Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Возможности автоматического 24-часового мониторирования артериального давления в выборе эффективной и безопасной длительной медикаментозной профилактики у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией

рг Ь и»

1 ? МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ. ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ.

На правах рукописи УДК 616-084:616,12-008.331.1

ГОРБУНОВ Влалдешр Михайлович

ВОЗМОЖНОСТИ АВТОМАТИЧЕСКОГО 24-ЧАСОВОГО МОНИТОРИРО-ВАНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ О ВЫБОРЕ ЭФФЕКТИВНОЙ И

БЕЗОПАСНОЙ ДЛИТЕЛЬНОЙ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ У

»

БОЛЬНЫХ С МЯГКОЙ И УМЕРЕННОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

(Кардиология 14.00.06)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата шедши)неких паи.

МОСКВА 1995

Работа выполнена в Государственном научно-нсследовательском Центре профилактической медицины МЗ и МП РФ.

Научный руководитель:

доктор медицинских ноук, профессор В.И. МЕТЕЛИЦА Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Г,Г. АРАБЦДЗЕ доктор медчцннских наук, профессор А.Н. БРИТОВ

Ведущая организация:

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова.

Защита состоится * П- " _1995 г. в " на заседании дис-

сертационного совета Д 074.18.01 при Государственном научно-исследовательском Центре профилактической медицины МЗ и МП РФ (101953, г. Москва, Петроверигскнй пер. 10).

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале Государственного научно-исслгдователъского Центра профилактической медицины МЗ и МП РФ.

Автореферат разослан "____ 1995 года

/Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемц. Артериальная гипертония связана со значительным повышением заболеваемости ИБС и смертности. Известно, что прогностически неблагоприятно как повышение уровня САД, так и ДАД (Оганов Р.Г., 1990). Поэтому очевидна необходимость контроля за уровнем АД, Однако, традиционное измерение АД ртутным сфигмомзнометром, успешно применяемое для обследования популяций, не столь эффективно в клинической оценке отдельного больного. Оно, в частности, не дает информацию об изменениях АД при обычных нагрузках в течение суток и в ночное время, а также подвержено реакции тревога на измерение. Установлено, что величины АД, измеренные в клинике, существенно выше, чем таковые, измеренные дома (Ayman D., Goldshine A.D., !940), а значения АД. измеренные врачом традиционным способом, как правило, превышают истинные величины (ManchiaG. et al., 1983). Эта реакция тревоги (феномен "гипертонии на белый халат") сильно варьирует и труднопредсказуема.

Кроме того, отдельные измерения позволяют судить о величине АД лишь на протяжении ограниченного отрезка времени, в то время как мониторнрование дает развернутую картину изменений этого показателя на протяжении всех суток.

Доказательства большей клчнпчесхой значимости данных мониторировання АД по сравнению со случайными измерениями получены в исследованиях, в которых сравнивались величины АД со степенью органных изменений характерных для АГ (признаки гипертрофии левого желудочка, изменения сосудов глазного дна). У больных с более низким уровнем АД по данным монигорнрованпя отмечается меньшая частота и выраженность органных изменении при сравнимых цифрах АД, измеренного обычным способом (Parati G., Pompidossi G., 1987)

Суточное мониторированпе АД играет рее большую роль в исследованиях, оценивающих эффективность антигипертензивных препаратов. Однако ociаюах неразрешенными многие принципиальные вопросы, связанные с применением лого метода: критерии воспроизводимости данных мониторирования АД. надежность АД-моншорироваш.я в оценке эффективности ашигинертенчинных npeiw ратов при однократном приеме и при длительном лечении. Представляв г интерес вопрос о возможном избыточном снижении АД а ночное время ups« >1из начении стандартных доз пнпи нпертешишшч препаратов и изменениях 'ЭКГ ш. фоне возможной шпогошш.

Цель работы. Разработать методические подходы, позволяющие использовать 24-часовое мониторирование АД для подбора длительной медикаментозной профилактики больным с мягкой и умеренной АГ.

Задачи исследования.

(.Изучить воспроизводимость результатов 24-часового АД-мониторирова-ния у больных с мягкой и умеренной АГбез приема препаратов.

2. Определить возможности 24-часового монитерирования АД в оценке эффективности ББ с различным механизмом действия при их однодневном приеме.

3. Изучить возможности 24-часового мониторирования АД в оценке эффективности ББ и антагонистов кальция при их курсовом использовании для длительной профилактики у больных с мягкой и умеренной АГ.

Научная новизна. Впервые проведено детальное изучение возможностей '24-часоаого мониторирования ЛД, проводимого в стационаре в оценке антигн-пертеизквной терапии. Подробно изучена воспроизводимость данных мониторирования АД у больных с АГ, не получающих лечения. Впервые исследовано влияние различных способов назначения плацебо на результаты АД-моьиторирования. Продемонстрировано, что возможность достоверного снижения показателен АД-мониторировання на фоне приема плацебо ие препятствует исследованию фармакодинамических свойств антигипертензнвных препаратов. Показаны как преимущества проведения мониторирования АД в стационаре (большая точность оценки результатов вследствие уменьшения спонтанных колебаний АД), так и некоторые ограничения (подверженность результатов эффекту плацебо, меньшая связь результатов с признаками гипертрофии левого желудочка).

Впервые столь подробно исследован антигипертензивный эффект суточной дозы нового кардиоселектйвного ББ пролонгированного действия, бисопролола, в сравнении с пропранололом, метопрололом и плацебо. Отдельно изучен эффект препарата в первые часы действия, в ночное время И через 24 часа после приема, а также равномерность антигипертензивного эффекта с помощью нового метода анализа (соотношение КЭ:ПЭ). Фармакодинамические свойства бисопролола сопоставлены с аналогичными свойствами двух других ББ и показаны преимущества нового препарата. Выявлены некоторые новые особенности действия кардиосе-пективного ББ, метопролола.

Впервые проведено сравнительное изучение двух эталонных антигипертен-зивных препаратов, пропранолола и нифедипина, при их длительном приеме с помощью 24-часового мониторирования АД. Продемонстрированы, новые, н^н-

вестные ранее, особенности действия этих препаратов: развитие толерантности к антнгипертензивному эффекту ннфеднпина при длительном приеме, снижение ан-тнгипертен швнон эффективности пропранолола после двух недель регулярного приема по сравнению с первым днем лечения.

Практическая значимость. Показана целесообразность проведения монито-рирования АД в стационаре для контроля медикаментозной профилактики у больных АГ. Выработанные методические подходы: использование стандартного дневника физической активности, критерии включения больных в исследование, оценка достоверности антигипертензивного эффекта, в настоящее время используются в отделе профилактической фармакологии.

Показана высокая антигнпертензивная эффективность и безопасность новото ББ, бисопролола. Препарат может быть рекомендован для длительной медикаментозной профилактики большинству больных с АГ.

На основании результатов исследования эффективности нифедипина и про-пранолола при длительном приеме с помощью 24-часового мониторироаания АД разработана рекомендация по контролю за антигипертензивным эффектом этих препаратов в избранной дозе.

Внедрение. Предложенные методические подходы для оценки эффективности антигипертензивных препаратов с помощью суточного мониторнровання АД используются в отделе профилактической фармакологии ГНИЦ ПМ для контроля за лечением больных со стабильной АГ, а также дня оценки новых антигипертензивных препаратов.

Апробация работы. Материалы доложены на межотделенческон конференции ГНИЦ ПМ МЗ и МП России по апробации кандидатских диссертации 29.12.1994.

Публикации. По теме диссертации сданы и приняты к печати 2 работы.

Структура работы, Диссертация состоит из введении, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающею 7 отечественных и 113 зарубежных источников. Диссертация изложена наИЭ страницах машинописи, иллюстрирована 20 таблицами, 6 рисунками,

МАТЕРИАЛ П МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование были включены больные мужчины с П» 1-И стадии по крте риям КОЗ стабильного течения в возрасте 30-65 .чег без серьезных сон) .сшук п^и

заболеваний, требующих регулярного приема лекарств и не имеющие противопоказаний к приему изучаемых препаратов. Уровень ДАД в конце периода приема плацебо должен был находиться в пределах 95-114 мм рт.ст.

В первой части работы проводилось сравнительное изучение суточных доз трех ББ и плацебо в перекрестном, рандомизированном исследовании. Одновременно исследовалась воспроизводимость данных моииторирования АД при месячном приеме плацебо.

Всего в исследование было включено 19 больных, закончили исследование ■ 14 больных.

После включения в исследование больным назначался курс приема плацебо в амбулаторных условиях длительностью дое недели. Затем больные поступали в стационар и продолжали прием плацебо в течение еще одной недели, после чего каждый больной в двойном слелом исследовании в случайном порядке получал кардиоселектнвный ББ пролонгированного действия, бисопролол, кардиоселек-тивный ББ, метопролол, эталонный ББ, пропранолол, к плацебо с интервалами в 7 дней. Суточные дозы препаратов назначались следующим образом: бисопролол - 10 мг в 9 часов плюс плацебо в 21 час; пропранолол - по 80 мг в 9 и 21 час; метопролол - по 100 мг в 9 и 21 час; плацебо - также дважды в день в 9 и 21 час. В дни приема препаратов, за один день до приема кавдого из препаратов, а также на 3-ий - 4-ый день пребывания в стационаре проводились 24-часовыг АД-мониторировгния. Таким образом, в течение месяца было проведено 6 АД-мониторированнй на фоне приема плацебо: 5 - в условиях простого слепого метода и одно - в условиях двойного слепого метода.

Во второй части работы проводилось сравнительное изучение антигипертен-зивного эффекта нифедипина и пропранолола при их длительном приеме в рандомизированном исследовании в параллельных группах.

Из исследования были исключены больные, у которых уровень ДАД во время двух последовательных мониторнрований при приеме плацебо более чем в 50 % измерений в дневное время превосходил 114 мм рт.ст. или составлял менее 90 мм рт.ст., а также больные с серьезными сопутствующими заболеваниями и с противопоказаниями к приему хотя бы одного из изучаемых препаратов.

Был обследован 41 больной, включены в исследование 26 больных, из которых закончили программу 12 больных; принимавших нифедипин и !1 больных, принимавших пропранолол.

б

За две недели до включения в исследование отменялись препараты, влияющие на уровень АД. В первый день исследования бальному назначалось плацебо. На 4-ый и 4-oii дни приема плицебо проводились 24-часовые мониторнровання АД и ЭКГ. 'Затем больной рандомиэировался в одну из гр)пп (прием нифедипнна либо пропранолола).

После рандомизацин больному назначался одни из изучаемых препаратов (на У-ьш или Ш-ый день исследования) и, о первый день приема препарата проводилось моннторнрование АД и ЭКГ. На основании полученных результатов проводился подбор дозы препарата для длительного приема. Основным критерием в подборе дозы было наличие или отсутствие достоверного снижения АД, измеренного ртутным сфигмоманометром, на высоте действия препарата по сравнению с плацебо с помощью критерия Диксона (Джонсон Н., Лион Ф., 19X0).

Исходная доза нифедипина была 20 мг 3 раза в день, в случае недостаточной ее эффективности предполагалось назначить дозу 30 мг 3 раза в день, в случае избыточного эффекта - 10 мг i раза вдень. Исходная доза пропранолола была КО мг 2 раза в день, в случае недостаточного эффекта доза препарата увеличивалась до 120 мг 2 раза в день, в случае избыточного эффекта - снижалась до 40 мг 2 раза в день. При подборе дозы учитывалось самочувствие больного на высоте действия препарата и уровень АД в ночное время. Доза препарата уменьшалась, если более чем в двух измерениях d ночное время уровень АД был менее 100/60 мм рт.ет.

В случае изменения исходном дозы, вторая доза препарата применялась для длительного лечения уже независимо от ее эффективности до конца курса. При наличии выраженных побочных действий препарата больной из исследования исключался.

После двухнедельного приема подобранной дозы проводилось мониториро-ванйе АД и ЭКГ. Через 1-2 дня после этого больной выписывался из стационара и продолжал прием препарата в подобранной доге в амбулиторных условиях и течение одного месяца. Затем больной вновь поступал в стационар на 3-4 дня, где проводилось заключительное мониторирование АД и ЭКГ на фоне длительного приема препарата. Таким образом, общая продолжительность курса лечения составила около 6 недель.

Кроме гого, больным с удовлетворительной акустической доступностью сердца трижды проводилось ЭХО-кардиографическое исследование аппаратом Mark 500 ATL: на 2-ой или 3-ий день пребывания в стационара в момент приема плацебо, и конце первого пребывания в стационаре, после примерно дьух недель

nj ,ема изучаемого препарата, и, наконец, во время повторного пребывания больного в стационаре на фоне длительного приема препарата.

24-часовое мои итерирование АД проводились аппаратами Spacelabs 5200. АД и ЧСС измерялись каждые 30 минут в течение всех суток. Перед установкой и перед снятием монитора проводилось трехкратное сравнение показании аппарата с синхронными показаниями ртутного сфигмоманометра. Расхождения во всех случаях и для САД и для ДАД не превышали 5 мм рт.ст. В дни проведения АД-мониторирований использовался стандартный дневник физической актив. ностн. Больным предписывалось во время измерении держать руку спокойно вытянутой вдоль туловища. Кроме того, в дневное время каждые 3 часа одно из измерении проводилось сидя после 15 минут отдыха. Из анализа данных исключа- . лись результаты, представлявшие явные артефакты (пульсовое АД менее 415 мм рт.ст.; ДАД более 130 мм рт.ст.), а также те результа гы, которые сам прибор признал ошибочными и не выдал в виде числовых данных, что наблюдалось преимущественно ночью.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием системы статистического анализа SAS (Statistical Analysis System). Применялись стандартные методы вариационной статистики: вычисление средних, стандартных ошибок (Mim). Для анализа результатов использовался также дисперсионный анализ показателей с применением процедуры GLM (General Linear Mode!) системы SAS. Достоверность различий оценивалась с помощью F-критерия Фишера н критерия множественных сравнений Дункана.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Динамика данных 24-часового мошпгорировання АД па фоне приема плацебо.

Изменения результатов 24-часового монитор,фования АД представлены в таблице 1. Имела место тенденция к снижению средних величин САД и ДАД за 24 часа во время месячного приема плацебо больными в стационаре. Абсолютная ' величина этого снижения составила для САД 4,0 мм рт.ст., а для ДАД - 0,3 мм рт.ст. В то же время можно отметить влияние особою "эффекта плацебо" на уровень ДАД. Средний уровень ДАД при приеме плацебо, назначавшегося в условиях двойного слепог о метода, был достоверно ниже чем при приеме плацебо в остальйые дни. Данный эффект заметен, несмотря на тенденцию

х

Средние данные (М±ш) и продолжительность повышения АД (*) по результатам мониторирования при приеме плацебо 2 раза в сутки в течение 25 дней у 14 больных с мягкой и умеренной АГ за 24 часа.

параметры плацебо I плацебо 2 плапебо 3 плацебо 4 плапебо 5 плацебо дс

САД (мм рт.ст.) 154,710,6 2 155,51(1,6 152,810,6 1 2 151,ЗЮ,6 1 23 150,710,6 1 2340 151,110,6 123

В го.« числе '.в измерений САД > 140(*) 72,811,5 234 77,2±1,5 3 81,3+1,6 73,811,6 23 72,511,5 2 34 68,2+1,5 1 2 345

ДАД (мм рт.ст.) 102,410,4 2 103,1 ±0,4 102,5+0,4 2 102,410,4 2 102,1.10,4 1 234 101,010,4 1 2 3 4 5

В том числе % измерений ДАД > 90С) 87,4+1,2 345 £7,711.2 34 5 92,811,2 92,311,2 89,6±1,2 34 81,8>.1,2 1 2345

ЧСС (уд.в мин.) 71,110.3 2 71,6+0,3 69,410,3 1 2 67,5+0,3 1 2 350 68,110.3 12 30 68,610.3 1 23

(*) частота повышения АД. равного или превышающего указанный уровень в течение суток, выраженная в процентах от

числа измерений; вегго за сутки при каждом мониторированин было выполнено 42 измерения, плацебо 1-5 - исследование в условиях простого слепого метода, плацебо дс - исследование в условиях двойного слепого метода.

1 - показатель достоверно ниже, чем соответствующий, вычисленный для плацебо I.

2 - показатель достоверно ниже, чем соответствующий, вычисленный для плацебо 2.

3 - показатель достоверно ниже, чем соответствующий, вычисленный для плацебо 3.

4 - показатель достоверно ниже, чем соответствующий, вычисленный для плацебо 4.

5 - показатель достоверно ниже, чем соответствующий, вычисленный для плацебо 5. О - показатель достоверно ниже, чем соответствующий, вычисленный для плацебо дс.

к снижению средних величин ДАД к концу исследования. Однако, без учета вышеописанного влняния плацебо разница между самой большой и минимальной средней величиной ДЛД составила всего 1,0 мм рт.ст., хотя различия между отдельными величинами были статистически достоверны. Также, можно говорить о влиянии эффекта птацебо на показатель BP load. Этот показатель, однако, в процессе исследования не снижался, а процент измерений ДАД, превышающих норму, к концу исследования даже увеличился по сравнению с исходным. В то же время "эффект плацебо" не был выражен в отношении средних величии САД. Величина . САД в конце последнего периода плацебо была достоверно ниже, чем при приеме плацебо в условиях двойного слепого метода. Однако, отмечалось снижение средних величин САД за время приема плацебо больными в стационаре. Причем, разность между максимальной и минимальной средними величинами САД за 24 часа -'составила 4.S мм рт.ст. Достоверно снизились и средние величины ЧСС.

Таким образом, спонтанная вариабельность АД при проведении АД-моннторирований в стационаре с использованием стандартного дневника физической активности оказалась относительно небольшой. Как показал дисперсионный анализ, стандартная остаточная ошибка измерений средних величин ДАД за 24 часа составила ±1.4 мм рг.ст., что позволяет считать снижение этого показателя на 3 мм рт.ст. достоверным антигипертензивкым эффектом.

В то же время фактические эффекты исследовавшихся антигипертензивных препаратов значительно превосходили эти величины. Можно сделать вывод, что соблюдение определенных методических требований яри проведение монитори-рования АД в стационаре у больных с АГ, не получающие лечении (относительное ограничение физической активности, использование стандартного дневника с индивидуально подобранным воспроизводимым уровнем физической активности при проведении повторных исследований), способствует уменьшению величины спонтанного снижения средних величин ДАД и вариабельности средних величин САД и ДАД. Это должно повысить точность оценки антишпертечзианого эффекта лекарств, несмотря на возможное статистически достоверное спонтанное снижение АД и "эффект плацебо". Данный вывод представляется наиболее важным следствием результатов, полученных а первой части работы.

Антнгнпсртешпвиый эффект бисопролола в сравнении с пропранололом,

мстопрололом н плацебо,

Резуль-лты 24-часового мошпорнропамия ЛД представлены в таблице 2. Оценивались средине величины САД, ДАД и ЧСС за 24 часа, а также отдельно за "дневной" (9.00-23.00 и 7.00-9.00 включительно) и "ночной" периоды. Все три ББ достоверно снижали уровни АД и ЧСС по сравнению с плацебо в дневное, ночное время, а также в среднем за 24 часа. Применение критерия множественных сравнении Дункана в дисперсионном анализе эффекта препаратов дало возможность выявить достоверные различия в антипшертенцщцом эффекте всех трох препаратов на протяжении 24 часов по всем анализируемым параметрам. Эффект бнеопроло-ла по данным суточного АД-мони юрнровання превосходил эффект метопролола и пропранолола, а эффект метопролола превосходил эффект пропранолола. В то же время, только в "дневной" период эффект метопролола по ряду параметров - снижение САД, а также показателя BP load для ДАД и САД, превосходил эффект бисопролола. В ночное время метопролол вызывал наименьшее снижение АД по сравнению с двумя другими препаратами. Все три препарата вызывали также значительное снижение средних величин ЧСС.

Отдельно изучался эффект препаратов в первые часы их действия. Почасовой анализ изменений САД и ДАД показал, что препараты не вызывали избыточного снижения АД. Максимальное снижение АД под действием всех трех препаратов наблюдалось через 2 часа после их приема. Коэффициент КЭ:ПЭ бисопролола составил 91,9 % для ДАД н 92,2 % для САД. Соответствующие коэффициенты для метопролола составили 58,9 и 63,0%, для пропранолола - 39,9 и 49,5% (таблица 3). Бисопролол оказывал менее выраженный эффект на максимуме действия, чем два друтих препарата, но зато значительно превосходил их по эффективности в точке условного минимума и дал таким образом более высокий коэффициент КЭ:ПЭ. Следовательно, антнгипертензивный эффект бисопролола сохранялся на протяжении суток более равномерно, чем эффекты двух других препаратов (см. рис. 1).

В исследовании впервые проведено столь подробное изучение особенностей антигипертензивного эф'фекта бисопролола на протяжении 24 часов в сравнении с . аналогичными свойствами двух характерных представигелей ББ: «алойного пропранолола и кардиоселективного метопролола. В целом, нашла подтверждение высокая эффективность препарата на протяжении 24 часов не только на осковй-

Таблица 2.

Средние данные (М±п»> и продолжительность повышения АД (*) по результатам мониторировзния при приеме суточных доз трех бета-адреноблокаторов н плацебо за 24 часа, только днем и только ночью.

плацебо ОИСОЛро lo.l 10 Mi rrportputoro I 1 Ml Ml чеюпро rn t 2H(i

параметры 24 часа .ICUL ночь 24 часа ..tm ночь 24 часа ,1t Hb НОЧЬ 24 часа .Icln, ll't'Ib

САД (мм рт.ст.) 151,110, 6 156,4+0, 6 139.011. 3 138,210,6 s*U 142.910,6 X + 127.3+1,3 X + # 141,440.6 \ 147.110.6 X 12X.011J \ и I3M1<>,6 x + 142,4+0,6 X + о 13И.4+IJ V

В юм чис ле :«измерений САД > 140(*) 68,211.6 79,211,7 42,913,6 43,6+1,6 \ + tf 60,041,7 x + 22.213.6 x + # 52,2+1,6 X 64,111,7 \ 24.6+3.6 x Я 50.0+1.6 x + <A,X±1,7 % +0 34.5+3,6 X

ДАД (мм рт.о.) 101,010, * 104,8+0. 5 92411.0 90,910.4 x + « 94,510.4 * + 82.611,0 x + tt 93,410,4 X 97,4+0,4 X S4.211,0 \H 91Л10.4 x + 94,6+0.4 X + 65,211,0 X

В 1сл1 Ч1К.1С : .1 измерений Л АД >Ч0(») 81.8+1.6 92.411.6 57.413," 55,Я+|,6 x + # 66,5+1,6 X + 31.013,9 x + # 62.Stl.fc X 73,R11,6 X 36.S+J.9 X 56.711,6 k + 65.8 + 1,6 * + о 35,7+3.9 X

ЧСС (>д.в М1Ш.) 6S,6±'IJ 71.740,3 61.410.5 58,610,3 X + 60,6103 X + 54.0+0.5 x + # 59.010J \ (MJtUJ \ 55,8+0.5 \ 5S.710J x + 60,410.3 X о 54.6+11,5 x +

(*) частота повышения АД. равного или превышающего указанный уровень, за различные периоды суток, выраженная в процентах от числа измерении: всего за сутки при каждом моикторироваинк было выполнено 42 измерения, из них днем - 34 измерения, ночью - 8 измерений, о - показатель достоверно ниже, чем соответствующий, вычисленный для бисопролола. \ - показатель достоверно ниже, чем соответствующий, вычисленный для плацебо. + - пока гель достоверно ниже, чем соответствующий, вычисленный для пропранолола. # - показатель достоверно ниже, чем соответствующий, вычисленный для метопролола.

Некоторые фармакодинамнческие показатели трех бетз-адреноблокаторов, определенные по данным 24-часовых А1-

мониторирований у 14 больных с мягкой-умеренной АГ.

СИСТОЛИЧЕСКОЕ АД. мм рт.ст.

параметры время точки "ПЭ" средняя величина АД в точке "ПЭ" разность с плацебп в точке "ПЭ" средняя величина АД в точке "КЭ" разность с плацебо в точке "Ю* коэффициент "КЭ-.ПЭ" (%)

бисопролол 2 часа 141,1+6,1 12,8 144,6+4 Л 11.8 92,2

метолролол 2 часа 136,6+4,3 17,3 152,4+5.1 10,9 63.0

пропранолол 2 часа 138.5+6.4 15,4 157,2+5.6 | 6,1 39,9

ДИАСТОЛИЧЕСКОЕ АД. мм рт.ст.

параметры время точки "ПЭ" средняя величина АД в точке "ПЭ" разность с плацебо в точке "ПЭ" средняя величина АД в точке "КЭ" разность с плацебо в точке КЭ" коэффициент "КЭ:ПЭ" (".)

бисопролол 2 часа 91,5 ±3.4 12.4 93,7+3.2 11.4 91.2

мотопролол 2 часа 88Д±2,6 15,8 101.1+2,5 9,3 58.9

пропраполол 2 часа 93,0±3,1 10,9 105.0+2,4 5,4 49.5

Рис. I

Средние величины ДАД при приеме суточных дот плацебо и бисопролола у 14 больных с мягкой и умеренном артериальной птсртснзисП по данным

моннторировання.

нин данных мониторирования АД, но и по результатам измерения АД традиционным способом.

С другой стороны, вычисление процента измерений ЛД в ночное время, при которых САД было меньше ЮОммрт.ст. к одновременно ДАД было меньше 60 мм рт.ст., показало отсутствие избыточного гипотензивного действия в ночное время у всех трех изученных препаратов. Определение средних величин АД в ночное время также подтвердило безопасность антигипертензивното действия суточных доз изучаемых ББ. Бисонро^ т, также ках и пропранолол и метопролол, не вызывал избыточного снижения АД и в первые часы своего дейтчч, Всг это характеризует антигипертензивиыи эффект нового препарата с положительной стороны.

Проведенные исследования демонстрируют также высокую надежность метода 24-часового мониторирования АД в оценке эффективности разовых доз препаратов при соблюдении описанных методических подходов. Метод позволяет оценить тонкие различия в действии изученных лекарств, которые не удается определить с помощью традиционных измерений АД.

Сравнительной изучение ангигипертаинвной эффективности нифедипина

и лропранолола при их длительном приеме с помощью 24-часового мониторирования АД.

В таблице4 представлены результаты -исходных средних показателей АД-мониторирования за 24 часа в двух рандомизационных группах. Исходные показатели АД-мониторирования (средние величины САД, ДАД и показатель BP load) достоверно в двух группах не различались. Однако во второй группе отмечались достоверно более высокие средние величины ЧСС.

В таблице 5 приведены изменения результатов мониторирования АД под действием однодневного, двухнедельного и шестинедельного приема нифедипина. Ннфедипин в изученных дозах оказывал выраженный антигипертензивиыи эффект. При этом, значительно снижались как средние величины САД и ДАД, так и показатель BP load. Наиболее выраженный эффект препарата по динамнке средних величин ДАД и соответствующего показателя BP load отмечался в первый день приема, затем этот эффект несколько снижался. Впрочем, единой закономерности изменения всех параметров при длительном приеме нифедипина не было. Так, например, максимальное дейстпие нифедипина на средние величины САД и соответствующий показатель BPloail отмечалось после двухнедельною приема

препарата. Нифедипин вызывал также увеличение средних величин ЧСС на 3-5 уд. в мин., причем максимум этого эффекта наблюдался после двух недель приема лекарства.

Таблица 4, Воспроизводимость среОних Оашмх (М±т) и продолжительности повышения АД (*) при приеме плацебо по раулыпатам Очу.х 24-часовых моииторировшшй в Овух группах по П больным с мягкой и умеренной А Г.

параметры группа 1 группа 2

САД (мм рт.ст.) 140,4+0,5 141,3±0,5

В том числе % измерений САД > 140(*) 52,0±1,4 54,8±1,5

ДАД (мм рт.ст.) 96,9+0,3 97,2±0,3

В том числе % измерений ДАД>У0С) 76,6+1,2 77,5±1,2

ЧСС (уд.в мин.) 64,8+0,2 X 66,5±0,2

(*) частота повышения АД, равного или превышающего указанный уровень в течение суток, выраженная в процентах от числа измерений; всего за сутки при каждом мониторированин было выполнено 49 измерений, х - показатель достоверно ниже, чем соответствующий, вычисленный для группы 2.

группа 1 - больные, рандомизированные на прием нифедипина. группа 2-больные,рандомизированные на прием пропранолола.

Результаты исследования аналогичного действия пропранолола приведены в таблице 6. Обращает на себя внимание значительно менее выраженный эффект пропранолола в изученных дозах по сравнению с нифедипином. Кроме того, эффект препарата по всем изучавшимся параметрам в первый день и после 6 недель приема достоверно не различался. Более того, после двух недель приема пропранолола эффект был даже достоверно ниже, чем в первый день. Изменения средних величин САД н ДАД и показателей BP load подчинялись единой закономерности. Пропранолол выбывал выраженное снижение средних в -тичин ЧСС. Средние величины ЧСС достигали минимальных значений после д^к недель приема препарат» и затем достоверно н" изменялись.

К»

Изменения средних данных (М *-т) и продолжительности повышения АД (*) за 24 часа по результатам моннторирования у 12 больных с мягкой и умеренной АГ под действием длительного приема нифеднпина в сравнении с плацебо.

параметры. плаиебо (Ч дней) 1 день 2 недели 6 недель

САД (мм рт.ст.) 141,1¿0,4 127,3+0,5 125,3±0,5 127,4+0,5

0 о 1 6 о

!' том числе % измерений САД > !40(*) 54.3+1,2 19,4+1,6 17,0±1,6 22,111,6

0 об 0

ДАД (мм рт.ст.) 97,0+0.3 86,7±0,4 88,1+0... 88,1+0.4

о 2 6 0 о

1'. том числе % измерений ДАД > 90(*) 75.911.2 42,9+1,7 45,9±1.7 48.6+1,7

об 0 о

ЧСС (уд.в мин.) 64,8+0,2 69.3+0,2 70,9+0,2 67,210,2

126 2 1 2

(*) частота повышения АД. равного или превышающего указанный уровень в течение суток, выраженная в процентах от числа измерений; всего за сутки при каждом мониторировании было выполнено 49 измерений.

0 - показатель достоверно ниже, чем соответствующий, вычисленный дчя плацебо.

1 - показатель достоверно ниже, чем соответствующий, вычисленный в первый день лечения.

2 - показатель достоверно ниже, чем соответствующий, вычисленный после двух недель леч-мия.

6 - показатель достоверно ниже, чем соответствующий, вычисленный после шести недель лечения.

Таблица б.

1 Ьменешш средних данных (М±гп) и продолжительности повышения АД (*) за 24 часа по результатам мониторировання у 11 больных с мягкой и умеренной АГ под действием длительного приема пропранолола в сравнении с плацебо.

! параметры плацебо (9 дней) 1 день 2 недели 6 недель

! САД \мм рт.ст.) 140,6±0,4 133,3+0,5 137,0±0,5 133,7±0,5

о 2 о о 2

В том числе % измерений САД > 140(*) 52,8+1,3 36,6+1,8 42,7+1,8 36,4+1,8

о 2 о о 2

Д \Д (мм рт.ст.) 96,9+0,3 90,1 ±0,4 92,8±0,4 90,4+0,4

о 2 о о 2

В том числе % измерений ДА Д > 90(*) 76,8+1,3 54,5±1,8 61,9+1,8 53,7+1,8

о 2 о о 2

ЧСС(уд.в мин.) 66/±0,2 58,8±0,3 57,1±0,3 56,6±0,3

о о 2 о 1

(*) частота повышения АД, равного или превышающего указанный уровень в течение суток, выраженная ь процентах от ла измерений: всего за сутки при каждом мониторировании было выполнено 49 измерений.

0 - показатель достоверно ниже, чем соответствующий, вычисленный для плацебо.

1 - показатель достоверно ниже, чем соответствующий, вычисленный в первый день лечения.

2 - показатель достоверно ниже, чем соответствующий, вычисленный после двух недель лечения.

6 - показатель достоверно ниже, чем соответствующий, вычисленный после шести недель лечения.

Проведенное в стандартных условиях с идентичным режимом двигательной активности при повторных АД-моннторированиях исследование демонстрирует возможность оценки эффективности препаратов в условиях стационара как при однократном приеме, так и при длительном, а также соотношения этих эффектов.

Существуют данные о возможности развития толерантности к нифедипину у больных с АГ. Однако, в этих работах не использовалось 24-часовое монигориро-ваннс АД. Результаты нашего исследования подтверждают некоторое ослабление эффекта препарата после 6 неде1 , приема по сравнению с первым днем лечения (таблица 5).

Проведенное исследование выявило четкую зависимость выраженности ан-титипертензивного эффекта пропранолола от длительности приема, одинаковую для всех параметров АД-моннторировання за исключением ЧСС. Эффект препарата после 2 недель приема был наименее выражен и достоверно меньше, чем после 6 недель лечения (таблица 6). В то же время обращает на себя внимание достаточно выраженный эффект пропранолола в первый день приема. Этот эффект достоверно не отличался от эффекта препарата после 6 недель лечения. Описания подобного соотношения эффективности пропранолола в первый день приема, после двух недель приема и после длительного лечения в известной нам литературе не встречалось. По-видимому, использование АД-мониторирования позволило зафиксировать достаточно значительный эффект пропранолола в первый день его приема ввиду отсутствия тревожной реакции больных на измерение АД, которое нередко в начале лечения выражено особенно заметно. Кроме того, предыдущие исследования антигипертензивной эффективности пропранолола основывались на измерениях АД традиционным способом, которые не давали достаточного представления о действии лекарства на протяжении всея 24 часов.

Важно, что эти закономерности действия препаратов при длительном приеме не удалось определить при контроле АД традиционным способом. Можно было отметить лишь недостоверную тенденцию к снижению эффективности пропранолола после двух недель лечения.

Таким образом, метод суточного АД-мониторирования позволил выявить новые особенности антигипертензивното действия ннфединина и пропранолола при их курсовом приеме. Это позволяет рекомендовать его при соблюдении специальных методических требований для оценки антигипертензивното эффекта новых препаратов при различных способах их дозировки. Сформулированные рекомендации по контролю за эффективностью лечения пропранололом и ннфедипп-

ком представляется возможным использовать и при измерении АД традиционным способом.

Данные ЭХО-кярдиографического исследовании.

ЭХО-кардиографическое исследование было проведено в общей сложности у 22 больных. 12 из этих больных были рандомнзированы в группу лечения пропра-нололом, 10 - в группу лечения нифедипином. Исходные данные (в том числе толщина задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки, масса миокарда, индекс массы миокарда, конечный систолический размер, конечный диастолический размер) в двух группах достоверно не различались за исключением размера левого предсердия. Он был достоверно больше в группе принимавших пропранолол (3,87±0,0Ксм. против 3,610,09 см.). Средние величины всех вышеперечисленных параметров у 9 больных, принимавших нифедилин в процессе лечения достоверно не изменились. В группе из Л больных, принимавших пропранолол под действием лечения достоверно увеличился конечный систолический размер с 3,43±0,0! до 3,47±0,01 см. Величина конечного днастолического размера достоверно не изменилась.

У больных с удовлетворительной акустической доступностью сердца оценивалась также связь между результатами двух АД-мониторированнй при приеме плацебо и ЭХО-кардиографическими признаками гипертонической болезни сердца, определенными по данным первого ЭХО-кардиографическом исследовании. На основании результатов корреляционного анализа показано, что данные 24-часового мониторирооания АД в стационаре обладают прогностической значимостью в отношении признаков гипертонической болезни сердца, особенно размера левого предсердия. Однако, онн не превосходят в этом отношении данных, полученных при традиционных измерениях АД. Величины ДАД, определяемые в стационаре как традиционным способом, так и с помощью мониторирова-ния, видимо, не обладают такой прогностической ценностью.

Можно сделать вывод, при монпторировании АД в стационаре отмечается уменьшение величины спонтанных колебаний АД, особенно ДАД. Это повышает точность фармакодинамических исследований и достоверность их результатов, но сьижаег ценность полученных показателей АД-мониторирования в отношении возможности предсказать выраженность гипертрофии .иокарда у конкретного больного с АГ.

Суточное Холтеровское мошггорированке ЭКГ.

Горизонтальные к и-образные депрессии сегмента БТ глубиной не менее 1 мм, продолжительностью не менее 1 мин. с интервалами между эпизодами не менее I мин. и максимальной глубиной депрессии, совпадающей с максимумом ЧСС по данным суточного ЭКГ-мониторированкя наблюдались у 3больных (11,5%). Все эпизоды депрессии зарегистрированы при физической нагрузке с ЧСС 100-130 уд. в мин. У 2 из этих больных впоследствии был подтвержден диагноз ИБС. 2 больных из этой груг ы принимали пропри молол. У обоих под действием лечения уменьшилось количество (с 4-6 до 2-3) и глубина дег., сссиП сегмента БТ (с 2,4-1,6 до 1,0 мм). У больного, принимавшего нифедипин, изменений в количестве и в характере депрессий под действием лечения не было. Все вышеописанные ишемические депрессии сегмента БТ были безболевыми.

Следует отметить, что почти у половины (12 из 26 - 46,2 % больных) отмечались своеобразные безболевые депрессии сегмента БТ во время физических нагрузок (ходьба по лестнице). У этих больных возникала горизонтальная или и-образная депрессия сегмента БТ, аналогичная описанным выше. Однако, мак симальная глубина депрессии соответствовала моменту возвращения ЧСС к исходному уровню (ЧСС при физических нагрузках составляла 110-160 уд. в мин.). Вышеописанные депрессии сегмента БТ наблюдались у 5 больных, принимавших пропранолол. У 4 из них эти депрессии исчезли в первый же день лечения (ЧСС при нагрузках уменьшилось до 90-100 уд. в мин.). У одного больного количество и характер депрессий сегмента БТ не изменились. В группе больных, принимавших нифедипин, такие депрессии БТ отмечались у 7 больных. У 5 больных лечение не вызвало изменении в характере и количестве депрессий. У одного больного эти депрессии сегмента БТ исчезли в первый день лечения; у одного из больных в конце курса лечения нифедипином количество депрессий сегмента БТ увеличилось с 2 до 6.

Важно подчеркнуть, что депрессий сегмента БТ, связанных с другими, помимо физических нагрузок, причинами (повышение АД, избыточное снижение АД в ночное время, психоэмоциональные реакции), ни у кого из обследованных больных зарегистрировано не было.

Проведенное исследование не выявило каких-либо изменений ЭКГ в ночное время при снижении АД менее 100/60 мм рт.ст. Однако, это не свидетельствует о том, что такое снижение АД безопасно для любого больного с А Г. Безусловно.

требуются дальнейшие исследования у больных с АГ и сопутствующей ИБС в старшем возрасте (более 60 лет). Кроме того, возможно, что наряду с ЭКГ-мониторированнем для контроля безопасности антигипертензивных лекарств в ночное время у таких больных следует применять и некоторые другие методы: регистрация ЭЭГ, определение сердечного индекса и общего периферического сопротивления. В то же время эпизодическое снижение АД в ночное время, вероятно, не представляет реальной опасности для больных с АГ без серьезных сопутствующих заболеваний.

Выявление безболевых депрессий сегмента ST у значительной части обследованных больных с АГ привлекает вннмание, однако, этого признака еще недостаточно, чтобы подтвердить вывод о возможности развития "немой" ишемии миокарда у больных с ГБ. Основным критерием включения в исследование были данные суточного мониторирования АД. Больные с признаками ИБС из исследования не исключались.

Таким образом, продемонстрирована высокая надежность метода мониторирования АД в подборе длительной медикаментозной профилактики больным с АГ. В то же время возможности оценки безопасности антигипертензивной терапии с помощью мониторирования АД требуют дополнительного изучения.

ВЫВОДЫ

1.По данным повторных мониторировгний АД в стационаре без приема специальной антигипертензивной терапии с использованием стандартного суточного режима физической активности у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией средние величины ДАД за 24 часа снижаются в течение месяца не более чем на 1,0 мм рт.ст. На основании результатов дисперсионного анализа показано, что при приеме препарата снижение средних величин ДАД за 24 часа на 3 мм рт.ст. по данным АД-моннторирования указывает иа достоверный антиги-пертензивный эффект.

2. На фоне приема плацебо двойным слепым методом в стационарных усло-внях,по дцнным повторных 24-часовых мониторирований АД у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией, отмечается достоверное снижение средних величин ДАД и специального показателя BP load.

3. Новый кардиоселегстиеный бета-адреноблокгнор бисопролол, при на ¡начеши! один раз вдень в ДоЗе 10 мг обеспечивает ривиомернли и безопасный aiuit-

гипертензивный эффект на протяжении 24 часов (коэффициент "конечный эф-фект:пиковый эффект" {КЭ:ПЭ} для ДАД=91,2), превосходящий эффект пропранолола в дозе 80 мг 2 раза в день (коэффициент КЭ:ПЭ для ДАД=49,5).

4. Кардиоселективный бета-адреноблокатор метопролол при назначении в дозе 100 мг 2 раза в день оказывает выраженный и достаточно равномерный анти-гипертензивный эффект средней продолжительности в дневное время (коэффициент КЭ:ПЭ для ДАД=58,9) и незначительный - в ночной период.

5. По данным повторных комплексных суточных мониторирований ЭКГ и АД, снижение АД до цифр 80/50 мм рт.ст. в ночное время „од действием антнги-пертензивных препаратов не сопровождалось выраженными изменениями ЭКГ у больных с артериальной гипертензией без серьезных сопутствующих заболеваний.

6. Максимальный антигнпертензивныП эффект нифедипина при курсовом приеме в лозах 10-20 мг 3 раза в день определяется в первый день приема. При длительном лечении нифедипнном в течение 2-6 недель наблюдается достоверное снижение его эффекта, что сзидетельствуег о развитии толерантности к антиги-пгртензивному эффекту нифедипина.

7. Ангигнпертензивный эффект пропранолола при курсовом приеме в дозах ¿0, 80 и 120 мг 2 раза в день отмечается уже с первого дня лечения и достигает максимума после 6 недель приема препарата. Однако, после двух недель приема препарата определяется достоверное снижение его антнгипертензивного эффекта, что указывает на необходимость контроля эффективности избранной дозы пропранолола в этот период.

8. 24-часовое мониторирование АД ямяется надежным методом для выбора и контроля длительной медикаментозной профилактики у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией, так как оно позволяет оценить продолжительность и равномерность антнгипертензивного эффекта суточных доз препаратов, а также дать сравнительную характеристику эффективности препаратов при их разовом и курсовом приемах.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении повторных 24-часовых мониторирований АД в стационаре для оценки антигипертензивного эффекта препаратов целесообразно использовать стандартный дневник физической активности с индивидуально подобранными и воспроизводимыми физическими нагрузкам«.

2. Антигипертензивный эффект нифедипнна в избранной дозе наиболее целесообразно контролировать уже в первый день лечения, а антигипертензивный эффект пропранолола - после двух недель приема препарата.

3. Кардиоселективный бета-адреноблокатор пролонгированного действия бисопролол при в дозе 10 мг один раз в день можно рекомендовать для длительной медикаментозное профилактики большинству больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Метелица В.И., Дуда С.Г., Горбунов В.М., ВисЬпег-МоИ а, ДеевА.Д. и др. Антигипертензивный эффект нового кардиоселективного бета-адреноблокатора пролонгированного действия бисопролола в сравнении с про-пранолодом, метопрололом к плацебо. Принято к печати в журнале "Экспериментальная и клиническая фармакология".

2. Горбунов В.М. Значение 24-часового мониторирования артериального давления в диагностике и лечении артериальной гипертензии. Принято к печати в журнале" Кардиология".

Список условных сокращений

ЛГ - артериальная гнпертензия

АД - артериальное давление

ББ - бета-адреноблокаторы

ГБ - гипертоническая болезнь

ДАД - диастолнческое артериальное давление

ИБС - ишемнческая болезнь с рдца •

КЭ:ПЭ - коэффициент конечный эффект:пиковый эффект

САД - систолическое артериальное давление

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭЭГ -электроэнцефалограмма

BP load - blood pressure load, процент измерений АД от их общего числа, превышающих нормальный уровень (140 мм рт.ст. для САД и 90 мм рт.ст, для ДАД)