ВОЗДЕЙСТВИЕ ИНТЕРФЕРЕНЦИОННОГО ТОКА НА ДИНАМИКУ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА У БОЛЬНЫХ ОГРАНИЧЕННЫМИ ФОРМАМИ ПСОРИАЗА.

Серов, Дмитрий Николаевич

Диссертации по медицине → Кожные и венерические болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:ВОЗДЕЙСТВИЕ ИНТЕРФЕРЕНЦИОННОГО ТОКА НА ДИНАМИКУ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА У БОЛЬНЫХ ОГРАНИЧЕННЫМИ ФОРМАМИ ПСОРИАЗА.

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Серов, Дмитрий Николаевич Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.11

Автореферат диссертации по медицине на тему ВОЗДЕЙСТВИЕ ИНТЕРФЕРЕНЦИОННОГО ТОКА НА ДИНАМИКУ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА У БОЛЬНЫХ ОГРАНИЧЕННЫМИ ФОРМАМИ ПСОРИАЗА.

На правах рукописи

□ □3485 Ю2 СЕРОВ ДМИТРИЙ НИКОЛАЕВИЧ

ВОЗДЕЙСТВИЕ ИНТЕРФЕРЕНЦИОННОГО ТОКА НА ДИНАМИКУ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА У БОЛЬНЫХ ОГРАНИЧЕННЫМИ ФОРМАМИ ПСОРИАЗА.

14.00.11 - Кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 НОЯ 2009

Москва - 2009

003485102

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова Росздрава

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

Доктор медицинских наук, профессор Потекаев Николай Николаевич

Член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Ткаченко Сергей Борисович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук, профессор Короткий Николай Гаврилович Доктор медицинских наук, профессор Гребенюк Владислав Николаевич

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Российский Университет Дружбы Народов

Защита диссертации состоится « £ 1 » 2009 г. в

часов на заседании диссертационного совета ^-208.040.10 при Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (119991, Москва, ул. Трубецкая, дом 8, стр. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект д. 49)

Автореферат разослан 'у.? " ¿^я/ 2009 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Светлана Ильинична Эрдес

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Проблема эффективного и безопасного лечения больных псориазом, в частности воздействия на патологический процесс при этом дерматозе, имеет важное медико-социальное значение в современном мире, что связано со значительной его распространенностью и существенным влиянием на качество жизни пациентов (Владимиров В.В., 2002 и др; Мордовцев В.Н., 2002; Олисова О.Ю., 2004; Taylor С et al., 2000).

До настоящего времени остаётся ещё немало нерешённых вопросов в этиологии и патогенезе этого дерматоза. Системность поражения при псориазе, сопровождающимся нарушением метаболизма и поражением висцеральных органов и систем характеризуют этот дерматоз как «псориатическую болезнь» (Мордовцев В.Н. и др. 1992; Фитцпатрик Т. и др. 1999; Шилов В.Н., 2001; Altmeyer Р. etal;1996; Коо J. et al. 2004). Большое внимание всегда уделялось иммунологической и генетической концепциям развития псориаза. Выявленные нарушения иммунной регуляции кожи, обусловлены, в свою очередь, взаимодействием многих генов как друг с другом, так и с окружающей средой, что способствует активации кератиноцитов, лимфоцитов, макрофагов и резидентных клеток дермы, и приводит к выработке ими медиаторов иммунного ответа и воспаления. Всё это усиливает пролиферацию неполноценных кератиноцитов и стимулирует развитие характерных для псориаза воспалительных изменений в коже (Пинсон И.Я., 2006; Prinz J., 2000; Kormieli Т., 2004; Menter М. А. et al. 2003). Поскольку псориаз обусловлен дисфункцией генетического аппарата, то эффективным методом в разработке подходов для диагностики, лечения и создания лекарственных препаратов является поиск критических звеньев патологического процесса, а именно, генов-кандидатов и

соответствующих белковых продуктов (Брускин С.А. и др., 2008; Campolmi Р et al. 2002).

До сих пор не существует единого подхода к лечению псориатической болезни (Короткий Н.Г., 1998; Косухин А. Б. и др., 1999; Владимиров В.В., 2002; Олисова О.Ю., 2004; Ferretti G., 2003; Gudjonsson JE, et al; 2007;). Современные методы терапии направлены на достижение ремиссии, удлинение ее сроков, сокращение частоты рецидивов и избежание осложнений псориаза. Одним из эффективных методов лечения кожных проявлений псориаза традиционно считается физиотерапия, ввиду её исключительной безопасности, отсутствия побочных эффектов, аллергических реакций, возможности эффективного использования в качестве монотерапии при легком течении заболевания (Stem R. et al., 1997; Serup J, 2006).

Одним из таких методов является использование специальных интерференционных токов, которые преодолевают защитный барьер кожи, не раздражая и не повреждая ее, и воздействуют на пораженные участки. Выраженный антипсориатический эффект достигается благодаря нормализации процесса пролиферации, а также благодаря противовоспалительному и противоотечному эффектам. Это происходит при непродолжительном воздействии тока с низкой плотностью, который хорошо переносится пациентами (Dertinger. Н. et al., 2000; Fakhri О. 1999; Weibezahn К. et al, 2002).

Выяснение характера изменений морфофункционального состояния кожи у больных псориазом на фоне терапии с использованием интерференционных токов представляет существенный научно-практический интерес и является необходимым условием для понимания патогенеза этого заболевания, поиска путей его успешной терапии и профилактики.

Цель исследования.

Изучить характер и степень влияния интерференционного тока на динамику патологического процесса у пациентов с ограниченными формами псориаза.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние интерференционного тока на динамику уровня интерлейкинов в сыворотке крови больных псориазом;

2. Провести протеомный анализ пораженной псориазом кожи;

3. Оценить экспрессию генов, кодирующих компоненты транскрипционного фактора API в биоптатах кожи из псориатических очагов до и после терапии интерференционными токами;

4. Провести оценку эффективности и переносимости терапии интерференционными токами больных ограниченными формами псориаза.

Научная новизна:

Впервые изучено влияние интерференционного тока на состояние интерлейкинов, и показано их относительно слабое влияние на иммунный статус больных ограниченными формами псориаза.

Проведён анализ белковых профилей в псориатических бляшках и выявлены новые маркерные белки, участвующие в патогенезе псориатического процесса.

Впервые проведён анализ уровней экспрессии генов, кодирующих компоненты транскрипционного фактора API в пораженной псориазом коже и их ответ на воздействие интерференицонных токов, а также показано изменение уровня экспрессии генов, в сторону её увеличения, в пораженной псориазом коже после лечения по отношению к исходному уровню экспрессии в пораженной коже до лечения.

Практическая значимость работы:

Впервые с помощью клинических и лабораторно-инструментальных методов исследования показана терапевтическая эффективность и безопасность применения интерференционных токов при ограниченных формах псориаза. Прикладное значение полученных результатов состоит в разработке терапевтических подходов в физиотерапии псориаза с применением аппарата Псориамед для использования в практическом здравоохранении.

Впервые в России был применён метод оценки результатов терапии псориаза с помощью измерения уровня экспрессии генов, что нашло своё практическое применение при подтверждении эффективности методов лечебного воздействия. Установленные в работе сведения о закономерностях и механизмах воздействия интерференционных токов на морфофункциональное состояние кожи больных псориазом, а также на уровень интерлейкинов в периферической крови могут быть использованы в лекционных курсах на кафедрах кожных и венерических болезней, а также в соответствующих пособиях и руководствах.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Клиническое наблюдение пациентов после лечения интерференционными токами показало высокую эффективность и безопасность метода.

2. Эффективность физиотерапии псориаза с применением интерференционных токов частично обусловлена участием иммунных механизмов, выражающимися изменением уровней цитокинов 1Ь-13, 1Ь-15 и ТОТ-а в сыворотке периферической крови у больных псориазом.

3. Метод физиотерапии псориаза с применением интерференционных токов приводит к значительному клиническому эффекту, что соответствует изменению уровня

экспрессии генов, кодирующих компоненты транскрипционного

фактора API в пораженной псориазом коже, подтверждая

высокую эффективность применения метода.

Внедрение результатов работы в практическое здравоохранение:

Результаты работы внедрены в практику в Кожно-венерологическом диспансере № 15 г. Москвы и поликлинике ММА им. И.М.Сеченова.

Апробация диссертации:

Материалы диссертации доложены на научно-практических конференциях: "Научный симпозиум Национального альянса дерматологов и косметологов, Санкт-Петербург, 2007 г.", "XVII Конгресс Европейской академии дерматологии и венерологии" (Париж 2008 г.), "V- научно - практическая конференция памяти профессора A.JI. Машкилейсона" (Москва 2008г.), "I Международный форум медицины и красоты" (Москва 2008г.), " XXVI Рахмановские чтения 2009. Современная неинвазивная диагностика и аппаратная терапия в дерматовенерологии " (Москва 2009 г.), " V - съезд вавиловского общества генетиков и селекционеров, посвященный 200-летию со дня рождения Чарльза, Дарвина", (Москва, 2009 г. ), "XVIII Конгресс Европейской академии дерматологии и венерологии" (Берлин 2009 г.).

Апробация работы состоялась на совместной научно-практической конференции лаборатории по изучению репаративных процессов в коже НИИ молекулярной медицины ММА им. И.М.Сеченова и кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, пяти глав собственных данных, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 68 отечественных и 177 иностранных источников. Работа иллюстрирована 3 схемами, 11 рисунками, 28 таблицами и 12 фотографиями.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Всего было обследовано 83 пациента (61 мужчина и 22 женщины) в возрасте от 21 до 61 года с диагнозами вульгарный (76 больных) и ладонно-подошвенный псориаз (7 больных). Для контроля за исследованием был разработан протокол наблюдения больных, одобренный этическим комитетом ММА им. И.М.Сеченова. В клиническое и лабораторно-инструментальное обследование входило изучение анамнеза жизни, заболевания, общего и локального статуса, определение индекса PASI, клинического и биохимического анализов крови (определяли активность ACT, AJIT, КФК, ЛДГ, щелочной фосфотазы, уровень общего и прямого билирубина, креатинина, мочевины, мочевой кислоты), определение уровней цитокинов в сыворотке крови интерлейкина-15(1Ь-15), интерлейкина-10 (IL-10), интерлейкина-13 (IL-13) и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-a), проведение протеомного анализа биоптатов кожи (анализ белковых профилей, выделенных из биоптата кожи псориатической бляшки), определение уровня экспрессии генов, кодирующих компоненты

транскрипционного фактора API в пораженной псориазом коже и их ответ на воздействие интерференционных токов.

Режим метода:

Отбор пациентов, рандомизация, распределение на группы Скрининговое обследование

(клиническое обследование - сбор и оценка жалоб, сбор анамнеза, клинический осмотр, лабораторно-

инструментальное обследование - определение клинических и биохимических параметров крови, исследование содежания интерлейкинов, протеомный анализ псориатических бляшек, определение уровня экспрессии генов, кодирующих компоненты транскрипционного фактора API, в биоптатах пораженной псориазом кожи до лечения.)

Все данные осмотра пациента, его субъективные ощущения заносились в индивидуальную регистрационную карту один раз в три недели. Максимальный срок исследования составлял 12 недель, минимальный 3 недели.

Обследование после завершения курса терапии (клинический осмотр,лабораторно-инструментальное обследование - определение клинических и биохимических параметров крови, исследование содежания интерлейкинов, определение уровня экспрессии генов, кодирующих компоненты транскрипционного фактора API, в биоптатах кожи

после лечения)

Исследование показателей гемограммы и биохимических показателей крови. Гематологическое и биохимическое исследование крови выполнялось на калиброванном автоматическом анализаторе «Cobas Mira» (Япония). Определялись показатели: количество эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобин, лейкоцитарная формула, СОЭ, активность ACT, АЛТ, КФК, ЛДГ, щелочной фосфотазы, уровень общего и прямого билирубина, креатинина, мочевины, мочевой кислоты с использованием реактивов и контрольных сывороток фирмы «Diasys» (Германия).

Определение сывороточных уровней цитокинов. Для изучения характера влияния физиотерапии интерференционными токами на иммунологический статус больных псориазом было проведено исследование сывороточных уровней цитокинов: интерлейкина-15(1Ь-15), интерлейкина-10 (IL-10), интерлейкина-13 (IL-13) и фактора

некроза опухоли-альфа (TNF-a) в лаборатории иммунохимии ГКБ №14. Забор крови у пациентов проводили в стерильные пробирки с гепарином. Анализ IL-10, IL-13, IL-15, TNF-a осуществляли при помощи ELISA («Immunotech», Франция), при этом количественное определение в биологических образцах проводили с помощью твердофазного (сандвич-варианта) иммуноферментного анализа (по Чехонину В.П.,2000).

Идентификация новых белков, участвующих в развитии очага поражения у больных псориазом. Для выявления данных белков использовали метод двухмерного электрофореза. Затем производился анализ полученного изображения пятен на геле, которые были визуализированы при помощи окрашивания серебром и сканированы с разрешением 300 dpi. Рисунки были проанализированы с использованием программы Melanie III (GeneBio, Switzerland). Идентификацию белков проводили при помощи метода MALDI-TOF масс-спектрометрии и метода nanoLC-MS/MS масс-спектрометрии в Протеомном центре Института биомедицинской химии РАМН.

Анализ экспрессии генов кодирующих компоненты транскрипционного фактора API в биоптатах кожи из псориатических очагов. В соответствии с задачами исследования, у пациентов проводилось и определение уровня экспрессии генов, кодирующих компоненты транскрипционного фактора API, под влиянием проводимой терапии. Для этого, из биоптатов кожи пациентов выделяли РНК с помощью ПЦР в реальном времени (RealTime PCR, ПЦР-РВ) с использованием меченых флуоресцентными агентами олигонуклеотидных проб, в частности TaqMan® и Beacon®. Амплификацию проводили в ПЦР- амплификаторе (Bio-Rad, iQ4),

используя программу "two step". Данное исследование осуществлялось на базе Института общей генетики им. Н.И.Вавилова РАН.

Методы лечения. Пациентам основной группы проводилась физиотерапия интерференционными токами с помощью аппарата Псориамед, производства фирмы Физиомед (Германия). Аппарат Псориамед - это мобильный аппарат для электротерапии, генерирующий интерференционный ток различной частотой модуляции (различные частоты переменного тока для утренних и вечерних процедур, а также в зависимости от локализации процесса). Все функции аппарата контролируются микропроцессором. Аппарат произведён в соответствии со стандартами качества ISO 9001 и обеспечивает все требования безопасности директивы по медицинским приборам ЕЭС (93/42/ЕЕС), сертифицирован в России. Стандартные принадлежности: 2 лечебных ванночки, 2 гибких электрода EF 400, 10 дистанционных разделителей, 2 эластичные ленты 10* 125см,1 кабель пациента (биполярный), 1 кабель питания, 1 сумка для транспортировки, 1 инструкция по эксплуатации, 1 терапевтическое руководство. Специальные интерференционные токи генерируется при совмещении двух гармонических колебаний токов с различной с разницей частот в 4 кГц, преодолевают защитный барьер кожи, не раздражая и не повреждая ее, и воздействуют на пораженные участки. Воздействие стимулирующими токами проводится либо под водой, либо при помощи специальных электродов.

Терапия основной группы пациентов (53 человека). В соответствии с задачами исследования физиотерапия проводилась 2 раза в день, с интервалом не менее 8 часов, до получения клинического эффекта, но не более 12 недель.

Терапия контрольной группы пациентов (30 человек).

Пациентам, включенным в контрольную группу проводилась только наружная терапия очагов псориаза кортикостероидным комбинированным препаратом «Акридерм СК». Препарат применяли наружно, наносили 2 раза в день на сухую чистую кожу. Длительность применения определялась достижением терапевтического эффекта, но не более 12 недель.

Пациенты как основной, так и контрольной групп получали базисную системную терапию (дезинтоксикационная терапия (гемодез, раствор натрия хлорида 0,9%, раствор глюкозы 5%, глюконат кальция, тиосульфат натрия), витаминотерапия, гепатопротекторы (эссенциале, гептрал, карсил), антигистаминные препараты (супрастин, тавегил, фенкарол, диазолин), успокоительные (экстракт валерианы, белласпон), снотворных (феназепам), слабительные (сенаде).

Клиническая эффективность терапии оценивалась по данным клинической картины заболевания, и при помощи индекса распространенности и тяжести псориаза PASI: Значительное улучшение характеризуется снижением индекса от 75% и более. Под улучшением понимают регресс индекса от 50 до 75%. Незначительное улучшение -регресс от 25 до 50% и без улучшения - регресс менее 25 %.

Статистическая обработка. Статистический анализ проводили с

применением пакета прикладных программ Statistica 6.0 for Windows,

альтернативным методом вариационной статистики. При сравнении

показателей до и после лечения внутри групп использовали критерий

Вилкоксона, при сравнении групп - критерий Стьюдента и критерий

Манна-Уитни. Различия считали статистически значимыми при

р<0,05.Для подтверждения статистической достоверности данных ПЦР

■ддст

в реальном времени использовали метод 2

Результаты собственных исследований.

Клиническая эффективность физиотерапии псориаза с помощью интерференционных токов. При клинической оценке результатов терапии было установлено, что у пациентов основной группы клиническая ремиссия и значительное улучшение после проведения терапии наступили в 90,6% (75,5% ремиссия и 15,1% значительное улучшение) случаев, а у пациентов контрольной группы - в 63,3% (30,0% ремиссия и 33,3% значительное улучшение) (рис.1; таб. 1). Также отмечался более быстрый регресс зуда в основной группе по сравнению с контрольной.

Рисунок 1. Сравнение клинической эффективности терапии в основной и контрольной группах.

7 Контрольная группа Основная группа

$ Основная группа □ Контрольная труппа

Таблица 1. Клиническая оценка пациентов в основной и контрольной группах.

Критерии эффективности Основная группа Контрольная группа

Вульгарны й псориаз Ладонно-подошвснн ый псориаз Оба вида псориаза Вульгарны й псориаз Ладонно-подошвенн ый псориаз Оба вида псориаза

абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %

Клиническая ремиссия РА51 < 75% и более 38 77,6 2 50,0 40,0 75,5 9 33,3 0 0,0 9,0 30,0

Значительное улучшение РА51 < 74-50% 7 143 1 25,0 8,0 15,1 9 33,3 1 33,3 10,0 33,3

Улучшение РА81 < 49-25% 3 6,1 1 25,0 4,0 7,5 6 22,2 1 33,3 7,0 23,4

Без эффекта РА81 < менее 24% 1 2,0 0 0,0 1,0 1,9 3 11,2 1 33,3 4,0 13,3

Всего 49 100,0 4 100,0 53,0 100,0 27 100,0 3 100,0 30,0 100,0

Проводилось клиническое наблюдение за побочными эффектами и переносимостью проводимой терапии. Переносимость терапии самими пациентами оценивалась как очень хорошая, ни у одного пациента за весь срок использования аппарата не наблюдалось каких - либо нежелательных явлений.

Оценка динамики показателей гемограммы и биохимических показателей крови. Динамика гематологических показателей к завершению терапии была незначительной и существенно не различалась в обеих группах. Статистически значимых изменений показателей в пределах времени исследования зарегистрировано не было, все значения не выходили за границы интервалов нормы. Полученные в исследовании данные свидетельствовали о том, что физиотерапия интерференционными токами не приводила к существенным изменениям в периферической крови. Данные исследования свидетельствуют о том,

терапия аппаратом Псориамед не оказывает вредного воздействия на основные показатели гемограммы и метаболизма.

Оценка динамики цитокинового статуса сыворотки крови больных псориазом. Необходимо отметить, что показатели до терапии полностью соответствовали ограниченной форме псориаза со слабым увеличением уровней цитокинов: Исходные уровни 1Ь-10 в обеих группах не превышали референтных значений, исходные уровни 1Ь-13 в обеих группах незначительно превышали референтные значения. Исходные уровни 1Ь-15 в обеих группах также незначительно превышали референтные значения. Исходные уровни ЮТ-а только в основной группе незначительно превышали нормальные значения, в то время как в контрольной группе не выходили за их границы. Следует отметить, что исходные уровни всех показателей существенно не отличались между собой в основной и контрольной группах.

Анализируя данные, полученные после завершения терапии, видно, что как в основной, группе пациентов под влиянием интерференционного тока, так и в контрольной группе происходило уменьшение воспалительной реакции в коже на фоне нормализации уровней 1Ь-13 , 1Ь-15 и ТОТ-а, а также уменьшение уровня 1Ь-10 в пределах референтного интервала, на фоне улучшения или разрешения клинических симптомов заболевания. Вышеизложенное позволяет заключить, что данный метод оказывает незначительное иммуномодулирующее действие (таб.2). Обнаруженный нами иммуномодулирующий эффект был слабо выражен, поскольку при ограниченных формах псориаза иммунные сдвиги очень незначительны.

Таблица 2. Динамика основных показателей цитокинового статуса

сыворотки крови пациентов в ходе лечения.

Основная группа Контрольная группа Референтные

Показатели (п=53) (п=30) значения

Исходные после терапии исходные после терапии

(IL-10), пг/мл 0,45±0.17* 0±0.21* 0,76±0.24* 0±0.12* 0-20

(IL-13), пг/мл 0,022±0.41* 0 0.02Ш.01* 0 0

(IL-15), пг/мл 0,052±0.34* 0 0,085±0.55* 0 0

(TNFa), пг/мл 6,5±0.24* 0 0 0 0-5,9

*- различия между группами достоверны при р < 0.05 *- различие с референтными значениями достоверно при р < 0.05

Протеомный анализ биоптатов из псориатических высыпаний на коже.

В данной работе были изучены белковые профили биоптатов пораженной и визуально не измененной кожи, был проведён протеомный анализ этих образцов, что позволило нам выявить целый ряд маркерных белков, присутствующих только в пораженной коже:

Кератин 14. Это белок семейства кератинов, наиболее разнообразной группы промежуточных филаментов. Кератин, типа I, обычно находится в гетеротетрамере с двумя молекулями кератина 5, типа II. Вместе они формируют основу эпителиальных клеток.

Кератин 16. Это белок - член семейства кератинов. Этот кератин экспрессируется совместно с кератином 14 во множестве эпителиальных тканей, включая пищевод, язык и волосяные фолликулы.

Кератин 17. Этот белок экспрессируется в ногтевой пластинке, волосяном фолликуле, сальных железах и других эпидермальных образованиях.

S100A7. Белок, кодируемый геном S100A7, является членом S100 семейства белков. S100 белки локализуются в цитоплазме и/или ядре в

различных клетках и вовлечены в регуляцию некоторых процессов, таких как прогрессия клеточного цикла и дифференциация.

S100A9. Белок, кодируемый геном S100A9, является членом S100 семейства белков. Этот белок может выполнять функцию ингибитора казеин киназы.

Еполаза 1 (фосфопируват гидратаза). Этот белок является одним из трех изоферментов енолазы (альфа енолаза), найденных у млекопитающих. Два белка синтезируются в ответ на один стимул -полноразмерный белок локализуется в цитоплазме, а меньший по длине белок синтезируется с альтернативного старта трансляции, локализуется в ядре и связывается с элементом с-шус промотора.

SOD2. Ген SOD2 - член семейства генов металлзависимых супероксид дисмутаз. Он кодирует митохондриальный белок, который связывает соединения, содержащие супероксид, и превращает их в перекись водорода и атомарный кислород.

Gall. Галектины - семейство (3 -галактозид связывающих белков, участвующих во взаимодействиях «клетка-клетка» и «клетка-межклеточное вещество». Белок в основном находится в многослойном плоском эпителии. Клеточная локализация и снижение экспрессии в культуре клеток показывает, что его функционирование необходимо для нормального роста клеток.

SCCA1 и SCCA2, антиген чешуйчатой клеточной карциномы. Белки SCCA1 и SCCA2 принадлежат к семейству ингибиторов сериновых протеиназ. Белок SCCA1 экспрессируется и в нормальной коже, а при псориазе его экспрессия увеличена приблизительно в 2 раза, по сравнению с её уровнем в нормальной коже. Белок SCCA2 в норме не обнаруживается, а во время обострения псориаза наблюдается его экспрессия на уровне, сопоставимом с уровнем экспрессии SCCA1.

Проведенный в данной работе протеомный анализ образцов кожи больных псориазом позволил нам выявить маркерные белки,

присутствующие только в пораженной коже, которые являются потенциальными мишенями для воздействия различных физических и химических методов при лечении заболевания, что является новым направлением в исследовании механизмов воздействия на псориатический процесс.

Анализ уровней экспрессии генов, кодирующих компоненты транскрипционного фактора API в биоптатах кожи из псориатических очагов до и после лечения.

Известно, что при псориазе имеются изменения всех оксидативных процессов в коже, и мы выявляли уровень этих изменений, исследуя уровень экспрессии генов до и после лечения интерференционными токами.

На рисунке 1 показано изменение уровня экспрессии генов JUNB, JUND, cJUN, cFOS, FOSL2 и ATF4 у двенадцати пациентов, больных псориазом, в пораженной коже по сравнению с непораженной кожей, этих же больных, до и после лечения интерференционными токами.

0,1

;FOS

JN JU

□ до лечения Ш после лечения

Рисунок 1. Обобщённое изменение уровня экспрессии генов ДЖВ, ЛШ), сЛЛЧ, сРОБ, Р08Ь2 и АТР4 у всех пациентов.

Видно, что экспрессия генов в пораженной коже больных, до лечения интерференционными токами, уменьшена в несколько раз. После лечения интерференционными токами уровень экспрессии у пациентов изменялся в сторону её увеличения. У одних больных уровень экспрессии генов приближался к норме, т.е. к уровню таковой в непораженной коже. У других пациентов уровень экспрессии генов значительно увеличивается по отношению к норме, а ряда отдельных пациентов уровень экспрессии лишь незначительно изменяется, что полностью соответствовало данным клинической картины заболевания.

В целом результаты исследования показали, что уровень экспрессии, исследованных генов, в пораженной псориазом коже стабильно отличается от уровня экспрессии в непораженной коже как до лечения интерференционными токами, так и после. Так же было показано изменение уровня экспрессии, в сторону увеличения, в пораженной псориазом коже после лечения по отношению к уровню экспрессии в пораженной коже до лечения, что клинически выражалось в значительной положительной динамике кожного процесса. Полученные клинические результаты, соответствующие данным анализа уровня экспрессии генов свидетельствуют об эффективности применения интерференционных токов при псориатическом поражении кожи.

Таким образом, впервые применённый в России, метод оценки результатов лечения с помощью измерения уровня экспрессии генов, представляет собой точный способ оценки эффективности того или иного лечебного воздействия при псориатическом поражении кожи.

В результате мы наблюдали значительное клиническое улучшение кожного процесса у пациентов, а полученные нами результаты инструментальных методов исследования свидетельствуют о том, что

предложенный метод физиотерапии псориаза с использованием интерференционных токов патогенетически обоснован и эффективен.

ВЫВОДЫ.

1. Интерференционные токи при лечении больных псориазом оказывают системное слабое иммуномодулирующее действие, заключающееся в снижении в сыворотке крови уровней IL-13, IL-15 и TNF-a, а также нормализации уровня IL-10 в пределах референтного интервала;

2. Протеомный анализ образцов кожи больных псориазом позволил выявить целый ряд маркерных белков, присутствующих только в пораженной коже, а именно: Кератин 14, Кератин 16, Кератин 17, S100A7, S100A9, Енолаза 1, SOD2, Gal7, SCCA1 и SCCA2;

3. Метод физиотерапии интерференционными токами приводит к изменению уровня экспрессии генов, кодирующих компоненты транскрипционного фактора API в пораженной коже, что свидетельствует об эффективности данного лечения, что также подтверждается и клиническими данными;

4. Терапия псориаза с применением интерференционных токов позволила достичь клинической ремиссии у 75,5% больных, значительного улучшения - 15,1%, что в целом по группе позволило достичь значительного положительного клинического эффекта у 90,6% (48 чел) больных в сравнении с контрольной группой исследования, в которой суммарный положительный клинический эффект составил 63,3% ( 19 чел).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Физиотерапия псориаза с применением интерференционных токов показана для лечения больных ограниченным вульгарным и ладонно-подошвенным псориазом с площадью поражения кожи не более 40%.

2. Лечение рекомендуется проводить 2 раза в день, каждый день, с интервалами между процедурами не менее 8 часов, до достижения клинического эффекта, но не более 12 недель. Обычно в течение 3-8 недель, а в торпидных случаях 10-12 недель.

3. Для оценки эффективности и безопасности физиотерапии интерференционными токами целесообразно использовать индекс PASI, исследование гемограммы и основных показателей метаболизма (количество эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобин, лейкоцитарная формула, СОЭ, активность ACT, AJIT, КФК, ЛДГ, щелочной фосфотазы, уровень общего и прямого билирубина, креатинина, мочевины, мочевой кислоты).

Публикации:

1. И.М. Корсунская, Д.Н. Серов, A.M. Теблоева, П.А. Ахмедова, Л.Т. Тогоева, А.Л. Пирузян, М.Т. Миннибаев. «Опыт применения Гепа - Мерц в комплексной терапии псориаза». Клиническая дерматология и венерология. 2008;6;76-78.

2. С.А.Брускин, Р.М.Абдеев, С.А.Мошковский, A.M. Елкин, А.Л.Пирузян, Д.Н.Серов, И.М.Корсунская, Э.С.Пирузян, М.Т. Миннибаев. «Протеомные исследования псориаза как подход к идентификации потенциальных мишеней фармакотерапии». Клиническая дерматология и венерология. 2009;1;36-40.

3. Агафонова Е.Е., Серов Д., Ахмедова П.А., Тогоева Л.Т., Корсунская И.М. «Опыт применения препаратов серии SPASPSORIDERM в топической терапии псориаза». Врач. 2008, 10, 94-96.

4. Потекаев H.H., Овчинникова А.Ю., Серов Д.Н. «Сравнительная оценка эффективности мази бетаметазона и бетаметазона в комплексе с кальципотриолом методом оптической конфокальной

микроскопии». Клиническая дерматология и венерология. 2008; 5: 86-90.

5. I. Korsunskaya, L. Egorenkova, L. Togoeva, D. Serov, P. Ahmedova, A.Tebloeva.« PSORIASIS THERAPY DIFFICULTIES ON THE BACK OF VIRAL HEP A 77775».Book of Abstracts of the 17th Congress of the European Academy of Dermatology and Venerology, Paris 17-21 September 2008. FP 1354.

6. T.B. Шашкова , M.A. Горностаева, Д.Н. Серов, И.М. Корсунская, Н.С. Козлова «Случай токсидермии у больного псориазом на неадекватное назначение p-адреноблокаторов». Тезисы V Научно-практической конференции памяти профессора A.JL Машкилейсона, г. Москва 2008,с.123-124.

7. Т.В. Шашкова , М.А. Горностаева, Д.Н. Серов, И.М. Корсунская, П.А. Ахмедова «Особенности терапии псориаза на фоне вирусных гепатитов». Тезисы V Научно-практической конференции памяти профессора A.JI. Машкиллейсона, г. Москва 2008,с.121-122.

8. В.В. Соболев, P.M. Абдеев, Д.Н. Серов, А.Г. Соболева, A.M. Елкин, А.Д. Золотаренко, Ю.Л. Павлова, Э.С. Пирузян «Анализ молекуляно-генетических процессов при патогенезе псориаза до и после лечения». Тезисы "V - съезда вавиловского общества генетиков и селекционеров, посвященного 200-летию со дня рождения Чарльза, Дарвина, Москва, 2009 г.

9. I. Korsunskaya, V. Sobolev, A. Soboleva, A. Solotarenko, D. Serov, A.Elkin, R.Abdeev, L. Egorenkova, A. Pirusian « CHANGES OF TRANSKRIPTION FACTOR ap-1 GENE EXPRESSION IN PSORIASIS PATOGENESIS BEFORE AND AFTER THE TREATMENT», Book of Abstracts of the 18th Congress of the European Academy of Dermatology and Venerology, Berlin 7-11 October 2009, P 1218.

Принятые в тексте сокращения:

АлАТ - аланинаминотрансфераза;

АсАТ - аспартатаминотрансфераза;

АР-1 - Activating Protein 1;

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат;

цГМФ - циклический гуанинмонофосфат;

EDTA - ЭДТА, этилендиаминтетраацетат;

ELISA- Твердофазный иммуноферментный анализ;

КФК - креатининфосфокиназа;

ЛДГ - лактатдегидрогеназа;

ИК - иммунные комплексы;

IL-10-Интерлейкин -10;

IL-13 -Интерлейкин -13;

IL-15 -Интерлейкин -15;

PASI - Psoriasis Area and Severity Index - индекс оценки кожных

проявлений псориаза;

ПЦР - полимеразная цепная реакция;

СОЭ - скорость оседания эритроцитов;

TNFa - фактор некроза опухоли альфа;

ЩФ - щелочная фосфотаза.

Заказ № 52-а/П/09 Подписано в печать 09.11.2009 Тираж 150 экз. Усл. п.л. 1,5

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; e-mail:info@cfr.ru

Оглавление диссертации Серов, Дмитрий Николаевич :: 2009 :: Москва

Введение

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология псориаза

1.2. Этиология и патогенез псориаза

1.2.1 Генетическая концепция происхождения псориаза

1.2.2 Вирусная концепция происхождения псориаза

1.2.3 Нейрогенная концепция происхождения псориаза

1.2.4 Концепция нарушений липидного обмена

1.2.5 Имунная концепция происхождения псориаза

1.3. Классификация псориаза, расчет индекса PASI, изменения морфофункционального состояния кожи у больных псориазом

1.4. Клиническая картина, диагноз и дифференциальный диагноз

1.5. Основные принципы лечения псориаза

1.5.1. Методы системной и наружной терапии псориаз а

1.5.2. Физиотерапия псориаза

1.5.3. Оценка эффективности лечения и профилактика рецидивов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Режим метода

2.3. Клиническая характеристика больных

2.4. Лабораторные и инструментальные методы исследования

2.4.1. Клинический анализ крови

2.4.2. Биохимический анализ сыворотки крови

2.4.3. Определение сывороточных уровней цитокинов

2.4.4. Идентификация новых белков, участвующих в развитии очага поражения у больных псориазом. Анализ экспрессии генов, кодирующих компоненты транскрипционного фактора API в биоптатах кожи из псориатических очагов

2.5. Общая характеристика метода физиотерапии интерференционными токами с помощью аппарата Псориамед

2.5.1. Техническое оснащение метода

2.5.2. Алгоритм физиотерапии с применением аппарата Псориамед

2.5.3. Метод терапии контрольной группы пациентов 79 2.6. Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клиническая эффективность физиотерапии псориаза с помощью интерференционных токов

3.2. Оценка динамики гемограммы и биохимических показателей крови больных псориазом

3.2.1. Результаты клинического исследования крови

3.2.2. Результаты биохимического исследования крови

3.3. Оценка динамики цитокинового статуса сыворотки крови

3.4. Результаты протеомного анализа. Выявление маркерных белков, присутствующих только в пораженной коже

3.5 Анализ уровней экспрессии генов, кодирующих компоненты транскрипционного фактора API в биогггатах кожи из псориатических очагов до и после лечения

Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Серов, Дмитрий Николаевич, автореферат

Несмотря на многолетнюю историю изучения и разработки методов лечения псориаза, проблема эффективного и безопасного воздействия на патологический процесс при данной нозологии имеет важное медико-социальное значение в современном мире, что связано со значительной распространенностью, а также увеличением числа тяжелых форм заболевания в последнее десятилетие, являющихся причинами снижения качества жизни и утраты трудоспособности больных (Владимиров В.В. 2002 и др; Мордовцев В.Н., 2002; Олисова О.Ю., 2004; Taylor С et al. 2000) До сих пор не сложилось однозначного представления об этиологии и патогенезе этого дерматоза. Известно о системном характере псориаза, сопровождающегося нарушением метаболизма и поражением висцеральных органов и систем, в связи с чем многие ученые характеризуют этот дерматоз как «псориатическую болезнь» (Мордовцев В.Н. и др. 1992; Фитцпатрик Т. и др. 1999; Шилов В.Н., 2001; Altmeyer Р., 1996; et al; Коо J. et al. 2004). В последние годы большое внимание уделяется иммунологической и генетической концепциям развития псориаза. Выявлены нарушения иммунной регуляции кожи, обусловленные, в свою очередь, взаимодействием многих генов как друг с другом, таге и с окружающей средой, которые способствуют активации кератиноцитов, лимфоцитов, макрофагов и резидентных клеток дермы, что приводит к выработке ими медиаторов иммунного ответа и воспаления, усиливающих пролиферацию неполноценных кератиноцитов и стимулирующих развитие характерных для псориаза воспалительных изменений в коже (Пинсон И .Я., 2006; Prinz J., 2000; Kormieli Т., 2004; Menter М. А. 2003 et al.). Дальнейшие исследования показали, что псориаз является типичным комплексным заболеванием -мультигенным и многофакторным заболеванием с гетерогенным генетическим наследованием (Myashita Т, et al.;1994; Nair R. et al. 1999). Таким образом, поскольку псориаз обусловлен разрегулированной работой генетического аппарата, то эффективным методом в разработке подходов для диагностики, лечения и создания лекарственных препаратов является поиск критических звеньев патологического процесса, а именно, генов-кандидатов и соответствующих белковых продуктов (Брускин С.А. и др., 2008; Campolmi Petal. 2002).

До сих пор не существует единого подхода к лечению псориатической болезни (Короткий Н.Г., 1998; Косухин А. Б. и др. 1999; Владимиров В.В., 2002; Олисова О.Ю., 2004; Ferretti G., 2003; Gudjonsson JE, et al; 2007;). Современные методы терапии направлены лишь на достижение ремиссии, удлинение ее сроков, сокращение частоты рецидивов и избежание осложнений псориаза. В настоящее время активно используются системные и местные препараты, обладающие противовоспалительным и антипролиферативным действиями: кортикостероиды, цитостатики, иммунномодуляторы (Скрипкин Ю.К. и др. 1999, Молочков В.А., 1999; Томас П. 2006; Коо J. et al. 2004). Эффективным методом лечения кожных проявлений псориаза традиционно считается физиотерапия. Ввиду её исключительной безопасности, отсутствия побочных эффектов, аллергических реакций, возможности эффективного использования в качестве монотерапии (Stem R. et al. 1997; Serup J 2006).

Одним из таких методов является использование специальных интерференционных токов, которые преодолевают защитный барьер кожи, не раздражая и не повреждая ее, и воздействуют на пораженные участки. Выраженный антипсориатический эффект достигается благодаря нормализации процесса сегментации (при чрезмерной пролиферации), а также благодаря противовоспалительному и противоотечному эффектам. Это происходит при непродолжительном воздействии тока с низкой плотностью, который хорошо переносится пациентами (Dertinger.H. et al.2000; Fakhri О. 1999; Weibezahn K.et al, 2002)

Цель исследования.

Изучить характер и степень влияния интерференционного тока на динамику патологического процесса у больных ограниченными формами псориаза.

Задачи исследования:

2. Провести протеомный анализ пораженной псориазом кожи;

3. Оценить экспрессию генов, кодирующих компоненты транскрипционного фактора API в биогггатах кожи из псориатических очагов до и после терапии интерференционными токами;

Научная новизна:

Впервые проведено исследование по определению влияния интерференционного тока на состояние интерлейкинов, и показано их относительно слабое влияние на иммунный статус больных ограниченными формами псориаза.

Впервые с помощью клинических и лабораторно-инструменталъных методов исследования показана терапевтическая эффективность и безопасность применения интерференционных токов при ограниченных формах псориаза. Прикладное значение полученных результатов состоит в разработке терапевтических подходов в физиотерапии псориаза с применением аппарата Псориамед для использования в практическом здравоохранении.

Впервые в России был применён метод оценки результатов терапии псориаза с помощью измерения уровня экспрессии генов, что нашло своё практическое применение при доказательстве эффективности методов лечебного воздействия. Установленные в работе сведения о закономерностях и механизмах воздействия интерференционных токов на морфофункциональное состояние кожи больных псориазом, а также на уровень интерлейкинов в периферической крови могут быть использованы в лекционных курсах на кафедрах кожных и венерических болезней, а также в соответствующих пособиях и руководствах.

Основные положения, выносимые на защиту:

2. Эффективность физиотерапии псориаза с применением интерференционных токов частично обусловлена участием иммунных механизмов, выражающимся изменением уровней цитокинов 1Ь-13,1Ь-15 и ТЫБ-а в сыворотке периферической крови у больных псориазом.

3. Метод физиотерапии псориаза с применением интерференционных токов приводит к значительному клиническому эффекту, что соответствует изменению уровня экспрессии генов, кодирующих компоненты транскрипционного фактора API в пораженной псориазом коже, подтверждая высокую эффективность применения метода.

Внедрение результатов работы в практическое здравоохранение:

Апробация диссертации:

Материалы диссертации доложены на научно-практических конференциях: "Научный симпозиум Национального альянса дерматологов и косметологов, Санкт-Петербург, 2007 г.", "XVII Конгресс Европейской академии дерматологии и венерологии" (Париж 2008 г.), "V- научно — практическая конференция памяти профессора A.JI. Машкилейсона" (Москва 2008г.), "I Международный форум медицины и красоты" (Москва 2008г.), " XXVI Рахмановские чтения 2009. Современная неинвазивная диагностика и аппаратная терапия в дерматовенерологии " (Москва 2009 г.), " V — съезд вавиловского общества генетиков и селекционеров, посвященный 200-летию со дня рождения Чарльза, Дарвина", (Москва, 2009 г. ), "XVIII Конгресс Европейской академии дерматологии и венерологии" (Берлин 2009г.), Апробация работы состоялась на совместной научно-практической конференции лаборатории по изучению репаративных процессов в коже НИИ молекулярной медицины ММА им. И.М.Сеченова и кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Структура и объем диссертации:

Заключение диссертационного исследования на тему "ВОЗДЕЙСТВИЕ ИНТЕРФЕРЕНЦИОННОГО ТОКА НА ДИНАМИКУ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА У БОЛЬНЫХ ОГРАНИЧЕННЫМИ ФОРМАМИ ПСОРИАЗА."

выводы.

1. Интерференционные токи при лечении больных псориазом оказывают системное слабое иммуномодулирующее действие, заключающееся в снижении в сыворотке крови уровней IL-13, IL-15 и TNF-a в пределах референтного интервала, а также нормализации уровня ILIO;

3. Метод физиотерапии интерференционными токами приводит к изменению уровня экспрессии генов, кодирующих компоненты транскрипционного фактора API в пораженной коже, что свидетельствует об эффективности данного лечения, что подтверждается клиническими данными; i

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

3. Для оценки эффективности и безопасности физиотерапии интерференционными токами целесообразно использовать индекс PASI, исследование гемограммы и основных показателей метаболизма (количество эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобин, лейкоцитарная формула, СОЭ, активность ACT, АЛТ, КФК, ЛДГ, щелочной фосфотазы, уровень общего и прямого билирубина, креатинина, мочевины, мочевой кислоты).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Серов, Дмитрий Николаевич

1. Адаскевич В.П., Мяделец О.Д. Функциональная морфология и общая патология кожи. Витебск, 1997.

2. Адаскевич В.П., Мяделец О.Д. Морфофункциональная дерматология. Москва, 2006.

3. Архипенкова A.A. Роль бешсов острой фазы в характеристике неспецифической реактивности больных псориазом и разработка патогенетической терапии. Автореферат дисс. на соиск. у.с.к.м.н. Москва, 2003.

4. Бердникова Э. Р. Современные клинико-анамнестические, иммунологические особенности вульгарного псориаза II типа, автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук, код спец. 14.00.11. Бердникова Э. Р.-2005.

5. Баринов Э.Ф., Романенко В.Н., Баринова М.Э. Роль тромбоцигарных факторов в регуляции псориатической воспалительной реакции. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2002; 5: 70-74.

6. Биохимия: Учебник. Под ред. Е.С. Северина. Москва, 2003.

7. Большакова Г.М., Хапилова В.И., Трофимова Л.Я., Материалы к отдаленным результатам лечения больных псориазом. Вестник дерматологии и венерологии. 1990. 5: 10-12.

8. Братухина Г.Д. Прогностическая роль клинико-морфологической оценки воспалительного инфильтрата при псориазе. Автореферат дисс. на соиск. у.с.к.м.н. Новосибирск. 2004.

9. Вакаф Д. Биохимические, иммунологические и иммуноморфологические иследования при псориазе, дис. канд. мед. наук :14.00.11- 1991

10. Василевская Е.А. Гейниц A.B., Ткаченко С.Б. Изменения морфофункционального состояния кожи при псориазе под влиянием излучения эксимерного ХеС1 UVB-лазера // Экспер. и клин, дерматокосмет. — 2004, 4: 28-33.

11. Василевская Е. А. Изменения морфофункционального состояния кожи больных псориазом под воздействием эксименого лазера. Автореферат дисс. на соиск. у.с.к.м.н. Москва 2007.

12. Владимиров В.В. Современные методы терапии псориаза. Consilium medicum. 2002; т. 4(5).

13. Гольцова Е. Н. Клинико-патофизиологическое обоснование местной иммуномодулирующей терапии при псориазе, автореф. дис. на соиск. учен, степ. канд. мед. наук, код спец. 14.00.16. 14.00.11. Гольцова Е. Н.- 2004.

14. Дмитрук В. С. КВЧ-терапия в комплексном лечении псориаза, автореф. дис. канд. мед. наук : 14.00.34. Сиб. гос. мед. ун-т, Том. НИИ курортологии и физиотерапии-2000

15. Димант Л. Е.,Терапия больных псориазом с учетом иммуноморфологических маркеров воспаления и пролиферативной активности кератиноцитов кожи. дис. канд. мед. наук : 14.00.11- 2001.

16. Евстафьев В. В. Уровень противовоспалительных цитокинов у больных псориазом- 1999(Актуальные вопросы дерматовенерологии. Вып. 2. С. 24-25)

17. Ермилова А.И., Кильдгошевский A.B. Метод фотофереза в лечении тяжелых форм псориаза- МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, тезисы коференции Аптека-2006, С.4.

18. Зуев A.B. Дифференцированный подход к выбору физиотерапевтических методов в комплексной терапии больных псориазом и псориатическим артритом (экспериментальное и клинико-лабораторное обоснование). Автореферат дисс. на соиск. у .с. к.м.н. Москва, 2003.

19. Жибурт Е.Б. Цитокины в кроветворении, иммуногенезе и воспалении. Тера Медика Нова. 1996; 3.

20. Катунина О. Р. Иммунная система кожи и ее роль в патогенезе псориаза- 2005 (Вестник дерматологии и венерологии. 2005. № 1. - С. 1922.).

21. Киселев В.И., Ляшенко A.A. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов. Москва, 2005.

22. Косухин А.Б., Батненова Г.Р. Роль нарушений функции внутренних органов и системного обмена веществ в патогенезе псориаза. Алма-аты, 1996.

23. Косухин А. Б. Связь клинических проявлений и течения псориаза с метаболическими нарушениями, их распространенность, распознавание и коррекция, дис. д-ра мед. наук : 14.00.11- 1999.

24. Короткий Н.Г. Особенности патогенеза и клиники кожных болезней. Учебно-методическое пособие. Москва, 1998.

25. Кошевенко Ю.Н. Кожа человека. Том I. Москва, 2006.

26. Кочергин Н.Г., Новоселов B.C., Белоусова Т.А. Индекс шкалы симптомов в дерматологической практике. Материалы региональной конференции «Актуальные вопросы дерматологии, микологии и ЗППП». Иркутск, 1998.

27. Кравцова И. В. Лечение больных ладонно-подошвенным псориазом локальными ПУВА-ваннами / Кравцова И. В. // Клин, дерматол. венерол. -2007. -№2.-С.67-70.

28. Кубанова A.A., Маркушева Л.И., Фомина Е.Е. Уровень сывороточного фактора некроза опухоли альфа при различных дерматозах. Иммунология. 1998; 2: 47-49.

29. Кубанова A.A., Кисина В.И. Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем. Москва, 2005.

30. Курдина М.И. Антицитокиновая терапия псориаза — шаг в будущее. Фарматека, 2004, 7(85): 59-65.

31. Кузник Б.И. Физиология и патология системы крови. Москва, 2004.

32. Мари Р., Греннер Д., Мейес П., Годуэлл В. Биохимия человека. Москва, 1993.34. "Мордовцев В.Н., Алиева П.М., Сергеев A.C., Заболевания кожи с наследственным предрасположением. Махачкала,2002.

33. Мордовцев В.Н., Прохоров А.Ю. Мордовцев В.Н. и др. Современные концепции по патогенезу псориаза. Вестник дерматологии, 1987, 7:28-33.

34. Молочков В.А. Наиболее широко используемые препараты в современной терапии псориаза. Российский журнал кожных и венерических болезней, 1999, 4: 80-81.

35. Мошкалова И. А., Михеев Т. Н. , Соколовский Е. В. Псориаз -современные методы лечения. Библиотека врача-дерматовенеролога. Вып. 3-1999(Библиотека врача-дерматовенеролога)

36. Мусаева Е. О. Оптимизация лечения больных псориазом детей с учетом роли активности процессов пероксидации. Автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук. Код спец. 14.00.11. Мусаева Е. О,- 2004.

37. Немчанинова О.Б. Системные нарушения гомеостаза при псориатической болезни: принципы патогенетической терапии. Автореферат дисс.на соиск. уч.ст. д.м.н. Новосибирск, 2003.

38. Некипелова A.B. Комплексный метод лечения больных псориазом, страдающих нарушениями липидного обмена. Диссертация на соиск. уч.ст. к.м.н., Хабаровск, 1999.

39. Ноздрин В.И., Барашкова С.А., Семченко В.В. Кожа и ее производные. Омск, 2005.

40. Олейник С. С. Особенности цитокинового статуса у больных разными формами псориаза и его изменения на фоне терапии, автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук, код спец. 14.00.25. 14.00.11. ОлейникС.С.-2007

41. Олисова О.Ю. Современные подходы к ведению больных псориазом. Русский медицинский журнал, 2004, т. 12,4(204): 182-185.

42. Опарин Р.Б. Оптимизация терапии псориаза у детей по клинико-иммунологическим показателям. Автореферат дисс. на соиск. уч.ст. к.м.н. Москва, 1998.

43. Опарин Р. Б. Нарушения иммунного гомеостаза при псориазе у детей-1998(Актуальные вопросы дерматологии и венерологии. С. 78-80)

44. Пальцев М.А., Потекаев H.H. Клинико-морфологическая диагностика заболеваний кожи. Москва, 2004.

45. Пальцева М. А. (2004). Введение в молекулярную медицину М., Медицина.- 496 с.

46. Ремизов А.Н., Максина А.Г., Потапенко А .Я. Медицинская и биологическая физика. Москва, 2003.

47. Решина В. М. Ядерные белки крови в иммунопатогенезе псориаза-2000(Иммунология. №1. С. 39-41)

48. Рукша Т.Г., Салмина А.Б. Апоптоз и пролиферация кератиноцитов у больных псориазом с различной давностью заболевания. Клиническая дерматология и венерология, 2003.2:60-63.

49. Саларев В. В. Комбинированная миллиметроволновая терапия больных торпидным течением псориаза с учетом иммунологических и морфологических показателей, автореф. дис. канд. мед. наук :14.00.11. Мин. гос. мед. ин-т- 1999.

50. Самцов A.B., Косинец В.Р. Функциональные особенности интерлейкинов иммунокомпетентных клеток периферической крови и кожи больных псориазом. Журнал дерматовенерологии и косметологии, 1997,2:14-16.

51. Скрипкин Ю.К. Псориаз: лечение и профилактика рецидивов. Терапевтический архив, 1993,10:67-71.

52. Скрипкин Ю.К. , Мордовцев В.Н. Кожные и венерические болезни . Москва, Медицина 1999г.

53. Сонин Д. Б. Иммунопатогенез у больных псориазом- 2001 (Общая патология. С. 149-152)

54. Суханова H. М. Комплексная патогенетическая терапия больных псориазом с применением кальципотриола под контролем иммуногистохимических показателей кожи. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук. Код спец. 14.00.11. Суханова H. М.- 2003.

55. Смирнова И.О., Кветной И.М., Князькин И.В., Нейроиммуноэндокринология кожи и молекулярные маркеры ее старения. СПб., 2005.

56. Томас П. Хабиф. Кожные болезни: диагностика и лечение. Пер. с англ. под ред. Кубановой A.A. Москва, 2006.

57. Турпаев К.Т. (2006) Роль фактора транскрипции АР-1 в интеграции внутриклеточных сигнальных систем // Молекулярная биология.- Т.40(6).-С.945-961

58. Фицпатрик Т., Джонсон Р., Вулф К., Полано М., Сюрмонд Д., Дерматология. Москва, 1999.

59. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология: учебник. Москва, 2000; 2-е изд., перераб. и доп. Москва, 2002.

60. Цветкова Г.М., Мордовцев В.В., Вавилов A.M., Мордовцев В.Н. Патоморфология болезней кожи: руководство для врачей. Москва, 2003.

61. Шахтмейстер И.Я. Новые аспекты патогенеза и лечения псориаза. Клиническая фармакология и терапия, 1995, 2: 93-94.

62. Шарапова Г.Я., Короткий Н.Г. Псориаз. Москва, 1993.

63. Шейнкман В. JI. Некоторые аспекты иммунопатогенез а псориаза-1998(Вестн. новых мед. технологий. Т.5. №3-4. С. 50-51)

64. Шилов В.Н. Псориаз. Решение проблемы. Москва, 2001.

65. Юрина H.A., Радостина А.И. Кожа и ее производные. Москва, 1996.

66. Ярилин A.A. Кожа и иммунная система. Косметика и медицина. 2001;2:5-13.

67. Abu-Elmagd К., Van Thiel D., Jegasothy В. et al. FK5066 a new therapeutic agent for severe recalcitrant psoriasis. Transplant Proc., 1991, 23: 3322.

68. Aebi H. Catalase in vitro // Methods Enzymol.- 1984.- Vol. 105.- P. 121126.

69. Altmaeyer P. J. Antipsoriatic effect of fiimaric acid derivates. J Am Acad. Dermatol 2004 30, 977-981.

70. Altmeyer P., Hartwig R., Matthes U.: Das Wirkungs- und Sicherheitsprofil von Fumarsäureestern in der oralen Langzeittherapie bei schwerer therapieresistenter Psoriasis vulgaris. In: Hautarzt. 47. 1996, 190-196,

71. Ameglio F., Bonifati C. et al. Interleukin-6 and tumor necrosis factor levels descrease in the suction blister fluid of psoriatic patient during effective therapy/ Dermatology, 1994,189: 359-365.

72. Angel P, Imagawa M, Chiu R, Stein B, Imbra RJ, Rahmsdorf HJ, Jonat C, Herrlich P, Karin M. (1987) Phorbol ester-inducible genes contain a common eis element recognized by a TPA-modulated trans-acting factor.// Cell.- V.49(6).-P.729-39.

73. Angel P, Karin M. (1991). The role of Jun, Fos and the AP-1 complex in cell-proliferation and transformation.// Biochim Biophys Acta.- V. 1072(2-3).-P. 129-157.

74. Angel P, Szabowski A, Schorpp-Kistner M. (2001) Function and regulation of AP-1 subunits in skin physiology and pathology.// Oncogene.- V.20(19).-P.2413-23.

75. Angel P, Szabowski A. (2002) Function of AP-1 target genes in mesenchymal-epithelial cross-talk in skin.// Biochem Pharmacol.- V.64(5-6).-P.949-56.

76. Ashcroft D.M., Li Wan Po A., Griffiths C.E. Therapeutic strategies for psoriasis. J Clin Pharm Ther., 2000, 25 (1): 1 10.

77. Austin L., Osawa M. et al. The majority of epidermal T cell in psoriasis vulgaris iesions can produce type I cytokines. Interferon-gamma, interleukin-2 and tumor necrosis factor-alpha. J Invest Dermatol., 1999,113(5): 752-759.

78. Bach J. F. (2002). The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases.// N Engl J Med.- V.347(12).- P.911-20.

79. Banno T, Adachi M, Mukkamala L, Blumenberg M. Unique Keratinocyte-specific effects of interferon-gamma, that protect skin from viruses, identified using transcriptional profiling. Antivir Ther. 2003 Dec; 8(6): 541-54.

80. Barbara S Baker.Recent Advances in PSORIASIS: The Role of the Immune System.Imperial College School of Medicine at St Mary's, London, ICP Imperial College Press, 2000.

81. Barker J. N. (2001). Genetic aspects of psoriasis.// Clin Exp Dermatol.-V.26(4).- P.321-5.

82. Barisic-Drusko V, Rucevic I. Trigger factors in childhood psoriasis . Coll Antropol. 2004; 28(l):277-85.

83. Bhalerao J. and Bowcock A. M. (1998). The genetics of psoriasis: a complex disorder of the skin and immune system.// Hum Mol Genet.- V.7(10).-P. 1537-45.

84. Bedi T.R., Sehgal S., Sengupta S. et al. Immunological Studies in Psoriasis. Dermatológica, 1978, 157,1: 28 32.

85. Ben-Arye E et al: Complementary medicine and psoriasis: linking the patient's outlook with evidence-based medicine. Dermatology. 2003;207(3):302-7.

86. Blume J. H. : Therapieoptionen bei Psoriasis vulgaris. In: Haut. 1/2005, online publiziert bei:www.arzt-baden-wuerttemberg.de/25/10praxis/80dermatologie /0502.pdf, 11.10.2005

87. Bianchi BB., Campolli., Mavilia L. Immunohistochemical study of cutaneous T cell and apoptosis-related molecules in psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venerol., 2003,17: 408-413.

88. Bianchi L, Farrace MG, Nini G, Piacentini M. Abnormal Bcl-2 and "tissue" transglutaminase axpression in psoriatic skin. J Invest Dermatol 1994;103:829-833.

89. Bigler 5 C. F., Norris D. A., Weston W. L. and Arend W. P. (1992). Interleukin-1 receptor antagonist production by human keratinocytes.// J Invest Dermatol.- V.98(l).- P.38-44.

90. Bonifati C, Ameglio F. (1999) Cytokines in psoriasis.// Int J Dermatol.-V.38(4).-P.241-51.

91. Bour H., Puisieux I., Even J. et al. T-cell repertoire analysis in chronic plaque psoriasis suggests an antigen-specific immune response. Hum Immunol., 1999, 60 (8): 665 676.

92. Bos J. D. and De Rie M. A. (1999). The pathogenesis of psoriasis: immunological facts and speculations.// Immunol Today.- V.20(l).- P.40-6.

93. Bos JD, de Rie MA, Teunissen MB, Piskin G. (2005) Psoriasis: dysregulation of innate immunity. //Br J Dermatol.- V.152(6).-P. 1098-107.

94. Bowcock A. M. and Cookson W. O. (2004). The genetics of psoriasis, psoriatic arthritis and atopic dermatitis.// Hum Mol Genet.- V.13 Spec No 1.-P.R43-55.

95. Brandrup F. (1984). Psoriasis in first-degree relatives of psoriatic twins.// Acta Derm Venereol.- V.64(3).- P.220-6.

96. Burden A.D. Javed S., Bailey M. et al. Genetics of psoriasis. J Invest Dermatol., 1999,112 (4): 514 516.

97. Broder S. and Venter J. C. (2000). Whole genomes: the foundation of new biology and medicine.// Curr Opin Biotechnol.- V.l 1(6).- P.581-5.

98. Burden A. D., Javed S., Bailey M., Hodgins M., Connor M. and Tillman D. (1998). Genetics of psoriasis: paternal inheritance and a locus on chromosome 6p.// J Invest Dermatol.- V.l 10(6).- P.958-60.

99. Bursch W. The autophagosomal-lysosomal compartment in programmed cell death. Cell Death Differ. 2001; 8 (6): 545-8.

100. Cappugi P, Mavilia L, Mavilia C et al. Clinical evaluation and study of cytokine levels in the skin. Int J Immunopathol Pharmacol 2002; 13 (Suppl. 1): 1419.

101. Capon F., Dallapiccola B. and Novelli G. (2000). Advances in the search for psoriasis susceptibility genes.// Mol Genet Metab.- V.71(1-2).- P.250-5.

102. Capon F., Munro M., Barker J. and Trembath R. (2002). Searching for the major histocompatibility complex psoriasis susceptibility gene.// J Invest Dermatol.- V. 118(5).- P.745-51.

103. Carroll J. M., Romero M. R. and Watt F. M. (1995). Suprabasal integrin expression in the epidermis of transgenic mice results in developmental defects and a phenotype resembling psoriasis.// Cell.- V.83(6).- P.957-68.

104. Campolmi P, Mavilia L, Lotti TM et al. Treatment of palmoplanar psoriasis. Int J Immunopathol Pharmacol 2002; 13 (Suppl. 1): 11-13.

105. Chen CJ: Acupuncture, electrostimulation, and reflex therapy in dermatology. Dermatol Ther. 2003;16(2):87-92.

106. Callen J.P., Housman T., Felson D., et al. AAD consensus statement on psoriasis therapies. J Am Acad Dermatol., 2003,149: 1250 1258.

107. Creaven P.J., Stoll H.L. Response to tumor necrosis factor in two cases of psoriasis. J Am Acad Dermatol., 1991, 24: 735.

108. Christophers E., Mrowietz U.: Psoriasis. In: Braun-Falco, O, Plewig, G,Wolff, H, Burgdorf W, Landthaler M (Hrsg.): Dermatologie und Venerologie. 5. Auflage, Springer Verlag, Berlin 2005, S. 476-497

109. Enari M, Sakahira H, Yokoyama H, Okawa K, Iwamatsu A, Nagata S. A caspase-activated DNase that degrades DNA during apoptosis, and its inhibitor ICAD. Natur 1998;391:43-50.

110. Elder J. T., Nair R. P., Guo S. W., Henseler T., Christophers E. and Voorhees J. J. (1994). The genetics of psoriasis.// Arch Dermatol.- V. 130(2).-P.216-24.

111. Eriksson M, Hagforsen E, Ludinl. Palmoplantar pustuloses and immunological stady. Br J Dermatol 1998,138, 390-398.

112. Evans W. E. and Johnson J. A. (2001). Pharmacogenomics: the inherited basis for interindividual differences in drug response.// Annu Rev Genomics Hum Genet.-V.2.-P.9-39.

113. Dall'Acqua F., Marciani S., Ciavatta L., Rodighiero G. Formation of interstrand cross-links in the photo-reactions between iurocoumarins and DNA. Z. Naturforsch., 1971, 26: 561-569.

114. Daly A. K. (2003). Pharmacogenetics of the major polymorphic metabolizing enzymes.// Fundam Clin Pharmacol.- V.17(l).- P.27-41.

115. Dertinger.H. Interferential current is effective in palmar psoriaris: an open prospective trial. European Journal of Dermatology. Volume 10, Number 3, 195-8, April May 2000, Thérapeutique.

116. Dertinger.H. Weibezahn K. F. Behandlung der Schuppenflechte mit Interferenzstrom. Aktuelle dermatologie 28 (2002) S. 165 169.

117. Dertinger.H. Hochwirksame Electrotherapie gegen Schuppenflechte. Spectrum der Wissenschaft 4 (2000) 14-17.

118. Dübel S. (Hrsg.): Handbook of Therapeutic Antibodies. Vol. Ill, Wiley/VCH Verlag, Weinheim 2007

119. Duffy D. L., Spelman L. S. and Martin N. G. (1993). Psoriasis in Australian twins.// J Am Acad Dermatol.- V.29(3).- P.428-34.

120. Farber E. M., Nail M. L. and Watson W. (1974). Natural history of psoriasis in 61 twin pairs.//Arch Dermatol.- V. 109(2).- P.207-11.

121. Fakhri O. Use of low voltage electric therapy in the treatment of psoriasis. Arch Dermatol Res. 1990;282(3):203-5.

122. Feinmesser M., Tsabari C., Fichman S., Hodak E., Sulkes J., Okon E. Differential expression of proliferation and apoptosis-related markers in lentigo maligna and solar keratosis keratinocytes. J dermatophatol. 2003; 25 (4):300-307.

123. Finlay A. Y., Quality of life measurement in dermatology: a practical guide. B J Derm. 1996, 135:509-515.

124. Fredriksson J., Pettersson T. PASI Psoriasis Area and Severity Index. Dermatológica, 1978, 157: 731-732.

125. Gaspari AA. (2006) Innate and adaptive immunity and the pathophysiology of psoriasis. //J Am Acad Dermatol.- V.54(3 Suppl 2).-P.S67-80.

126. Gniadecki R. Regulation of keratinocyte proliferation. Gen Pharmacol., 1998, 30 (5): 619 622.

127. Grant D. M., Hughes N. C., Janezic S. A., Goodfellow G. H., Chen H. J., Gaedigk A., Yu V. L. and Grewal R. (1997). Human acetyltransferase polymorphisms.// Mutat Res.- V.376(l-2).- P.61-70.

128. Groves R. W., Mizutani H., Kieffer J. D. and Kupper T. S. (1995). Inflammatory skin disease in transgenic mice that express high levels of interleukin 1 alpha in basal epidermis.// Proc Natl Acad Sci U S A.- V.92(25).- P. 11874-8.

129. Griffiths CE. The immunological basis of psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2003 Jul; 17 Suppl 2: 1-5.

130. Gruaz-Chatellard D., Baumberger C., Saurat J. H. and Dayer J. M. (1991). Interleukin 1 receptor antagonist in human epidermis and cultured keratinocytes.// FEBS Lett.- V.294(l-2).- P.137-40.

131. Gudjonsson JE, Johnston A, Dyson M, Valdimarsson H, Elder JT. (2007) Mouse models of psoriasis.// J Invest Dermatol.- V.127(6).-P. 1292-308.

132. Gudjohnsson JE, Johnston A, Sigmundsdottir H, Valdimarsson H. Immunopatogenetic mechanisms in psoriasis. Clin Exp Immunol. 2004 Jan; 135: 1-8.

133. Guillaudeux T., Janer M., Wong G. K., Spies T. and Geraghty D. E. (1998). The complete genomic sequence of 424,015 bp at the centromeric end of the HLA class I region: gene content and polymorphism.// Proc Natl Acad Sci U S A.-V.95(16).- P.9494-9.

134. Gupta S. Molecular steps of death receptor and mitochondrial pathways of apoptosis. Life Sci. 2001; 69 (25-26):2957-64.

135. Hazzalin CA, Mahadevan LC. (2002) MAPK-regulated transcription: a continuously variable gene switch?// Nat Rev Mol Cell Biol.- V.3(l).-P.30-40.

136. Hagmeyer BM, Angel P, van Dam H. (1995) Modulation of AP-l/ATF transcription factor activity by the adenovirus-ElA oncogene products.// Bioessays.- V.17(7).-P.621-9.

137. Hazen P.G., Carney J.F., Walker A.E., et al. Disseminated superficial actinic porokeratosis: appearance associated with therapy for psoriasis. J Am Acad Dermatol., 1985,12(6): 1077-1078.

138. Haake, Polakowska. Cell death by apoptosis in epidermal biology. J Invest Dermatol 1993;1:107-112.

139. Hetz C.A., Torres V., Quest A.F. Beyond apoptosis: nonapoptotic death in physiology and disease. Biochem Cell Biol. 2005; 83 (5): 579-88.

140. Hockenbery DM, Zutter M, Hickey W et al. Bcl-2 protein is topographically restricted in tissues characterized by apoptotic cell death. Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88: 6961-6965.

141. Horrocks C., Holder J. E., Berth-Jones J. and Camp R. D. (1997). Antigen-independent expansion of T cells from psoriatic skin lesions: phenotypic characterization and antigen reactivity.// Br J Dermatol.- V. 137(3).- P.331-8.

142. Iizuka H, Ishida-Yamamoto A, Honda H. Epidermal remodeling in psoriasis. Br J.Dermatol,1996;135:433-438.

143. Iizuka H, Honda H, Ishida-Yamamoto A. Epidermal remodeling in psoriasis (II): a quantitative analysis of the epidermal architecture.J.Dermatol,1997;109:806-810.

144. Ishida-Yamamoto F, Nanaka H, Nakane H, Takahashi H et al. Programmed cell death in normal epidermis and loricrin keratoderma. Multiple functions of profilaggrin in keratinization. J Invest Dermatol 1999; 145-9.

145. Jacob SE, Nassiri M, Kerdel FA, Vincek V. Simultaneous measurement of multiple Thl and Th2 strum cytokines in psoriasis and correlation with disease severity. Mediators Inflammat. 2003 Oct; 12(5): 309-13.

146. Jensen P. Use of alternative medicine by patients with atopic dermatitis and psoriasis. Acta Derm Venereol. 1990;70(5):421-4.

147. Jones D. A., Yawalkar N., Suh K. Y., Sadat S.3 Rich B. and Kupper T. S. (2004). Identification of autoantigens in psoriatic plaques using expression cloning.// J Invest Dermatol.- V. 123(1).- P.93-100.

148. Jin Z., El-Deiry WS. Overview of cell death signaling pathways. Cancer Biol Ther. 2005; 4 (2): 139-63.

149. Jung E.G. Electrotherapie gegen Schuppenflechte. Dermatologie (3. Auflage 1997) Hippokrates Verlag Stuttgard.

150. Karin M, Liu Z, Zandi E. (1997). AP-1 function and regulation.// Curr Opin Cell Biol.- V.9(2).-P.240-246.

151. Karin M. (1995) The regulation of AP-1 activity by mitogen-activated protein kinases. //J Biol Chem.- V.270(28).-P. 16483-6

152. Kastan M. B., Zhan Q., el-Deiry W. S., Carrier F., Jacks T., Walsh W. V., Plunkett B. S., Vogelstein B. and Fornace A. J., Jr. (1992). A mammalian cell

153. Kastelan M, Massari L, Paris A, Gruber F. New trends in the immunopathogenesis of psoriasis. Acta Dermatovenerol Croat. 2004 Mar; 12(1): 269.

154. Khosravi-Far R. Death receptor signals to the mitochondria. Cancer biology and therapy. 2004; 3 (11): 1051-1057.

155. Kormeili T, Lowe NJ, Yamauchi PS. Psoriasis: immunopathogenesis and evolving immunomodulators and systemic therapies; U.S. experiences. Topical Review. British Journal of Dermatology. 2004; 151: 3-15.

156. Koo J., Lee C., Lebwohl M., Periodic Symposium Am.Acad. Dermatol., 2004; 4; 50; 613-622.

157. Koo J. Duration of remission of psoriasis therapies.J. Am.Acad. Dermatol., 2005; l;55-58.

158. Krueger J. G. (2002). The immunologic basis for the treatment of psoriasis with new biologic agents.// J Am Acad Dermatol.- V.46(l).- P. 1-23; quiz 23-6.

159. Lee W, Mitchell P, Tjian R. (1987) Purified transcription factor AP-1 interacts with TPA-inducible enhancer elements.// Cell.- V.49(6).-P.741-52.

160. Liu Y, Krueger JG, Bowcock AM. (2007) Psoriasis: genetic associations and immune system changes.// Genes Immun.- V.8(l).-P.l-12.

161. Livak KJ, Schmittgen TD. (2001) Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method.// Methods.-V.25(4).-P.402-8.

162. Luger TA, Schwarz T. (1990) Evidence for an epidermal cytokine network. //J Invest Dermatol.- V.95(6Suppl).-P.100S-104S.

163. Mallon E. and Bunker C. B. (2000). HTV-associated psoriasis.// AIDS Patient Care STDS.- V.14(5).- P.239-46.

164. Matthews D., Fry L., Powles A., Weber J., McCarthy M., Fisher E., Davies K. and Williamson R. (1996). Evidence that a locus for familial psoriasis maps to chromosome 4q.//Nat Genet.- V.14(2).- P.231-3.

165. McCord J.M., Fridovich I.Superoxide dismutase. An enzymic function for erythrocuprein (hemocuprein) //J. Biol. Chem.- 1969-Vol. 244,-P. 6049-6055.

166. Mease P. J., Goffe B. S., Metz J., VanderStoep A., Finck B. and Burge D. J. (2000). Etanercept in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a randomised trial.// Lancet.- V.356(9227).- P.385-90.

167. Mechta-Grigoriou F, Gerald D, Yaniv M. (2001) The mammalian Jun proteins: redundancy and specificity. //Oncogene.- V.20(19).-P.2378-89

168. Menter M. A. Psoriasis for the clinician: a new therapeutics era ("the biologies") beckons, guest ed.- 2003(Journal of the American academy of dermatology. Vol. 49, suppl. № 2)

169. Mishra NC, Kumar S. Apoptosis: a mitochondrial perspective on cell death. Indian J Exp Biol. 2005; 43 (1): 25-34.

170. Morhenn V.B. Cell-mediated autoimmune diseases of the skin: Some hypoteses. Med. Hypotheses. 1997; 3: 241-245.

171. Myashita T, Harigai M, Hanada M, Reed JC. Identification of a p53-dependent negative response element in the bcl-2 gene. Cancer Res 1994; 54: 3131-3135.

172. Nickoloff B.J., Karabin G.D., Mitra R.S.et al. Cellular localization of interieukin-8 and induser, tumor necrosis factor aipha in psoriasis. Am J Pathol. 1991,138:129.

173. Nickoloff B. J. (1991). The cytokine network in psoriasis.// Arch Dermatol.-V. 127(6).- P.871-84.

174. Nickoloff B. J. and Wrone-Smith T. (1998). Superantigens, autoantigens, and pathogenic T cells in psoriasis.// J Invest Dermatol.- V. 110(4).- P.459-60.

175. Nickoloff B. J., Nestle F. O. (2004). Recent insights into the immunopathogenesis of psoriasis provide new therapeutic opportunities.// J Clin Invest.- V. 113(12).- P. 1664-75.

176. Nickoloff B. J., Schroder J. M., von den Driesch P., Raychaudhuri S. P., Farber E. M., Boehncke W. H., Morhenn V. B., Rosenberg E. W., SchonM. P. and Holick M. F. (2000). Is psoriasis a T-cell disease?// Exp Dermatol.- V.9(5).- P.359-75.

177. Nickoloff BJ, Qin JZ, Nestle FO. (2007) Immunopathogenesis of psoriasis.// Clin Rev Allergy Immunol.- V.33(l-2).-P.45-56.

178. Ockenfels H. M. (2003). Trigger factors for psoriasis.// Hautarzt.-V.54(3).- P.215-23.

179. Ohkawa H., Ohishi N., Yagi K. Assay for lipid peroxides in animal tissues by thiobarbituric acid reaction // Anal Biochem.-1979.-Vol. 95.-P. 351-358.

180. Oltvai Z.N, Milliman C.L, Korsmeyer S.J. BCL-2 heterodimerizes in vivo with a conserved homolog, Bax, that accelerates programmed cell death. Cell. 1993; 74 (4):609-19.

181. Onuma J. Immunohistochemical studies of infiltrating cells in early and chronic lesions of psoriasis. J Dermatol 1994; 21: 223-232.

182. Ortonne J. P. (1999). Recent developments in the understanding of the pathogenesis of psoriasis.// Br J Dermatol.- V.140 Suppl 54,- P. 1-7.

183. Ortiz-Urda S, Rappersberger K. New immunosuppressive agents for treating psoriasis. Hantarzt. 2003 Mar; 54(3): 360-6. Epub 2003 Feb 18.

184. Paglia D.E., Valentine W.N. Studies on the quantitative and qualitative characterization of erythrocyte glutathione peroxidase // J. Lab. Clin. Med 1967.-Vol. 70.-P. 158-169

185. Peters B. P., Weissman F. G. and Gill M. A. (2000). Pathophysiology and treatment of psoriasis.// Am J Health Syst Pharm.- V.57(7).- P.645-59; quiz 660-1.

186. Philipp A et al: Interferential current is effective in palmar psoriaris: an open prospective trial. Eur J Dermatol. 2000 Apr-May; 10(3): 195-8.

187. Philipp A., Wolf G.K., Rzany B., Dertinger.H., Jung E.G. Interferential current in palmar psoriaris . European Journal of Dermatology. 9 (2002) 98-101.

188. Plumbe S. (1824). Practical treatise on desease of the skin // Underwood. London.-2005.

189. Prinz J. Identification of the T cells causing psoriasis. Dermatology at the millennium. 2000: 484-491.

190. Prinz J. C. (2001). Psoriasis vulgaris~a sterile antibacterial skin reaction mediated by cross-reactive T cells? An immunological view of the pathophysiology of psoriasis.// Clin Exp Dermatol.- V.26(4).- P.326-32.

191. Rassner G.: Dermatologie, Lehrbuch und Atlas. 7. akt. & erw. Auflage, Urban & Fischer, München, Jena 2002

192. Reisman D. and Loging W. T. (1998). Transcriptional regulation of the p53 tumor suppressor gene.// Semin Cancer Biol.- V.8(5).- P.317-24.

193. Riedl S, Shi Y. Molecular mechanisms of caspase regulation during apoptosis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2004; 5 (11): 897-907.

194. Sandra F., Degli Esposti M., Ndebele K., Gona P., Knight D., Rosenquist M., Khosravi-Far R. Tumor necrosis factor-related apoptosis-including ligand alters mitochondrial memrane lipids. Cancer Res. 2005; 65 (18):8286-97.

195. Sartorius U., Schmitz I., Krammer P.H. Molecular mechanisms of death-receptor-mediated apoptosis. Chembiochem. 2001; 2 (l):20-9.

196. Sayama K, Yonehara S, Watanabe Y, Miki Y. Expression of Fas antigen on keratinocytes in vivo and induction of apoptosis in cultured keratinocytes. J Invest Dermatol 1994;103:330-4.

197. Schon M. P. (1999). Animal models of psoriasis what can we learn from them?// J Invest Dermatol.- V.l 12(4).- P.405-10.

198. Sellheyer K, Krahl D, Ratech H. Distribution of Bcl-2 and Bax in embrionic and fetal human skin. J dermatophatol.2001; 203 (l):l-7.

199. Sermodiras S, Dumas M, Joly-Beryille R, Bonte F et all. Expression of Bcl-2 and Bax in cultured normal human keratinocytes and melanocytes: relationship to differentiation and melanogenesis. Br J Dermatol. 1997; 137 (6):883-9.

200. Serup J, Gregor В, Gary L.Grove Non-Invasive Methods and the skin. Handbook/second edition 2006:997.

201. Sonkoly E, Wei T, Janson PC, Saaf A, Lundeberg L, Tengvall-Linder M, Norstedt G, Alenius H, Homey B, Scheynius A, Stahle M, Pivarcsi A. (2007) MicroRNAs: novel regulators involved in the pathogenesis of Psoriasis? //PLoS ONE.- V.2(7).-P.e610.

202. Stem R.S.Psoriasis.J.Lancet. Electric therapy in the treatment of psoriasis., 1997, 350:349-353.

203. Suliman A, Lam A, Datta R, Srivastava RK. Intracellular mechanisms of TRAIL: apoptosis through mitochondrial-dependent and -independent pathways. Oncogene. 2001; 20 (17): 2122-33.

204. Szegedi A, Aleksza M, Gonda A, Irinyi B, Sipka S, Hunyadi J, Antal-Szalmas P. Elevated rate of Thelper 1 (T(H)1) lymphocytes and serum IFN-gamma levels in psoriatic patients. Immunol Lett. 2003 May 1; 86(3): 277-80.

205. Takahashi H, Kobayashi H, Hashimoto Y et al. Interferon-y- dependent stimulation of Fas antigen in SV40-transformed human keratinocytes: modulation of the apoptotic process by protein kinase C. J Invest Dermatol 1995;105:810-5.

206. Takahashi H, Manabe A, Ishida-Yamamoto A, Hashimoto Y, Iizuka H. Aberrant expression of apoptosis-related molecules in psoriatic epidermis. J Dermatol S. 2002; 28:187-197.

207. Takeda A, Higuchi D, Takahashi T, Ogo M, Baciu P, Goetinck PF, Hibino T. (2002) Overexpression of serpin squamous cell carcinoma antigens in psoriatic skin.// J Invest Dermatol. -V.l 18(1).-P. 147-54.

208. Tomkova H. Fujimoto W. Expression of the bcl-2 homologue bax in normal human skin, psoriasis vulgaris and non-melanoma skin cancers. E. J Dermatol. 1998; 8: 256-60.

209. Valyi-Hagy I., Hirka G., Jensen P. et al. Undifferentiated keratinocytes control growth, morphology and antigen-expression of normal melanocytes through cell-cell contact. Lab. Invest. 1993; 69:152-9.

210. Victor F., Gottlieb A. TNF-alpha and apoptosis: implications for the pathogenesis and treatment of psoriasis. J Drugs Dermatol. 2002 Dec; 1(3): 264-75.

211. Vogelstein B. and Kinzler K. W. (1992). p53 function and dysfunction.// Cell.- V.70(4).- P.523-6.

212. Voorhees J. Immunopathogenesis of psoriasis. Dermatology at the millennium. 2000: 481-482.

213. Walker UA et al: Analgesic and disease modifying effects of interferential current in psoriatic arthritis. Rheumatol Int. 2006 Aug;26(10):904-7. Epub 2006 Jan 24.

214. Watson W., Cann H. M., Farber E. M. and Nail M. L. (1972). The genetics of psoriasis.// Arch Dermatol.- V.105(2).- P. 197-207.

215. Werner Sontag. Interferential current from the FPR receptor to the second messenger cyclic AMF. Bioelectromagnetic 2006 . N 176.

216. Wrone-Smith Т., Johnson Т., Nelson В., Boise L., Thompson C., Nunez G., Nickoloff B. Discordant expression of Bcl-x and Bcl-2 by keratinocites in vitro and psoriatic keratinocites in vivo. Am J Pathol 1995;146:1079-1088.

217. Wrone-Smith T. and Nickoloff B. J. (1996). Dermal injection of immunocytes induces psoriasis.// J Clin Invest.- V.98(8).- P. 1878-87.

218. Wolf В., Dertinger.H. , Wolf G. Die Wirkung von Interferenzstrom auf Psoriasis vulgaris. Aktuelle dermatologie 22 (2006) S. 94-97.

219. Wong P., Baneijee K., Massengill J., Nowell S., Lang N. and Leyland-Jones B. (2001). Validity of an ELISA for N-acetyltransferase-2 (NAT2) phenotyping.// J Immunol Methods.- V.251(l-2).- P.l-9.

220. Watanabe-Fukunaga R., Brannan C., Itoh N., Yonehara S., Copeland N., Jenkins N., Nagata S. The cDNA structure, expression, and chromosomal assignment of the mouse Fas antigen. J Immunol 1992; 148:1274-9.

221. Yasuko Fukuya, Megumu Higaki, Yuko Higaki, Makoto Kawashima. Effect of vitamin D3 on the increased expression on Bcl-xl in psoriasis. Arch Dermatol Res (2002) 293: 620-625.

222. Yaron I., Yaron R., Oluwole S., Hardy M. UVB irradiation of human-derived peripheral blood lymphocytes induces apoptosis but not T-cell anergy: additive effects with various immunosuppressive agents. Cell Immunol 1996; 168: 258-266.

Автореферат диссертации по медицине на тему ВОЗДЕЙСТВИЕ ИНТЕРФЕРЕНЦИОННОГО ТОКА НА ДИНАМИКУ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА У БОЛЬНЫХ ОГРАНИЧЕННЫМИ ФОРМАМИ ПСОРИАЗА.

Оглавление диссертации Серов, Дмитрий Николаевич :: 2009 :: Москва

Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Серов, Дмитрий Николаевич, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Серов, Дмитрий Николаевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций