Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Изучение эффективности Капецитабина при раке молочной железы и толстой кишки

На правах рукописи

ПАЩЕНКО НАТАЛЬЯ ВЛАДИМИРОВНА

Изучение эффективности Капецитабина при раке молочной железы и толстой кишки

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2005 г.

Работа выполнена в Государственном Учреждении

Российском онкологическом научном центре им. H.H. Блохина РАМН.

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Личииицер М.Р. Барышников А.Ю.

Одинцов С.В. Комов Д.В.

Ведущая организация: Московский научно — исследовательский онкологический институт им. П. А. Герцена МЗ РФ

Защита состоится « 26» мая 2005 г. в_часов

на заседании специализированного совета (К. 001. 017.01)

ГУ Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН. (115478, Москва, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН

Автореферат разослан <<___>> s~_2005г.

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук Ю.А. Барсуков.

¿МЫ

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Диссеминированный рак молочной железы и метастатический рак толстой кишка - серьезная медицинская и социальная проблема. Наиболее важным методом лечения данных больных остается химиотерапия. В настоящее время в распоряжении онкологов имеется целый спектр цитостатических препаратов со значительной противоопухолевой активностью. Однако, первичная или приобретенная резистентность диссеминированного рака молочной железы н метастатического рака толстой кишки, а также токсичность химиотерапии, часто не позволяют добиться значительных результатов.

Одним из направлений оптимизации лечения данных групп больных остается разработка новых комбинаций цитостатических препаратов с более высокой эффективностью и меньшей токсичностью. Немаловажным остается вопрос об удобстве применения препаратов для пациентов.

Капецитабин (Кселода) - первый представитель нового класса антиметаболитов, которые превращаются в активную форму в опухолевой ткани. Это происходит под влиянием фермента тимидин фосфорилазы (ТФ), под воздействием которого в ряде опухолей превращение Капецитабина в 5 -фторурацил значительно выше, чем в нормальных тканях, что объясняется более высоким уровнем экспрессии ТФ в ткани опухоли. Особый интерес привлекает тот факт, что ТФ является ангиогенным фактором и коррелирует с плохим прогнозом.

Предварительные экспериментальные и клинические данные показали, что Капецитабин обладает высокой противоопухолевой активностью в I линии химиотерапии при колоректальном раке и раке молочной железы, рефрактерном к антрациклинам и таксанам.

До настоящего времени не изучено значение экспрессии тимидин фосфорилазы (ТФ), —тимипипят_синтетазы (ТС) и

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ дигидропиримидиндегидрогф назы б и 1,1 и сЩЗДО для реализации

С.Пегербург 200$ РК

противоопухолевого эффекта Капецитабина. Существует перспектива модификации уровня ТФ в опухоли и тем самым повышение лечебного эффекта Капецитабина. С учетом связи ТФ и ангиогенеза вопрос о механизме противоопухолевого эффекта Капецитабина может рассматриваться с новых позиций.

Разработка новых схем с включением Капецитабина при терапии диссеминированного рака молочной железы и метастатического рака толстой кишки, а также изучение молекулярно-биологических и биохимических маркеров в опухоли, может представить большой научный и практический интерес.

Цель исследования Основной целью исследования является оптимизация лечения диссеминированного рака молочной железы и метастатического рака толстой кишки при помощи разработки новых комбинаций с включением Капецитабина, обладающих более высокой эффективностью и меньшей токсичностью, а также определение прогностического значения экспрессии в опухоли ТФ, ТС и ДП Д для изучения эффективности режимов лечения с включением Капецитабина.

Задачи исследования

1. Изучить лечебную эффективность и токсичность Капецитабина в комбинации с Гемцитабином и Винорельбином при резистентности к антрациклинам и таксанам у больных местнораспространенным и диссеминированным раком молочной железы.

2. Оценить лечебную эффективность и токсичность Капецитабина в комбинации с Цисплатином при резистентности к антрациклинам и таксанам у больных с диссеминированным раком молочной железы.

3. Разработать режим комбинации Капецитабина и Томудекса при метастатическом колоректальном раке (I линия химиотерапии), дать характеристику противоопухолевой активности и побочных эффектов.

4. Изучить лечебную эффективность и токсичность Капецитабина в комбинации с Цисплатином при терапии метастатического колоректального рака.

5. Оценить прогностическое значение экспрессии ТС, ТФ, ДПД у больных раком молочной железы и толстой кишки, получающих режимы с включением Капецитабина.

Научная новизна

1. Разработан новый эффективный режим химотерапии с включением Капецитабина в комбинации с Гемцитабином и Винорельбином при резистентности к антрацихлинам и таксанам у больных местнораспросграненным и диссеминированным раком молочной железы.

2. Оценена лечебная эффективность и токсичность Капецитабина в комбинации с Цисплатином при резистентности к антрациклинам и таксанам у больных с диссеминированным раком молочной железы.

3. Изучена лечебная эффективность и токсичность комбинации Капецитабина и Томудекса при метастатическом колоректальном раке в I линии химиотерапии.

4. Оценена лечебная эффективность и токсичность Капецитабина в комбинации с Цисплатином при терапии метастатического колоректального рака.

5. Проведен анализ прогностической значимости уровня экспрессии ТС, ТФ и ДПД у больных раком молочной железы и толстой кишки, получающих режимы с включением Капецитабина.

Практическая значимость

1. Разработан для практического применения в онкологических учреждениях новый эффективный режим химотерапии с включением Капецитабина в комбинации с Гемцитабином и Винорельбином при резистентности к антрациклинам и таксанам у больных местнораспространенным и диссеминированным раком молочной железы.

2. Для клинической практики предложена эффективная комбинация с Включением Капецитабина и Цисплатина при лечении больных с диссеминированным раком молочной железы, резистентных к антрациклинам и таксанам.

3. Для практического использования в I линии химиотерапии изучена лечебная эффективность и токсичность комбинации Капецитабина и Томудекса при метастатическом колоректальном раке.

4. Для клинического применения оценена лечебная эффективность и токсичность Капецитабина в комбинации с Цисплатином при терапии метастатического колорекгального рака.

5. Выявлена прогностическая значимость уровня экспрессии ТС, ТФ и ДПД у больных раком молочной железы и толстой кишки, получающих режимы с включением Капецитабина.

Апробация работы.

Диссертационная работа апробирована 11 марта 2005 года на совместной научной конференции с участием отделения химиотерапии и комбинированных методов лечения злокачественных опухолей, отделения хирургии опухолей женской репродуктивной системы, отделения проктологии, хирургического отделения диагностики опухолей НИИ КО ГУ РОНЦ им Н.Н. Блохина РАМН. Публикации.

Основные результаты исследования отражены в 3 научных публикациях. Структура и объем работы.

Диссертационная работа изложена на 137 страницах машинописного текста, содержит 75 таблиц, 28 рисунков и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и списка литературы, который включает в себя 4 отечественных и 83 иностранных источника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследований В исследование было включено 32 больные раком молочной железы (3 больные местнораспросграненным и 29 больные диссеминированным раком молочной железы). Общая характеристика больных представлена в таблице 1.

Таблица 1

Общая характеристика больных

Характеристика больных Число больных/ % соотношение

Средний возраст (годы) 55 (37-73)

Сохраненный менструальный цикл 13 (40,6%)

Менопауза 19 (59,4%)

РЭ+РП- или РЭ-РП+ 12 (37,5%)

РЭ-РП- 14 (43,75%)

Уровень рецепторов не известен 6(18,75%)

Распространенность болезни

Т4Ы2М0 3

диссеминированный рак 29

Зоны метастазирования

Печень

Кости 21 (65,6%)

Легкие 17(53,1%)

Периферические лимфоузлы + мягкие 5 (15,6%)

ткани 22 (68,7%)

Плеврит 2 (6^%)

Не удаленная первичная опухоль 4 (12,6%)

Предшествующее лечение

I линия

Антрациклины 11(34,4%)

Таксаны 3 (9,4%)

II линия

Антрациклины 3 (9,4%)

Таксаны 5 (15,6%)

Изучено два режима с включение Капецитабина при терапии местнораспространенного и диссеминированного рака молочной железы. Режим I: Капецитабин 1000 мг/м2, внутрь в 2 приема, с 1 по 29 день курса лечения; Гемцитабин 1000 мг/м2 в 1, 15, 29 дни курса лечения;

Винорельбин 25 мг/м2 в 1, 15, 29 дни курса лечения. Интервал между курсами 14 дней. Режим II: Капецитабин 2000 мг/м2, внутрь в 2 приема, с 1 по 14 день курса лечения; Цисплатин 80 мг/м2, внутривенно, в 1 день курса лечения, каждые 3 недели.

Для оценки лечебного эффекта, до и после химиотерапии, производили измерение опухоли по стандартной методике, описание неизмеряемых проявлений болезни, фиксирование внешних проявлений на фотопленке, ультразвуковую томографию зон метастазирования, маммографию, рентгенографию легких, сканирование скелета, рентгенографию костей.

В исследование было включено 38 больных метастатическим колоректальным раком.

Общая характеристика больных представлена в таблице 2.

Таблица 2

Общая характеристика больных

Характеристика больных Число больных/ % соотношение

Средний возраст (годы) 57 (30 - 73)

Пол '

мужской 19 (50%)

женский 19 (50%)

Локализация первичной опухоли:

ободочная кишка 30 (78,9%)

прямая кишка 8 (21,1%)

Зоны метастазирования:

только печень 25 (65,8%)

печень + легкие 6 (15,8%)

печень + другие локализации 8(18,4%)

Предшествующее лечение:

Оксалиплатин + 5 - фторурацил 6 (15,8%)

Цисплатин + 5 - фторурацил 3 (7,9%)

Томудекс + 5 - фторурацил 5 (13,2%)

Кампто + 5 - фторурацил 4 (10,5%)

5 - фторурацил + Лейковорин 15 (39,5%)

Изучено два режима с включение Капецитабина при терапии метастатического колоректального рака.

Режим I: Капецитабин 2000 мг/м2, внутрь в 2 приема, с 1 по 14 день курса

лечения; Томудекс 2.5 мг/м2, внутривенно, в 1 день курса лечения, каждые 3 недели.

Режим П: Капецитабин 2000 мг /м2, внутрь в 2 приема, с 1 по 14 день курса лечения; Цисплатин 80 мг/м2, внутривенно, в 1 день курса лечения, каждые 3 недели.

Обследование больных включало методы оценки эффективности лечения и анализ побочных действий химиотерапии.

Для оценки лечебного эффекта, до и после химиотерапии, производили ультразвуковую томографию зон метастазирования, рентгенографию легких, определение уровня РЭА.

Оценка лечебного эффекта выполнена в соответствии со стандартными критериями ВОЗ: полная регрессия (ПР), частичная регрессия (ЧР), стабилизация болезни (СБ), прогрессирование болезни (ПРГ).

Дополнительно при оценке режимов использовалась шкала для оценки степени ладонно — подошвенного синдрома (табл.3).

Таблица 3

Характеристика ладонно — подошвенного синдрома

степень Проявления

I (легкая) Онемение, парестезии, безболезненная эритема и отек.

П (умеренная) Болезненная эритема и отек, без нарушения функции.

Ш (тяжелая) Влажная десквамация, образование пузырей и изъязвлений, выраженный болевой синдром. с

Иммуногистохимические методы

Иммуногистохимический анализ экспрессии ТС, ТФ и ДПД проводился на срезах с парафиновых блоков опухолей, предназначенных для стандартного морфологического исследования. Использованные в работе первичные антитела и их разведения представлены в таблице 4.

Парафиновые срезы депарафинировали и регидратировали по стандартной методике. Для "демаскировки" антигенов проводили прогревание срезов на

водяной бане в предварительно нагретом до 95-99°С цитратном буфере в течение 30 минут. Затем стекла охлаждали при комнатной температуре в течение 15-20 минут, и переносили в фосфатный буфер на 5 минут. Для блокирования эндогенной пероксидазы срезы инкубировали 20 минут в темноте с 3% перекисью водорода, приготовленной на дистиллированной воде, а затем промывали 5 минут в фосфатном буфере. Для блокирования неспецифического связывания антител срезы инкубировали 15 минут с 1% раствором бычьего сывороточного альбумина. Инкубацию с первичными антителами проводили при 4°С в течение 16 часов. После первичных антител стекла промывали два раза по 5 минут в фосфатном буфере.

При определении ТС и ТФ инкубация со вторыми антителами [LSABe+kit, DAKO] проводилась при комнатной температуре в течение 20 минут, и затем срезы промывали два раза по 5 минут. Инкубацию с антителами, меченными сгрептавидином, [LSAB*+kit, DAKO] проводили при комнатной температуре в течение 20 минут, и затем срезы промывали три раза по 5 минут.

При определении ДПД срезы инкубировали в течение 30 минут с кроличьими анти -крыси ными иммуноглобулинами [DAKO], затем промывали в фосфатном буфере два раза по 5 минут. Срезы инкубировали с анти-кроличьми антителами, меченными пероксидазой [EnVision+ kit, DAKO] в течение 30 минут и промывали три раза по 5 минут.

Для визуализации иммуногистохимической реакции использовали DAB+ систему [DAKO]. Реакцию проводили в темноте в течение 5-10 минут. Срезы докрашивали гематоксилином Майера и заключали в канадский бальзам.

Оценку результатов окрашивания проводили с применением светового микроскопа «Leica» (Германия) под увеличением х10, х20, х40. Для всех маркеров оценивали локализацию окрашивания в клетке (ядро, цитоплазма, мембрана). Количество положительных клеток оценивали в зонах, содержащих их максимальное количество.

В исследовании применяли следующие критерии оценки маркеров:

1. опухоль считали отрицательной по ТС, если в ткани опухоли отсутствовало окрашивание антителами или количество окрашенных клеток было менее 25%; и положительной по ТС, если было окрашено со средней или сильной интенсивностью (2 или 3+) более 25% опухолевых клеток,

2. опухоль считали отрицательной по ТФ, если в ткани опухоли отсутствовало окрашивание антителами или количество окрашенных клеток было менее 5%; и положительной по ТФ, если было окрашено со средней или сильной интенсивностью (2 или 3+) более 5% опухолевых клеток.

3. опухоль считали отрицательной по ДПД, если в ткани опухоли отсутствовало окрашивание антителами или количество окрашенных клеток было менее 25%; и положительной по ТС, если было окрашено со средней или сильной интенсивностью (2 или 3+) более 25% опухолевых клеток.

Таблица4

Панель использованных в исследовании антител

Клон Фирма Разведение Специфичность

TS-106 Chemicon 1:50 Тимидилат синтетаза

P-GF.44C Oncogene 1:200 Тимидин фосфорилаза

полшслональные DAKO 1:100 Дегидропиримидин дегидрогеназа

Статистическая обработка результатов Статистический анализ проводили на персональном компьютере с использованием программы "SPSS" (v9.0. for Windows). Для проверки достоверности различий значений признаков в группах использовали тесты «хи-квадрат» (%2) и точный критерий Фишера. Различия считались

статистически достоверными при р<0,05 (95% точности). Расчет выживаемости проводили методом Каплана-Мейера. Сравнение двух кривых выживаемости проводили с помощью логранкового критерия [Гланц С., 1999]. Для оценки независимости признаков использовалась модель пропорционального регрессионного анализа Кокса.

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Лечение комбинацией препаратов Капецитабин, Гемцитабин и Винорельбин проведено у 16 больных раком молочной железы в 1-П линии, из них 13 пациенток диссеминированным раком молочной железы (4 больные с впервые установленным диагнозом рака молочной железы и 9 - с прогрессированием заболевания после предшествующего лечения), у 3 больных был местнораспространенный рак молочной железы.

Частичная регрессия опухоли установлена у 9 (56,3%) больных, стабилизация - у 2 (12,5%) больных, ЧР + СТ (> 6 мес.) - 11 ( 68,8%). Прогрессирование болезни в сроки до 6 месяцев наблюдали у 5 (31,3%) больных. Медиана времени до прогрессирования ЧР + СТ (> 6 мес.) составила 9 месяцев ( от 6 до 9 + месяцев). Результаты лечения представлены в таблице 5.

Таблица 5

Эффективность лечения комбинацией препаратов Капецитабин +

Гемцитабин + Винорельбин (абсолютное число больных/% соотношение)

Эффект лечения Общий эффект Медиана времени до прогрессирова ния (месяцы) I линия П линия

Частичная регрессия 9 (56,3%) 9 5 (41,7%) 4 (100%)

Стабилизация > 6 мес. 2 (12,5%) 6 2 (16,7%) -

Прогрессирование 5(31,3%) 2 5 (41,7%) -

Частичная регрессия опухоли в I линии терапии установлена у 5 (41,7%) больных, стабилизация - у 2 (16,7%) больных, ЧР + СТ (> 6 мес.) - 7 ( 58,4%),

во П линии после терапии с включением антрациклинов и таксанов частичная регрессия отмечена у всех 4 больных. 5 больных продолжают лечение по данной схеме. Основные побочные эффекты представлены в таблице 6.

Таблица 6

Основные побочные эффекты режимов лечения с включением Капецитабина _при раке молочной железы_

Побочные эффекты Режимы лечения

степень I П

Нейтропения I 43,7% 18,2%

П 43,7% 36,4%

Ш 6,3% 36,4%

IV 6,3% -

Тромбоцитопения I 56,3% 25%

П - 25%

Анемия I 68,7% 18,8%

П 31,3% 25%

Ш 12,6% 6,3%

IV - 6,3%

Повышение АЛТ I 37,5% -

П 25% -

Повышение ACT I 68,8% -

п 12,6% -

Рвота I 37,5% 6,3%

п 18,8% 6,3%

ш 6,3% -

Диарея I 25% -

п - 12,5%

Стоматит I 6,3% 12,5%

Повышение температуры тела 1-П 75% -

Кожная токсичность 1-П 50% -

Ладонно - подошвенный синдром I - 25%

п - 6,3%

ш 6,3% -

Нейротоксичность I 18,8% 12,5%

п - 18,8%

ш - 63%

Астения I 18,7% -

п 18,8%

Флебит I 43,7% -

п 31,3%

Представленные данные характеризуют режим Капецитабин + Гемцитабин + Винорельбин как схему с выраженной противоопухолевой активностью при умеренных побочных явлениях.

Лечение Капецитабином и Цисплатином проведено у 16 больных диссеминированным раком молочной железы в качестве П-Ш линии химиотерапии при прогрессировании заболевания после предшествующего лечения с включением антрациклинов и таксанов.

Частичная регрессия опухоли установлена у 6 (37,5%) больных, стабилизация - у 4 (25%) больных. Частота ЧР + СТ (> 6 мес.) - 62,5%. Прогрессирование болезни в сроки до 6 месяцев наблюдали у 6 (37,5%) больных. Медиана времени до прогрессирования от начала лечения по схеме Капецитабин + Цисплатин при частичной регрессии и стабилизации составила 7 месяцев (от 2 до 12 месяцев). Результаты лечения представлены в таблице 7.

Таблица 7

Эффективность лечения комбинацией препаратов Капецитабин + Цисплатин (абсолютное число больных/% соотношение)

Эффект лечения Общий эффект Медиана времени ДО прогрессирования (месяцы) П линия Ш линия

Частичная регрессия 6 (37,5%) 4 3 (60%) 3 (27,3%)

Стабилизация > 6 мес. 4 (25%) 7 1 (20%) 3 (27,3%)

Прогрессирование 6 (37,5%) 2 1 (20%) 5 (45,6%)

Частичная регрессия опухоли во П линии терапии установлена у 3 (60%) больных, стабилизация - у 1 (20%) больных, ЧР + СТ (> 6 мес.) - 4 ( 80%) больных, в Ш линии частичная регрессия отмечена у 3 (27,3%) больных, стабилизация - у 3 (27,3%) больных, ЧР + СТ (> 6 мес.) - 6 ( 54,6%) больных. Учитывая, что терапия с включением Капецитабина и Цисплатина проводилась во П-Ш линиях лечения, после стандартных

высокоэффективных комбинаций препаратов на основе антрациклинов и таксанов, представленные результаты характеризуют данный режим, как схему с выраженной противоопухолевой активностью при резистентном диссеминированном раке молочной железы. Основные побочные эффекты представцены в таблице 6.

Лечение Капецитабином и Томудексом проведено у 23 больных с метастатическим раком толстой кишки в I линии химиотерапии.

Частичная регрессия опухоли установлена у 7 (30,4%) больных, стабилизация - у 7 (30,4%) больных. Частота ЧР + СТ (> 6 мес.) - 60,8%. Прогрессирование болезни в сроки до 6 месяцев наблюдали у 9 (39,2%) больных. Семь больных продолжают лечения в данном режиме. Медиана времени до прогрессирования от начала лечения по схеме Капецитабин + Томудекс при частичной регрессии и стабилизации составила 7 месяцев (от 4 до 7 + месяцев). Результаты лечения представлены в таблице 8.

Таблица 8

Эффективность лечения комбинацией препаратов Капецитабин + Томудекс (абсолютное число больных/% соотношение)

Эффект лечения Абсолютное число больных/% соотношение Медиана времени до прогрессирования (месяцы)

Частичная регрессия 7 (34,4%) 5

Стабилизация > 6 мес. 7 (34,4%) 7

Прогрессирование < 6 мес. 6 (39,2%) 3

Таким образом, исследование комбинации Капецитабин + Томудекс показало достаточно высокую противоопухолевую эффективность в I линии химиотерапии у больных с метастазами колорекгального рака. Основные побочные эффекты указаны в таблице 10.

Лечение Капецитабином и Цисплатином проведено у 15 больных с метастатическим раком толстой кишки во П-Ш линии химиотерапии при прогрессировавши заболевания после предшествующего лечения.

Частичная регрессия опухоли установлена у 5 (33,3%) больных, стабилизация - у 2 (13,3%) больных. Частота ЧР + СТ (> 6 мес.) - 46,6%. Прогрессирование болезни в сроки до 6 месяцев наблюдали у 8 (53,4%) больных. Медиана времени до прогрессирования, от начала лечения по схеме Капецитабин + Цисплатин при частичной регрессии и стабилизации, составила 6 месяцев (от 4 до 10 месяцев). Медиана продолжительности жизни в данной группе больных составила 16 месяцев. Результаты лечения представлены в таблице 9.

Таблица 9

Эффективность лечения комбинацией препаратов Капецитабин + Цисплатин (абсолютное число больных/% соотношение)

Эффект лечения Общий эффект Медиана времени до прогрессировали я (месяцы) Плиния ТТТ линия

Частичная регрессия 5 (33,3%) 5 3 (33,3%) 2 (33,3%)

Стабилизация > 6 мес. 2(13,3%) 6 1 (11,1%) 1 (16,7%)

Прогрессирование 8 (53,4%) 3 5 (55,6%) 3 (50%)

Частичная регрессия опухоли во П линии терапии установлена у 3 (33,3%) больных, стабилизация - у 1 (11,1%) больных, ЧР + СТ (> 6 мес.) - 4 (44,4%) больных, в Ш линии частичная регрессия отмечена у 2 (33,3%) больных, стабилизация - у 1 (16,7%) больных, ЧР + СТ (> 6 мес.) - 3 (50%) больных.

Несмотря на проводимую ранее терапию комбинациями с включением наиболее эффективных препаратов, применяемых при лечении метастатического рака толстой кишки, таких как Оксалиплатин, Томудекс, Кампто в сочетании с 5- фторурацилом и Лейковорином, комбинация Капецитабин + Цисплатин показала высокую противоопухолевую активность у больных с метастатическим раком толстой кишки. Основные побочные эффекты указаны в таблице 10.

Таблица 10

Основные побочные эффекты режимов лечения с включением Капецитабина при колоректальном раке

Побочные эффекты Режимы лечения

Степень I П

Нейтропения I 26% 13,3%

П 21,7% 6,7%

Ш 8,7% 6,7%

IV 4,3% 6,7%

Тромбоцитопения I 39,1% 20%

Анемия I 48% 33,3%

П 17,4% 20%

ш - -

IV - 6,7%

Повышение АЛТ I 48% 6,7%

л 48% -

ш 30,4% -

Повышение ACT I 17,4% 13,3%

п 26% -

ш 21,7% -

Повышение креатинина I - 20%

II - 33,3%

Рвота I 8,7% -

п 8,7% 6,7%

ш 17,4% -

Диарея I 13% -

п 13% 13,3%

ш 8,7% -

IV 17,4% 6,7%

Стоматит I - 6,7%

Повышение температуры тела 1-П 43,4% -

Ладонно - подошвенный синдром I 17,4% 20%

п 8,7% 6,7%

ш 4,3% -

Нейротоксичность I 4,3% 20%

п 4,3% 13,3%

ш 6,7%

Астения I 13% 20%

п 26% 13,3%

ш 21,7% 13,3%

Оценка прогностической значимости определения экспрессии тимидин фосфорилазы (ТФ), тимидилат синтетазы (ТС),

дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) была проведена у 38 больных раком молочной железы (14 больных) и у 24 больных колоректальным раком, получивших три различных режима химиотерапии, включающих Капецитабин.

В таблице 11 представлены данные об экспрессии маркеров в зависимости от локализации первичной опухоли.

Таблица 11

Экспрессия ТС, ТФ и ДПД в зависимости от локализации первичной опухоли

Маркер Частота экспрессии, п (%)

РМЖ (14 больных) РТК (24 больных)

ТС 8(61,5)' 11 (45,8)

ТФ 12 (92,3) 1 10(41,7)

ДПД 6 (60) * 7 (38,9) *

1 -экспрессия ТС и ТФ определена у 13 больных РМЖ.

2 - экспрессия ДПД определена у 10 больных РМЖ.

3 - экспрессия ДПД определена у 18 больных РТК.

Значение экспрессии ТС, ТФ и ДП Д для лечения больных раком толстой кишки при использовании схемы Капецитабин + Томудекс было проведено у 17 больных раком толстой кишки с метастазами в печень. Прогрессирование болезни наблюдалось у 6 (35,3%) больных, спустя 4,0+1,3 мес. после начала лечения. У 4 (23,5%) больных отмечалась стабилизация болезни в течение 6 месяцев, у 7 (41,2%) больных была достигаута частичная регрессия опухоли. Четверо больных, имеющих частичную регрессию опухоли, продолжают наблюдаться без прогрессирования заболевания (Медиана времени наблюдения составила 6,5+1,9 мес.).

Экспрессия ТС определялась у 8 (47,1%) больных, ТФ - у 9 (52,9%) больных и ДПД - 7 (43,8%) больных. Данные об экспрессии маркеров у больных, с разной эффективностью лечения, представлены в таблице 12.

Таблица 12

Экспрессия маркеров и эффективность лечения больных1

Маркер Частичная ремиссия, и Стабилизация, п Прогрессирование, п

ТФ- 1 4 3

ТФ+ 6 0 3

ТС- 6 1 2

ТС+ 1 3 4

ДПД- 4 2 3

ДПД+ 3 1 3

- данные представлены в абсолютных числах из-за небольшого количества случаев.

У ТФ положительных больных чаще наблюдалась частичная ремиссия (у 6 из 7 (85,7%) больных с частичной ремиссией), чем у ТФ отрицательных больных (14,3%). Стабилизация процесса наблюдалась только у ТФ отрицательных больных.

Для того чтобы оценить точное прогностическое значение ТФ для эффективности Капецитабина был проведен анализ роли интенсивности окрашивания антителами к ТФ (табл. 13).

Таблица 13

Интенсивность окрашивания и эффективность лечения больных1

Интенсивность Частичная Стабилизация, Прогрессирование,

ремиссия, в п п

0 0 0 3

1+ 1 3 0

2+ 2 0 0

3+ . 4 0 2

—данные представлены в абсолютных числах из-за небольшого количества случаев.

При полном отсутствии окрашивания антителами к ТФ во всех случаях (3 из 3) наблюдалось прогрессирование заболевания. При наличии любого окрашивания (1+-3+) прогрессирование отмечалось в 2 (16,7%) случаях, в остальных случаях (83,3%) была получена частичная ремиссия или стабилизация процесса. Данные являются статистически достоверными

(р=0,022). Медиана времени до прогрессирования больных, не имеющих окрашивания антителами к ТФ (0), составила 5+0 месяцев, а больных, имеющих экспрессию ТФ (1+-3+) - 6+1,5 месяца (р=0,052). У четырех больных эффект лечения сохраняется до настоящего времени.

Отмечено, что больные со средней интенсивностью окрашивания (1+ и 2+) имеют сравнительно лучшую эффективность лечения, чем больные с высокой интенсивностью экспрессии (3+). Так, при средней интенсивности окрашивания, во всех случаях наблюдалась частичная ремиссия или длительная стабилизация; при высокой интенсивности окрашивания - в 33% случаев, наблюдалось прогрессирование болезни. Однако, различия в эффективности лечения не имеют статистической достоверности (р = 0,45).

Высокая экспрессия ТФ в опухоли является неблагоприятным прогностическим фактором для течения и исхода заболевания. Возможно, поэтому больные с высокой экспрессией ТФ могут иметь более быстрое прогрессирование при лечении, чем больные со средним уровнем экспрессии ТФ (менее агрессивные опухоли).

Также частичная ремиссия чаще наблюдалась у ТС отрицательных больных (у 6 из 7 больных с частичной ремиссией), а у ТС положительных больных отмечено прогрессирование в 4 из 6 случаев. Различия не являются статистически достоверными. Уровень ДПД не различался в группах больных, имеющих разную эффективность лечения.

Проведен анализ значимости ко-экспрессии маркеров для эффективности лечения. Ко-экспрессия ТС и ДПД (ТС+/ДПД+) в опухолевых клетках наблюдалась в 4 случаях: 3 (75%) больных имели прогрессирование и 1 больной стабилизацию болезни. В этих случаях больные с прогрессированием имели ТФ положительные случаи (интенсивность окрашивания (1+-3+)). В остальных 9 случаях (ТС+ или ДПД+) больные, имеющие экспрессию ТФ, отвечали на химиотерапию. В таблице 14 представлены обобщенные данные о прогностической роли ТФ, ТС и ДПД у больных метастатическим раком толстой кишки.

Таблица 14

Эффективность лечения больных раком толстой кишки режимом Капецитабин + Томудекс и экспрессия молекулярно-биологических маркеров

Группы Эффект (ЧР+СТ), п(%) Прогрессирование, п (%) Медиана времени ДО прогрессирования

ТФ (0) и ТСиДПД любое 0 3(100) 5

ТФ (1+-3+) и ТС+/ДПД+ 1(33) 2(67) 3

ТФ (1+-3+) и ТС+/ДПД- или ТС-/ДПД+ или ТС-/ДПД- 9(100) 0 7

Таким образом, у больных раком толстой кишки, прогрессирующих при терапии комбинацией Капецитабин + Томудекс, наблюдались два различных фенотипа: полное отсутствие окрашивания антителами к ТФ (0); наличие окрашивания антителами к ТФ (1+-3+) и ко-экспрессия ТС и ДПД в опухоли.

Значение экспрессии ТС, ТФ и ДПД для лечения больных раком молочной железы режимом Капецитабин + Гемцитабин + Винорельбин (ГНК режим) было проведено у 8 больных раком молочной железы. Медиана времени до прогрессирования составила 2 месяца. У больных без прогрессирования болезни на фоне лечения (ЧР или СТ) медиана времени до прогрессирования составила б месяцев. Двое больных находятся под наблюдением без прогрессирования болезни. В таблице 15 представлены данные об экспрессии молекулярных маркеров у 8 изученных больных. Трое больных, с прогрессированием болезни, были ТС положительными, экспрессия ТФ и ДПД определялась только у двух больных. У двух больных, имеющих частичную ремиссию, были определены ТФ+ТС- опухоли, один из них был ДПД положительным, а другой - отрицательным.

Таблица 15

Эффективность режима Капецитабин + Гемцитабин + Винореяьбин у исследованных больных

Характеристика

Линия химиотерапии I линия

Плиния_

Эффект ПРГ СТ ЧР

Группы больных

абс. количество, п 7

_1_

3 2 3

частота, %

87,5 12,5

37,5 25,0 37,5

При раке молочной железы определялся высокий уровень экспрессии ТФ. Так в группе больных, вошедших в наше исследование, только у одного больного не обнаружено экспрессии ТФ (0). У данного больного наблюдалось прогрессирование болезни. У остальных больных отмечалась сильная экспрессия ТФ в опухоли (интенсивность окрашивания — 3+).

ТС отрицательные опухоли (3 случая) имели частичную ремиссию (2 больных) или стабилизацию процесса (1 больной), тогда как среди ТС положительных случаев (4 больных) отмечалось прогрессирование болезни у 3 больных и только один больной, имел стабилизацию процесса. Уровень ДП Д не коррелировал с эффективностью лечения.

По предварительным данным, уровень экспрессии ТС можно рассматривать как перспективный маркер, предсказывающий эффективность лечения ГНК режимом. Высокий уровень экспрессии ТС был отмечен у больных с прогрессированием болезни после 1-2 курсов химиотерапии, а низкий уровень экспрессии ТС - у больных с частичной регрессией опухоли (табл. 16).

Таблица 16

Экспрессия ТС, ТФ и ДПД и эффективность лечения режимом Капецитабин + Гемцитабин + Винорельбин

ФИО Экспрессия маркеров Эффект ВДП

ТФ ТС ДПД

т Пол. Пол. Пол. ПРГ 2

лкх Отриц. Пол. Отриц. ПРГ 2

с Пол. Пол. Пол. ПРГ 1

НГА Пол. Отриц. Пол. СТ 6

БРЛ Пол. Пол. Отриц. СТ 6

X - - Пол. ЧР 6+

ФМА Пол. Отриц. Пол. ЧР 6+

БЗА Пол. Отриц. Отриц. ЧР 5

Пол. - высокая экспрессия маркера в опухоли, Отриц. - отсутствие или слабая экспрессия маркера в опухоли, ВДП—время до прогрессирования.

Статистический анализ не был проведен из-за малого количества больных в группе.

Анализ ко-экспрессии ТС и ДПД в опухоли показал, что 2 больных имели фенотип ТС+/ДПД+: у всех данных больных было отмечено прогрессирование через 1-2 месяца после начала лечения. У 4 больных, с отсутствием ко-экспрессия ТС и ДПД (ТС+ или ДПД+), наблюдалась частичная ремиссия или стабилизация болезни.

В таблице 17 обобщены данные о прогностической роли ТФ, ТС и ДПД у больных метастатическим раком молочной железы.

Таблица 17

Эффективность лечения больных раком молочной железы режимом Капецитабин + Гемцитабин + Винорельбин и экспрессия молекулярно-биологических маркеров1

Группы Эффекг (ЧР+СТ), п Прогрессирование, п Медиана времени ДО прогрессирования

ТФ (0) и ТС и ДПД любое 0 1 2

ТФ (1+-3+) и ТС+/ДПД+ 0 2 2

ТФ (1+-3+) и ТС+/ДПД- или ТС-/ДПД+ или ТС-/ДПД- 4 0 6

- данные представлены в абсолютных числах из-за небольшого количества случаев.

Таким образом, у 3 больных раком молочной железы, с прогрессированием болезни при лечении режимом Капецитабин + Гемцитабин + Винорельбин, наблюдалось либо отсутствие экспрессии ТФ (полное отсутствие окрашивания (0)) - 1 больной, либо с ко-экспрессией ТФ (3+), ТС и ДПД - 2 больных. Больные, получившие лечение с эффектом, содержали ТФ в опухолевой ткани и были отрицательными по ТС и ДПД, или положительными только по одному маркеру (ТС или ДПД).

Значение экспрессии ТС, ТФ и ДПД для лечения больных раком молочной железы и толстой кишки режимом Капецитабин + Цисплатин.

В исследованную группу вошло 6 больных раком молочной железы, имеющих в наличии парафиновые блоки для иммуногистохимического исследования. Все больные имели гиперэкспрессию ТФ в опухоли. Не обнаружено зависимости между экспрессией маркеров ТФ, ТС и ДПД и эффективностью химиотерапии.

Также нами были исследованы 7 больных колоректальным раком. Все больные в первой линии химиотерапии получали терапию 5- фторурацилом.

Шесть больных (85,7%) имели ТФ отрицательные опухоли. Замечено, что все ТС- больные (4 случая) имели прогрессирование болезни в течение 2,7+1,7 мес., а ТС+ (3 случая) - частичную ремиссию в течение 5,3+2,5 мес. (р=0,029). ДП Д был определен только у двух больных.

В нащем исследовании обнаружена обратная зависимость между экспрессией ТС и эффективностью химиотерапии. У ТС положительных больных наблюдалась высокая эффективность химиотерапии режимом Капецитабин + Цисплатин. Однако, следует учесть небольшое количество исследованных больных, а также линию химиотерапии: данное лечение проводилось в качестве П-Ш линии.

Выводы

1. Новый режим химиотерапии Капецитабин + Гемцитабин + Винорельбин является эффективным при диссеминированном и местнораспространенном раке молочной железы. В I линии частичная ремиссия и длительная стабилизация (> 6 мес.) достигнута у 68,8% больных. Во П линии химиотерапии (после антрациклинов ± таксанов) частота частичной ремиссии наблюдалась у всех четырех больных. Медиана времени до прогрессировалия составила 9 месяцев (от 6 до 9 + мес.). Побочные эффекты незначительные: нейтропения Ш - IV степени -у 12,5%, ладонно - подошвенный синдром Ш степени - у 6,2 % больных.

2. Комбинация Капецитабин + Цисплатин эффективна во П-Ш линии химиотерапии (после антрациклинов и таксанов) при диссеминированном раке молочной железы. Частичная ремиссия достигнута у 37,5% больных, длительная стабилизация (> 6 мес.) - у 25% больных. Общая частота лечебного эффекта (ЧР + СТ > 6 мес.) - 62,5%. Медиана времени до прогрессирования составила 7 месяцев (от 2 до 12 мес.). Основные побочные эффекты: нейтропения Ш степени - у 36,4%, нейротоксичность П-Ш степени - у 25% больных.

3. Разработана новая комбинация с включением Капецитабина и Томудекса при терапии в I линии метастатического рака толстой кишки. Частичная

ремиссия опухоли установлена у 30,4% больных, стабилизация (> 6 мес.) -у 30,4% больных. Общая частота лечебного эффекта (ЧР + СТ > 6 мес.) -60,8%. Медиана времени до прогрессирования составила 7 месяцев (от 4 до 7 + мес.). Основные побочные эффекты: нейтропения Щ степени -8,7%; повышение уровня ACT и АЛТ Ш степени - 21,7% и 30,4% больных, соответственно; диарея Ш - IV степени - у 26%; астенический синдром Ш степени - у 21,7%; кратковременное повышение температуры тела - у 43,4% больных.

4. Комбинация Капецитабин + Цисплатин при метастатическом раке толстой кишки является высокоэффективной во П - Ш линии, даже после применения современных режимов химиотерапии. Частичная ремиссия достигнута у 33,3% больных, длительная стабилизация (> 6 мес.) - у 13,3% больных. Общая частота лечебного эффекта (ЧР + СТ > 6 мес.) составила 46,6%. Медиана времени до прогрессирования составила 6 месяцев ( от 4 до 10 мес.). Основные побочные эффекты: нейтропения Ш -IV степени - у 13,3%, нейротоксичность П - Ш степени - у 20% больных.

5. При изучении молекулярно - биологических маркеров при раке молочной железы, экспрессия тимидин фосфорилазы (ТФ) определяется в 92,3% случаев, экспрессия тимидилат синтетазы (ТС) - у 61,5%, а дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) - у 60% больных. Высокая эффективность при использовании режима лечения Капецитабин + Гемцитабин + Винорельбин была достигнута только в ТФ+ случаях (66%). При отсутствии экспрессии ТФ лечебный эффект не достигался.

6. При колоректальном раке высокая экспрессия ТФ определяется в 41,7% случаев, экспрессия ТС - в 45,8%, ДПД - в 38,9% случаев. Лечебный эффект комбинации Капецитабин + Томудекс не был получен в 83% случаев при ТФ- опухолях ( независимо от других маркеров), а также ТФ+ТС+ДПД+ опухолях. Лечебная активность этой комбинации была высокой во всех случаях при ТФ+ТС-ДПД-, ТФ+ТС+ДПД- и ТФ+ТС-ДПД- опухолях.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Lichinitser М, Stepanova Е, Paschenko N, Ermilova V. Expression of molecular biomarkers in breast cancer. Proceedings of ASCO V/ 21,2002 p. 277.

2. H.B. Пащенко, H.H. Семенов, M.P. Личиницер. Капецитабин (Кселода) в лечении колоректалъного рака и рака молочной железы: новые возможности. Фарматека № 12,2002г., стр. 17-20.

3. Е.В.Степанова, Е.И.Загрекова, В.Д.Ермилова, А.Д.Турбин, H.H. Петровичев, И.В.Высоцкая, Ж.Н.Дабр, Н.В. Пащенко, А.Ю. Барышников, М.Р. Личиницер. Молекулярно - биологические маркеры как факторы прогноза при раке молочной железы I-П А стадии. Архив патологии. Москва « Медицина» 2003, том 65, стр. 14-18.

Служб» множительной техники ГУ РОНЦим. H.H. Елохин» РАМН

Похлпсто в печать 18.04.05 3»u Ni 224Тираж 100 in

РНБ Русский фонд

2005-4 38652

ш \ ; : .

305 V .

Актуальность проблемы

Диссеминированный рак молочной железы и метастатический рак толстой кишки - серьезная медицинская и социальная проблема. Наиболее важным методом лечения данных больных остается химиотерапия. В настоящее время в распоряжении онкологов имеется целый спектр цитостатических препаратов со значительной противоопухолевой активностью. Однако, первичная или приобретенная резистентность диссеминированного рака молочной железы и метастатического рака толстой кишки, а также токсичность химиотерапии часто не позволяет добиться удовлетворительных результатов.

Одним из направлений оптимизации лечения данных групп больных остается разработка новых комбинаций цитостатических препаратов с более высокой эффективностью и меньшей токсичностью. Немаловажным остается вопрос об удобстве применения препаратов для пациентов.

Капецитабин (Кселода) - первый представитель нового класса антиметаболитов, которые превращаются в активную форму в опухолевой ткани. Это происходит под влиянием фермента тимидин фосфорилазы (ТФ), под воздействием которого в ряде опухолей превращение Капецитабина в 5-фторурацил значительно выше, чем в нормальных тканях, что объясняется более высоким уровнем экспрессии ТФ в ткани опухоли. Особый интерес привлекает тот факт, что ТФ является ангиогенным фактором и коррелирует с плохим прогнозом.

Предварительные экспериментальные и клинические данные показали, что Капецитабин обладает высокой противоопухолевой активностью в I линии при колоректальном раке и раке молочной железы, рефрактерном к антрациклинам и таксанам.

До настоящего времени не изучено значение экспрессии тимидин фосфорилазы (ТФ), тимидилат синтетазы (ТС) и дигидропиримидиндегидрогеназы (ДЦЦ) для реализации противоопухолевого эффекта Капецитабина. Существует перспектива модификации уровня ТФ в опухоли и тем самым повышение лечебного эффекта Капецитабина. С учетом связи ТФ и ангиогенеза вопрос о механизме противоопухолевого эффекта Капецитабина может рассматриваться с новых позиций.

Разработка новых схем с включением Капецитабина при терапии диссеминированного рака молочной железы и метастатического рака толстой кишки, а также изучение молекулярно-биологических и биохимических маркеров в опухоли, может представить большой научный и практический интерес.

Цель работы

Основной целью исследования является оптимизация лечения диссеминированного рака молочной железы и метастатического рака толстой кишки при помощи разработки новых комбинаций с включением Капецитабина, обладающих более высокой' эффективностью и меньшей токсичностью, а также определение прогностического значения экспрессии в опухоли ТФ, ТС и ДПД для изучения эффективности режимов лечения с включением Капецитабина.

Задачи исследования

1. Изучить лечебную эффективность и токсичность Капецитабина в комбинации с Гемцитабином и Винорельбином при резистентности к антрациклинам и таксанам у больных местнораспространенным и диссеминированным раком молочной железы.

2. Оценить лечебную эффективность и токсичность Капецитабина в комбинации с Цисплатином при резистентности к антрациклинам и таксанам у больных с диссеминированным раком молочной железы.

3. Разработать режим комбинации Капецитабина и Томудекса при метастатическом колоректальном раке (I линия химиотерапии), дать характеристику противоопухолевой активности и побочных эффектов.

4. Изучить лечебную эффективность и токсичность Капецитабина в комбинации с Цисплатином при терапии метастатического колоректального рака.

5. Оценить прогностическое значение экспрессии ТС, ТФ, ДПД у больных раком молочной железы и толстой кишки, получающих режимы с включением Капецитабина.

Научная новизна

1. Разработан новый эффективный режим химотерапии с включением Капецитабина в комбинации с Гемцитабином и Винорельбином при резистентности к антрациклинам и таксанам у больных местнораспространенным и диссеминированным раком молочной железы.

2. Оценена лечебная эффективность и токсичность Капецитабина в комбинации с Цисплатином при резистентности к антрациклинам и таксанам у больных с диссеминированным раком молочной железы.

3. Изучена лечебная эффективность и токсичность комбинации Капецитабина и Томудекса при метастатическом колоректальном раке в I линии химиотерапии.

4. Оценена лечебная эффективность и токсичность Капецитабина в комбинации с Цисплатином при терапии метастатического колоректального рака.

5. Проведен анализ прогностической значимости уровня экспрессии ТС, ТФ и ДПД у больных раком молочной железы и толстой кишки, получающих режимы с включением Капецитабина.

Практическая значимость

1. Разработан для практического применения в онкологических учреждениях новый эффективный режим химотерапии с включением Капецитабина в комбинации с Гемцитабином и Винорельбином при резистентности к антрациклинам и таксанам у больных местнораспространенным и диссеминированным раком молочной железы.

2. Для клинической практики предложена эффективная комбинация с включением Капецитабина и Цисплатина для лечения больных с диссеминированным раком молочной железы, резистентных к антрациклинам и таксанам.

3. Изучена для практического использования в I линии химиотерапии лечебная эффективность и токсичность комбинации Капецитабина и Томудекса при метастатическом колоректальном раке.

4. Для клинического применения проведено изучение лечебной эффективности и токсичности Капецитабина в комбинации с Цисплатином при терапии метастатического колоректального рака.

5. Выявлена прогностическая значимость уровня экспрессии ТС, ТФ и ДПД у больных раком молочной железы и толстой кишки, получающих режимы с включением Капецитабина.

Выводы

1. Новый режим химиотерапии Капецитабин + Гемцитабин + Винорельбин является эффективным при диссеминированном и местнораспространенном раке молочной железы. В I линии частичная ремиссия и длительная стабилизация (> 6 мес.) достигнута у 58.4% больных. Во II линии химиотерапии (после антрациклинов ± таксанов) частота частичной ремиссии наблюдалась у всех четырех больных.

Медиана времени до прогрессирования составила 9 месяцев (от 6 до 9 + мес.).

Побочные эффекты незначительные: нейтропения Ш-IV степени - у 12.5% , ладонно - подошвенный синдром III степени - у 6.2 % больных.

2. Комбинация Капецитабин + Цисплатин эффективна во Ц-П1 линии химиотерапии (после антрациклинов и таксанов) при диссеминированном раке молочной железы. Частичная ремиссия достигнута у 37.5% больных, длительная стабилизация (> 6 мес.) - у 25% больных. Общая частота лечебного эффекта (ЧР + СТ > 6 мес.) - 62.5%. Медиана времени до прогрессирования составила 7 месяцев (от 2 до 12 мес.).

Основные побочные эффекты: нейтропения III степени - у 36.4%, нейротоксичность II - III степени - у 25% больных.

3. Разработана новая комбинация с включением Капецитабина и Томудекса при терапии в I линии метастатического рака толстой кишки. Частичная ремиссия опухоли установлена у 30.4% больных, стабилизация (> 6 мес.) - у 30.4% больных. Общая частота лечебного эффекта (ЧР + СТ > 6 мес.) - 60.8%. Медиана времени до прогрессирования составила 7 месяцев (от 4 до 7+ мес.).

Основные побочные эффекты: нейтропения Ш степени - 8.7%; повышение уровня ACT и АЛТ П1 степени - 21.7% и 30.4% больных, соответственно; диарея III - IV степени - у 26%; астенический синдром Ш степени - у 21.7%; кратковременное повышение температуры тела - у 43.4% больных.

4. Комбинация Капецитабин + Цисплатин при метастатическом раке толстой кишки является высокоэффективной во II - П1 линии, даже после применения современных режимов химиотерапии. Частичная ремиссия достигнута у 33.3% больных, длительная стабилизация (> 6 мес.) - у 13.3% больных. Общая частота лечебного эффекта (ЧР + СТ > 6 мес.) составила 46.6%. Медиана времени до прогрессирования составила 6 месяцев ( от 4 до 10 мес.).

Основные побочные эффекты: нейтропения Ш - IV степени - у 13.3%, нейротоксичность II - III степени - у 20 % больных.

5. При изучении молекулярно — биологических маркеров при раке молочной железы экспрессия тимидин фосфорилазы (ТФ) определяется в 92.3% случаев, экспрессия тимидилат синтетазы (ТС) - у 61.5%, а дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) - у 60% больных.

Высокая эффективность при использовании режима лечения Капецитабин + Гемцитабин + Винорельбин была достигнута только в ТФ+ случаях (66%). При отсутствии экспрессии ТФ лечебный эффект не достигался.

6. При колоректальном раке высокая экспрессия ТФ определяется в 41.7% случаев, экспрессия ТС - в 45.8%, ДПД - в 38.9% случаев.

Лечебный эффект комбинации Капецитабин + Томудекс не был получен в 83% случаев при ТФ- опухолях ( независимо от других маркеров), а так же ТФ+ТС+ДПД+ опухолях. Лечебная активность этой комбинации была высокой во всех случаях при ТФ+ТС-ДПД-, ТФ+ТС+ДПД- и ТФ+ТС-ДПД- опухолях.

128

Заключение.

В настоящем исследовании проведено изучение эффективности и токсичности новых режимов химиотерапии с включением Капецитабина при диссеминированом/местнораспространенным раке молочной железы и метастатическом раке толстой кишки.

Лечение комбинацией препаратов Капецитабин, Гемцитабин и Винорельбин проведено у 16 больных в 1-П линии, из них у 13 больных был диссеминированный рак молочной железы (4 больных с впервые установленным диагнозом рака молочной железы и 9 — с прогрессированием заболевания после предшествующего лечения) и у 3 больных - местно-распространенный рак молочной железы. Всего проведено 67 (192 введения Гемцитабина и Винорельбина) курсов лечения.

Частичная регрессия опухоли установлена у 9 (56.3%) больных. Стабилизация размеров опухолевых очагов в течение > 6 месяцев зарегистрирована у 2 (12.5%) больных. Объективный эффект составил 68.8%. Прогрессирование болезни в сроки до 6 месяцев наблюдалось у 5 (31.25%) больных. Медиана времени до прогрессирования ЧР + СТ (> 6 мес.) составила 9 месяцев (от 6 до 9 + месяцев). Пятеро больных продолжают лечение по вышеуказанной схеме.

Данные результаты превышают эффективность монотерапии Гемцитабином в I-II линии химиотерапии (объективный эффект наблюдался по данным различных авторов у 25% - 46% больных). Частота зарегистрированных ответов при лечении Винорельбином также не превышала 30% - 40% в I-П линии химиотерапии у больных распространенным раком молочной железы, ранее не получавших химиотерапию и в 17% случаев при его применении в качестве II- П1 линии терапии.

Следует отметить, что лечение в режиме Капецитабин, Гемцитабин и Винорельбин сопровождалось незначительными побочными эффектами. Наблюдаемая гематологическая токсичность была низкой, уровень нейтропении отмечался в 68.7% случаев и не превышал 1-Й степень (III-IV степень наблюдалась только у двух больных). Проявления анемии и тромбоцитопении были редки и также не превышали I-II степень.

Повышение уровня трансаминаз было достаточно частым осложнением лечения (ACT у 68.8% , АЛТ у 50% больных) и не превышало I-II степень.

Режим показал среднеэметичную токсичность, которая полностью коррегировалась приемом Зофрана в дозе 8 мг внутрь.

Повышение температуры тела было достаточно частым осложнением и наблюдалось у 75% больных, однако, имело тенденцию к регрессии при продолжении лечения и легко корригировалось приемом препаратов из группы HI ЛВС. Температурная реакция при лечении по данной схеме может быть отнесена к так называемому « гриппо - подобному синдрому».

Токсический дерматит по типу крапивницы был отмечен у 50% больных и не превышал I - П степень.

Представленные данные характеризуют режим Капецитабин + Гемцитабин + Винорельбин как схему с выраженной противоопухолевой активностью при умеренных побочных явлениях.

Лечение Капецитабином и Цисплатином проведено у 16 больных диссеминированным раком молочной железы в качестве П-Ш линии химиотерапии при прогрессировании заболевания, после предшествующего лечения с включением антрациклинов и таксанов. Химиотерапия на основе антрациклинов в I линии проведена у 50% больных, на основе таксанов у 12.5% больных; II линию химиотерапии с включением антрациклинов получили 18.8% больных, таксанов 31.3% больных. В общей сложности был проведен 81 курс лечения.

Частичная регрессия опухоли установлена у 6 (37.5%) больных. Стабилизация размеров опухолевых очагов в течение > 6 месяцев зарегистрирована у 4 (25%) больных. Частота ЧР + СТ (> 6 мес.) — 62.5%. Прогрессирование болезни в сроки до 6 месяцев наблюдали у 6 (37.5%) больных. Медиана времени до прогрессирования от начала лечения по схеме

Капецитабин + Цисплатин при частичной регрессии и стабилизации составила 7 месяцев (от 2 до 12 месяцев), медиана продолжительности жизни - 9 месяцев.

Уровень регистрируемой токсичности был характерен для терапии Цисплатином и Капецитабином в монорежиме, или при применении в других, часто используемых комбинациях. Коррекция осложнений проводилась по стандартным методикам.

Нейтропения наблюдалась у 91% больных (III степень - 36.4% больных). Нейтропения IV степени не была выявлена. Анемия зарегистрирована у 43.75% больных (III-IV степень - 12.5% больных). Тромбоцитопения наблюдалась у 50% больных и не превышала I-II степень. Почечная и печеночная токсичность в данном исследовании отмечены не были.

Лечение Капецитабином и Цисплатином начиналось с обязательным применением антиэметической терапии. Рвота 1-Й степени наблюдалась у 12.5% больных, тошнота I-П степени отмечалась у 31.3% больных.

Ладонно - подошвенный синдром на протяжении всего исследования наблюдался у 31.25% больных (П степень - 6.25% больных) и не явился причиной прекращения лечения ни в одном случае.

Нейротоксичность проявлялась в появлении признаков периферической полинейропатии (нарушение чувствительности — парастезии, гиперстезии, оттотоксичности) и зарегистрирована в 31.3% случаев, II - III степень отмечалась у 25% больных и явилась причиной прекращения лечения Цисплатином у двух пациенток после пятого курса лечения.

Полученные результаты несколько меньше, чем при изучении эффективности комбинации Цисплатин в дозе 75 мг/м в 1 день и Паклитаксел в дозе 135 мг/м в 1 день 21 дневного цикла у больных с рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы во П - П1 лини химиотерапии, рефрактерных к антрациклинам. В данной группе больных объективный ответ составил (ЧР+СТ >6 мес.) 90% случаев. Нейтропения Ш-IV степени была выявлена у 16 (44%) больных. Однако, медиана до прогрессирования в группе больных, получивших комбинацию Капецитабин + Цисплатин, была более длительной, чем в группе Цисплатин + Паклитаксел (7 и 6 месяцев, соответственно). Данные результаты являются немаловажными для больных с рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы, рефрактерным к антрациклинам и таксанам. Спектр токсичности в группе больных, получивших комбинацию Капецитабин + Цисплатин, также был менее выражен.

Учитывая, что терапия с включением Капецитабина и Цисплатина проводилась во II-III линиях лечения, после стандартных высокоэффективных комбинаций препаратов на основе антрациклинов и таксанов, представленные результаты характеризуют данный режим, как схему с выраженной противоопухолевой активностью при резистентном диссеминированном раке молочной железы.

Проведено изучение эффективности и токсичности нового режима химиотерапии с включением Капецитабина и Томудекса в I линии при метастатическом колоректальном раке. Лечебный эффект комбинации Капецитабина и Томудекса оценен у 23 больных. Общее число курсов составило 130.

Частичная регрессия опухоли установлена у 7 (30.4%) больных. Стабилизация размеров опухолевых очагов в течение > 6 месяцев зарегистрирована у 7 (30.4%) больных. Частота ЧР + СТ (> 6 мес.) — 60.8%. Прогрессирование болезни в сроки до 6 месяцев наблюдали у 9 (39.2%) больных. Семеро больных продолжают лечение в данном режиме. Медиана времени до прогрессирования от начала лечения по схеме Капецитабин + Томудекс, при частичной регрессии и стабилизации, составила 7 месяцев (от 4 до 7 + месяцев).

Полученные результаты химиотерапии можно считать высокими с учетом значительных проявлений болезни до начала лечения. Все больные имели метастазы в печень, у 21.7% наблюдались две и более зоны метастатического поражения.

Наблюдаемые результаты коррелируют с эффективностью комбинации 5-фторурацил (суточные инфузии) + Лейковорин, где объективный ответ составил 68.4%, однако, схема Томудекс + Капецитабин более удобна в применении, так как не требует пребывания больных в условиях стационара.

Основным побочным эффектом комбинации Капецитабин + Томудекс было повышение уровня трансаминаз. Увеличение показателей ACT отмечалось у 60.8% (III степень 21.7%), АЛТ у 86.9% больных (III степень 30.4%).

Астения - побочный эффект, характерный для Томудекса, наблюдалась у 43% больных (Ш степень - 21.7%).

Диарея различной степени тяжести была отмечена у 52% больных (III-IV степень - 26%).

Повышение температуры тела наблюдалось у 43.4% больных, и в двух случаях сочеталась с нейтропенией Ш- IV степени. Данное осложнение возникало через 24-72 часа после введения Томудекса в 7 из 12 курсов лечения, в остальных случаях в более поздние сроки, но не позже 14 дня от начала лечения. Обычно повышение температуры возникало быстро и сохранялось с незначительными колебаниями в течение дня. Снижение температуры происходило самостоятельно в течение нескольких дней. Применение парацетамола было неэффективно или малоэффективно.

Частота наблюдаемой нейтропении была умеренной - 39.1% случаев (Ш степень у 8.7% больных, IV степень - у одного больного в 1 курсе лечении).

Таким образом, исследование комбинации Капецитабин + Томудекс показало достаточно высокую противоопухолевую эффективность в I линии химиотерапии у больных с метастазами колоректального рака.

Лечебный эффект комбинации Капецитабина и Цисплатина был оценен у 15 больных с метастатическим колоректальным раком во П-Ш линии терапии. Всего было проведено 75 курсов.

Частичная регрессия опухоли установлена у 5 (33.3%) больных. Стабилизация размеров опухолевых очагов в течение > 6 месяцев зарегистрирована у 2 (13.3%) больных. Частота ЧР + СТ (> 6 мес.) - 46.6%. Прогрессирование болезни в сроки до 6 месяцев наблюдалась у 8 (53.4%) больных. Медина времени до прогрессирования от начала лечения по схеме Капецитабин + Цисплатин, при частичной регрессии и стабилизации, составила 6 месяцев. Медиана продолжительности жизни в данной группе больных составила 16 месяцев.

Нейтропения наблюдалась у 33.3% больных (Ш - IV степень 13.3%); анемия у 46.7% (IV степень отмечена у одного больного); повышение уровня креатинина у 33.3% пациентов и не превышало П степень.

Нейротоксичность зарегистрирована у 33.3% больных, при этом II - Ш степень отмечалась у 26.6% больных и явилась причиной прекращения терапии Цисплатином у двух больных. Частота данного осложнения была обусловлена проведением терапии с включением Оксалиплатина в I линии лечения у 40 % больных. Коррекция данных осложнений, также проводилась по стандартным методикам.

Полученные результаты превысили эффективность схемы: Цисплатин в дозе

2 2 40 мг/м в 1 день, с интервалом 2 недели, Лейковорин 20 мг/м и 5л фторурацил в дозе 600 мг/м , суточные инфузии, в 1 день, где объективный ответ наблюдался у 44% больных.

Несмотря на проводимую ранее терапию комбинациями с включением наиболее эффективных препаратов, применяемых при лечении метастатического рака толстой кишки, таких как Оксалиплатин, Томудекс, Кампто в сочетании с 5- фторурацилом и Лейковорином, комбинация Капецитабин + Цисплатин показала высокую противоопухолевую активность у больных с метастатическим раком толстой кишки.

При проведении исследования уровня экспрессии ТФ, ТС и ДПД обнаружено, что для предсказания эффективности лечения большое значение может иметь интенсивность окрашивания антителами к тимидин фосфорилазе. При прогнозировании течения злокачественных опухолей важным является сильное окрашивание антителами к ТФ, поэтому положительными и, следовательно, имеющими плохой прогноз, рассматриваются опухоли со значительной (2+ и 3+) интенсивностью окрашивания. Опухоли с отсутствием окрашивания (0) или слабым окрашиванием (1+) рассматриваются как случаи с благоприятным прогнозом.

Предварительный анализ показал, что данный подход не приемлем для прогнозирования эффективности лечения Капецитабином. Даже больные, имеющие низкую экспрессию ТФ (1+) имеют высокий шанс ответить на химиотерапию в первой линии. Только больные, не имеющие окрашивания антителами к ТФ (0), подвержены высокому риску раннего прогрессирования при терапии Капецитабином. Другой группой больных, имеющих высокий риск раннего метастазирования, являются ТФ(1+-3+)ТС+ДПД+ случаи.

Больные, получавшие лечение с эффектом, по нашим данным, имеют ТФ (1+-3+) положительные случаи, с отсутствием ко-экспрессии ТС и ДПД (ТС+/ДПД-, ТС-/ДПД+ или ТС-/ДПД- опухоли).

Для прогнозирования эффективности лечения мы использовали определение молекулярно-биологических маркеров в первичной опухоли. Была показана прогностическая значимость определения маркеров для определения эффективности химиотерапии в I линии терапии (режимы Капецитабин + Томудекс или Капецитабин + Гемцитабин + Винорельбин), но не во П-Ш линии лечения (Капецитабин + Цисплатин).

Целесообразно рекомендовать использование этих факторов для прогнозирования эффективности в I линии химиотерапии.

Полученные результаты дают возможность рекомендовать расширить исследование и подтвердить прогностическую значимость ТС, ТФ и ДПД для лечения режимами с включением Капецитабина.

126