Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Суточный ритм и вариабельность артериального давления у больных артериальной гипертонией с нарушениями липидного обмена и подходы к фармакотерапевтической коррекции

На правах рукописи 1

ЗАХАРОВА Валерия Леонидовна

СУТОЧНЫЙ РИТМ И ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ С НАРУШЕНИЯМИ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА И ПОДХОДЫ К ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ

14.00.06. — Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

17 ш ?ео7

Москва - 2007

003059801

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московской медицинской академии им И М Сеченова Росздрава

Научный руководитель:

академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор ОЛЬБИНСКАЯ Любовь Ильинична

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор НЕДОСТУП Александр Викторович

доктор медицинских наук,

профессор ОЩЕПКОВА Елена Владимировна

Ведущая организация:

Российская медицинская академия постдипломного образования

Защита диссертации состоится ¿¿'¿УА007г. в часов на

заседании диссертационного совета Д 208 040 05 Московской медицинской академии им И М Сеченова по адресу 119991 г. Москва, ул Трубецкая, д 8, стр 2

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ММА им И М Сеченова по адресу 117998 г Москва, Нахимовский проспект, д 49

Автореферат разослан «007г

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук,

профессор ВОЛЧКОВА Елена Васильевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы

Одним из ведущих факторов риска сердечно-сосудистых и це-реброваскулярных заболеваний является артериальная гипертония (АГ) [^аеэзеп 5, 2000] Повышение артериального давления (АД) в течение длительного времени приводит к поражению органов-мишеней и развитию грозных сердечно-сосудистых осложнений мозгового инсульта, энцефалопатии, гипертрофии миокарда левого желудочка [БсЫПаЫ в, 2001], ретинопатии, хронической сердечной и почечной недостаточности [8с1и11ас1 в , 2000] и т д АГ ускоряет прогрессирование атеросклеротического процесса, повышая риск развития таких проявлений ИБС, как стенокардия и инфаркт миокарда, а также внезапной смерти [Ольбинская Л И , 2003, Н1шше1шапп

Роль дислипидемии (ДЛП) в генезе атеросклероза на сегодняшний день не оставляет никаких сомнений В развитых странах гипо-липидемическая терапия уже давно стала неотъемлемым компонентом комплексной терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы [Аронов Д М., 2000; Ольбинская Л И , 2003, ] К настоящему моменту накоплено огромное количество данных об эффективности гиполи-пидемической терапии Кроме того, в последние годы получено много данных о том, что действие статинов представляет собой нечто большее, чем только снижение уровня липидов в крови [Borghi С , 2000, Dechend R, 2002, Laufs U, 2001] Способность статинов влиять на параметры АД у больных с ДЛП, продемонстрированная в ряде клинических исследований [Bandinelli S „ 2000, Borghi С , 2001, Axel DI, 2002], заслуживает отдельного внимания, поскольку АГ является патогенетически неоднородным заболеванием. Однако в данных работах отсутствуют сведения о влиянии статинов на суточный профиль и ритмику АД

Несмотря на тот факт, что циркадианные ритмы в настоящее время являются наиболее изученными [Кобалава Ж. Д , 2001; Blanchi S„ 1997, Mancia G, 1999], остается актуальным уточнение ряда вопросов, касающихся особенностей формирования суточного профиля и вариабельности АД, частоты десинхроноза суточных колебаний и ритмики АД у больных АГ с сопутствующими нарушениями липид-ного обмена. Указанное обстоятельство является существенным моментом в определении прогноза заболевания, поскольку во мног

А., 2001]

случаях антигипертензивная терапия у больных АГ с сопутствующей ДЛП проводится бессистемно, эмпирически и без учета индивидуального циркадианного ритма и вариабельности АД

Выявление сходных со статинами нелипидных свойств у фибра-тов позволило говорить об их «возвращении» в арсенал эффективных гиполипидемических средств [1опкегз Н„ 2001] Однако на сегодняшний день нет убедительных данных о целесообразности их применения у больных АГ высокого риска с нарушениями липидного обмена Изучение данных вопросов имеет большое значение в лечении и профилактике АГ и ДЛП, а также связанных с ними осложнений, поскольку позволит адекватно назначать комбинированную лекарственную терапию с учетом разнонаправленное™ действия препаратов

Цель исследования

Оптимизация фармакотерапии АГ у больных с различными типами нарушений липидного обмена путем выявления особенностей суточного ритма и вариабельности АД

Задачи исследования

1. Изучить характер нарушений липидного обмена у больных АГ, стратифицированных по степеням риска

2. Изучить особенности клинических проявлений заболевания и показателей суточного мониторирования АД (СМАД) у больных АГ с нарушениями липидного обмена, стратифицированных по степеням риска.

3 Оценить взаимосвязь и взаимовлияние ДЛП и суточной ритмики и вариабельности АД у больных АГ с нарушениями липидного обмена

4 Определить динамику суточного профиля АД у больных АГ под влиянием гиполипидемической терапии

5 Определить пределы и возможности гиполипидемической терапии в коррекции ДЛП и сердечно-сосудистого риска у больных АГ с нарушениями липидного обмена.

Научная новизна

Впервые на современном научно-техническом уровне проведены параллели между характером и степенью нарушений липидного обмена и характером и степенью выраженности нарушений суточного профиля АД у больных АГ с ДЛП

Доказана значимая степень корреляционной зависимости между выраженностью ГХС и вариабельностью АД Продемонстрирована самостоятельная роль нарушений липидного обмена в формировании нарушений циркадианного (суточного) ритма АД

Показана эффективность статинов в коррекции ДЛП наряду с благоприятным влиянием на суточный профиль АД и его вариабельность. Определены пределы и возможности различных гиполипиде-мических средств в коррекции нарушенных суточных ритмов АД

Доказано значимое уменьшение сердечно-сосудистого риска под влиянием терапии статинами и фибратами у больных АГ с ДЛП за счет аддитивного гиполипидемического и гипотензивного воздействия препаратов Показана возможность применения гиполипидеми-ческих препаратов у больных ДЛП на фоне стабильной АГ

Практическая значимость

Доказано, что у больных АГ имеют место нарушения липидного обмена, оказывающие значительное влияние на нарушение суточных колебаний и ритмики АД и требующие коррекции при проведении лечебных и профилактических мероприятий

В исследовании показано, что симвастатин, аторвастатин и флу-вастатин в среднетерапевтических дозах в течение 12 недель способны достоверно снижать САД и ДАД у больных АГ с нарушениями липидного обмена, а также улучшать амплитуду колебаний АД в течение суток и его циркадианный ритм. При использовании фибратов в среднетерапевтических дозах в течение 12 недель отмечена схожая тенденция

Показано, что для достижения клинических и фармакодинами-ческих эффектов статинов у больных АГ с нарушениями липидного обмена необходимо применение симвастатина, аторвастатина в среднетерапевтических дозах 10-20мг и флувастатина в дозе 20-40мг в течение не менее 12-ти недель

Реализация результатов исследования

Результаты исследования используются на кафедре госпитальной терапии №1 лечебного факультета и кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ ММА им. И. М Сеченова, используются в работе МСЧ №32

Материалы диссертации доложены на Российском национальном Конгрессе кардиологов 9 октября 2003г , VIII Всероссийском на-

учно-образовательном Форуме «Кардиология 2006» 25 января 2006г и на постерной сессии II Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога» 1 марта 2006г

Апробация диссертации состоялась 13 октября 2006г. на заседании кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ ММА им И М Сеченова

Структура и объем работы

Диссертация изложена на ^^траницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», глав результатов собственного исследования, обсуждения результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы Работа иллюст-рирована^'/габлицами, ?^рисунками, схемами-приложениями Библиографический указатель включает^^сточников отечественной и источников зарубежной литературы

База проведения исследования

Исследование проведено на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ ГОУ ВПО ММА им И М. Сеченова

Положения, выносимые на защиту

1. Дислипидемия является дополнительным фактором риска нарушений суточного ритма и вариабельности АД у больных АГ.

2 Статины (симвастатин, аторвастатин, флувастатин) могут применяться в лечении нарушений липидного обмена и коррекции АГ

3 Статины (симвастатин, аторвастатин и флувастатин) оказывают антигиперлипидемическое действие, достоверно снижая уровни общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) и триглицеридов (ТГ), повышая уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛВП), а также обладают достоверным антигипертензивным эффектом, улучшают суточный профиль АД и снижают его исходно повышенную вариабельность у больных АГ с нарушениями липидного обмена

4. Для достижения клинико-биохимических эффектов статинов у больных АГ с нарушениями липидного обмена необходимо применение симвастатина, аторвастатина в среднетерапевтических дозах 10-20мг и флувастатина в дозе 20-40 мг в течение не менее 12-ти недель

5. Применение фибратов у больных АГ с нарушениями липидного обмена в течение 12 недель является достаточным для коррекции ДЛП, но не приводит к достоверному гипотензивному действию 6 Использование гиполипидемических средств из группы статинов и фибратов у больных АГ с нарушениями липидного обмена приводит к статистически значимому снижению риска сердечно-сосудистых осложнений и качественному улучшению профиля сердечнососудистого риска

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материал и методы исследования Характеристика больных, включенных в исследование. Под

наблюдением находились 88 больных АГ 1-11 степени (по классификации ВНОК, 2004г.) с различными типами нарушений липидного обмена. Критериями ДЛП являлось наличие у пациентов хотя бы одного из следующих условий уровень общего холестерина (ОХС) >5,2ммоль/л, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХСЛНП) >3,5ммоль/л, триглицеридов (ТГ) >1,7ммоль/л, холестерина липопротеинов высокой плотности (ХСЛВП) <1,0ммоль/л

Пациенты с нарушениями сна, ожирением, сахарным диабетом, синдромом ночного апноэ в исследование не включались Основные демографические характеристики и показатели липидного профиля всех больных, включенных в исследование, представлены в табл 1

Таблица 1 Характеристика больных, включенных в исследование

Показатели Больные АГ

абсол п (%)

Количество больных 88 (100)

Мужчины 45 (51,1)

Женщины 43 (48,9)

Средний возраст, лет 55,7±8,6

Анамнестическая длительность АГ, лет 9,6+5,5

АГ I ст 38 (43,2)

II ст 50 (56,8)

ИБС 41 (57,9)

ИМ в анамнезе 22 (25)

Анамнестическая длительность ИБС, лет 2,8±0,5

Отягощенный наследственный анамнез по сердечнососудистым заболеваниям отмечен у 88,6% больных Атеросклеро-тический процесс различной локализации (коронарный, церебральный, аортальный), выявленный и подтвержденный ранее данными инструментальных методов исследования (рентгенологического, эхо-кардиографического, ультразвукового и др), отмечен у 76,1 % больных.

В зависимости от примененной лекарственной терапии, больные АГ были произвольно распределены на 4 группы для получения сим-вастатина, аторвастатина, флувастатина и фенофибрата Первую группу составили 25 больных, получавших симвастатин, 2-ую - 20 больных, получавших аторвастатин, 3-ю - 20 больных, получавших флувастатин и 4-ю - 23 больных, получавших фенофибрат.

По основным демографическим параметрам больные всех групп были сопоставимы друг с другом Анамнестическая давность АГ была сравнимо одинаковой, во всех группах количество больных АГ II степени было немногим больше, чем больных АГ I степени Кроме того, во всех группах выявлено значительное число лиц с сопутствующей ИБС, в т ч с ИМ в анамнезе. Анамнестическая длительность ИБС во всех группах была сопоставимой Количество больных с отягощенной кардиологической наследственностью и распространенность атеросклеротического процесса во всех группах также были сопоставимы.

Характеристика примененных гиполипидемических препаратов и их оценка. В качестве гиполипидемических препаратов использовались ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины) - симвастатин, аторвастатин, флувастатин и производные фиброевой кислоты (фибраты)-фенофибрат Характеристика использованных гиполипидемических препаратов представлена в табл 2

В исследовании симвастатин применялся в разовой дозе 10-20мг/сут, средняя доза составила 17,6±4,1мг/сут, аторвастатин применялся в дозе 10-20 мг/сут, средняя доза составила 17,0±4,9мг/сут, флувастатин применялся в дозе 20-40мг/сут, средняя доза 31,0±5,2мг/сут и фенофибрат применялся в дозе 200-400мг/сут, средняя доза составила 330,4±20,9мг/сут.

Все больные, включенные в исследование, находились на ранее подобранной антигипертензивной терапии, которая на протяжении всего исследования оставалась неизменной Больные получали следующие группы препаратов ингибиторы АПФ, диуретики, бета-

адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов в виде монотерапии или в различных комбинациях

Таблица 2 Характеристика использованных гиполипидемиче-ских препаратов___

Международное название Торговое название Фирма-производитель Форма выпуска

Симвастатин Зокор® «Merck Sharp&Dohme Idea Inc », Швейцария Табл 10мг, 20мг №14

Аторвастатин Аторис «KRKA d d », Словения Табл 10мг, 20мг №30

Флувастатин Лескол® «Novartis», Швейцария Капе 20мг, 40мг №28

Фенофибрат Липантил 200М® «Fournier Group», Франция Капе 200мг №30

Методы оценки безопасности гиполипидемической терапии. Для оценки безопасности и переносимости гиполипидемической терапии использовались- опрос и осмотр больных при каждом контрольном исследовании (для выявления нежелательных побочных эффектов от проводимой терапии), клинические анализы крови и мочи до лечения и в контрольные точки исследования, исследование биохимических показателей крови (глюкоза, креатинин, активность трансаминаз, фибриноген, мочевая кислота, щелочная фосфатаза) до и в контрольные точки лечения Все биохимические исследования проводились в период с 8 00 до 10.00 часов утра после 12-14 часов голодания Опрос и клинический осмотр больных осуществлялся при каждом контрольном исследовании

Дизайн исследования. Исследование состояло из двух этапов Первый этап длительностью 8 недель включал опрос больных, сбор анамнеза, физикальный осмотр, клиническое обследование. Проводился детальный анализ подобранной ранее антигипертензивной терапии, и она оставалась неизменной на всем протяжении исследования; при необходимости больным разрешалось использовать короткодействующие антигипертензивные средства (коринфар, капотен, анаприлин, клофелин) Все больные, включенные в исследование, находились на диете с ограничением животных жиров и углеводов в те-

чение 8 недель до назначения гиполипидемических препаратов, а также на протяжении всего периода лечения.

Второй этап длительностью 12 недель предусматривал гиполи-пидемическую терапию с использованием различных статинов и фибратов Начальные дозы препаратов составили для симвастатина Юмг/сут, аторвастатина - Юмг/сут, флувастатина - 20мг/сут и фено-фибрата - 200мг/сут Через 4 недели при отсутствии достижения целевых уровней ХС ЛНП (>3,0ммоль/л) и ТГ (>1,7ммоль/л), а также клинических признаков непереносимости и выраженных побочных эффектов препаратов, доза статинов и фенофибрата увеличивалась вдвое и составляла для симвастатина 20мг/сут, аторвастатина 20мг/сут, флувастатина 40мг/сут и фенофибрата 400мг/сут. В случае достижения целевых уровней липидов доза препаратов оставалась неизменной

Методы контроля эффективности проводимой терапии.

I. Клинические методы. Из клинических методов использовались

- оценка динамики клинических проявлений заболевания (опрос, фи-зикальный осмотр больных),

- оценка гемодинамических параметров (измерение САД и ДАД ау-скультативным методом Короткова, оценка ЧСС и ритмической деятельности сердца при аускультации сердца и по данным ЭКГ исследования),

- оценка суточного профиля АД (проведение СМАД с оценкой усредненных показателей САД ДАД, ЧСС в течение суток, периодов бодрствования и сна, параметров вариабельности САД и ДАД и цир-кадианных ритмов АД по показателю степени ночного снижения АД),

- оценка биоэлектрической активности сердца

- контроль липидного профиля (определение ОХС, ТГ и ХС ЛВП непосредственно лабораторным путем с использованием ферментативного метода в плазме венозной крови, взятой натощак после обязательного 10-12 часового голодания, уровень ХС ЛНП определяли по формуле Фридвальда, в качестве оценки гиполипидемического эффекта использовалась динамика основных показателей липидного профиля)

II. Специальные методы. Из специальных методов использовались

- оценка сердечно-сосудистого риска 10-летнего абсолютного и относительного сердечно-сосудистого риска с применением компьютерной программы "Coronary Heart Disease Risk Calculator" (учитывался

пол и возраст пациентов, уровень САД и ДАД, курение, наличие ЭКГ-признаков гипертрофии миокарда левого желудочка, нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет, уровни ОХС и ХС ЛВП)

- оценка фар м акоэ ко н о м и чес ки х аспектов применения различных статинов (анализ коэффициента «стоимость/эффективность», стоимости фармакотерапии для каждого использованного статина)

Статистическая обработка данных. Результаты исследования обработаны статистически с использованием пакета прикладных программ для персональных компьютеров Microsoft EXCEL 97 с применением анализа вариационных рядов с характеристикой распределения частот, методов суммарной статистики с применением t-критерия Стьюдепта для оценки нулевой гипотезы, статистики Вил-коксона в случае некорректности применения параметрических методов статистики, корреляционного и о д кофактор и ейго регрессионного анализа с оценкой линейной модели. Все результаты представлены в виде средней арифметической и стандартного отклонения (M±m)t различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Особенности изменения лнпидного профили, суточного ритма, вариабельности АД у больных АГ с нарушениями липидного

обмена

Характер ДЛПу больных АГ с нарушениями липидного обмена. Нарушения липидного обмена у больных АГ были представлены следующими фенотипами ДЛП (по классификации ВОЗ, 1970г.)- Па, Пб и'[V (рис.1).

Фенотипы ДЛП: □ На ПМб DIV

Рисунок I. Характер нарушений липидного обмена у больных АГ с ДЛП

Поскольку у обследованных больных уровни ОХС, ХСЛ11Г1 и ТГ колебались в широких пределах мы посчитали целесообразным

распределить больных по подгруппам в зависимости от степени ги-перхолестеринемии (ГХС) по уровню ОХС и ХСЛНП отдельно и от уровня ТГ - больные с нормальным уровнем ТГ и больные с гипер-триглицеридемией (ГТГ) Мягкая ГХС диагностировалась при уровне ОХС 5,2-6,5 ммоль/л и ХСЛНП 3,5-4,2 ммоль/л, умеренная - при уровне ОХС 6,5-7,8 ммоль/л и ХСЛНП 4,2-4,9 ммоль/л, высокая - при уровнях ОХС и ХСЛНП более 7,8 и 4,9 ммоль/л соответственно. Повышение уровня ТГ>1,7 ммоль/л считали ГТГ

У подавляющего большинства больных выявлены умеренная и высокая степени ГХС, причем как по уровню ОХС (58% больных), так и ХСЛНП (64,8% больных); у 55,7% обследованных больных выявлена ГТГ различной степени выраженности

Влияние уровней липидов плазмы па вариабельность и суточный ритм АД у больных АГ с нарушениями липидпого обмена. С целью выявления особенностей суточного ритма и вариабельности АД до назначения гиполипидемической терапии СМАД было проведено 65 больным АГ с нарушениями липидного обмена Результаты СМАД представлены в табл 3.

Таблица 3. Основные показатели СМАД у больных АГ с нарушениями липидного обмена_

Параметры СМАД Показатели

Среднесуточные Среднедневные Средненочные

САД, мм рт ст. 151,3±12,6 156,1±13,7 141,5±13,8

ДАД, мм рт ст 93,0±7,6 97,0+7,8 85,0±9,5

ЧСС, уд/мин 74,2±9,3 78,6±8,8 65,4±8,5

варСАД, мм рт.ст. 13,4±3,0 14,8+3,5 11,2±3,5

варДАД, мм рт ст. 8,9±1,9 10,4+2,2 7,8±2,4

СНС САД, % 8,7±7,0

СНС ДАД, % 11,7+7,5

Примечание: варСАД - вариабельность САД, варДАД - вариабельность ДАД, СНС - степень ночного снижения

Согласно результатам СМАД у больных АГ с ДЛП средние показатели вариабельности АД не превышали нормальные значения, однако среди обследованных больных выявлено значительное количество пациентов с повышенными колебаниями АД в течение суток -27,7% У больных с повышенной вариабельностью АД уровень САД

в течение суток, а также в периоды бодрствования и сна был выше, чем у пациентов с нормальными колебаниями АД в течение суток

Больные с повышенной вариабельностью АД имели достоверно более высокий уровень OXC (7,9±1,9 vs 6,5±1,2 ммоль/л, р<0,001) и ХСЛНП (5,8±1,9 vs 4,5±1,1 ммоль/л, р<0,01), а также недостоверно более высокий уровень ТГ (2,1+1,0 vs 2,0+0,8 ммоль/л, р>0,05), чем больные с нормальными колебаниями АД в течение суток

У лиц с повышенной вариабельностью АД отмечено преобладание высокой и умеренной степеней ГХС, как по уровню ОХС (80% больных в целом), так и по уровню ХС ЛНП (86,7% больных в целом), ГТГ выявлена у 40% больных с повышенной вариабельностью АД

Согласно данным СМАД у обследованных больных степень ночного снижения САД была недостаточной, а ДАД находилась в пределах нормальных значений (см табл 3). Обращает на себя внимание значительное количество пациентов с измененным суточным ритмом АД (группа non-dippers)- 49,2% У больных с недостаточным ночным снижением АД уровень САД и ДАД в течение суток, а также в период сна был выше, чем у больных с нормальным суточным ритмом АД

Больные с недостаточным ночным снижением АД имели достоверно более высокий уровень ОХС (7,1 ±1,7 vs 6,4±0,9 ммоль/л; р<0,05) и недостоверно более высокие уровни ХС ЛНП (5,0+1,7 vs 4,5±0,8 ммоль/л; р>0,05) и ТГ (2,2±0,9 vs 1,8+0,8 ммоль/л; р>0,05), чем пациенты с недостаточной степенью ночного снижения АД. У лиц с нарушенным суточным ритмом АД отмечено преобладание высокой и умеренной степеней ГХС, как по уровню ОХС (57,15% больных в целом), так и по уровню ХС ЛНП (69% больных в целом), ГТГ выявлена у 47,6% больных с нарушенным суточным ритмом АД Взаимосвязь вариабельности и суточного ритма АД с уровнем липидов плазмы у больных АГ с нарушениями липидного обмена. С целью анализа взаимосвязи и взаимовлияния нарушений липидного обмена с вариабельностью и суточной ритмикой АД был проведен корреляционный анализ

Корреляционный анализ выявил наличие достоверных связей вариабельности и степени ночного снижения АД с уровнем липидов плазмы крови, а именно ОХС и ХСЛНП с нарастанием уровней ОХС и ХСЛНП отмечаются повышение вариабельности САД (г=0,36 и

г=0,36; р<0,05) и ДАД (г=0,43 и г=0,44; р<0,05) и уменьшение степени ночного снижения САД (г=-0,38 и г=-0,38, р<0,05) и ДАД (г=-0,41 и г=-0,41; р<0,05)

г г

СГ <

О л ь о о £ Л

с.

а. го Ш

г=0,36, р<0,05

I 12 15

ОХС, ммоль/л г=0,36, р<0,05

О г 4 6 В 10 12 14

ХС ЛНП, ММОЛЬ/Л

201612-

г=0,43, р<0,05 ♦ ♦

О 2 4 6 8 10 12 14 ХС ЛНП, ммоль/л

Рисунок 2 Взаимосвязь уровней ОХС и ХС ЛНП с вариабельностью АД у больных артериальной гипертонией с нарушениями ли-пидного обмена.

Таким образом, ГХС можно рассматривать в качестве дополнительного самостоятельного ФР нарушений вариабельности и суточной ритмики АД у больных АГ с нарушениями липидного обмена

Влияние статинов и фибратов на клинические проявления заболевания, гемодинамические показатели и суточный профиль АД у больных АГ с нарушениями липидного обмена Влияние статинов и фибратов на клинические проявления заболевания у больных АГ с нарушениями липидного обмена. Клинические проявления АГ у обследованных больных до начала гипо-липидемической терапии характеризовались головной болью, головокружением, шумом в голове, чувством тяжести в области сердца и общей слабостью При физикальном осмотре у 9% обследованных больных выявлена пастозность голеней. По окончании гиполипиде-мической терапии симвастатином, аторвастатином, флувастатином и фенофибратом во всех группах больных существенной динамики клинических проявлений АГ не произошло

Переносимость симвастатина, аторвастатина, флувастатина и фенофибрата была хорошей Побочные эффекты, возникшие в период наблюдения у 16% больных 1-ой группы, 20% больных 2-ой и 3-ей групп и 17,4% больных 4-ой группы были типичными для гиполипи-

демических средств (горечь во рту, тошнота, боли в животе, головная боль, слабость, метеоризм, синусит), однако клинически незначимыми и не потребовали отмены препарата пи в одном случае.

Таким образом, гшфл и л идем ическая терапия стати нам и и фиб-ратами у больных АГ с нарушениями липидного обмена не приводила к ухудшению клинической симптоматики заболевания.

Влияние статинов и фибратов па кардиогемодинимичеекце показатели у больных АГ с нарушениями липидного обмена. Исходные показатели САД. ДАД и ЧСС по данным офисных измерений были сравнимы во всех группах больных. Уровни САД и ДАД составили 150,6+12,6 и 94.4+7.6 мм рт.ст. в группе симвастатина, 149,7+15.1 и 89,2+10.4 мм рт.ст. в группе аторвастатина, 151.0+14,2 и 91,7+11,8 мм рт.ст. в группе флувастатина и 148.0±16,5 и 88,0±9,7 в группе фенофибрата. Средняя ЧСС в указанных группах составила 73,2+5,8 уд/мин. 75,6±8.2 уд/мин, 74,6±4,7 уд/мин и 78,2±8.3 уд/мин соответственно. Через 12 недель лечения отмечено достоверное снижение САД на 8,1 мм рт.ст., 7,6 мм рт. ст, и 7,3 мм рт. ст. (р<0,05 во всех случаях) в группах симвастатина, аторвастатина и флувастатина соответственно и недостоверное снижение на 1,7 мм рт.ст. в группе фенофибрата. Изменения ДАД носили достоверный характер (р<0.05 во всех случаях) во всех группах лечения и проявились в снижении указанного показателя на 4.5 мм рт.ст., 4,1 мм рт. ст., 3,7 мм рт. ст. и 3.0 мм рт.ст. Соответственно (рис.З).

симвастатин аторвастатин флувастэтин фенофибрат

Рисунок 3. Динамика АД у больных АГ с нарушениями липидного обмена под влиянием гигюлипидемической терапии.

Таким образом, терапия симвастатин ом, аторвастатином, флувд-статином и фенофибратом в течение 12 недель у больных АГ с нарушениями липидного обмена приводила к улучшению кардиогемоди-намических показателей, которое проявилось в «дополнительном»

антигиперггегаи вно м действии. Причем оимвастатин и аторвастатин оказывали недостоверно больший антигипертензивный эффект у больных АГ II степе!ш в сравнении с больными АГ ] степени.

Существенных различий во влиянии флувастатина и фенофиб-рата на уровень АД у больных АГ I и И степеней не отмечено. Кроме того, не отмечено значимых различий во влиянии всех препаратов на уровни АД у больных АГ, стратифицированных по степеням риска (умеренного, высокого и очень высокого риса).

Влияние гиполипидемической терапии стати нами на суточный профиль АД у больных АГ с нарушениями липидного обмена. Согласно данным СМАД антигипертензивное действие стати-нов проявилось в достоверном (р<0,05 во всех случаях) снижении уровней САД и ДАД в течение суток под влиянием симвастатина на 8,3 и 4,6 мм рт.ст, аторвастатина на 7,5 и 4,0 мм рт.ст., флувастатина на 7,0 и 3.6 мм рт.ст.; среднедневные показатели САД и ДАД снизились на 8,4 и 4,5 мм рт.ст, под влиянием симвастатина, на 7,6 и 4,1 мм рт.ст. под влиянием аторвастатина и па 7,2 и 3,7 мм рт.ст. под влиянием флувастатина; средне ночные уровни САД и ДАД снизились в группе симвастатина на 7.9 и 4,1 мм рт.ст.. аторвастатина на 7.1 и 4.0 мм рт.ст. и флувастатина на 6.8 и 3,2 мм рт.ст.

Средние показатели вариабельности АД по данным СМАД до начала гиполипидемической терапии во всех группах не превышали нормальных значений, однако у 28% больных группы симвастатина, 30% больных группы аторвастатина и 25% больных группы флувастатина выявлены повышенные колебания АД в течение суток. Через 12 недель лечения статистически значимых изменении средних уровней вариабельности САД и ДАД ни в Одной группе больных не выявлено.

Симвастатин Аторвастатин Флувастатин

о 12 о 12 о 12 недели лечения

□ больные с нормальной вариабельностью АД

□ больные с повышенной вариабельностью АД

Рисунок 4. Динамика нарушений вариабельности АД под влиянием гиполипидемической терапии статинами

Однако во всех группах отмечено снижение процента лиц с повышенной вариабельностью за счет нормализации амплитуды колебаний АД в течение суток у больных с ее исходно повышенными значениями на 4%, 10% и 5% в группах симвастатина. аторвастатина и флувастатина (рис.4.)

Анализ суточного ритма АД у обследованных больных показал, что во всех группах больных среди и с показатели степени ночного снижения САД и ДАД до начала г и п о j i и п и де м и ческой терапии были недостаточными за счет того, что у 52%, 55% и 40% больных групп симвастатииа. аторвастатина и флувастатина выявлен нарушенный циркадианный ритм АД (non-dipper тип суточной кривой).

Терапия еимвастатином в течение 12 недель привела к статистически значимому повышению среднего уровня степени ночного снижения АД. Кроме того, отмечено улучшение суточного ритма АД вследствие уменьшения числа лиц с non-dipper типом суточной кривой. Аналогичные изменения выявлены и в группах аторвастатина и флувастатина.

Терапия аторвастатипом и флувастатином привела к статистически значимому повышению среднего уровня степени ночного снижения как САД. так и ДАД, а также к улучшению суточного ритма АД вследствие уменьшения количества больных с его недостаточным ночным снижением в обеих группах (рис.5)

Симвастатин Атореастатин Флувзстатин

□ больные с достаточным ночным снижением АД (dippers)

□ больные с недостаточным ночным снижением АД (non-dippers)

Рисунок 5. Динамика нарушений суточного ритма АД под влиянием гиполипидемической терапии статинами

Эффективность, профиль безопасности статинов и фибра-тов, их влияние на сердечно-сосудистый риск у больных АГ с нарушениями липидного обмена. Эффективность и безопасность терапии статинами и фиб-ратами у больных АГ с нарушениями липидного обмена. Гиполи-пндемическая терапия больных АГ с нарушениями липидного обмена с использованием симвастатина, аторвастатина, флувастатина и фе-нофибрата в течение 12 недель приводила к статистически значимому снижению уровней ОХС и ХСЛНП достоверно большему в группах статинов, чем в группе фенофибрата и статистически значимому снижению уровня ТГ во всех группах, но достоверно большему в группе фенофибрата

Достоверное повышение уровня ХСЛВП отмечено под влиянием всех исследованных препаратов, причем несколько большее в группе фенофибрата, однако указанные различия не имели статистически значимого характера (табл.4)

Таблица 4. Динамика основных показателей липидного профиля у больных АГ с нарушениями липидного обмена под влиянием гиполипидемической терапии ___

Липиды крови, ммоль/л гр симвастатина гр аторвастатина гр флувастатина гр фенофибрата

ЭХО до лечения после лечения Д% 7,1+1,3 5,3±1,2 -25,1*" 7,0+2,2 5,0±1,5 -27,9*" 7,0±1,1 5,6±1,2 -20,2*** 7,2+2,2 6,1±1,3 -12,8"

ХСЛНП до лечения после лечения Д% 4,6 ±1,1 3,3±1,1 -27,4*" 4,5+1,4 3,2+1,8 -29,6*** 4,6±1,0 3,4±1,1 -25,2*** 4,8±2,2 3,9±0,9 -8,8*

и н до лечения после лечения Д% 2,1+1,1 1,7±0,5 -19,2" 2,2+0,8 1,8+0,9 -19,5" 2,1 ±0,8 1,7±0,5 -18,8" 3,7±3,2 2,1+1,7 -35,9***

ХСЛВП до лечения после лечения Д% 1,2±0,3 1,3±0,2 + 11,2" 1,1 ±0,2 1,2±0,4 +7,1" 1,3+0,2 1,4±0,2 +8,4** 0,98±0,2 1,1+0,3 +15,4**

Примечание. -р<0,05; -р<0,01; -р<0,001

Нормализация липидного профиля с достижением целевых уровней ОХС и, главным образом, ХС ЛИП отмечена во всех группах лечений, Причем более существенный результат выявлен в группах аторвастатина и симвастатина, чем в группе флувастатина.

В группе фенофибрата целевые уровни Липидов достигнуты у небольшого числа пациентов в сравнении с группами статинов, причем эти различия были достоверны (рис.6).

ГиполипйДемич ее кая терапия симвасгатином, аторвастатнном, флувастатином и фенофибратом была безопасной и не привела к значимым изменениям ряда биохимических показателей крови в течение всего периода лечения. Отмечена лишь тенденция к уменьшению

уровня мочевой кислоты под влиянием терапии фенофибратом.

%

□ сиивастатин □ аторвастатин □ фпуваствтин Я фенофибрат

Рисунок 6. Вольные АГ с нарушениями липидного обмена, достигшие целевых уровней ОХС и ХСЛНП, под влиянием гиполиииде-мической терапии

Влияние терапии статипами на сердечно-сосудистый риску больных АГ с нарушениями липидного обмена. Стандартный сердечно-сосудистый риск (ССР) для лиц данного возраста и пола, рассчитанный по САД и ДАД, во всех группах лечения был сопоставим, однако абсолютный риск по САД и ДАД до начала гиполипидемиче-ской терапии составил в группе симвастатина 30,9% и 34,2%, в группе аторвастатина 30,6% и 33.8%; в группе флувастатина уровень абсолютного риска был недостоверно ниже и составил 28,9% и 30,9%, а в группе фенофибрата - 25,9% и 28,3%.

Относительный ССР, рассчитанный по САД, отражал превышение абсолютного ССР над стандартным на 572,2%, 631,9%, 556,5% и 635.8% в группах симвастатина. аторвастатина, флувастатина и фенофибрата; а рассчитанный по ДАД-на 5 ! 0.4%, 509.2%), 471,4%о и 572,8%) в указанных группах соответственно.

I иполнпидемическая терапия симвастатнном, аторвастатином, флувастатином и фенофибратом у больных АГ с нарушениями ли-пидного обмена привела к достоверному значимому снижению абсолютного и относительного ССР. Кроме того, использование гиполи-пидемических Средств у больных АГ с сопутствующей ДЛП позволило изменить не только количественные, во и качественные показатели абсолютного ССР, улучшив его профиль за счет увеличения процента больных с низким и средним риском по сравнению с данными до начала гиполи П ид ем ИЧ ее кой терапии (рис.7).

после лечения до лечения

после лечения до лечения

после лечения до лечения

после лечения до лечения

0%

□ низкий риск

20% 40% 60%

□ средний риск □ высокий рис«

80% 100% Йочень высокий, риск

фенофибрат

флувастатин

аторвастатин

симвастатин

Рисунок 7. Динамика степеней абсолютного сердечнососудистого риска у больных АГ с нарушениями липидного обмена под влиянием гилолипидемической терапии

ФармакоэкОномические аспекты, применения ста типов у больных АГ с нарушениями липидного обмена. В связи с тем, что в исследовании в качестве гиполипидемичеСких средств были использованы оригинальные препараты из группы статинов - зокор© (сим-вастатип), лескол® (флувастатин) — и генерический препарат — аторис (аторвастатин), было выполнено исследование не только по изучению гиполипидеми чес кой эффективности ген ер и чес ко го препарата, но и исследование фармакоэкономических аспектов применения указанных гиполипидемических средств.

Для фармакоэкономического анализа был использован коэффициент «стоимость/эффективность», представляющий собой частное от деления цены препарата на критерий эффективности (влияние на

уровень липидов плазмы) В табл 5 представлены фармакоэкономи-ческие аспекты эффективности различных статинов по коэффициенту «стоимость/эффективность» для ОХС, ХС ЛНП, ТГ и ХС ЛВП.

Наименьшие значения соотношений «стои-

мость/эффективность» рассматривались как наилучший показатель фармакоэкономической эффективности Приведенные данные свидетельствуют о том, что лидирующие позиции были у аториса и леско-ла® Использование аториса оказалось наиболее фармакоэкономиче-ски целесообразным, когда в качестве критериев эффективности проводимой терапии выбирались снижение уровней ОХС и ХС ЛНП, а лескола® - снижение уровня ТГ и повышение уровня ХС ЛВП

Исходя из реальной средней стоимости упаковки соответствующей лекарственной формы, рассчитывалась стоимость лечения без учета гиполпидемической эффективности (произведение стоимости одной таблетки препарата и количества дней проводимой терапии)

Таблица 5 Средняя стоимость фармакотерапии и ее отношение к различным показателям липидного спектра, используемым в качестве критериев эффективности (коэффициент «стои-

Препарат Цена терапии в течение 12 недель, руб Коэффициент стоимость/процент снижения

ОХС ХС ЛНП ТГ ХС ЛВП

Зокор® 4509 -179,6 -164,6 -234,8 +402,6

Аторис 2799 -100,3 -94,6 -143,5 +394,2

Лескол® 2552 -126,3 -101,3 -135,7 +303,8

Таким образом, по стоимости 12 недельной терапии препараты расположились следующим образом аторис (20 мг) - 2436 руб , лес-кол® (40 мг) - 2520 руб, зокор® (20 мг) - 4140 руб , а коэффициенты соотношения их стоимостей составили соответственно 1 1,03 • 1,7 Генерик аторвастатина аторис обладает гиполипидемической активностью, сопоставимой с оригинальными симвастатином (зокор®) и флувастатином (лескол®) Однако с фармакоэкономической точки зрения назначение аториса для коррекции дислипидемии у больных

АГ с нарушениями липидного обмена при краткосрочной терапии является наиболее целесообразным.

ВЫВОДЫ

1. Характер и выраженность ДЛП оказывает непосредственное влияние на вариабельность АД у больных АГ с нарушениями липидного обмена Увеличение степени ГХС приводит к усугублению нарушений амплитуды колебаний САД и ДАД в течение суток (г от 0,36 до 0,44; р<0,05).

2 Нарушения липидного обмена являются независимым фактором риска развития десинхроноза циркадианных ритмов АД Степень ночного снижения АД находится в обратной зависимости от уровня ОХС и ХС ЛНП у больных АГ с нарушениями липидного обмена (г от-0,38 до -0,41, р<0,05)

3 Симвастатин, аторвастатин и флувастатин при применении в сред-нетерапевтических дозах 20-40 мг/сутки в течение 12-ти недель у больных АГ 1-Й степеней приводят к достоверному снижению САД и ДАД (по данным офисных измерений) на 8,1/4,5 (р<0,05) мм рт.ст., 7,6/4,1 (р<0,05) мм ртст. и 7,3/3,7 (р<0,05) мм рт.ст, фено-фибрат в дозе 200-400 мг/сутки в течение 8 недель вызывает несущественное снижение САД на 1,7 (р>0,05) мм ртст и достоверное снижение ДАД на 3,0 (р<0,05) мм рт ст

4 Применение симвастатин, аторвастатина и флувастатина в течение 12 недель у больных АГ с нарушениями липидного обмена по данным СМАД нормализует повышенную вариабельность АД у 4%, 10% и 5% и устраняет десинхроноз АД у 16%, 15% и 15% больных соответственно.

5 Терапия симвастатином, аторвастатином, флувастатином и фено-фибратом у больных АГ с нарушениями липидного обмена вызывает достоверное снижению абсолютного и относительного ССР на 22,8/37,7%, 21,5/36,3%, 20,5/36,4% и 20,6/26,7% соответственно и улучшает профиль абсолютного ССР за счет увеличения на 24%, 30%, 19,9% и 8,7% числа больных с низким и средним риском

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При проведении комплексной антигипертензивной терапии у больных АГ 1-П степени с нарушениями липидного обмена целесообразно использовать гиполипидемические средства из группы стати-

нов - симвастатин, аторвастатин и флувастатин - в среднетерапевти-ческнх дозах 20-40 мг в течение не менее 12 недель для достижения достоверного антигиперлипидемического и антигипертензивного эффектов.

С целью выявления и контроля коррекции нарушенного суточного профиля, вариабельности и циркадианного ритма АД у больных АГ с нарушениями липидного обмена целесообразно проводить СМАД до начала и в процессе комплексной антигипертензивной и гиполипидемической терапии с интервалом не менее 12 недель

Использование симвастатина, аторвастатина и флувастатина у больных АГ высокого риска с нарушениями липидного обмена является клинически и фармакоэкономически обоснованным, причем при умеренных степенях ДЛП фармакоэкономически обоснованным может быть применение генерика аторвастатина - аториса

Назначение фенофибрата больным АГ с нарушениями липидного обмена оправдано в случае АГ I степени в сочетании с повышенным уровнем ТГ (>1,7 ммоль/л), низким уровнем ХС ЛВП (<1,0 ммоль/л) и невысоким уровнем ХС ЛНП (до 4,0 ммоль/л)

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Ольбинская Л И , Вартанова О.А , Захарова В Л Медикаментозное лечение нарушений липидного обмена // Руководство для врачей системы послевузовского профессионального образования, M, 1998, «Русский врач», 49 стр

2. Ольбинская Л И , Вартанова О А , Захарова В Л. Современные подходы к рациональной терапии артериальной гипертензии в сочетании с нарушениями липидного обмена // Материалы V Международной конференции «Актуальные вопросы клинической фармакологии», M , 1998, стр. 68.

3. Olbinskaya L I, Vartanova О А , Zakharova V L. Atherosclerosis, coronary artery disease and arterial hypertension modern possibilities of the treatment. // In book: Coronary artery disease - from prevention to intervention, Florence, Italy, 1998, p 1706

4. Olbinskaya L I., Vartanova О A , Zakharova V.L Efficacy of hypolipidemic therapy in hypertensives // Journal of vascular research, 1998,v 35, N1, p 32

5 Olbinskaya L I, Vartanova О A , Zakharova V L Improves of cardiovascular functions under the hypolipidemic therapy. // In book- XIII In-

ternational Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism, Florence, Italy, 1998, p 165.

6. Olbinskaya L I, Vartanova O A , Zakharova V.L. Is it possible to improve coronary artery disease by HMG-KoA-reductase inhibitors7 // In book: XXth Congress of the European Society of Cardiology, Vienna, Austria, 1998, N3000, p 173

7 Хапаев Б A , Захарова В JI. Особенности суточного ритма и вариабельности АД у больных артериальной гипертензией с гиперхоле-стеринемией // «Актуальные вопросы внутренней медицины и педагогики», М , 1999, стр 202-207

8 Вартанова О А, В Л Захарова Целесообразность использования гиполипидемических препаратов у больных с первичными и вторичными формами нарушений липидного обмена / // Сборник научных трудов, посвященный 240-летию ММА им И М. Сеченова «Доказательная медицина и молекулярная терапия в клинике внутренних болезней».М , 1999, стр 128-132.

9. Ольбинская Л И., Захарова В Л Циркадианный ритм артериального давления у больных семейной дислипидемической формой артериальной гипертензии // Тезисы докладов VI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», М, 1999г, стр. 211

10. Olbinskaya L I, Zakharova V.L. Particularities of circadian rhythm of blood pressure in familial dyslipidemic hypertensives // Journal of Hypertension, 1999, N 12, part II, p 779.

11. Olbinskaya LI, Zakharova V.L Modern possibilities of the arterial hypertension management in hyperlipidemic patients // In book 15th Scientific Meeting of ASH, New York, USA, 2000, N 2513, p 369

12 Olbinskaya L I, Khapaev B.A , Zakharova V L. The relationship between hypercholesterolemia and circadian blood pressure profiles in arterial hypertensives // In book 18th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension, Chicago, USA, 2000, N2048, p 227

13 Вартанова О.A , Захарова В Л. Динамика сердечно-сосудистого риска у больных с нарушениями липидного обмена под влиянием гиполипидемической терапии // «VIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Сборник тезисов, 2001, стр.16

14. Захарова В Л Особенности суточного ритма и вариабельности артериального давления у больных артериальной гипертензией в сочетании с гиперхолестеринемией. // В сборнике "Актуальные вопросы клинической медицины", Москва, 2001, стр 89-92

15 Olbinskaya L I, Vartanova J F., Zakharova V L The dynamic of cardiovascular risk in patients with lipid disorders under the hypolipidemic therapy // In book European Atherosclerosis Society Congress, Glasgow, UK, 2001, N 229, p 309

16 Захарова В JT Влияние нарушений липидного обмена на особенности суточного ритма и вариабельность артериального давления у больных артериальной гипертензией // В кн «От исследований к клинической практике» Сборник тезисов Российского национального конгресса кардиологов, Санкт-Петербург, 2002, стр 147

17 Морозова Т.Е , Захарова В Л Антигипертензивные эффекты ста-тинов у больных артериальной гипертонией в сочетании с ишемиче-ской болезнью сердца // В сборнике тезисов II Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога», Москва 1-2 марта, 2006г , стр 7-8

18 Морозова Т Е , Захарова В Л Артериальная гипертония и дисли-пидемия возможности статинов при сочетанной патологии // В сб материалов Российского национального конгресса кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям», М, 2006г. стр 245-246

19 Морозова ТЕ, Захарова В.Л. Возможности статинов в лечении артериальной гипертонии // В сб материалов первого Сибирского съезда клинических фармакологов «Клиническая фармакология и рациональная фармакотерапия», Барнаул 24-26 мая 2006г, стр 183185

20 Морозова Т Е , Захарова В Л. Можно ли статинами лечить артериальную гипертонию у больных с дислипидемиями // В сборнике материалов VIII Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология 2006», стр 95-96.

21 Захарова В Л Статины в клинической практике только ли коррекция нарушений липидного обмена7 // Практикующий врач 2006, №2, стр 10-13

22 Морозова Т.Е, Захарова В Л Вторичная медикаментозная профилактика у больных артериальной гипертонией с высоким сердечно-сосудистым риском роль статинов // Медицинский академический журнал Приложение 2006, том 7, №1, стр 72

23 Ольбинская Л И , Захарова В Л Суточный ритм и вариабельность артериального давления у больных артериальной гипертонией с дислипидемией и их динамика под влиянием гиполипидемической

терапии // Медицинский академический журнал Приложение 2006, том 7, №1, стр 74

24 Ольбинская Л И , Вартанова О А , Захарова В Л Рациональная фармакотерапия атеросклероза и нарушений липидного обмена в практике участкового врача-терапевта // Учебное пособие, Москва «Русский врач» 2006, 124 стр

25 Захарова В Л Роль статинов в терапии больных артериальной гипертонией высокого риска // В сб материалов IX Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология 2007», стр 102-104.

Заказ № 169/04/07 Подписано в печать 16 04 2007 Тираж 75 экз Уел пл 1,5

ч ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 ><У) \v\vw с/г ги , е-тай т/о@с/г т