самостоятельного метода при гемангиоматозе печени;

- определить роль локальной инъекционной терапии в комбинированном лечении доброкачественной очаговой патологии печени;

- изучить отдаленные результаты локальной инъекционной терапии этанолом при гемангиоматозе печени;

- оценить эффективность алкоголизации при комбинированном лечении злокачественных новообразований печени

-5- определить диагностическую и тактическую роль лучевых, радио-изотопных методов и серологических исследований для контроля эффективности локального инъекционного лечения очаговых новообразований печени.

Научная новизна.

Работа является первым обобщающим трудом, посвященным целенаправленному изучению локальной инъекционной терапии этиловым спиртом при лечении очаговых злокачественных и доброкачественных заболеваний печени. Доказана безопасность метода даже при лечении гемангиоматоза и злокачественных опухолей печени больших размеров. Разработаны и успешно применены оптимальные методики пункционных вмешательств и показания к их применению.

Доказаны высокая эффективность и хорошие отдалённые результаты локальной инъекционной терапии этиловым спиртом у пациентов с гемангиоматозом печени. Показана эффективность комбинированного применения интратуморального введения этанола и эндова-скулярного лечения у пациентов с распространённым ГЦР и метастазами неколоректального рака (НКР) в печень. Доказана высокая эффективность изотопных методов для оценки изменений, произошедших в опухолях после локальной инъекционной терапии этанолом.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Локальная инъекционная терапия этиловым спиртом опухолей печени является безопасной процедурой.

2. Склерозирование этиловым спиртом как самостоятельный метод имеет высокую эффективность в лечении гемангиом печени.

3. Локальная инъекционная терапия этанолом эффективна в комбинированном лечении доброкачественных опухолей печени.

4. Интратуморальное введение этанола улучшает результаты комбинированного лечения у пациентов с гепатоцеллюлярным раком и неколоректальными метастазами в печень.

5. Сцинтиграфия (Сц Г) печени с эритроцитами, меченными "Тс при гемангиоматозе, двухизотопное исследование 1 с —колли-дом и -цитратом и позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) - при злокачественных новообразованиях печени позволяют оценить жизнеспособность опухолей после локальной инъекционной терапии.

Аппробация и внедрение работы:

Основные результаты работы доложены на заседании СПб Радиологического общества (секция рентгенодиагностики, ультразвуковой диагностики, рентгеновской и магнитно-резонансной томографии) / Санкт-Петербург, 19 февраля 2002; Международном конгрессе хирургов «Новые хирургические технологии и избранные вопросы клинической хирургии» / Петразаводск, 24 мая 2002 г. По теме диссертации опубликовано 9 работ.

Результаты работы постоянно используются при лечении пациентов в отделе оперативной хирургии и интервенционной радиологии ЦНИРРИ МЗ РФ и кафедре хирургической гепатологии ФУВ СПб ГМУ им. И.П. Павлова.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 160 источников, из которых 40 отечественных и 125 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 17 рисунками и 8 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Характеристика групп больных

За период 1991-2003 г. в клинике ЦНИРРИ выполнены 144 процедуры локальной инъекционной терапии у 71 пациента с доброкачественными и злокачественными опухолями печени. Из них мужчин было 20 женщин 51, средний возраст которых составил 48,6+3,1 лет. Злокачественные очаговые поражения встретились у 29 больных (41%), доброкачественные — у 42 (59%). Эти больные вошли в основную группу.

В контрольную группу были отобраны 76 пациентов, получавших только эндоваскуляриое лечение (со злокачественной патологией -39) или находившихся под наблюдением (с гемангиоматозом - 37) в хирургическом отделении клиники ЦНИРРИ с 1993 по 2003г. Обе группы были сравнимы по возрасту, объему опухолевого поражения и морфологическому диагнозу.

Характеристика пациентов с доброкачественными опухолями печени, подвергнутых локальной инъекционной терапии этиловым спиртом.

При гемангиоматозе печени выполнены 76 процедур локальной инъекционной терапии этанолом у 40 пациентов в возрасте от 34 до 68 лег (средний возраст 52,3+4,7 года). Женщин в данной группе было 34 (85%), мужчин - 6 (15%). Серьёзную сопутствующую патологию имели 27 (67,5%) человек.

В работе использовали классификацию гемангиоматоза печени A.M. Гранова и В.Н. Полысалова (1999). Солитарную или множественно-очаговую форму гемангиоматоза имели 38 (94,5%) пациентов. Морфологическая структура 24 (60%) очагов была расценена как кавернозная гемангиома. Снижение артериального вклада выявлено у 23 человек (57,5 %), из них преимущественное кровоснабжение опухоли (по данным ангиографии и ангиогепатосцинтиграфии) из портальной вены отмечалось у 17 больных (74%), а у 6 пациентов (26%) контрастирование гемангиомы осуществлялось из мелких паратумо-ральных сосудов.

Объём очагов, подверпгутых локальной инъекционной терапии этиловым спиртом, варьировал от 14,3 см3 до 1324 см3 (372+41). Большой размер опухоли не являлся противопоказанием к пункци-онному лечению. В труднодоступных для оперативного лечения сегментах печени (S1, S4, S8) локализовалось 47 (65%) гемангиом.

Локальную инъекционную терапию осуществляли чрескожно или интраоперационно в зависимости от необходимости хирургического лечения других заболеваний органов брюшной полости. Склерозирование одной из гемангиом сочеталось с резекцией печени у четырех больных, у одной пациентки методика была применена при рецидиве заболевания после сегментэктомии. Чрескожное склерозирование этанолом гемангиом печени как единственный метод лечения применено у 15 человек (37 %) с объёмом опухолевой ткани от 49 см3 до 224 см3 (156+31 см3). Число процедур (от одной до трех) зависело от размеров опухоли, объёма препарата, используемого для каждой процедуры и его распределения. Большинство пациентов с геман-гиоматозом печени (63%) получали комбинированное лечение (табл. 1.)

Таблица1

Характер лечебных процедур, выполненных в сочетании с пупкционным склерозированием, при комбинированном лечении пациентов с гемангиоматочом печени

Название процедуры Число больных

ЭПА или ХЭПА 15

Резекция печени 5 "

. Лучевая терапия з •

ХЭПА+ лучевая терапия 2

Всего: 25 :

ЭПА - эмболизация печёночной артерии

ХЭПА - химиоэмболизация печёночной артерии

Показанием к склерозированию считали недостаточную эффективность предшествовавших эмболизации печёночной артерии (ЭПА) или ХЭПА, а также лучевой терапии (ЛТ). Пункционный этап лечения- осуществляли не ранее, чем через 12 мес при сохранении прежних размеров новообразования по данным ультразвукового исследования. (УЗИ), компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) и интенсивного накопления радиофармпрепарата (РФП) по данным контрольной сцинтиграфии печени

99т>

с эритроцитами меченными

Характеристика пациентов с аденомами печени.

Три процедуры локальной инъекционной терапии этиловым спиртом выполнены у двух пациентов с аденомами печени: женщины 44 лет и мужчины 64 лет. До начала локальной инъекционой терапии этанолом у пациентов была произведена гистологическая верификация заболевания. Одному больному чрескожное локальное введение спирта было выполнено в связи с выявленной через 8 мес после оперативного лечения опухоли 3,8 см в диаметре (26 см3) в плоскости резекции. Вторая пациентка получила два сеанса чрескожной локальной инъекционной терапии этанолом в сочетании с одной проце-

дурой ХЭПЛ по поводу опухоли в хвостатой доле печени 6,5 см в диаметре (143 см3), сдавливавшей крупные сосудистые структуры.

Характеристика пациентов со злокачественными опухолями печени, получавших локальную инъекционную терапию этиловым спиртом.

В этой группе было 29 человек, из них мужчин 13 (44,9 %), женщин 16 (55,1%). Возраст пациентов варьировал от 35 до 80 лет, средний возраст 57+4,3 лет. ГЦР был у 6 (20,5%), метастатическое поражение печени у 23 (КР у 12, а НКР у 11). Гистологическая верификация злокачественного заболевания печени путём операционной или чрескожной пункционной трепан-биопсии произведена у 22 из 29 пациентов (76%). Морфологическое подтверждение диагноза имели все больные с ГЦР и 16 (69%) с метастатическим поражением печени. У 7 человек диагноз не вызывал сомнений, так как синхронные метастазы в печень были выявлены при лапаротомии по поводу оперативного лечения первичной опухоли (КР - 5; НКР-2).

Всего было выполнено 65 сеансов алкоголизации 50 опухолей. Из них метастатических узлов было 41 (КР - 22; НКР - 19), первичных злокачественных очагов - 9. Размеры метастатических очагов варьировали от 3,2 см3 до 27,8 см3 (в среднем, 15,4+6,4), ГЦР от 56,7 см3 до 882,4 см3 (в среднем 430,2+136,8). В зоне высокого оперативного риска или «диктующей» удаление большого объёма здоровой паренхимы печени локализовались 4 (45%) узла ГЦР и 28 метастатических очагов (56%). При лечении пациентов с первичным раком печени использовали Международную классификацию по TNM шестого издания и American Joint Commute of Cancer (1992), согласно которой 5 пациентов с ГЦР имели IVa стадию и одна пациентка - III стадию заболевания. В соответствии с классификацией L.Gennari с соавт. (1984) у 5 пациентов (22%) с метастазами объём поражения печени расценили как Gennari 1 и у 18 больных (78%) -Gennari 2. За исключением одной больной с метастазами колоректалыюго рака, отказавшейся от других процедур, все пациенты со злокачественными очаговыми заболеваниями печени получали комбинированное лечение (табл. 2). Локальную инъекционную терапию этанолом сочетали с циторедуктивной резекцией печени у одного пациента с ГЦР и

четырёх больных с метастатическим поражением печени: В остальных случаях алкоголизация узлов выполнялась при появлении новообразований в послеоперационном периоде. Чрескожную аблацию этанолом вновь возникших метастазов в других сегментах печени выполнили у 7 больных в сроки от 8 до 14 мес после оперативного лечения.

Таблица 2

Сочетание локальной инъекционной терапии этиловым спиртом

с другими методами лечения у пациентов . со злокачественными опухолями

'' ' Метод лечения Число пациентов Число п роцедур

ГЦР ' Мй ГЦР

Резекция печени, в том • числе циторедуктивная 10 2 10 2

Рентгеноэндоваскулярные методы 22 6 119 27

Аблация этанолом '" 23 6 53 12

Введение этанола стремились осуществлять в зоны злокачественной опухоли, которые после проведенной ХЭПА не накапливали хи-миомаслянную суспензию (данные КТ, МРТ).

У 16 (55%) пациентов со злокачественной очаговой патологией печени дополнительным показанием к чрескожной аблации опухолей послужила необходимость локального воздействия в условиях облитерации печеночных артерий, и химического гепатита, развившихся после рентгенохирургических вмешательств. В основной группе выполнено 146 ХЭПА, интервал между которыми составил от 3,9 до 10 (в среднем 5,8+1,7) мес. В контрольной группе эндоваскулярное лечение выполняли с периодичностью от 3 до 5 (в среднем 4,2+0,9) мес. В связи со стабилизацией заболевания было решено воздержаться от повторных эндоваскулярных процедур у 6 (ГЦР-2; НКР-3; КР-1) больных со злокачественными опухолями основной группы. Эти пациенты не получают никакого лечения и находятся под динамическим наблюдением в период от 15 до 34 (21+3,2) мес.

Методика локальной инъекционной терапии этиловым спиртом

Показаниями к выполнению локальной инъекционной терапии

этанолом при доброкачественных опухолях печени считали:

1) одиночные гемангиомы, не достигшие 5 см в диаметре, но имеющие тенденцию к увеличению размеров за период наблюдения;

2) капиллярные или кавернозные гемангиомы с преимущественно венозным компонентом кровоснабжения, когда прогнозируется невысокий лечебный эффект от эмболизации печёночной артерии или при неэффективности предыдущего лечения (ХЭПА, ЛТ);

3) множественно-очаговую форму гемангиоматоза (изолированно или в дополнение к хирургическому и/или рентгеноэндоваску-лярному лечению) ;

4) одиночную опухоль, сопровождающуюся симптомами и расположенную вблизи глиссоновых или кавальных ворот печени, а также имеющую высокий риск резекции;

5) наличие резидуальной опухоли после резекции печени;

6) отказ пациента от оперативного лечения.

Показания к алкоголизации злокачественных опухолей печени:

1) противопоказания к резекции печени или отказ пациента от опера-

ции;

2) наличие не более 4 метастатических очагов, размеры которых не превышали 4 см в наибольшем измерении;

3) метастатические узлы в контралатеральной доле при выполнении циторедуктивной резекции печени;

4) появление новых узлов после резекции печени;

5) наличие в опухолях зон активного роста, не накопивших химомас-лянную суспензию после ХЭПА.

Противопоказания к выполнению локальной инъекционной терапии доброкачественных и злокачественных опухолей печени:

1) Выраженные нарушение коагулограммы у пациента (ПТИ ниже 60%, фибриноген ниже 2,5 г/л);

-122) Снижение содержания тромбоцитов в периферической крови менее 145х109/л;

3) Тяжелое соматическое состояние больного (наличие асцита, желтухи, явлений холлангита и др.);

4) Невозможность выбора «безопасной» траектории пункционной иглы;

5) Наличие метастатических очагов в других органах.

Для пункции печени использовали металлические иглы 19-16 Gauge. Проведение иглы осуществляли способом «free hand». Траекторию введения иглы выбирали таким образом, чтобы толщина нормальной паренхимы печени от места прокола капсулы до гемангиомы была не менее 5 см, а при лечении злокачественных опухолей не менее 3 см. Заполнение опухоли спиртом начинали от более отдалённого полюса опухоли, а по мерс извлечения иглы вводили оставшийся раствор. Распределение препарата при манипуляции оценивали методом УЗИ. Если при выполнении процедуры визуализировали пузырьки газа в системе печёночных вен и отмечали появление системных эффектов этилового спирта, приостанавливали на несколько минут введение препарата и изменяли положение иглы в очаге. Такой приём способствовал адекватному заполнению зоны интереса. Объём одномоментно вводимого препарата, в состав которого при лечении гемангиом входили 96% этанол и 76% урографин в соотношении от 1 : 1 до 2: 1 плюс 2-3 мл 2% лидокаина, составлял от 6 до 60 мл (в среднем 35+8 мл). Это количество соответствовало 1/5 - 2/3 объёма гемангиомы и было лимитировано системным токсическим эффектом этанола. При лечении злокачественных опухолей необходимый объём 96% этанола рассчитывали по формуле шара V=4/37i(R+0,5)3, где V - объём образования, 71=3,14, R - радиус образования. На одну процедуру использовали от 3 до 40 мл этанола. В течение 5 -7 дней после инъекционной терапии пациенты получали антибиотики и нестероидные противовоспалительные средства.

Контрольные исследования

Для контроля результатов лечения осуществляли УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ, СцГ печени с меченными "Тс эритроцитами (гемангиоматоз),

двухизотопную субтракционную СцГ печени с туморотропным радиофармпрепаратом 67Ga цитратом и "Тс -коллоидом с расчетом коэффициента дифференциального накопления (КДН) туморотропного препарата опухоль / нормальная ткань печени в динамике, определение колебания уровня опухоль-специфичных маркеров. Кроме того, в течение первых 10 сут пациентам выполняли клинические и биохимические анализы крови и мочи. Ангиографическое исследование выполняли только как этап комбинированного лечения. Повторную пункционную трепан-биопсию алкоголизированных очагов осуществили 12 пациентам с доброкачественными опухолями и 8 больным со злокачественным поражением печени при затруднении в оценке изменений, произошедших в опухоли после интратуморального введения этанола. У, пациентов со злокачественными опухолями забор материала осуществляли из гипоэхогенных (УЗИ) или гиподенсных (КТ) участков, где предполагали наличие зон неоангиогенеза и продолженного опухолевого роста.

Полученные данные обрабатывались с использованием статистических методов: сравнительного анализа с применением коэффициента Стъюдента и корреляционного анализа. Статистические подсчеты осуществлялись с помощью программ Microsoft®Exel 2000, Microsoft® Access 2000, Statistica 5,0 для персонального компьютера.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Методы оценки результатов локальной инъекционной терапии

После локальной инъекционной терапии УЗИ печени выполняли у всех пациентов; всего было выполнено 576 исследований. В течение нескольких суток после процедуры отмечали гиперэхогенный участок с чётким неровным контуром в области локального введения этанола. В окружающих участках отчётливо определялись зоны пониженной эхогенности, соответствующая фазе отёка и гиперемии. Непосредственные результаты локальной инъекционной терапии оценивали через 1 мес у больных со злокачественными опухолями и 6 мес у пациентов с доброкачественными новообразованиями печени. Всего в данные сроки было выполнено 137 соногрфических исследований печени. Большинство (68,4%) алкоголизированных и склеро-

зированных очагов выглядели как зоны с чётким контуром и неоднородной эхоструктурой. Объемы алкоголизированных очагов по данным УЗИ и КТ в большинстве случаев различались незначительно (совпадение 92+4%). В связи с сохранившимися размерами и появлением неоднородности структуры новообразований было ошибочно предположено наличие жизнеспособной опухолевой ткани 34 (68%) злокачественных и 29 (34,6%) доброкачественных опухолей - ложно положительные (ЛП) результаты. У одного пациента с гемангиомато-зом печени по данным УЗИ было ошибочно предположено о замещении гемангиоматозной ткани на фиброзную. Кроме того, у 9 (31%) больных перестали визуализироваться 14 (28%) злокачественных очагов - ложно отрицательные (ЛО) результаты.

КТ брюшной полости в сроки от 1 до 3 мес после процедуры локальной инъекционной терапии была выполнена всем пациентам основной группы (103 процедуры). Обследование, проведенное в течение нескольких дней после 11 (7%) процедур показало, что скле-розирующий препарат сохраняется в очаге до 8 суток. При выполнении КТ для оценки эффекта пункционного метода лечения обращали внимание на динамику размеров опухоли, наличие низко- или гете-роплотностных участков. Затруднения в интерпретации произошедших изменений возникли в 39 (38%) случаях: у 6 пациентов за участок жидкостного некроза были приняты зоны скопления газа, в 33 (32%) исследованиях гетероплотностные зоны в очагах печени после комбинированного лечения расценены как местный рецидив. В 16 (15%) исследованиях у пациентов с опухолями печени получен ЛО результат. Истинно отрицательный (ИО) результат при оценке сохранения жизнеспособной опухолевой ткани получен при анализе 43 томограмм, а истинно положительный (ИП) у пациентов с гемангиома-тозом в 19 (18,4%) исследованиях.

МРТ выполняли в случае трудностей, возникавших при анализе данных УЗИ и КТ. В сроки от 1 до 3 мес после локальной инъекционной терапии МРТ выполнили у 18 (25,3 %) больных (у одного пациента был ГЦР, колоректальный рак - 7, неколоректальный рак - 4, аденома - 1 и гемангиоматоз печени у 5). Исследование выявило новые очаги в других сегментах печени у 4 пациентов со злокачественными опухолями. Ложноотрицательный результат в связи с отсутствием визуализации ранее алкоголизированных образований был по-

лучен в 7 случаях, у двух больных со злокачественными заболеваниями исследование не внесло новой информации.

Повторные ангиографические исследования осуществили как этап рентгенохирургического лечения только у пациентов со злокачественными опухолями. В сроки до 3 мес после интратуморального введения этанола было выполнено 32 исследования. ЛП и ЛО результаты получены в двух исследованиях. Данные ангиографии совпали с результатами комплексного обследования в 30 (94%) случаях. Это свидетельствует о высокой чувствительности метода для оценки эффекта локальной инъекционной терапии этанолом. Однако данная инвазивная процедура выполнялась только как этап эндоваскулярно-го лечения.

В связи с тем, что после интратуморального введения этанола сохранялся остаточный объем очагов, возникала необходимость оценить функциональную активность опухолевой ткани. В-связи с этим у пациентов со злокачественными опухолями и гемангиоматозом печени были выполнены различные изотопные исследования.

Сцинтиграфию печени с эритроцитами меченными "Тс в динамике (до и в различные сроки после склерозирования) выполнили у 29 (72,5%) пациентов с гемангиоматозом печени, всего 57 исследований. При СцГ печени у пациентов с гемангиоматозом ИП результат получен в 14 (25%), истинно отрицательный (ИО) в 42 (73,3%) и ЛО в 1 (1,7%). Повторные процедуры склерозирования были выполнены трём больным с первоначально недостаточным эффектом от лечения. Данные повторных пункционных трепан-биопсий у 12 пациентов с отличными и хорошими результатами после локального лечения коррелировали с результатами сцинтиграфии печени с эритроцитами.

ПЭТ в сроки от 6 до 26 (в среднем 11,3 ±2,8) мес после алкоголизации выполнили у 6 пациентов с метастатическим раком печени для исключения прогрессирования заболевания и оценки местного эффекта процедуры. Накопления РФП в зонах алкоголизации не было ни в одном случае, что доказало отсутствие местного рецидива. Системное прогрессирование заболевания выявлено в 3 случаях, внутри-печёночное - у двух пациентов. У одного пациента с метастатическим раком поджелудочной железы в печень через 9 мес после локального введения этанола патологической фиксации РФП выявлено не было.

Во всех случаях данные ПЭТ совпали с результатами комплексного обследования.

Двухизотопная субтракционная сцинтиграфия печени с 67ва цитратом и 99 т Тс- коллоидом с расчетом коэффициента дифференциального накопления (КДН) туморотропного препарата опухоль/нормальная ткань печени в динамике выполнена 11 пациентам с метастатическими опухолями основной и 9 больным контрольной группы. Ниже в таблице приведены средние значения КДН, полученные при первичном обследовании, а также в процессе динамического наблюдения.

Таблица 5

Динамика значений КДН у пациентов с метастатическим-поражением печени в основной и контрольной группах

Пациенты с метастазами печени КДН

До лечения (М+т) После лечения (М+ш) % уменьшения (М+ш)

Основная группа, п=11 3,16+0,49 0,15+0,07 94+3

Контрольная группа, п-9 2,9+0,51 0,79+0,26 69+5

В основной группе пациентов ИО результат получен во всех исследованиях. У пяти пациентов в сроки от 11 до 16 мес после алкоголизации метастатических очагов выявлено внутрипечёночное про-грессирование заболевание. Данные СцГ свидетельствуют о хорошей диагностической ценности метода при динамическом обследовании пациентов со злокачественными опухолями печени, подвергнутых локорегионарным методам лечения.

Исследование онкомаркеров в динамике до начала и в процессе лечения выполнялось 15 пациентам основной (58 исследований) и 11 - в контрольной группе (46 исследований). Через один месяц после интратуморального введения этанола уровень а-фетопротеина исследовали 5 раз, содержание СА-242 и СА15-3 17 и 6 раз соответственно. После алкоголизации злокачественных опухолей произошло снижение а-фетопро-теина, СА-242 и СА15-3 относительно исходных

значений на 49,6+6,2%, 71,4+5,1% и 63,9+4,9% соответственно. Причем в 10 (36%) наблюдениях у больных основной группы было зарегистрировано его снижение до нормы: У пациентов контрольной группы через месяц после эндоваскулярного лечения онкомаркеры исследовали 17 раз (а-фетопротеин - 8; СА-242 - 6; СА-15-3 - 3), Снижение уровня 'а-фетопротеина СА-242 и СА15-3 произошло на 34,7+4,9%, 51,8+6,7% и 69,5+8,2% соответственно. В случае про-грессировании заболевания (появление новых метастатических опухолей) регистрировали повторный рост уровня онкомаркеров у 13 (87%) обследованных пациентов основной группы. Ложноположи-тельные результаты - увеличение показателей на 17+6% относительно исходных цифр было отмечено в 6 (5,9%) исследованиях. Ложно-отрицательные результаты получены в 11 (10,8%) наблюдениях. У 7 (24%) пациентов основной и 3 (8%) пациентов контрольной групп повышение содержания опухоль-специфичных белков было отмечено за 1,5-2 мес до появления других признаков прогрессирования заболевания.

Наша работа показала, что выполнение УЗИ и СцГ печени с,99пТс эритроцитами в динамике (при гемангиоматозе) или с 670а цитратом и 99тТс- коллоидом с расчетом КДН туморотропного препарата (при злокачественном поражении) позволяют адекватно оценить непосредственный эффект локальной инъекционной терапии этанолом с учётом функционального состояния опухолевой ткани и величины резидуального кровенаполнения. Более дорогостоящие или инвазив-ные методы целесообразно осуществлять как этап лечебной процедуры или в случае необходимости изменения тактики ведения пациента.

Оценка безопасности локальной инъекционной терапии этиловым спиртом

В результате выполнения локальной инъекционной терапии этанолом не зафиксировано угрожающих жизни осложнений, диссеми-нации опухолевых клеток по пункционному каналу или в непосредственной близости от очага. Болевой синдром различной степени выраженности при введении этанола отмечался при выполнении всех манипуляций. В 117 случаях (81%) он был умеренным, купировался

назначением нестероидных противовоспалительных средств и анал-гетиков и длился несколько часов. В двух случаях (1,4%) отмечались явления болевого шока 1 степени. Объём одномоментно вводимого препарата у пациентов с выраженным болевым синдромом превышал 24 мл (среднее значение 31+3). После 6 процедур (4%) развился правосторонний плеврит, излеченный медикаментозно.

Нижнедолевая правосторонняя плевропневмония явилась осложнением одной манипуляции (0,7%), когда выполнялось склерозирование предварительно эмболизированной гемангиомы правой доли печени (объём новообразования 704 см3).

Системная воспалительная реакция (лихорадка, лейкоцитоз) после выполнения процедуры отмечена в 24 (17%) случаях, её продолжительность была от 3 до 10 дней (в среднем 5,3+1,6). После выполнения 19 (13%) манипуляций развились явления алкогольной интоксикации лёгкой степени, что не потребовало инфузионной терапии.

У пациентов, получивших инъекцию более 20 мл этанола за один сеанс, было отмечено снижение уровня тромбоцитов со 180+15 х 109/Л до 134+10 х 109/Л (р<0,01). Изменений других клинических и биохимических показателей не отмечено. Таким образом, в результате локальной инъекционной терапии не отмечено летальности, а также угрожающих жизни осложнений. Серьёзные осложнения, связанные с некоторыми дефектами выполнения манипуляции или побочной реакцией этанола сопровождали 2,1 % процедур. Данные результаты свидетельствуют о безопасности метода.

Локальная инъекционная терапия как самостоятельный метод лечения гемангиоматоза печени

Критериями эффективности лечения гемангиоматоза печени методом локальной инъекционной терапии этиловым спиртом считали:

1) изменение структуры очага в виде замещения опухолевой ткани на фиброзную (по данным рентгенологических методов исследования, повторных пункционных трепан-биопсий);

2) уменьшение или отсутствие накопления РФП при сцинтиграфии печени с мечеными эритроцитами;

-193) уменьшение размеров очага или стабилизацию размеров опухоли у пациентов с предварительно увеличивающимися новообразованиями;

4) отсутствие жалоб, связанных с наличием опухоли печени;

В группе пациентов, получавших только чрескожное склерозирование гемангиом под ультразвуковым контролем (15 больных), уменьшение размеров очагов достигнуто в 12 случаях (75%). Этот показатель варьировал от 44% до 83% (в среднем 57+10%) первоначального объёма.

Размеры новообразований не изменились у трех пациентов (134+19 см3), однако по данным УЗИ, КТ, ЯМР выявлены изменения, характерные для склероза и фиброза: появление неровности контуров очагов, втяжений, фрагментации их пульпы. Вследствие патоморфоза опухолей и замещения кавернозных участков соединительной тканью, при повторной сцинтиграфии печени с меченными эритроцитами накопления РФП отсутствовало.

Результаты локальной инъекционной терапии этиловым спиртом в комбинации с другими методами лечения у пациентов с доброкачественными опухолями печени

У двух больных с аденомами печени результаты лечения оценены в сроки 33 и 37 мес от момента процедуры. После инъекционной терапии отмечено полное исчезновение (данные УЗИ, КТ, МРТ) рецидивной опухоли объемом 26 см3 в зоне паратуморальной резекции печени. У второй пациентки двукратное внутриопухолевое введение этанола вызвало уменьшение на 51% (с 143 см3 до 68 см3) аденомы первого сегмента печени, до лечения оттеснявшей и сдавливавшей крупные сосудистые структуры. При повторной трепан-биопсии ал-коголизированного очага получена дистрофически измененная ткань с зонами фиброза.

В группе из 15 пациентов с гемангиоматозом, получивших на предварительном этапе лечения ЭПА/ХЭПА и ЛТ, хороший результат получен у 12 (80 %), удовлетворительный у одного (6,7%) и неудовлетворительный у двух (13,3%) человек. Уменьшение опухблей у больных с хорошим эффектом процедуры составило от 39% до 88%

(в среднем 67,0+11%). При Сц печени с меченными эритроцитами отмечалось значительное снижение фиксации радиофармпрепарата в гемангиоматозных узлах. У пациентов, получавших лечение по схеме ХЭПА + ЛТ + склерозирование или ЛТ+ склерозирование достигнуто значительное снижение фиксации РФП в очагах. Кроме того, объем гемангиоматозной ткани уменьшился с 474+45 см3 до 135+18 см3. Основная динамика показателей наблюдалась после пункционного этапа лечения. У всех пациентов, получавших лечение по схеме резекция печени+ склерозирование гемангиомы в другом сегменте, достигнуто замещение новообразований соединительной тканью.

Таким образом, выполнение локальной инъекционной терапии этиловым спиртом вызвало уменьшение размеров 82 % доброкачественных опухолей (гемангиомы и аденомы), по данным визуализирующих методов в 93 % новообразований произошли изменения, характерные для склероза и фиброза.

Отдалённые результаты локальной инъекционной терапии этиловым спиртом у пациентов с гемангиоматозом печени

Отдалённые результаты локальной инъекционной терапии этиловым спиртом у 40 пациентов с гемангиоматозом печени оценены в сроки от 3 до 9 лет (4,3+1,7). В настоящее время живы 33 человека. Смерть 7 пациентов не была обусловлена заболеванием печени или его осложнениями. Полное исчезновение жалоб, связанных с наличием гемангиомы зарегистрировано у 16(40%) больных. Размеры 34 (81%) гемангиоматозных опухолей уменьшились от 13% до 96% (в среднем 57+18%) относительно первоначального объёма.

По данным комплексного обследования (УЗИ, КТ или МРТ, Сц печени с мечеными эритроцитами, пункционной трепан-биопсии) отличный (полное замещение гемангиоматозной ткани на фиброзную, отсутствие накопления РФП; уменьшение объёма очагового образования не менее 50%, отсутствие жалоб) и хороший (значительное замещение гемангиоматозной ткани на фиброзную по данным Сц печени с меченными эритроцитами; уменьшение очагового образования более 30%; присутствие незначительного дискомфорта в правом под-

реберье) результаты получены у 9 (22,5 %) и 21 (52,5%) пациентов соответственно. Удовлетворительный результат (значительное уменьшение болевого синдрома и дискомфорта в правом подреберье; умеренное (менее 30%) уменьшение накопления РФП по сравнению с первоначальным исследованием; уменьшение размеров, гемангиомы менее чем на 30%) отмечен у 8 пациентов (20%), неудовлетворительный (сохранение первоначальных размеров опухоли и интенсивности накопления РФП) - у 2 (5%). При анализе результатов лечения у пациентов с недостаточным эффектом от склерозирующего лечения выявлено, что суммарная доза введённого препарата составляла не более 1/2 от объёма гемангиоматозного узла. Это было связано с тем, что от дальнейшего лечения по различным причинам пришлось отказаться.

Средняя продолжительность наблюдения за пациентами контрольной группы составила 46,1+2,2 мес (от 16 до 71 мес). У 7 человек произошло спонтанное уменьшение 10 новообразований (от 6,8% до 32,6% от первоначального объема). Размеры 32 опухолевых очагов в контрольной группе увеличились от 75,2+11,9 см3 (от 2,5 до 371,9 см3) до 103,9+11,2 см3 (от 3,5 до 347,7 см3, в среднем на 38,3%). Возникновение симптомов объемного образования печени в сроки от 18 до 31 (21+4) мес после начала наблюдения отмечено у 9 (24,3%) пациентов. В более позднем периоде 3 (8%) пациентов контрольной группы были подвергнуты резекции печени.

Таким образом, зарегистрировано достоверное уменьшение объемов новообразований в результате локальной инъекционной терапии этиловым спиртом (р<0,05) по сравнению с контрольной группой. Исследование показало высокую эффективность локальной инъекционной терапии этиловым спиртом у пациентов с гемангиоматозом печени в отдалённом периоде.

Локальная инъекционная терапия у пациентов со злокачественными опухолями печени

При лечении пациентов, страдающих злокачественной очаговой патологией печени, локальную инъекционную терапию выполняли в комбинации с резекцией печени и/или эндоваскулярным лечением.

Критерии эффективности локальной инъекционной терапии этанолом злокачественных опухолей были следующими:

- уменьшение размеров очага по данным УЗИ, КТ, МРТ;

- уменьшение васкуляризации опухоли по данным повторной ангиографии;

- снижение КДН туморотропного препарата опухоль/нормальная ткань печени в динамике при повторной двухизотопной субтрак-ционной Сц печени с цитратом и - коллоидом;

- некроз опухолевой ткани по результатам повторных трепан-биопсий;

- уменьшение показателя опухоль-специфического маркера в сыво-

ротке крови относительно исходных цифр через месяц после выполнения процедуры.

Все вышеперечисленные критерии учитывали в совокупности. Без признаков прогрессирования заболевания в сроки от 22 мес до 6 лет живы 5 из 29 пациентов, страдающих злокачественными заболеваниями печени. Из них два пациента с ГЦР, один с КР и два с НКР.

В результате комбинированного лечения с применением интрату-морального введения этанола уменьшение объёма очагов ГЦР варьировало от 430,2+136,8 см3 до 41,8+14 см3. Повторного увеличения объема ранее алкоголизированных очагов ГЦР отмечено не было. У двух пациентов возникли новые очаги в других сегментах печени (4 новообразования). В состоянии ремиссии длительностью 38 и 67 мес откачала лечения находятся двое больных с ГЦР. У одного из них, живущего в течение 6 лет от начала лечения и 5 лет после первой процедуры алкоголизации опухоли, отмечается уменьшение первоначального объема, опухолевой ткани с 882 см3 до 134 см3 и некроз опухоли (по данным повторных трепан-биопсий).

В основной группе 3-х летняя выживаемость составила 80%, 5-летняя - 60 %.

В контрольной группе пациентов с ГЦР в результате эндоваску-лярного лечения произошло уменьшение объемов новообразований с 256+48 см3 до 181,1+37,Зсм3. Длительность периода стабилизации составила 19,3+4,8 мес, после чего отмечено повторное увеличение всех очагов. Показатель 3-летней выживаемости в контрольной группе составил 14%, 5-летняя выживаемость не зарегистрирована.

-23В группе пациентов с метастатическим поражением печени в результате алкоголизации произошло уменьшение размеров 27 очагов, а 14 образований перестали визуализироваться (УЗИ, КТ,МРТ, изотопные методы). Повторного увеличения ранее алкоголизированных опухолей не было. Очаги в других сегментах печени развились у 20 больных (87%) в сроки от 6,5 до 29 (14,7 + 5,3) мес. Причиной смерти

11 (56%) больных послужило внепеченочное прогрессирование заболевания, у 6 из них развились множественные метастазы в легких, костях и канцероматоз брюшной полости. От внутрипечёночного прогрессирования заболевания и появления новых метастатических очагов погибли 9 больных (44 %).

У больных с метастазами КР основной группы произошло уменьшение алкоголизированных образований с 15,5+1,6 см3 до 1,8+0,3 см3 (88,4+5,7% от первоначального объёма). Средняя продолжительность жизни среди пациентов этой группы - 20,2+2,0 мес (от 10 до 32 мес). В контрольной группе у 10 (48%) больных через 3 мес после эндова-скулярного лечения произошло уменьшение очагов от 17,3+0,8 см3 до 7,6+1,2 см3, стабилизация размеров у 8 (38%) и прогрессирование;у 3 (14%) больных. Длительность ремиссии составила 13,2+3,8 мес, после чего было зарегистрировано повторное увеличение всех образований. Средняя продолжительность жизни пациентов контрольной группы с колоректальными метастазами составила 19,2+2,9 мес (от

12 до 28 мес). В основной группе однолетняя выживаемость составила 83%, 3-летняя - 8%. В контрольной группе трехлетней выживаемости не зарегистрировано, однолетняя выживаемость составила 95%, двухлетняя -19%. У пациентов основной группы с метастазами коло-ректального рака при уменьшении числа эндоваскулярных процедур не отмечено ухудшения показателей выживаемости.

У всех пациентов с метастазами неколоректального рака, подвергнутых аблации опухолей этанолом, зарегистрировано уменьшение объема образований печени с 13,9+4,3 см3 до 2,9+2,4 см3. Среднее уменьшение объёма очагов составило 79%. Внутрипеченочное про-грессирование заболевания выявлено в сроки от 7 до 25 (в среднем 18,3+4,1) мес. В данной группе средняя продолжительность жизни пациентов составила 32,3+6,8 мес (от 11 до 79 мес).

Выживаемость в сроки 1, 2 и 3 года составила 91%, 64% и 36% соответственно.

Среди пациентов контрольной группы с неколоректальными метастазами через три месяца от начала лечения частичный ответ наблюдался у 3 (27,3%), стабилизация у 6 (54,5%), прогрессирование у 2 (18,2%). Продолжительность ремиссии в данной группе составила 8,5+3,1 мес. В сроки от 7 до 23 мес погибли все пациенты. Средняя продолжительность жизни в этой группе составила 16,5+2,9 мес. Однолетняя выживаемость составила 72%, двухлетней не зарегистрировано.

Таким образом, местный некротизирующий эффект после интра-туморального введения этанола, развивался во всех злокачественных опухолях. Это позволило увеличить интервал между рентгеноэндова-скулярными процедурами у пациентов основной группы. Показатели выживаемости улучшились у пациентов основной группы с ГЦР и неколоректальными метастазами.

ВЫВОДЫ

1. Интратуморальное введение этанола в опухоль под контролем УЗИ - безопасный метод лечения очаговой патологии печени. Частота развития клинически значимых осложнений не првышает 2,1%

2. Склерозирование этанолом как самостоятельное лечение эффективно при гемангиоматозе печени. Уменьшение очагов от 44% до 83% (в среднем 57+10%) первоначального объёма достипгуто у 75% пациентов. В контрольной группе спонтанного излечения не наблюдалось.

3. Выполнение локальной инъекционной терапии этанолом у пациентов с доброкачественной очаговой патологией печени, предварительно получавших другие виды лечения, приводит к уменьшению объема опухолевой ткани в среднем на 82% в 93% опухолей и замещению опухолевой ткани на фиброзную.

4. Метод локальной инъекционной терапии этиловым спиртом показал хорошие отдалённые результаты при лечении гемангиом печени и является методом выбора у пациентов с высокой степенью риска или отягощенным терапевтическим анамнезом. Отличные и хорошие результаты в течении 3-9 лет наблюдения отмечены у 66,6 % пациентов.

5. Комбинация эндоваскулярных методов с локальной инъекционной терапией этиловым спиртом позволяет вызвать полный некроз алкоголизированных опухолей. При этом показатели 5-выживаемости у пациентов с ГЦР достигают 60%; 3-х летняя выживаемость у пациентов с неколоректальными метастазами составила 36%.

6. Изотопные методы исследования в динамике позволяют адекватно оценить эффект интратуморального введения этанола, в том числе степень кровенаполнения гемангиоматозных узлов и функциональную активность злокачественных опухолей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Метод локальной инекционной терапии может быть применён в сочетании с эндоваскулярными вмешагельствами при лечении ГЦР, занимающего большой объём печени. При таком распространении опухолевого процесса целесообразно введение спирта в участки, которые не накопили химиомасляную суспензию после химиоэмболизации печёночной артерии.

2. При выполнении локальной инъекционной терапии необходимо, чтобы между зоной введения спирта и точкой прокола глиссоноврй капсулы было не менее 3 см здоровой паренхимы печени.

3. Интраоперационное выполнение локальной инъекционной терапии целесообразно в дополнении к резекции печени при её билобарном поражении.

4. При лечении гемангиоматоза печени необходимо вводить в состав склерозирующей смеси 60-76% рентгеноконтрастное вещество, что повышает вязкость препарата и позволяет добиться длительной задержки препарата в опухолевой ткани.

5. При лечении опухолей, имеющих высокую плотность относительно паренхимы печени, необходимо использовать небольшие дозы этанола для одной процедуры и осуществлять тщательный контроль за характером распределения спирта.

6. При лечении метастатических опухолей целесообразно добиваться инфильтрации периферических отделов опухоли, где происходит активный неоангиогенез и рост злокачественной ткани.

7. Для правильной оценки локального эффекта после алкоголизации или склерозирования новообразований печени необходимо выполнение изотопных исследований (ПЭТ или двухизотопной субтракционной сцинтиграфии печени с б7Оа цитратом и 99тТс-коллоидом с расчетом коэффициента дифференциального накопления - при злокачественных заболеваниях; сцинтиграфии печени с эритроцитами 99тТс - гемангиоматозе).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Чрескожная инъекционная склерозирующая терапия гемангиом печени // Матер. Пленума Ассоциации эндоваскулярной хирургии и интервенционной радиологии Украины. - Киев. - 2000. - С. 67. (соавт.: Полысалов В.Н., Таразов П.Г.)

2. Чрескожная инъекционная терапия этанолом при первичном и метастатическом раке печени // Матер. пленума Ассоциации эн-доваскулярной хирургии и интервенционной радиологии Украины. - Киев. - 2000. - С. 72. (соавт.: Таразов П.Г., Полысалов В.Н., Олещук Н.В., Поликарпов А.А.)

3. Диагностика и лечение гемангиом печени: взгляд на проблему на рубеже XXI века. Матер. DC конференции хирургов-гепатологов России и стран СНГ // Анналы хирургической гепатологии. -СПб. - 2002. - № 1, Т.7. - С. 252-253. (соавт.: Гранов A.M., Полысалов В.Н., Таразов П.Г., Гранов Д.А., Поликарпов А.А., Розенга-уз Е.В., Сухов В.О.)

4. Возможности чрескожной инъекционной терапии этанолом в лечении опухолей печени. Матер. IX конференции хирургов-гепатологов России и стран СНГ // Анналы хирургической гепа-тологии. - СПб. - 2002. - № 1, Т.7. - С.307-308. (соавт.: Полыса-лов В.Н., Таразов П.Г.)

5. Современные тенденции в комбинированном хирургическом лечении первичного и метастатического рака печени Анналы хирургической гепатологии. - СПб. - 2002. - № 2, Т.7. - С.9-17. (соавт.: Гранов A.M., Таразов П.Г., Гранов Д.А., Полысалов В.Н., Поликарпов А.А., Боровик В.В., Сергеев В.И.)

6. Возможности малоинвазивных способов лечения при нерезекта-бельных опухолях печени // Матер. междунар. конгресса хирургов. «Новые хирургические технологии и избранные вопросы клинической хирургии». - Петрозаводск. - 2002. - Т. 2. - С. 32. (соавт.: Полысалов В.Н.)

7. Артериальная химиоэмболизация в комбинации с чрескожной инъекционной терапией при гепатоцеллюлярном раке: сообщения о трёх наблюдениях // Вопросы онкологии. - 2003. -Т. 49., № 1. -С. 113-115. (соавт.: Таразов П.Г., Полысалов В.Н., Пивоваров А.В.)

8. Возможности малоинвазивных способов лечения очаговых образований печени // Матер. пленума правления хирургов - гепатол-гов России и стран СНГ. - Пермь. - 2001. - С. 48. (соавт.: Полысалов В.Н., Таразов П.Г., Олещук Н.В.)

9. Отдаленные результаты склерозирующего лечения гемангиом печени // Вестник хирургии. — 2003. -Т. 162., № 3. - С. 22-26. (соавт.: Полысалов В.Н., Таразов П.Г.)

р-1619 7

Актуальность. Совершенствование лечения злокачественных и доброкачественных очаговых заболеваний печени является актуальной проблемой современной онкологии. Это обусловлено большим числом больных метастатическими опухолями, гепатоцеллюлярным раком (ГЦР), гемангиоматозом печени (Напалков Н.П., 1995). Традиционные способы лечения этих заболеваний недостаточно эффективны (Stangi R. et al., 1994).

Как при первичном раке, так и при метастазах печени, резекция является единственным методом, позволяющим добиться хороших показателей в отдалённом периоде (Ikeda К. et al.,1993; Iwatsuki S., Starzl Т.Е., 1991). Однако к моменту диагностики злокачественной опухоли печени, её радикальное удаление возможно не более чем у 20 % больных. Основная масса пациентов подлежит паллиативному лечению (Патютко Ю.И. с соавт., 1999; Колосов А.Е., Журавлев В.А., 2002; Farges О. et al., 1995; Bismuth Н., 2000).

Учитывая низкую эффективность системной химио- и лучевой терапии опухолей печени, актуальным представляется изучение возможностей локорегионарного лечения этих заболеваний (Борисов А.Е. с соавт., 2000; Вязицкий Н.О. с соавт., 1989; Комов Д.В. с соавт., 2002 ; Фёдоров В. Д., с соавт., 2003; Arnoletti J.P., Brodsky J., 1999). Внутрисосудистые вмешательства (химиоинфузия, химиоэмболизация) (Гранов A.M., Таразов П.Г., 1996; Гранов Д.А., Таразов П.Г., 2002; Higuchi Т. et al, 1994; Fiorentini G. et al., 2000) и различные методы локальной деструкции опухолей (Crucinio N. et al, 2001; Livraghi Т. et al, 2001; Sanctis J.T. et al., 1998) признаны более эффективными методами лечения нерезектабельных опухолей печени.

Локальная инъекционная терапия этиловым спиртом предложена N. Sugiura (1983). Способ технически прост и дёшев, не требует длительной госпитализации. В настоящее время его широко используют в лечении ГЦР

1-2 стадии, развившегося на фоне цирроза печени (Castels A. et al., 1993; Kotoh К., 1994; Lee М. et al., 1995; Lencioni R., 1995; Bisceglie N.M., 1998; Akii S. et al., 2000; Horigome H. et al., 2000). Однако в литературе практически отсутствуют сообщения о применении локальной инъекционной терапии этиловым спиртом при более значительном распространении опухолевого процесса. Комбинацию локальной инъекционной терапии этиловым спиртом с химиоэмболизацией печёночной артерии (ХЭПА) в лечении ГЦР используют при очагах до 8 см в диаметре. Такой подход способствует улучшению показателей выживаемости больных по сравнению с изолированным применением ХЭПА (Kato Т. et al., 1994; Koda М. et al., 1994;). Дальнейшее изучение совместного применения эндоваскулярного лечения с алкоголизацией узлов ГЦР представляется актуальным.

В литературе практически отсутствуют исследования, отражающие результаты комбинированного лечения метастатического поражения печени. В России только метастазы колоректального рака в печень ежегодно диагностируют у 15 тыс. человек (Патютко Ю.И., Сагайдак И.В., 2003). В настоящее время доказывается целесообразность активной тактики при наличии единичных метастазов колоректального рака, однако существует много спорных вопросов при отборе пациентов для резекции печени (Патютко Ю.И. и Сагайдак И.В., 2003; Adam R., 2000). Изучение возможности алкоголизации метастатических опухолей у больных с высоким хирургическим риском представляется актуальным.

Резекция также является методом выбора при лечении гемангиоматоза и аденом печени (Вишневский В.А., 1994; Вечерко В.Н. с соавт., 1996; Малиновский Н.Н. с соавт., 1997; Шойхет Я.Н. с соавт., 1991), однако она неосуществима при наличии множественно-узловой формы заболевания. В ряде случаев операция может иметь более высокий риск, чем существование доброкачественной опухоли (Гранов A.M., Полысалов В.Н., 1999; Журавлев В.А., 1996; Brouwers М. et al., 1997). В связи с этим разработка методов интервенционного радиологического лечения доброкачественных опухолей печени представляет большой научный и практический интерес (Борисов А.Е. с соавт., 1999; 2000; Тухбатуллин М.Г. с соавт., 2002).

В настоящее время имеются лишь единичные сообщения о применении локальной инъекционной терапии этиловым спиртом у пациентов с гемангиоматозом печени (Гранов A.M., Полысалов В.Н., 1999; Кузин Н.М. с соавт., 2002; Пархисенко Ю.А. с соавт., 2002). Целесообразность широкого применения данной методики нуждается в дальнейшем изучении. Отсутствует информация об отдалённых результатах малоинвазивного лечения. Определение эффективности локальной инъекционной терапии этиловым спиртом гемангиом печени, как самостоятельного метода, так и в комбинации с рентгеноэндоваскулярным и оперативным лечением представляется очень актуальным.

Очень важен вопрос об адекватном контроле лечения. Для этой цели большинство авторов используют методы лучевой диагностики, данные тонкоигольной аспирационной биопсии (Ebara М. et al., 1995; Ito К. et al., 1995; Joseph F. et al., 1993; Lencioni R. et al., 1994; Shiina S. et al., 1991; Sironi S. et al., 1991; Caturelli E., 2000). Несмотря на то, что сонография печени в режиме реального времени позволяет проследить заполнение препаратом опухолевого узла, не выявлено критериев, достоверно свидетельствующих о выраженности патоморфоза в алкоголизированной опухоли. Сразу после инъекционной терапии эхогенность опухоли возрастает, а в последующем появляется мозаичность УЗИ-картины (Livraghi Т. et al., 1999; Lencionni R. et al., 1995; Solbiati L. ,1998). Выполнении рентгеновской KT или MPT не всегда позволяет адекватно оценить изменения, произошедшие в опухоли после её алкоголизации (Sironi S. et al., 1991; Ito К. et al., 1995; Kadoya M. et al., 1992; Lencionni R. et al., 1995)

Ангиография четко определяет васкуляризацию поражения и динамику размеров опухолевого пятна, однако из-за инвазивности показана не всем больным (Гранов Д.А., Таразов П.Г., 2002). Так же мы не встретили работ, отражающих эффективность изотопных методов, пункционных трепан-биопсий и динамики уровня онкомаркеров в оценке результатов локальной инъекционной терапии этиловым спиртом.

Актуальной задачей является оценка вклада различных диагностических методов для оценки эффективности лечения как доброкачественных, так и злокачественных опухолей печени.

Целью настоящего исследования явилось повышение эффективности лечения очаговых злокачественных и доброкачественных заболеваний печени с помощью локальной инъекционной терапии этиловым спиртом.

Для решения поставленной цели были поставлены следующие задачи:

- проанализировать безопасность инъекционных вмешательств в лечении опухолей печени;

- оценить эффективность локальной склерозирующей терапии как самостоятельного метода при гемангиоматозе печени;

- определить роль локальной инъекционной терапии в комбинированном лечении доброкачественной очаговой патологии печени;

- изучить отдалённые результаты локальной инъекционной терапии этанолом при гемангиоматозе печени;

- оценить эффективность алкоголизации при комбинированном лечении злокачественных новообразований печени

- определить диагностическую и тактическую роль лучевых, радиоизотопных методов и серологических исследований для контроля эффективности локального инъекционного лечения очаговых новообразований печени.

Научная новизна.

Работа является первым обобщающим трудом, посвященным целенаправленному изучению локальной инъекционной терапии этиловым спиртом при лечении очаговых злокачественных и доброкачественных заболеваний печени. Доказана безопасность метода даже при лечении гемангиоматоза и злокачественных опухолей печени больших размеров. Разработаны и успешно применены оптимальные методики пункционных вмешательств и показания к их применению.

Доказаны высокая эффективность и хорошие отдалённые результаты локальной инъекционной терапии этиловым спиртом у пациентов с гемангиоматозом печени. Показана эффективность комбинированного применения интратуморального введения этанола и эндоваскулярного лечения у пациентов с распространённым ГЦР и метастазами неколоректального рака (НКР) в печень. Доказана высокая эффективность изотопных методов для оценки изменений, произошедших в опухолях после локальной инъекционной терапии этанолом.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 168 источников, из которых 41 отечественных и 127 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 18 рисунками и 12 таблицами.

выводы

4. Интратуморальное введение этанола в опухоль под контролем УЗИ -безопасный метод лечения очаговой патологии печени. Частота развития клинически значимых осложнений не превышает 2,1%

5. Склерозирование этанолом как самостоятельное лечение эффективно при гемангиоматозе печени. Уменьшение очагов от 44% до 83% (в среднем 57+10%) первоначального объёма достигнуто у 75% пациентов. В контрольной группе спонтанного излечения не наблюдалось.

6. Выполнение локальной инъекционной терапии этанолом у пациентов с доброкачественной очаговой патологией печени, предварительно получавших другие виды лечения, приводит к уменьшению объема опухолевой ткани в среднем на 72,5% в 82% опухолей и замещению опухолевой ткани на фиброзную.

7. Метод локальной инъекционной терапии этиловым спиртом показал хорошие отдалённые результаты при лечении гемангиом печени и является методом выбора у пациентов с высокой степенью риска или отягощенным терапевтическим анамнезом. Отличные и хорошие результаты через 3-9 лет наблюдения достигнуты у 66,6 % пациентов.

8. Комбинация эндоваскулярных методов с локальной инъекционной терапией этиловым спиртом позволяет вызвать полный некроз алкоголизированных опухолей. При этом показатели 5-выживаемости у пациентов с ГЦР достигают 60%; 3-х летняя выживаемость у пациентов с неколоректальными метастазами составила 36%.

9. Изотопные методы исследования в динамике позволяют адекватно оценить эффект интратуморального введения этанола, в том числе степень кровенаполнения гемангиоматозных узлов и функциональную активность злокачественных опухолей. I

101

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Метод локальной инъекционной терапии может быть применён в сочетании с эндоваскулярными вмешательствами при лечении ГЦР, занимающего большой объём печени. При таком распространении опухолевого процесса целесообразно введение спирта в участки, которые не накопили химиомасляную суспензию после химиоэмболизации печёночной артерии.

2. При выполнении локальной инъекционной терапии необходимо, чтобы между зоной введения спирта и точкой прокола глиссоновой капсулы было не менее 3 см здоровой паренхимы печени.

3. Интраоперационное выполнение локальной инъекционной терапии целесообразно в дополнении к резекции печени при её билобарном поражении.

4. При лечении гемангиоматоза печени необходимо вводить в состав склерозирующей смеси 60-76% рентгеноконтрастное вещество, что повышает вязкость препарата и позволяет добиться длительной задержки препарата в опухолевой ткани.

5. При лечении опухолей, имеющих высокую плотность относительно паренхимы печени, необходимо использовать небольшие дозы этанола для одной процедуры и осуществлять тщательный контроль за характером распределения спирта.

6. При лечении метастатических опухолей целесообразно добиваться инфильтрации периферических отделов опухоли, где происходит активный неоангиогенез и рост злокачественной ткани.

7. Для правильной оценки локального эффекта после алкоголизации или склерозирования новообразований печени необходимо выполнение изотопных исследований (ПЭТ или двухизотопной субтракционной сцинтиграфии печени с 67ва цитратом и 99тТс- коллоидом с расчетом коэффициента дифференциального накопления - при злокачественных заболеваниях; сцинтиграфия печени с эритроцитами 99тТс — при гемангиоматозе).