Возможности аторвастатина в комплексном лечении распространенного псориаза у больных артериальной гипертонией

Школьник, Марина Николаевна

Диссертации по медицине → Кожные и венерические болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Возможности аторвастатина в комплексном лечении распространенного псориаза у больных артериальной гипертонией

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Школьник, Марина Николаевна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.11

Автореферат диссертации по медицине на тему Возможности аторвастатина в комплексном лечении распространенного псориаза у больных артериальной гипертонией

На правах рукописи

и03471ТЭ

Школьник Марина Николаевна

«Возможности аторвастатина в комплексном лечении распространенного псориаза у больных артериальной гипертонией»

14.00.11 - кожные и венерические болезни 14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 а ^т)

Москва - 2009

003471791

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московский Государственный Медико-стоматологический Университет Министерства здравоохранения и социального развития

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор Перламутров Юрий Николаевич

доктор медицинских наук,

профессор Васюк Юрий Александрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Потекаев Николай Николаевич

доктор медицинских наук,

профессор Арутюнов Григорий Павлович

Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Защита диссертации состоится года в /У часов на

заседании диссертационного совета Д 208.040.10 при ГОУ ВПО Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова по адресу: 119991, Москва, ул. Трубецкая д. 8, стр.2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект д.49

Автореферат разослан

г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Эрдсс Светлана Ильинична

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ЛГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АЛТ - аланннамннострансфераза

АПФ - ангиотензин-превращаюшнн фермент

ACT - аспарагннаминотрансфераза

ГМГ-КоА-редуктаза - З-гндроксн-З-метилглютарил коА- редуктаза

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИБС - шемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкш?

КФК - креатипфосфокнназа

ЛЖ - левый желудочек

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ММЛЖ - масса миокарда ЛЖ

САД - систолическое артериальное давление

СМАД - суточное мониторирование АД

СРВ - С-реактивный белок

МЖП - межжелудочковая перегородка

ФНО-а - фактор некроза опухолп-а

ХС-холестерин

ЧСС - частота сердечных сокращений

DLQ] - опросник Дерматологического Индекса Качества Жизни

ICAM-1 - внутриклеточный белок адгезии

LFA-1 - лейкоцитарный антиген

SF-36 - опросник medical outcomes study short form 36

PASI - Psoriasis Area and Severity Index (индекс распространенности и

тяжести псориаза)

PDI - псориатический индекс нарушений

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Псориаз является одним из наиболее распространенных заболеваний кожн с частотой встречаемости 1,5-3% в общей популяции (В.А. Молочков, 2007; М.Р. Schon, 2005) и до 20% среди пациентов дерматологических стационаров (Г.Н. Маринина, 2000). В настоящее время предполагают, что псориаз является аутоиммунным заболеванием, при котором презентация антигенов Т-хелпера запускает секрецию провоспалительных цитокннов, которые и приводят к пролиферации кератиноцитов и экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках (J.G. Krueger, 2005). Эти изменения привлекают другие эффекторные Т-клетки из микроциркуляторного русла (С.Г. Милевская, 1998), которые в свою очередь, активируются и приводят к секреции еще большего количества цитокннов (М.М. Шегай, 1998; D.J. Veale, 2005). Тем самым формируется порочный круг, приводящий к образованию классической псориатической папулы.

случаях резистентной артериальной гипертонии (Е. Magen, 2004; L. Terzoli, 2005). В настоящее время открываются новые липид-независимые эффекты статинов (G. Paragh, 2004; N. Werner, 2002). Накапливается все больше доказательств иммуномодулирующей активности статинов (B.C. Гуревич, 2007; F.R. Danesh, 2003). Статины обладают способностью снижать экспрессию и действие различных молекул на поверхности лейкоцитов (G. Weitz-Schmidt, 2001). Статины обладают способностью снижать экспрессию молекул адгезии, внутриклеточный белок адгезии (ICAM-1), белок хемотаксиса моноцитов-1 (МАС-1), лейкоцитарный антиген (LFA-1), а также блокируют секрецию некоторых провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-а (ФНО-а) и у-интерферон (Н. Methe, 2005; G. Weitz-Schmidt, 2004; В. Zubelewicz-Szkodzinska, 2004). Учитывая вышеописанные эффекты статинов, а также безопасность их использования, возможность перорального приема и относительно невысокую стоимость представляется целесообразным их применение при псориазе.

Цель исследования: Оценка эффективности применения аторвастатина в комплексном лечении распространенного псориаза у больных артериальной гипертонией.

Задачи исследования:

1. Оценить клиническую эффективность применения аторвастатина в комплексной терапии распространенного псориаза.

2. Уточнить механизм действия аторвастатина при распространенном псориазе с использованием иммунноморфологического метода.

3. Определить влияние аторвастатина на клиническое течение артериальной гипертонии и показателей внутрисердечной

гемодинамики у больных распространенным псориазом и артериальной гипертонией.

4. Изучить влияние аторвастатина на качество жизни больных распространенным псориазом и артериальной гипертонией. Научная новизна

Впервые проведено исследование эффективности аторвастатина у больных распространенным псориазом и артериальной гипертонией.

Впервые прослежена динамика уровня системного и местного воспаления на фоне терапии аторвастатином. Показано снижение исходно повышенного уровня провоспалительных цитокинов в крови и тканях при лечении аторвастатином.

Установлена взаимосвязь между распространенностью псориаза и степенью местного иммунного воспаления.

Выявлено снижение массы миокарда левого желудочка на фоне терапии аторвастатином в сочетании со стандартной терапией у больных АГ.

Практическая значимость Лечение аторвастатином в сочетании со стандартной терапией безопасно и достоверно уменьшает выраженность псориаза по шкале РА81 уже к третьей неделе лечения. К шестому месяцу терапии отмечено дальнейшее нарастание клинического эффекта.

Лечение аторвастатином ведет к значимому росту качества жизни больных псориазом и АГ.

Выявлена корреляционная взаимосвязь уровня местного иммунного воспаления с тяжестью псориаза.

Лечение аторвастатином сопровождается редукцией иммунного воспаления как на системном, так и на местном уровне, что подтверждает патогенетическую обоснованность его применения при псориазе. Добавление аторвастатина к комплексной терапии АГ способствует достоверному уменьшению размеров

левого предсердия и массы миокарда левого желудочка.

Положения, выносимые на защиту:

1. Лечение аторвастатином в сочетании со стандартной терапией безопасно и достоверно уменьшает выраженность псориаза по шкале РАБ1 уже к третьей неделе лечения. К шестому месяцу терапии отмечено дальнейшее нарастание клинического эффекта.

2. Лечение аторвастатином ведет к значимому росту качества жизни больных псориазом и АГ.

3. Существует корреляционная взаимосвязь уровня местного иммунного воспаления с тяжестью псориаза.

4. Лечение аторвастатином сопровождается редукцией иммунного воспаления как на системном, так и на местном уровне.

5. Добавление аторвастатина к комплексной терапии АГ способствует достоверному уменьшению размеров левого предсердия и массы миокарда левого желудочка.

Внедрение результатов работы в практику. Результаты работы внедрены в практику больницы № 14 им. В.Г.Короленко.

Апробация диссертации состоялась на межкафедральной научной конференции кафедры кожных и венерических болезней ГОУ ВПО МГМСУ и кафедры клинической функциональной диагностики ФПДО МГМСУ 27.03.2009г. Основные положения диссертации изложены на XXXI итоговой конференции молодых ученых МГМСУ (Москва, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 научные работы, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК России.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 103 страницах машинописного текста. Содержит: введение, 5 глав, выводы, практические рекомендации и список литературы. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 10 рисунками.

Библиография включает 17 отечественных и 186 зарубежных

источников. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 10 рисунками.

Материалы и методы исследования. В исследование были включены 63 пациента с распространенным псориазом и АГ. Для исключения гетерогенности результатов по половому признаку все пациенты были мужского пола. Средний возраст составил 55,0± 11,6 года.

Средняя длительность псориаза составила 13 лет (4,0; 30,0). При этом сезонный фактор имел значение у 21 (33,3%) пациента. У 45 (71,4%) больных отмечались повторные госпитализации в связи с обострением псориаза в течение последних трех лет. Средняя распространенность псориаза по шкале РАБ1 составила 22,2 (13,4; 24,6).

У 19 (30,2%) пациентов выявлена I степень АГ, у 26 (41,2%) - II, у 18 (28,6%) - III. Длительность АГ составила 7,2±4,8 лет.

Степень риска сердечно-сосудистых осложнений оценена как очень высокая у 20 (31,75%), высокая - у 24 (38,1%) и средняя - у 19 (30,2%) больных.

Выявлены следующие факторы риска: курение - у 45 (71,4 %); ожирение - у 26 (41,3%); постоянные психо-эмоциональные нагрузки - у 14 (22,2%) больных. Преобладали пациенты с умственным характером труда - 39 (61,9%), физическим трудом занимались 24 (38,1%) больных, из них тяжелым - 4, средней тяжести - 12, легким - 8 больных. Инвалидность имели 23 (36,5%) пациента, из них II группу - 15 и III группу -8. Сопутствующие заболевания выявлены у 77 (46,1%) больных.

Заболевания желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит, хронический холецистит, язвенная болезнь желудка и 12- перстной кишки) выявлены у 18 (28,5%) больных, заболевания дыхательной системы - у 24 (38,1%), опорно-двигательного аппарата - у 20 (31,7%).

При анализе особенностей медикаментозного лечения отмечено, что ингибиторы АПФ получали 47 (74,6%) пациентов, р-адреиоблокаторы - 20 (31,3%), антагонисты кальция -4 (6,3%), диуретики - 20 (31,3%).

Всем пациентам проводилось стандартное лечение псориаза в условиях дерматологического стационара: препараты кальция, тиосульфат натрия, АТФ, витамины группы В, гепатопротекторы, наружная терапия (2% салициловая мазь на гладкую кожу, 2% серно-салициловая мазь на волосистую часть головы). После выписки из стационара всем пациентам рекомендовалось продолжение наружной терапии (нестероидные мази).

В рамках нашего исследования оценивалась эффективность терапии аторвастатином (Аторис, КЯКА, Словения) в комплексном лечении больных распространенным псориазом и АГ. В связи с этим все больные были рандомизированы на 2 группы: 48 больным, включённым в первую группу, дополнительно к стандартной терапии был назначен аторвастатин в суточной дозе 20 мг; 15 больных, составивших контрольную группу, получали только базисную терапию псориаза и АГ.

Вышеописанное лечение продолжалось в течение 6 месяцев. Клшшко-функцнональное обследование проводилось при включении в исследование, через 3 недели и 6 месяцев после начала лечения (рис. 1).

Агорвастагнн 20 мг/сутки п=48

63 пациент (Псориач ЬАГ)

Глкжаиаг Са 10% р-р в/м \ Тиосульфат 30% р-р р/ц А1гп1Л1стамшшые средсгва Наружная терапия (пег ормопальшя):

серно-иштоиювая мшь, •2 й о салициловая маи., •2-5% мл и. АСД • 29о берно-нлфгалаиоиая ьшь

п-15

3 недели

6 месяцев

Рис. 1. Дизайн исследования.

Клиническое обследование больных включало анализ жалоб, анамнеза и данных физикального исследования. Оценивали уровень образования, характер труда, факторы риска, поражение органов-мишеней, отягощенную наследственность, степень физической активности, длительность, стадию и степень АГ, критерии стратификации риска АГ, сопутствующие заболевания. Выясняли проводимые ранее лечебные мероприятия, сведения о трудоспособности. Степень АГ определяли в соответствии с критериями ВНОК 2004 г., ЕОК 2003 г. Индекс массы тела рассчитывали по формуле: вес (кг)/рост2 (м). При объективном исследовании оценивали общее состояние больных, клинические проявления поражения органов-мишеней, сопутствующих заболеваний, измеряли АД и ЧСС.

Объективным показателем псориатического процесса на коже является индекс PASI (Psoriasis Area and Severity Index) - индекс тяжести поражения. Качество жизни больных определяли с помощью специфических опросников DLQI, PDI. Также использовался общин опросник SF-36.

Всем больным проводили лабораторное обследование, включающее клинический анализ крови, определение общего холестерина и его фракций, триглнцеридов, глюкозы, креатинина, мочевины, калия, КФК, лактатдегндрогеназы, ACT, АЛТ. Также проводилось специальное лабораторное обследование с определением уровней ИЛ-10, ФНО-а и высокочувствительного С-реактивного белка (рис. 2).

Рис. 2. Сроки проведения инструментального н лабораторного обследования больных.

Для определения ИЛ-10, ФНО-сс и высокочувствительного С-реактивпого белка применяли метод конкурентного нммуноферментного анализа в разбавленной сыворотке крови. Использовались иммуноферментные наборы фирмы ВютесНса (Австрия). Забор крови проводился в утренние часы, натощак из периферической (кубиталыюй) вены в пробирки на 4 мл крови. Сыворотка крови выделялась центрифугированием в течение 15 минут при 3000 оборотах в минуту. Полученные образцы сыворотки хранились при I -70° до проведения соответствующего анализа в лаборатории ГУ НИИ Ревматологии МЗ РФ (директор чл.-корр. РАМН, профессор Е.Л. Насонов).

Для изучения морфологических и иммунных изменений п псориатической бляшке была проведена биопсия кожи при включении в исследование и через 3 недели лечения. Морфологическое исследование проводилось на кафедре патологической анатомии ГОУ ВПО МГМСУ Росздрапа (заведующий кафедрой д.м.н. профессор О.В. Зайратьянц) и

включало в себя гистологический и иммуноморфологический методы. В качестве первичных специфических антител использовали моноклональные антитела производства фирм NOVOCASTRA, DAKO и Chemicon International:

- к фактору некроза опухоли-а,

- к рецепторам фактора некроза опухолн-а,

- к рецептору из семейства интегринов CD1 la (LFA 1)

Электрокардиограмму покоя регистрировали в 12 стандартных отведениях на многоканальном электрокардиографе MAC-1200ST GE (США) при скорости движения бумаги 25 мм/с.

Для исключения ИБС проводился тредмнл-тест с использованием протокола Bruce (тредмил-система фирмы Del Mar Avionics (США)). При сомнительных или положительных результатах тредмил-теста больные в дальнейшее исследование не включались.

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили с использованием комплекса Pressure Trak 24 - Hour АВР фирмы "PHILIPS" (США). Мониторирование проводили в течение 24-х часов с 15-ти минутными интервалами в дневное время и 30-ти минутными - в ночные часы. Дневные часы были приняты с 06.01. утра до 23.00., ночные часы - с 23.01. до 06.00. Результаты расценивались как достоверные, если во время автоматической обработки было исключено не более 20% измерений.

Двумерную ЭхоКГ сердца проводили-на аппарате Sonos 5500 фирмы «Hewlett-Packard» (США) с помощью датчика S4 в режиме второй гармоники с диапазоном частот 1,8-3,6 МГц. Двумерную ЭхоКГ проводили в соответствии с рекомендациями Комитета по номенклатуре и стандартизации Американской ассоциации эхокардиографии (ASE). Все исследования выполняли в В- и М-режимах с использованием стандартных позиций. Массу миокарда ЛЖ рассчитывали по формуле R. Devereux и N. Reichek, рекомендованной ВОЗ/МО АГ 1999.

Статистическую обработку полученных результатов проводили па персональном компьютере с помощью пакета программ "STATISTICA" 7,0 ("StatSoft Inc.", USA, 2004). При анализе материала для нормально распределенных величин рассчитывали средние значения (М), их стандартные отклонения (SD), а в случае неравномерного распределения признака -медиану и процентили (25%-75%).

Для оценки достоверности различий между двумя группами на одном этапе при нормальном распределении непрерывных величин использовался непарный критерий Стыодента (t-критерий), в остальных случаях при сравнении двух групп использовался непараметрический критерий MannWhitney (U-критерий). Для изучения распределения дискретных признаков в различных группах применяли стандартный метод анализа таблиц сопряженности (%2 по Пирсону). Для выявления взаимосвязи между показателями использовали метод ранговой корреляции Спирмена. Достоверность подсчитывали с точностью до 0,00001. Различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Сформированные группы достоверно не различались по возрасту, длительности заболевания псориазом, частоте повторных госпитализаций, а также распространенности псориаза по шкале PAS1.

Рассматриваемые группы не различались по длительности и степени АГ, факторам риска, суммарному риску сердечно-сосудистых осложнений. Офисные измерения АД между анализируемыми группами достоверно не различались и в обеих группах были выше целевого уровня. Кроме того, между группами не выявлено значимых различий по сопутствующим заболеваниям и инвалидности.

Большая часть больных в обеих группах в составе антигипертензивной терапии получала ингибиторы АПФ. Несколько реже назначались ß-

адреноблокаторы, диуретики и антагонисты кальция. При этом 25 (52,1%) больных в группе аторвастатина и 10 (66,7%) в группе контроля получали комбинированную гипотензивную терапию.

На фоне шестимесячного лечения аторвастатином отмечено выраженное уменьшение тяжести псориаза по шкале РАЭ! (рис. 3).

При этом значительное улучшение было отмечено уже к трем неделям после начала лечения. В группе контроля отмечено улучшение только в течение первых трех недель лечения, при этом степень улучшения была достоверно менее выраженной в сравнении с группой аторвастатина.

47,9% пациентов в группе аторвастатина достигли улучшения до РАЭ!-50% уже к третьей неделе лечения, а к окончанию шестимесячного лечения уровня РАБ1-50% достигли 95,8%. Более того на фоне шестимесячной терапии уровня РА81-75% достигли 81,3%. При этом в группе контроля уровня РАЯ!-50% достигли лишь 13,3% пациентов только к 6 месяцам после включения в исследование.

Баллы 25

212 22,6

Дэ лечения

17Д

*# 10,2

3 нвлели

*# V; ' "

□ А юрнясипш 1 ИКЬтрцль

б \*зсяцен

*- р<0,05 в сравнении с исходными данными ¡/-р-'0,05 в сравнении с группой контроля

Рнс.З. Динамика тяжести псориаза в процессе 6-месячного лечения (РА81).

При анализе стандартных биохимических показателей и данных клинического анализа крови между группами исходно не выявлено достоверных различий. В обеих группах отмечено повышение уровней общего холестерина, а также ЛПНП.

В группе аторвастатина уже через 3 недели лечения отмечено достоверное снижение уровней общего ХС, триацилглицеридов и ЛПНП (рис. 4). Достигнутые показатели оставались стабильными к 6 месяцам терапии. В группе контроля показатели липидного спектра в процессе наблюдения не изменялись. Остальные биохимические показатели не претерпели значительных изменений, что подтверждает безопасность использования аторвастатина у больных псориазом.

ымоль/л

Холестерин

П>п

ммоль/л

3 недели

ТАГ

—Г *и

щш —

ет ¿1

Д) .лнапш 3 недели б яксвцсв

* р<0,05 в сравнении с исходными данными

# р<0,05 в сравнении с группой конгроля на аналогичном этапе

ммоль/л

лпвп

1Д 1

на м

М 02 1— а

Л>

ммоль/л

3 нслепм

ЛПНП

3 недели

Рис.4. Динамика липидного профиля у больных распространенным псориазом и АГ.

На стационарном этапе лечения клиническое улучшение сопровождалось достоверным улучшением качества жизни как в группе аторвастатнна, так и в контрольной группе. Однако в группе аторвастатнна улучшение к трем неделям лечения было достоверно более выражено. Динамика качества жизни по опросникам и Р01 носила однонаправленный характер. К трем неделям

лечения качество жизни больных в группе аторвастатнна статистически значимо превосходило показатели качества жизни в группе контроля по шкалам ежедневных ощущений (О[..(31), повседневной деятельности (РО!), работы и учебы (Р01). Более того положительная динамика качества жизни по указанным шкалам, а также суммарным показателям и РБ1 в группе

аторвастатнна по сравнению с группой контроля сохранялась к 6 месяцам лечения.

На фоне терапии аторвастатином уже к третьей неделе лечения было отмечено достоверное улучшение качества жизни по шкалам физического функционирования, интенсивности болн и общего состояния здоровья опросника БР-Зб. Из интегральных показателей опросников БГ-Зб достоверное улучшение произошло только по шкале физического благополучия. В контрольной группе динамика качества носила только характер тенденций. По шкале общего состояния здоровья качество жизни в группе аторвастатнна достоверно превышало показатели группы контроля уже с третьей недели лечения, а по шкале социального функционирования различия достигли достоверного уровня к окончанию шестимесячного лечения.

Для уточнения взаимосвязи показателей качества жизни с выраженностью псориаза был проведен ранговый корреляционный анализ показателей опросников 01^1, Р01 и шкал ББ-Зб со значением РАБ1 на момент включения. Была обнаружена средняя корреляционная взаимосвязь между уровнем качества жизни по данным БЬС>1 и РЭ1 со значением РАБ! (г=0,6, р<0,01 и р=0,49, р<0,01 соответственно).

По данным СМАД в группе аторвастатина и контрольной группе была отмечена тенденция к снижению минимального и среднего систолического и диастолического давления. При этом наблюдалось достоверное снижение максимальных значений систолического и диастолического давления в обеих группах, а также достоверное снижение дневного индекса гипертензии как для систолического, так и диастолического АД. Несмотря на достижение положительной динамики в лечении АГ, показатели индекса времени гипертензии по группам свидетельствовали о недостаточном снижении АД. При этом дополнительное шестимесячное назначение аторвастатина не привело к достоверному снижению показателей СМАД, в сравнении с контрольной группой.

Шестимесячная терапия аторвастатином в сочетании с антигипертензивной терапией привела к достоверному уменьшению линейного размера левого предсердия, а также его объема (рис. 5). При этом в контрольной группе отмечена тенденция к увеличению его размеров. В группе аторвастатина наблюдалось достоверное снижение толщины МЖП и задней стенки левого желудочка. Уменьшение толщины стенок ЛЖ сопровождалось достоверным уменьшением массы миокарда левого желудочка. В контрольной группе структурно-функциональные показатели ЛЖ не претерпели значимых изменений.

ЛП, см

3,9

Др лечения

& у 11

бМЕСЯНЗВ

иММЛЖ, г/мг 120

100 80 60 40 20 0

105,9 107,1

101

До лечения б г^есят рв

□ Аторвасташн НКгиггрппь

р<0,05 в сравнении с исходными данными

Рис. 5. Динамика размеров левого предсердия и массы миокарда левого желудочка у больных псориазом и артериальной гипертонией.

Для уточнения роли иммунного воспаления в патогенезе псориаза и определения степени ингибирующего влияния ингибитора ГМГ-КоА редуктазы аторвастатипа на маркеры воспаления нами определялся их исходный уровень, а также динамика изучаемых показателей через 3 педели и 6 месяцев после включения в исследование.

При включении в исследование группы аторвастатина и контроля были сопоставимы по уровню иммунного воспаления (рис. 6). В группе аторвастатина уже к третьей неделе терапии отмечено значимое снижение уровня С-реактивного белка в сравнении с контрольной группой.

мг/л

С-реактивный белок

пг/мл 1,6 -

3 ищет

ИЛ-10

_ * * и

б МШКИ

пг/мл

1Л

V»

и 1 ал ол

0.4

од о

ФНО-а

ей

* #

—

— — —

ДПЛ1Т|ЕЮШ

3 шивм

и Л1и{яжттш о Кпап рощ.

*- р<0,05 в сравнении с исходными данными #-р<0,05 в сравнении с группой контроля

Рис. 6. Динамика уровня маркеров воспаления у больных псориазом н АГ в процессе лечения.

Данный эффект был стойким и сохранялся в течение 6 месячной терапии, в то время как в контрольной группе уровень С-реактивного белка снижался незначимо. Благоприятное действие аторвастатипа на степень иммунного воспаления подтверждается достоверной редукцией уровня ФНО-а к третьей неделе терапии. Продолжение лечения аторвастатином в течение 6 месяцев сопровождалось дальнейшим уменьшением уровня ФНО-а. В контрольной группе уменьшение уровня ФНО-а было статистически незначимым. При оценке динамики уровня противовоспалительного интерлейкина-10 отмечено его повышение в группе аторвастатина к третьей неделе лечения, которое впрочем, не достигло значимого уровня. К окончанию шестимесячной терапии аторвастатином уровень интерлейкина-10 вернулся к исходному уровню и по этому показателю группы не различались.

Для определения взаимосвязи иммунных нарушений в псориатнческой бляшке и крови, при включении в исследование и через 3 недели 12 больным из группы аторвастатииа одновременно с забором крови проводилась биопсия псориатнческой бляшки с последующим гистологическим и иммуноморфологическим исследованием. Полученные результаты сопоставлялись с группой сравнения (5 наблюдений - умершие в первые 3 суток госпитализации от инфаркта миокарда или ишемического инфаркта головного мозга больные в возрасте 57-69 лет, без онкологических или иммунопатологических заболеваний).

Результат реакции оценивали по общепринятой системе полуколичественным методом в баллах от 0 до 3-х (отсутствие реакции, слабая, умеренная и выраженная реакция).

При оценке экспрессии ФНО-а в группе сравнения во всех случаях отмечена умеренная экспрессия в цитоплазме кератипоцнтов, а также экспрессия в цитоплазме единичных эндотелиоцитов. В дерме отмечены единичные мононуклеарные клетки (макрофаги, лимфоциты) и гранулоциты с экспрессией ФНО-а.

В группе аторвастатииа исходно экспрессия ФНО-а выражена везде в разной степени в эпителии, особенно в базалыюм и шиповатом слоях, эндотелии сосудов и клетках инфильтрата.

На фоне лечения аторвастатнном было отмечено достоверное уменьшение экспрессии ФНО-а в клетках воспалительного инфильтрата, что подтверждает противовоспалительный эффект аторвастатииа (рис. 7). Экспрессия ФНО-а в эндотелии сосудов в этой группе также снизилась, однако не достигла статистически значимого уровня.

До лечения Группа сравнения

Ть - •'—¿г'- - V»

После лечения баллы ФНО-а (инфильтрат)

1,1

Дэ лечения 3 недели

"- р<0,05 в сравнении с исходными данными

Рис. 7. Динамика экспрессии ФНО-а в процессе лечения аторвастатином

При оценке экспрессии рецепторов ФНО-а в группе сравнения во всех случаях отмечена крайне слабая экспрессия в мононуклеарных клетках (макрофагах, лимфоцитах), единичных клетках эндотелия сосудов - 0 баллов (рис. 8).

В группе аторвастатина в исходном состоянии экспрессия рецепторов ФНО-а выражена практически исключительно в клетках воспалительного инфильтрата. Лечение аторвастатином сопровождалось тенденцией к уменьшению экспрессии рецепторов ФНО-а в клетках воспалительного инфильтрата и эндотелия сосудов.

До лечения

Группа сравнения

•ч „• «

уШ^-'Й' ' * - ^

I ' - .

После лечения

^ ! V

* .А

:г Л . к/у,-.:..

баллы гсФНО-а (инфильтрат)

лечения

Рис. 8. Динамика экспрессии рецепторов к ФНО-а в процессе лечения аторвастатином

При оценке экспрессии лейкоцитарного антигена ЬРА-1 в группе сравнения выявлена близкая к 0 мембранная экспрессия единичных мононуклеарных клеток.

В группе аторвастатина исходно определялась положительная мембранная экспрессия мононуклеарных клеток (макрофагов и лимфоцитов), некоторых эндотелиальных клеток и клеток базального слоя эпидермиса (неспецифическое окрашивание).

Лечение аторвастатином сопровождалось достоверным и выраженным снижением экспрессии ЬРА-1 в клетках воспалительного инфильтрата (рис. 9).

До лечения Группа сравнения

После лечения

баллы ЬРА-1 (инфильтрат)

2,7

плетения 3 недели

- р<0,05 б сравнении с исходными данными

Рис. 9. Динамика экспрессии ЬРА-1 в процессе лечения аторвастатином

Для уточнения взаимосвязи распространенности псориаза и выраженности иммунных изменений в крови и псориатической бляшке был проведен корреляционный анализ с использованием метода ранговой корреляции Спирмена.

Из показателей иммунного воспаления в периферической крови достоверный характер корреляционной взаимосвязи с индексом РА81 был найден только для ФНО-а (г=0,26, р=0,036), однако сила связи была слабой. При этом между провоспалительными цитокинами наиболее выраженная сила связи была обнаружена между уровнями ФНО-а и СРБ (г=0,64, р<0,01).

Анализ показателей иммунного воспаления в псориатической бляшке выявил достоверную взаимосвязь экспрессии ФНО-а в эндотелии сосудов и клетках воспалительного инфильтрата с индексом РА81 (г=0,74, р<0,01 и г=0,61,

р=0,03) (рис. 10). Также достоверный характер носила взаимосвязь индекса PASI с экспрессией LFA-1 в клетках воспалительного инфильтрата (г=0,62, р=0,03). При этом было обнаружено отсутствие зависимости уровня ФНО-а в периферической крови с экспрессией ФНО-а в эндотелии сосудов и клетках воспалительного инфильтрата (г=0,15, р=0,65 и г=0,26, р=0,4 соответственно).

ФНО-а ФНО-а LFA-1

(эндотелий) (инфильтрат) (инфильтрат)

PASI

г 0.74. р 0.01

1=0,61, р=0,03

г 0.62. р=0,03

Рис. 10. Корреляционная взаимосвязь распространенности псориаза по шкале РА81 с экспрессией ФНО-а в эндотелии сосудов и клетках воспалительного инфильтрата, а также с экспрессией ЬРА-1 в клетках воспалительного инфильтрата.

Из полученных данных следует, что выраженность псориаза в значительно большей степени зависит от экспрессии провоспалительных цитокинов в псориатической бляшке, чем от их уровня в периферической крови. В связи с этим, особенно важно подчеркнуть, что лечение аторвастатином способно снижать не только системный уровень провоспалительных цитокинов, но и их местную экспрессию, что обеспечивает выраженный клинический эффект.

ВЫВОДЫ

1. Лечение аторваетатином в сочетании со стандартной терапией безопасно и достоверно уменьшает выраженность псориаза по шкале РА51 на 44% уже к третьей неделе лечения. 1< шестому месяцу терапии отмечено дальнейшее нарастание клинического эффекта.

2. Выявлена корреляционная взаимосвязь уровня местного иммунного воспаления с тяжестью псориаза (г=0,61 для фактора некроза опухоли-а, г=0,62 для лейкоцитарного антигена ЬРА-1).

3. Лечение аторваетатином сопровождается редукцией иммунного воспаления как на системном (снижение уровня С-реактивного белка на 43% и фактора некроза опухоли-а на 52%), так и на местном уровне (снижение экспрессии фактора некроза опухоли-а на 54%, лейкоцитарного антигена ЬРА-1 на 48%), что подтверждает патогенетическую обоснованность его применения при псориазе.

4. Добавление аторвастатина к комплексной терапии артериальной гипертонии не приводит к достоверному улучшению показателей суточного мониторирования артериального давления, но при этом, способствует достоверному уменьшению размеров левого предсердия на 5% и массы миокарда левого желудочка на 5%.

5. Лечение аторваетатином ведет к значимому росту качества жизни по данным опросников: ОЬС)1 на 46%, РБ1 на 44% и ЭР-Зб на 13% у больных псориазом и артериальной гипертонией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для более эффективного лечения больных с распространенным псориазом и АГ целесообразно использование ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатина в дозе 20 мг/сут в сочетании со стандартной терапией.

2. Добавление ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатина в дозе 20 мг/сут к стандартной терапии АГ способствует уменьшению массы миокарда левого желудочка.

3. Применение опросников качества жизни DLQI и PDI позволяет объективизировать оценку эффективности проводимой терапии псориаза.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. М.Н. Школьник, Ю.А. Васюк, IO.H. Перламутров, Е.Л. Школьник Современные представления об иммунопатогенезе псориаза: перспективы применения статинов. Клиническая дерматология и венерология №4. 2008. С. 10-19

2. Васюк Ю.А., Серова М.К., Школьник Е.Л., Школьник М.Н., Шупенина Е.Ю. Возможности статинов в патогенетической терапии хронической сердечной недостаточности. Русский медицинский журнал, том 16, № 4 2008 С. 205-211

3. Школьник М.Н. Возможности аторвастатина в комплексном лечении распространенного псориаза у больных артериальной гипертонией. Сборник трудов конференции молодых ученых МГМСУ, Москва. 2009, с. 396.

Школьник Марина Николаевна

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 27.04.2009 г. Формат 60x90, 1/16. Объем 1,5 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 247.

Отпечатано в ООО «Эльф ИПР». 127018, г. Москва, Сущевский вал, д.49

Оглавление диссертации Школьник, Марина Николаевна :: 2009 :: Москва

Список принятых сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Распространенность псориаза. jq

1.2 Этиология псориаза. jq

1.3 Клиническая картина ц

1.4 Гистопатологические изменения ^

1.5 Иммунопатогенез 2 ^

1.6 Основные направления терапии псориаза jg

1.7 Взаимосвязь псориаза и сердечно-сосудистых заболеваний ^\

1.8 Роль статинов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний

1.9 Качество жизни больных псориазом и артериальной гипертонией.

1.10 Применение статинов при хронических воспалительных 23 заболеваниях.

Глава 2. Методы обследования и общая характеристика больных

2.1 Клиническая характеристика больных

2.2 Методы обследования

Глава 3. Клинико-функциональное состояние и качество жизни 46 больных распространенным псориазом и артериальной гипертонией.

Глава 4. Динамика уровня провоспалительных цитокинов в крови и 61 псориатической бляшке на фоне лечения аторвастатином

Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Школьник, Марина Николаевна, автореферат

Актуальность проблемы

Псориаз является одним из наиболее распространенных заболеваниий кожи с частотой встречаемости 1,5-3% в общей популяции [14, 160] и до 20% среди пациентов дерматологических стационаров [9]. В настоящее время предполагают, что псориаз является аутоиммунным заболеванием, при котором презентация антигенов Т-хелпера запускает секрецию провоспалительных цитокинов, которые и приводят к пролиферации кератиноцитов и экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках [105]. Эти изменения привлекают другие эффекторные Т-клетки из микроциркуляторного русла [10], которые в свою очередь, активируются и приводят к секреции еще большего количества цитокинов [17, 185]. Тем самым формируется порочный круг, приводящий к образованию классической псориатической папулы.

С современных позиций при псориазе поражается не только кожа, но и ряд других органов и систем организма. Одним из распространенных проявлений псориатической болезни является поражение сердечно-сосудистой системы (до 39% пациентов) [14]. Наиболее часто при псориазе встречается артериальная гипертония (АГ) (29% - в 1.5 раза больше, чем в общей популяции) [4,197], нарушения углеводного и липидного обмена [85, 90] и поражение клапанов сердца. В последние годы все больше внимания уделяется применению при различных сердечно-сосудистых заболеваниях ингибиторов 3— гидрокси-3-метилглютарил коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) -статинов. На основании результатов многоцентровых исследований 4S (1994), LIPID (1998), TexCAPS (1998), HPS (2002), PROSPER (2002), ALLHAT-LLT (2002), ASCOT-LLA (2003) статины стали неотъемлемой составляющей первичной и вторичной профилактики ИБС, инсульта и общей смертности [52, 59, 141, 166, 168]. В ряде работ отмечается благоприятное действие аторвастатина на уровень артериального давления (АД), даже в случаях резистентной артериальной гипертонии [118, 179]. В настоящее время открываются новые липид-независимые эффекты статинов, объясняющие многогранное действие препаратов этой группы [149, 193]. Накапливается все больше доказательств иммуномодулирующей активности статинов [5, 54]. Статины обладают способностью снижать экспрессию и действие различных молекул на поверхности лейкоцитов [192]. Кроме того, они способны блокировать трансэндотелиальную миграцию и хемотаксис нейтрофилов [98]. Адгезия к эндотелиальным клеткам циркулирующих моноцитов и Т-лимфоцитов представляет собой ключевой момент в формировании атеросклеротической бляшки [84]. Цитокины, секретирующиеся макрофагами и лимфоцитами, нарушают функцию эндотелия, а также приводят к пролиферации гладкомышечных клеток, разрушению коллагена и тромбозу [25]. Статины обладают способностью снижать экспрессию молекул адгезии, внутриклеточный белок адгезии (ICAM-1), белок хемотаксиса моноцитов-1 (МАС-1), лейкоцитарный антиген (LFA-1), а также блокируют секрецию некоторых провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-а (ФНО-а) и у-интерферон [126,191, 201].

Учитывая вышеописанные эффекты статинов, а также безопасность их применения, возможность перорального приема и относительно невысокую стоимость, по мнению M.R.Namazi и B.J. Nickoloff представляется целесообразным их применение при псориазе [131, 138].

Цель исследования:

Оценка эффективности применения аторвастатина в комплексном лечении распространенного псориаза у больных артериальной гипертонией.

Задачи исследования:

3. Определить влияние аторвастатина на клиническое течение артериальной гипертонии, показатели внутрисердечной гемодинамики у больных распространенным псориазом и артериальной гипертонией.

4. Изучить влияние аторвастатина на качество жизни больных распространенным псориазом и артериальной гипертонией.

Научная новизна

Установлена взаимосвязь между распространенностью псориаза и степенью местного иммунного воспаления.

Практическая значимость

Лечение аторвастатином в сочетании со стандартной терапией безопасно и достоверно уменьшает выраженность псориаза по шкале PASI уже к третьей неделе лечения. К шестому месяцу терапии отмечено дальнейшее нарастание клинического эффекта.

Лечение аторвастатином ведет к значимому росту качества жизни больных псориазом и АГ. Выявлена корреляционная взаимосвязь уровня местного иммунного воспаления с тяжестью псориаза.

Положения, выносимые на защиту:

1. Лечение аторвастатином в сочетании со стандартной терапией безопасно и достоверно уменьшает выраженность псориаза по шкале PASI уже к третьей неделе лечения. К шестому месяцу терапии отмечено дальнейшее нарастание клинического эффекта.

2. Лечение аторвастатином ведет к значимому росту качества жизни больных псориазом и АГ.

3. Существует корреляционная взаимосвязь уровня местного иммунного воспаления с тяжестью псориаза.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в практику больницы № 14 им. В.Г.Короленко.

Личный вклад автора

Автором лично проведены отбор больных в исследование, клиническая оценка и динамическое наблюдение пациентов, ведение амбулаторных карт, забор крови и биопсийного материала. Автором проведена статистическая обработка полученных данных, выполнено сопоставление полученных результатов с литературными данными.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 3 научные работы, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК России.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста. Содержит: введение, 5 глав, выводы, практические рекомендации и список литературы. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 10 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Возможности аторвастатина в комплексном лечении распространенного псориаза у больных артериальной гипертонией"

Выводы:

1. Лечение аторвастатином в сочетании со стандартной терапией безопасно и достоверно уменьшает выраженность псориаза по шкале PASI на 44% уже к третьей неделе лечения. К шестому месяцу терапии отмечено дальнейшее нарастание клинического эффекта.

2. Выявлена корреляционная взаимосвязь уровня местного иммунного воспаления с тяжестью псориаза (i=0,61 для фактора некроза опухоли-а, г=0,62 для лейкоцитарного антигена LFA-1).

3. Лечение аторвастатином сопровождается редукцией иммунного воспаления как на системном (снижение уровня С-реактивного белка на 43% и фактора некроза опухоли-а на 52%), так и на местном уровне (снижение экспрессии фактора некроза опухоли-а на 54%, лейкоцитарного антигена LFA-1 на 48%), что подтверждает патогенетическую обоснованность его применения при псориазе.

5. Лечение аторвастатином ведет к значимому росту качества жизни по данным опросников DLQI на 46%, PDI на 44% и SF-36 на 13% у больных псориазом и артериальной гипертонией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для более эффективного лечения больных с распространенным псориазом целесообразно использование ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатина в дозе 20 мг/сут в сочетании со стандартной терапией.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Школьник, Марина Николаевна

1. Бадокин В.В., Котельникова Г.П. Поражение сердца у больных псориатическим артритом Тер. Архив 2004;76(5):56-61

2. Васюк Ю. А., Атрощенко Е. С., Ющук Е. Н. Плейотропные эффекты статинов данные фундаментальных исследований. Сердце.- т.5(5), 2006. С. 228-37

3. Всемирный день борьбы с табакокурением. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. Пресс-релиз от 14.11.2007.

4. Горбунцов В.В. Особенности эпидемиологии и клинических проявлений псориаза у больных с сопутствующей эссенциальной артериальной гипертензией. Вестник дерматологии и венерологии, N 2-1998, стр. 51-53.

5. Гуревич В. С. Современные представления о возможности регресиии атеросклеротического поражения коронарных сосудов в результате фармакотерапии. Сердце, февраль, т. 6 №1 2007 г

6. Клеменова И. А., Алейник Д. Я. Межклеточные молекулы адгезии при псориазе. Российский журнал кожных и венерических болезней. — 2007. — N 2. — С. 12-13

7. Лыкова С.Г., Ягодина Е.В. О возможности применения статинов при псориазе Материалы X Всероссийской конференции «Организация оказания дерматовенерологической помощи в современных условиях» С. 34

8. Маринина Г.Н., Маринин B.C. Лечение псориаза. 4-е изд., перераб. - Харьков: "Спектр", 2000. - 112 с.

9. Милевская С.Г., Потапова Г.В. Характеристика иммунных комплексов у больных псориазом. Вестник дерматологии и венерологии, N 5-1998, стр. 35-37.

10. Насонов Е.Л. Перспективы применения статинов в ревматологии РМЖ. РЕВМАТОЛОГИЯ том 11, № 23. С. 12731277

11. Ольбинская Л.И., Мартынов А.И., Хапаев Б. А. Мониторирование артериального давления в кардиологии. //1. Москва. 1998.- С.27-32.

12. Перламутров Ю.Н., Соловьев A.M. Псориаз и современные методы его лечения Лечащий Врач, 2004, №5, С. 38-46

13. Соколовский Е.В., Петухова А.В., Смирнова Т.С., Слободзян Г.В., Кудряшов Ю.М., Лунгу С.М., Бычкова А.А. Анализ заболеваемости псориазом в Санкт-Петербурге. // Журнал дерматовенерологии и косметологии.-2002.-№2.-С.6-9

14. Целуйко В.И., Ярош В.В. Эффективность симвастатина у больных ревматоидным артритом, рефрактерным к базисной терапии Укра'шський ревматолопчний журнал, № 3 (25), 2006, С. 62-64

15. Шегай М.М., Кешилева З.Б., Акышбаева Г.А. Роль некоторых цитокинов в развитии псориаза. Вестник дерматологии 1998;5:7-14.7.

16. Abud-Mendoza С., de la Fuente Н., Cuevas-Orta Е., Baranda L., Cruz-Rizo J., Gonzalez-Amaro R. Therapy with statins in patients with refractory rheumatic diseases: a preliminary study. Lupus 2003;12:607-11.

17. Almog Y., Shefer A., Novack V., Maimon N., Barski L., Eizinger M. et al. Prior statin therapy is associated with a decreased rate of severe sepsis. Circulation 2004; 110:880-5

18. Altmuller J., Palmer L.J., Fischer G., Scherb H., Wjst M. Genomewide scans of complex human diseases: true linkage is hard to find. Am J Hum Genet 2001;69:936-50.

19. Asadullah K., Sterry W., Stephanek K. et al. IL-10 is a key cytokine in psoriasis: proof of principle by IL-10 therapy: a new therapeutic approach. J Clin Invest 1998; 101: 783-94.

20. Barker J.N.W.N., Karabin G.D., Stoof T.J., Sarma V.J., Dixit V.M., Nickoloff B.J. Detection of interferon-gamma mRNA in psoriatic epidermisby polymerase chain reaction.J Dermatol Sci 1991 ;2:106-11.

21. Barker J.N. W.N., Sarma V., Mitra R.S., Dixit V.M., Nickoloff B.J. Marked synergism between tumor necrosis factor-alpha and interferon- gamma in regulation of keratinocytederived adhesion molecules and chemotactic factors. J Clin Invest 1990;85:605-8.

22. Bellosta S. et al. Statins effect on smooth muscle cell proliferation // Semin Vase Med.- 2004.-4(4).-C.347-56.

23. Bhushan M., Bleiker Т.О., Ballsdon A.E. et al. Anti-E-selectin is ineffective in the treatment of psoriasis: a randomized trial. Br J Dermatol 2002;146:824-31.

24. Boehncke W.H. Immunomodulatory drugs for psoriasis. BMJ 2003;327:634-5.

25. Boehncke W-H. Psoriasis and bacterial superantigens — formal or causal correlation? Trends Microbiol 1996;4:485-9.

26. Boehncke W-H., Schon M.P. Interfering with leukocyte rolling — a promising therapeutic approach in inflammatory skin disorders? Trends Pharmacol Sci 2003;24:49-52.

27. Bone H. G. et al. Effects of Atorvastatin on Bone in Postmenopausal Women with Dyslipidemia: A Double-Blind, Placebo-Controlled, Dose-Ranging Trial. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92(12):4671-4677

28. Bonifati C., Mussi A., Carducci M. et al. Endothelin-1 levels are increased in sera and lesional skin extracts of psoriatic patients and correlate with disease severity. Acta Derm Venereol 1998;78:22-6.

29. Borghi C., Dormi A., Veronesi M., Sangiorgi Z., Gaddi A. Brisighella Heart Study Working Party: Association between different lipid-lowering treatment strategies and blood pressure control in the Brisighella Heart Study. Am Heart J, 2004, 148, 285292

30. Borska L. et al. Immunologic Changes in TNF-alpha, sE-selectin, sP-selectin, sICAM-1, and IL-8 in Pediatric Patients Treated for Psoriasis with the Goeckerman RegimenPediatric Dermatology Vol. 24 No. 6 607-612, 2007

31. Borska L. et al. Serum levels of the pro-inflammatory cytokine interleukin-12 and the anti-inflammatory cytokine interleukin-10 in patients with psoriasis treated by the Goeckerman regimen. International Journal of Dermatology 2008,47, 800-805

32. Bour H., Puisieux I., Kourilsky P., Favrot M., Musette P., Nicolas J.F. T-cell repertoire analysis in chronic plaque psoriasis suggests an antigen-specific immune response. Hum Immunol 1999;60:665-76.

33. Boyman O., Hefti H.P., Conrad C., Nickoloff B.J., Suter M., Nestle

34. F.O. Spontaneous development of psoriasis in a new animal model shows an essential role for resident T cells and tumor necrosis factor-alpha. J Exp Med 2004;199:731-6.

35. Brandrup F., Holm N., Grunnet N., Henningsen K., Hansen H.E. Psoriasis in monozygotic twins: variations in expression in individuals with identical genetic constitution. Acta Derm Venereol 1982;62:229-36.

36. Breban M., Fernandez-Sueiro J.L., Richardson J.A. et al. T cells, but not thymic exposure to HLA-B27, are required for the inflammatory disease of HLA-B27 transgenic rats. J Immunol 1996;156:794-803.

37. Burden A.D., Javed S., Bailey M., Hodgins M., Connor M., Tillman D. Genetics of psoriasis: paternal inheritance and a locus on chromosome 6p. J Invest Dermatol 1998; 110:958-60.

38. Bursikov A.V., Teterin IuS., Petrova O.V. Type of attitude towards the disease, quality of life, and treatment compliance during essential hypertension debut Klin Med (Mosk). 2007;85(8):44-6

39. Butcher E.C., Picker LJ. Lymphocyte homing and homeostasis. Science 1996;272:60-6.

40. Campbell J.J., Haraldsen G., Pan J. et al. The chemokine receptor CCR4 in vascular recognition by cutaneous but not intestinal memory T cells. Nature 1999;400:776-80.

41. Capon F., Novelli G., Semprini S. et al. Searching for psoriasis susceptibility genes in Italy: genome scan and evidence for a new locus on chromosome 1. J Invest Dermatol 1999; 112:32-5.

42. Carlsson C.M., Papcke-Benson K., Carnes M., McBride P.E., Stein J.H. Health-related quality of life and long-term therapy with pravastatin and tocopherol (vitamin E) in older adults. Drugs Aging. 2002; 19(10):793-805.

43. Chaudhari U., Romano P., Mulcahy L.D., Dooley L.T., Baker D.G., Gottlieb A.B. Efficacy and safety of infliximab monotherapy for plaque-type psoriasis: a randomised trial. Lancet 2001;357:1842-7.

44. Chodorowska G, Wojnowska D., Juszkiewicz-Borowiec M. C48

Автореферат диссертации по медицине на тему Возможности аторвастатина в комплексном лечении распространенного псориаза у больных артериальной гипертонией

Оглавление диссертации Школьник, Марина Николаевна :: 2009 :: Москва

Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Школьник, Марина Николаевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Школьник, Марина Николаевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций