Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Внутриполостная фотодинамическая терапия рака мочевого пузыря и аденомы предстательной железы

На правах рукописи

ЯГУДАЕВ ДАНИЭЛЬ МЕЕРОВИЧ

ВНУТРИПОЛОСТНАЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ И АДЕНОМЫ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14 00 40 -Урология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 2 СЕН 2009

Москва - 2008

003446570

Диссертационная работа выполнена в ФГУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Мартов Алексей Георгиевич доктор медицинских наук, профессор Гейниц Александр Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Дутов Валерий Викторович

ГУ МОНИКИ им М Ф Владимирского

доктор медицинских наук, профессор Борисов Владимир Викторович ГОУ ВПО ММА им И М Сеченова Росздрава

доктор медицинских наук Забиров Константин Ильгизарович

ГУЗ ГКУБ № 47 ДЗ города Москвы

Ведущая организация

ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов

Защита диссертации состоится «¿/У» 2008 года в 14 часов на

заседании диссертационного совета Д 208 049 01 при Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им М Ф Владимирского по адресу 129110, Москва, ул Щепкина, д 61/2 корп 15, конференц-зал

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке ГУ МОНИКИ им М Ф Владимирского

Автореферат разослан «_»_2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Астахов П В

Актуальность проблемы

Лечение рака мочевого пузыря (РМП) - острая проблема онкоурологии, вызывающая споры, в том числе о приоритетности органосохраняющих и органоуносящих операций Тактика лечения во многом зависит от локализации опухоли и степени ее инвазии Разделение РМП на поверхностный и инвазивный позволяет систематизировать лечебную тактику Поверхностный РМП принято рассматривать как болезнь всей слизистой оболочки органа, а не как ее локальное поражение (Русаков И Г и соавт, 2003) В связи с этим считается, что лечение должно быть органосохраняющим (комбинированным или комплексным) и направленным на радикальное удаление опухоли, профилактику рецидивов и предотвращение прогрессирования заболевания (Вас1а1атеп1 И А й а1, 1997)

Трансуретральная резекция (ТУР) мочевого пузыря является стандартной процедурой лечения поверхностного рака мочевого пузыря По данным статистических исследований, после трансуретральных резекций рецидивы возникают в 50 - 90% случаев (Holmang Б е1 а1, 1995, Мартов А Г 2000, Ьатт Б Ь , 2003), что связано с нерадикальностью удаления опухоли, мультифокальностью опухолевого процесса, а так же с возможностью имплантации опухолевых клеток во время операции (Каган О Ф , 2002)

Основными методами профилактики рецидивов при поверхностном РМП являются внутрипузырная химиотерапия, внутрипузырная иммунотерапия Идеальный препарат для внутриполостного лечения РМП должен сочетать два основных качества высокую противоопухолевую активность по отношению к уротелиальному РМП и низкую системную и местную токсичность Наиболее изученные в настоящее время препараты для химиотерапии (эпирубицин, доксорубицин, митомицин С и др) - не вполне соответствуют этим требованиям и имеют ряд недостатков (\Vbelan Р е1 а!, 1991, ТЬгаэЬег J В е1 а1, 1992, Русаков И Г и соавт , 2003)

При наличии опухолевой инвазии в мышечный слой мочевого пузыря «золотым стандартом» лечения является радикальная цистэктомия (Stein J Р et al, 1998) Радикальные операции у онкоурологических больных часто сопровождаются осложнениями, достигая 11-70% в раннем послеоперационном периоде и 12-24% в позднем Послеоперационная летальность достигает 27% (Морозов А В и соавт, 2000, Otto Т. et al, 2003, Michelson М et al, 2004)

По сводным данным, пятилетняя продолжительность жизни больных при Ti стадии составляет 70-90%, при Т2 стадии - 60-70%, при Т3 - 3050%, а при Т4 стадии - от 0 до 10% (Какорина Е П, 2003, Мартов А Г и соавт , 1995, Чиссов В И и соавт , 2000, Otto Т et al, 2003)

Рак мочевого пузыря - болезнь пожилого возраста, и не всем больным можно выполнить оперативное вмешательство, а тем более радикальную цистэктомию из-за сопутствующих заболеваний Таким образом, органосохраняющее лечение является приоритетным для этой группы пациентов Его основная цель - увеличение продолжительности жизни и обеспечение ее качества за счет сохранения функционирующего мочевого пузыря Этого можно добиться внедрением альтернативных малоинвазивных способов лечения (Александрова О С , 2003)

Не менее значимой проблемой урологии является лечение аденомы предстательной железы (АПЖ)

Основными направлениями в лечении АПЖ являются стратегия "осторожного выжидания", медикаментозная терапия, хирургическое лечение, а так же малоинвазивные методы лечения Единственным радикальным средством устранения инфравезикальной обструкции было и остается оперативное лечение Общепринятым методом является трансуретральная резекция (ТУР) простаты

При изучении ближайших и отдаленных результатов ТУР предстательной железы было установлено, что у 1-18% пациентов отмечаются осложнения Это интра- и послеоперационные кровотечения,

водная интоксикация организма ("ТУР-синдром"), склероз шейки мочевого пузыря, недержание мочи, стриктуры уретры, ретроградная эякуляция и др (Лопаткин Н А и соавт ,1984, Мартов А Г и соавт, 1995)

В связи с этим постоянно ведется поиск новых методов лечения АПЖ, способных снизить риск возникновения интра- и послеоперационных осложнений у пациентов пожилого и старческого возраста с отягощенным анамнезом

Перспективным, но недостаточно изученным направлением в диагностике и лечении опухолей нижних мочевыводящих путей является фотодинамическая терапия

Фотодинамическая терапия (ФДТ) - технология, основанная на химической реакции, катализатором которой является кислород, активированный энергией лазерного излучения, и фотосенсибилизатором

За последние десятилетия фотодинамическая терапия занимает все более прочные позиции в лечении больных, страдающих злокачественными новообразованиями и некоторыми неопухолевыми заболеваниями (Dougherty Т J et al ,1980, Cortese D A et al ,1997, Lightdale С J etal,1995)

На протяжении прошедшего века специалисты неоднократно проявляли интерес к возможности использования фотодинамической терапии у урологических больных, в частности, при раке мочевого пузыря и аденоме предстательной железы Широкому использованию ФДТ в урологии препятствовала высокая системная и местная токсичность применяемых фотосенсибилизаторов (фотофрин, фотогем, фотосан), а также несовершенство методов проведения ФДТ (Uchibayashi Т et al ,1995, Nseyo U О et al ,1998, Berger А Р , et al ,2003)

ФДТ при опухолях мочевого пузыря может использоваться в двух направлениях - диагностике и лечении Столь высокий интерес к фотодинамической диагностике при РМП обусловлен неудовлетворением результатами традиционных методов обследования и высокой частотой рецидивов (Мартов А Г 2000, Русаков И Г и соавт , 2003)

В лечении поверхностного рака мочевого пузыря ФДТ используется в качестве адъювантной терапии, после ТУР мочевого пузыря Использование ФДТ при РМП в качестве самостоятельного метода является предметом научных изысканий (Mebust W К et al ,1989, Sciola L et al, 2003)

В литературе имеются единичные сообщения о возможности применения ФДТ при аденоме предстательной железы (Chen Q et al, 1998, N Martin et al, 2004) Объективно это обусловлено отсутствием информации о накоплении фотосенсибилизаторов в предстательной железе, отсутствием четких дозиметрических протоколов, а также со сложностями, связанными с доставкой лазерной энергии к простате

Развитие фотодинамической терапии тесно связано с совершенствованием лазерных и эндоскопических технологий, а также с появлением на фармацевтическом рынке современных малотоксичных фотосенсибилизаторов Таким образом, разработка и внедрение новых методов ФДТ с использованием современных фотосенсибилизаторов способны расширить возможности диагностики и лечения, больных раком мочевого пузыря и аденомой предстательной железы

На основании вышеизложенного определена цель и задачи исследования

Цель исследования

Обосновать эффективность применения новых методов фотодинамической терапии и определить их место в комплексном лечении рака мочевого пузыря и аденомы предстательной железы

Задачи исследования:

1 Изучить накопление и распределение фотосенсибилизатора фотодитазина в опухолях мочевого пузыря и неизмененной слизистой оболочке для обнаружения скрытых опухолевых очагов, не выявляемых известными методами диагностики

2 Изучить накопление, выведение и распределение фотосенсибилизатора фотодитазина в гиперплазированной ткани предстательной железы методом локальной флуоресцентной спектроскопии

3 Разработать оптимальную методику проведения фотодинамической терапии при опухолях мочевого пузыря и аденоме предстательной железы

4 Установить показания и противопоказания к проведению фотодинамической терапии при раке мочевого пузыря и аденоме предстательной железы

5 Изучить эффективность фотодинамической терапии при поверхностном и инвазивном раке мочевого пузыря и сопоставить полученные результаты с ТУР мочевого пузыря

6 Изучить эффективность фотодинамической терапии при аденоме предстательной железы и сопоставить полученные результаты с ТУР простаты

7 Проанализировать возможные ошибки, опасности и осложнения фотодинамической терапии и разработать мероприятия по их профилактике

Научная новизна

Разработано новое направление в диагностике и комплексном лечении рака мочевого пузыря и аденомы предстательной железы

Впервые изучено накопление и распределение фотосенсибилизатора фотодитазина в опухолях мочевого пузыря и неизмененной слизистой оболочке мочевого пузыря для выявления скрытых опухолевых очагов, не выявляемых известными методами диагностики, а также изучено накопление, распределение и выведение фотосенсибилизатора фотодитазина из гиперплазированной ткани предстательной железы методом локальной флуоресцентной спектроскопии

Впервые предложена 2-этапная методика проведения фотодинамической терапии при опухолях мочевого пузыря, позволившая использовать ФДТ в качестве самостоятельного метода при лечении

поверхностного РМП и в качестве неоадъювантной терапии при инвазивном РМП

Впервые разработана и применена методика ФДТ с использованием 3-ходового силиконового катетера с двумя баллонами для лечения аденомы предстательной железы

На клиническом материале проведена сравнительная оценка эффективности ФДТ перед традиционными методами диагностики и лечения РМП На основании изучения ближайших и отдаленных результатов лечения показаны преимущества ФДТ в лечении аденомы предстательной железы

Полученные результаты открывают перспективы дальнейших исследований в диагностике и лечении указанных заболеваний

Практическая значимость исследования

Разработанные методы ФДТ расширили возможности диагностики и эффективного лечения рака мочевого пузыря и аденомы предстательной железы

Применение метода локальной флуоресцентной спектроскопии у больных РМП, позволило выявлять скрытые очаги опухоли, уточнять границы опухолевого поражения, тем самым корректировать тактику дальнейшего лечения

Внедрен 2-этапный метод фотодинамической терапии опухолей мочевого пузыря, что позволило сократить количество осложнений, повысить выживаемость, снизить количество рецидивов у пациентов с РМП, что предопределило его востребованность, в первую очередь у пациентов с отягощенным соматическим статусом, у лиц пожилого и старческого возраста, оперативное лечение, которых сопряжено с высоким риском Полученные результаты позволили применять его в качестве самостоятельного метода при лечении поверхностного РМП и в качестве неоадъювантной терапии при инвазивном РМП

Создано устройство - 3-ходовой силиконовый катетер с двумя баллонами и разработана методика проведения ФДТ при аденоме предстательной железы Использование данного метода позволило улучшить качество жизни пациентов, сократить количество осложнений и сроки пребывания больного в стационаре

Анализ полученных результатов позволил определить показания, противопоказания к проведению ФДТ при РПМ и АПЖ, проанализировать возможные ошибки, опасности и осложнения и разработать мероприятия по их профилактике

Апробация работы Основные положения диссертации изложены и обсуждены на научно-практической конференции «Лазер и здоровье», Москва, 2004 г, на научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, 2006 г, на научно-практической конференции «Современные достижения лазерной медицины и их применение в практическом здравоохранении», Москва, 2006 г, на Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, 2007 г, на 1047-м расширенном заседании Московского общества урологов «Перспективы

фотодинамической диагностики и терапии в урологии», Москва, 2007 г , на Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, 2008

Материалы диссертационного исследования обсуждены на заседании ученого совета ФГУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» 19 03 08г и на совместной научной конференции сотрудников урологического отделения и кафедры урологии ФУВ МОНИКИ им М Ф Владимирского от 11 04 2008 г

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 20 печатных работ Получено 2 патента РФ на изобретение и 2 авторских свидетельства

Внедрение в практику

Фотодинамическая терапия при РМП и АПЖ внедрена в клиническую практику городской клинической больницы № 51, ФГУ «ГНЦ ЛМ Росздрава» Метод локальной флуоресцентной спектроскопии внедрен в клиническую практику городской клинической больницы № 51, городской клинической урологической больницы № 47

Положения и выводы диссертации используются при проведении практических занятий, семинаров и чтении лекций курсантам, клиническим ординаторам и аспирантам ФГУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя использованной литературы Объем работы составляет 200 страниц стандартного машинописного текста Работа иллюстрирована 39 таблицами, 44 рисунками Список использованной литературы содержит 215 источников, из них 49 отечественных и 166 иностранных

Основные положения, выносимые за защиту:

1 Фотодинамическая терапия в урологии является современным, эффективным методом лечения у лиц пожилого и старческого возраста с отягощенным соматическим статусом и высоким риском анестезии, с легким течением послеоперационного периода, малым количеством осложнений

2 Локальная флуоресцентная спектроскопия (ЛФС) - метод необходимый для поиска очагов повышенного накопления фотодитазина в слизистой мочевого пузыря с целью обнаружения микроочагов рака, не выявляемых традиционными методами диагностики, и уточнения границ опухолевого поражения, метод, позволивший изучить накопление,

распределение и выведение фотосенсибилизатора фотодитазина из гиперплазированной ткани предстательной железы

3 2-этапная методика фотодинамической терапии РМП может использоваться в качестве самостоятельного метода для лечения поверхностного РМП и в качестве неоадъювантной терапии при инвазивном раке мочевого пузыря с последующей ТУР мочевого пузыря

4 Использование ФДТ аденомы предстательной железы по разработанной методике позволяет снизить не только ирритативную, но и обструктивную симптоматику, улучшить качество жизни пациентов Эффективность ФДТ при аденоме предстательной железы сопоставима с результатами стандартной ТУР

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В основу данной работы положены клинические наблюдения, комплексные клинико-лабораторные исследования и результаты лечения 308 пациентов с раком мочевого пузыря и аденомой предстательной железы

Исследования были выполнены в ФГУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», ФГУ «НИИ урологии Росмедтехнологий», городской клинической больнице № 51, городской клинической урологической больнице № 47 во временном промежутке с 1998 по 2007 г

Работа состоит из двух частей Первая часть посвящена фотодинамической диагностике, в частности изучению накопления и распределение фотосенсибилизатора фотодитазина в гиперплазированной ткани предстательной железы, а также изучению накопления фотосенсибилизатора фотодитазина в опухолях мочевого пузыря с целью его применения для фотодинамической диагностики и фотодинамической терапии РМП, включая обнаружение скрытых опухолевых очагов, не выявляемых известными методами диагностики В качестве метода

исследования был использован метод локальной флуоресцентной спектроскопии

Вторая часть работы посвящена фотодинамической терапии В основную клиническую группу включено 100 пациентов, 1-я группа - 50 (50%) пациентов, которым была выполнена фотодинамическая терапия опухоли мочевого пузыря и 2-я группа -50 (50%) пациентов после ФДТ аденомы предстательной железы

В контрольную группу включено 208 больных Из них 148 пациентам выполнялась ТУР мочевого пузыря, а 60 - ТУР простаты Средний возраст пациентов в основной группе составил 72,5±0,74года, в контрольной -67,5±0,81 года Обязательными методами обследования больных РМП являлись ультрасонография, флуоресцентная диагностика, уретроцистоскопия и биопсия опухоли мочевого пузыря При необходимости проводились дополнительные методы обследования (цитологическое исследование мочи, КТ, МРТ, рентгенологическое исследование)

У пациентов с АПЖ обследование также было комплексным и включало опрос жалоб по системе I-PSS, пальцевое ректальное исследование, трансабдоминальное и трансректальное ультразвуковое исследование, определение количества остаточной мочи, урофлоуметрию, оценку половой функции, анализ крови на ПСА, при необходимости более широкое уродинамическое исследование

В работе использовался фотосенсибилизатор II поколения на основе производных хлоринов фотодитазин (регистрационное удостоверение №JIC -001246)

Фотодинамическая диагностика.

Как известно, многие фотосенсибилизаторы, в том числе фотодитазин, флуоресцируют в красной области спектра, что в сочетании с их повышенным накоплением в тканях злокачественных новообразований составляет основу флуоресцентной диагностики (Чиссов В И и соавт , 2003, ZaakD etal ,2001)

Флуоресценция фотосенсибилизаторов также позволяет изучать кинетику их накопления и выведения в тканях in vivo и ex vivo В данной работе для детектирования фотодитазина в гиперплазированной ткани предстательной железы был использован метод локальной флуоресцентной спектроскопии Для возбуждения флуоресценции фотодитазина применяли лазерное излучение с длиной волны 638 нм вблизи последнего максимума поглощения на 650 нм Это позволило селективно возбуждать экзогенную флуоресценцию фотосенсибилизатора без возбуждения флуоресценции эндогенных флуорохромов тканей

Для изучения накопления и распределения фотосенсибилизатора фотодитазина в гиперплазированной ткани предстательной железы и в опухоли мочевого пузыря пациенты были разделены на 2 группы

В первую группу исследования были включены 10 пациентов с диагнозом АПЖ Вышеуказанный диагноз был подтвержден гистологическим исследованием Объем предстательной железы колебался от 70 до 120 см3 Фотосенсибилизатор вводили внутривенно из расчета 0,5— 1 мг/кг массы тела за 2, 3, 6, 12 и 24 ч до удаления гиперплазированной ткани После удаления (трансвезикальная аденомэктомия) проводилось флуоресцентное детектирование фотосенсибилизатора фотодитазина на удаленном материале ex vivo

Методом локальной флуоресцентной спектроскопии было доказано, что в течение 24 ч после внутривенного введения в дозе 1 мг/кг массы тела фотосенсибилизатор фотодитазин детектируется в гиперплазированной ткани предстательной железы человека, при этом максимальная интенсивность экзогенной флуоресценции фотодитазина регистрируется через 3 ч после введения Через 12 и 24 ч интенсивность значительно снижается, что свидетельствует о быстром выведении фотосенсибилизатора (рис 1) Полученные результаты доказали возможность применения фотодитазина для лечения больных аденомой предстательной железы методом ФДТ

О 3 6 9 12 24

Время после введения Фотодитазина (часы)

Рис. I. Нормированная флуоресценция гиперплазированной ткани ПЖ, измеренная ex vivo до введения (0), через 2, 3, 6, 12 и 24 ч после внутривенного введения фотодитазина в дозе 1 мг/кг массы тела.

Во вторую группу исследования также вошли 10 пациентов. У всех пациентов морфологически был подтвержден переходно-клеточный рак в стадии Та, Т| и Tls с различной степенью дифференцировки клеток. Размер опухолевых поражений достигал 0,5-2,5см в диаметре. Флуоресцентное исследование проводили до и через 2-3, 6 часов после введения фотосенсибилизатора перед сеансом ФДТ и после его проведения. Для возбуждения флуоресценции фотодитазина применяли лазерное излучение с длиной волны 633 нм вблизи последнего максимума поглощения. Мощность лазерного излучения с конца волоконно-оптического катетера составляла 3 мВт, время экспозиции - 100 мс, пространственное разрешение при сканировании поверхности ткани с помощью волоконно-оптического катетера достигало порядка 1 мм. Необходимо отметить, что при указанной мощности лазерного излучения не происходит необратимых фотодинамических повреждений слизистой оболочки мочевого пузыря и обесцвечивания фотосенсибилизатора.

Спектры флуоресценции слизистой МП измеряли после цистоскопического обследования в белом свете перед началом сеанса ФДТ.

Волоконно-оптический катетер вводили в рабочий канал цистоскопа, торец катетера подводили к поверхности ткани Затем эндоскопическое освещение выключали и, при освещении лазерным излучением, проводили измерения спектров флуоресценции Измерения проводились в следующей последовательности неизмененная слизистая оболочка МП вне зоны поражения, неизмененная слизистая в 1 см от видимой границы поражения, видимая граница опухолевого поражения, центр опухоли Использование локальной флуоресцентной спектроскопии позволило изучить накопление и распределение фотосенсибилизатора фотодитазина в неизмененной слизистой и опухоли мочевого пузыря (рис 2)

4

О

х О s"

5

я

X

о 3" о

О)

а о

с

■е-

J

S

о

X

ш

5

0

1

о

X

5

600 650 700 750 800

длина волны, нм

Рис 2 Локальная ф чувресцентная спектроскопия слизистой мочевого пузыря через 3 ч nocie внутривенного введения фотодитазина в дозе 1 мг/кг массы тела Спектры флуоресценции измерены в центре, по видимой границе опухочи и вне зоны опухолевого поражения Спектры нормированы по величине обратного диффузно-рассеянного в ткани сигнала возбуждающего лазерного излучения на длине вочны 633 нм

Методом ЛФС in vivo показано, что через 2-3 ч после внутривенного введения в дозе 1 мг/кг массы тела экзогенная флуоресценция фотодитазина

600-,

детектируется в опухоли и не детектируется в неизмененной слизистой МП Флуоресцентный коэффициент опухолевых поражений на фоне неизмененной слизистой у всех пациентов в данные сроки после введения достоверно был больше 1, в среднем его величина составляла 5 (максимум 10), что свидетельствует об избирательном накоплении фотодитазина в опухолях мочевого пузыря

Полученные результаты свидетельствуют о возможности применения препарата фотодитазин для флуоресцентной диагностики рака МП Методика ЛФС может применяться для поиска очагов повышенного накопления фотодитазина в слизистой МП с целью выявления микроочагов рака, а также для уточнения границ опухолевого поражения

Методы проведения ФДТ при раке мочевого пузыря и аденоме предстательной железы

Для осуществления ФДТ больным раком мочевого пузыря и аденомой простаты были разработаны оригинальные методы ее проведения

ФДТ пациентам с опухолью мочевого пузыря выполнялась в специализированной операционной, оснащенной необходимым набором инструментов и оборудования, включая управляемый операционный стол, эндоскопическую стойку, стандартный цистоскоп с прямым рабочим каналом, лазерный аппарат «АТКУС-2», интегральный измеритель мощности ИИП-1, спектрально-флуоресцентное диагностическое устройство «СПЕКТР-КЛАСТЕР», световое волокно с прямым отражением света и фиброоптическое волокно с цилиндрическим диффузором (длина диффузора 2 см), силиконовый баллон Для ирригации использовалась дистиллированная вода

Данное вмешательство проводится под внутривенной или спинальной анестезией Больного укладывают на операционный стол в цистоскопическое положение, лежа на спине с приподнятыми и согнутыми в коленях ногами, с

фиксацией обеих голеней к подставкам Сеанс ФДТ разделен на два этапа На первом этапе производится локальное облучение самой опухоли Время экспозиции находится в прямой зависимости от площади, подвергаемой облучению, удельной мощности и дозы световой энергии, необходимой для деструкции опухоли На втором этапе в мочевой пузырь вводится силиконовый баллон с размещенным внутри него фиброоптическим волокном с цилиндрическим диффузором и заполненный дестилированной водой, после чего продолжается фотодинамическое воздействие без визуального контакта на всю слизистую оболочку мочевого пузыря

Время экспозиции при этом составляет 10-30 мин Удельная доза световой энергии составляет 21,5—43 Дж/см2, а удельная мощность - 12 МВт/см2 Сеанс фотодинамической терапии может завершаться дренированием мочевого пузыря уретральным катетером Использование предложенного метода позволило сократить количество рецидивов

Для проведения ФДТ пациентам с аденомой простаты необходимы стандартный цистоскоп, лазерный аппарат «АТКУС-2» с выходной мощностью от 0,1 до 2 Вт и длиной волны 662 нм, работающий в непрерывном и импульсном режиме, интегральный измеритель мощности ИИП-1, световое волокно с цилиндрическим диффузором (длина диффузора 2 см), специальный катетер с двумя силиконовыми баллонами

Предлагаемая технология осуществляется путем фотодинамического воздействия на ткань предстательной железы диодным лазером с выходной мощностью от 0,5 до 2 Вт и длиной волны 662 нм, удельной мощностью 200 МВт/см2 и удельной дозой световой энергией 150-250 Дж/см2 в течение 12,5-21 мин в присутствии фотосенсибилизатора фотодитазина, вводимого внутривенно из расчета 1 мг/кг за 3 ч до сеанса ФДТ Манипуляция производится в эндоскопическом кабинете После местной анестезии (введения эндоуретрального геля) в мочевой пузырь вводится катетер с двумя силиконовыми баллонами Первый шарообразный баллон объемом 510 мл заполняется жидкостью и подтягивается к шейке мочевого пузыря,

второй цилиндрический баллон объемом 2,5 мл с размещенным в нем фиброоптическим волокном с цилиндрическим диффузором заполняется дистиллированной водой и располагается в простатическом отделе уретры, После этого проводится фотодинамическое воздействие на предстательную железу

ФДТ рака мочевого пузыря

Пациенты основной группы 1 с диагнозом рак мочевого пузыря, в количестве 50 человек, были разделены на две подгруппы, в зависимости от глубины опухолевой инвазии В подгруппу А вошли 30 пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря (Та — Т]), которым была произведена фотодинамическая терапия по описанной ранее методике В подгруппу В вошли 20 пациентов с инвазивным раком мочевого пузыря

Рассмотрим и проанализируем данные, полученные после проведения 34 сеансов ФДТ 30 пациентам подгруппы А, срок наблюдения за которыми составил до 5 лет

В контрольную группу вошли 76 пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря, перенесших ТУР мочевого пузыря 34 пациентам проводилась адъювантная БЦЖ - терапия Срок наблюдения за которыми также составил до 5 лет

Продолжительность сеанса фотодинамической терапии колебалась от 15 до 60 мин и находилась в прямой зависимости от размера опухоли, а следовательно, от площади облучаемой поверхности Средняя продолжительность ФДТ 27,5±0,9 мин Средняя продолжительность ТУР составила 25,3±0,8 мин Общая выживаемость пациентов подгруппы А составила 96,7%, в контрольной группе 100% Общее количество рецидивов в основной группе 5 (16,6%), в контрольной 32 (52,3%) Средняя продолжительность пребывания в стационаре пациентов подгруппы А с учетом повторных госпитализаций составила 12,1 ±1,03 сут, в контрольной

группе -Т5,2±0,9 сут Средний срок наблюдения в подгруппе А составил 2,7 года, а в контрольной -2,8 года

Возраст пациентов подгруппы А колебался от 41 до 82 лет Средний возраст составил 75,8±0,83 года Количество мужчин составило 16, женщин - 14 Возраст пациентов контрольной группы колебался от 42 до 81 года Средний возраст составил 63,4±0,9 года Мужчин было 51, а женщин -25

Послеоперационный период у большинства больных после проведения ФДТ опухоли мочевого пузыря протекал без осложнений У всех пациентов по результатам гистологического исследования подтвержден диагноз переходно-клеточного рака и определена степень анаплазии опухолевых клеток

Продолжительность дренирования мочевого пузыря уретральным катетером в подгруппе А не превышала 1 сут В контрольной группе уретральный катетер удалялся на 2-3-и сутки Самостоятельное мочеиспускание восстановилось у всех пациентов

Проявлений местной токсичности до сеанса ФДТ в виде дизурии, гематурии выявлено не было В раннем послеоперационном периоде учащенное, болезненное мочеиспускание отмечено у 13 (43%) пациентов после удаления уретрального катетера на протяжении 1-3 сут Данной категории больных проводилась антибактериальная,

противовоспалительная и спазмолитическая терапия Макрогематурия отмечена у 3 (10%) больных в первые сутки после ФДТ Гематурия купировалась медикаментозно Данных за позднее кровотечение ни в одном из случаев наблюдения отмечено не было Снижение емкости мочевого пузыря зарегистрировано у 1 (3,3%) пациента Проявлений системной токсичности препарата в виде гипертермии, фотодерматита (солнечные ожоги кожных покровов) выявлено не было

Первое место среди осложнений ТУР мочевого пузыря занимает кровотечение, возникающее как во время операции, так и после нее В

контрольной группе кровотечение в раннем послеоперационном периоде отмечено у 10 (13,1%) больных, а в позднем послеоперационном периоде у 12 (15,7%) больных Микрогематурия отмечалась у 56 (73,6%) больных в течение 2 нед После проведения трансуретральной электрорезекции дизурия отмечена у 54 (71%) пациентов Одним из наиболее грозных осложнений при проведении ТУР является перфорация стенки мочевого пузыря В контрольной группе у 2 (2,6%) пациентов отмечено данное осложнение Воспалительные осложнения после проведения ТУР возникали нечасто Так, в одном случае (1,3%) возникла атака пиелонефрита, а в трех случаях (3,9%) отмечен острый эпидидимоорхит Этим пациентам назначалась антибактериальная терапия

Анализируя осложнения, возникшие после проведения ФДТ и ТУР, следует отметить, что общее количество осложнений в контрольной группе значительно выше и носят они более тяжелый характер Во время проведения ТУР у 2 пациентов имела место перфорация стенки мочевого пузыря У 12 пациентов контрольной группы отмечено кровотечение в позднем послеоперационном периоде В то же время у одного пациента основной группы отмечено снижение емкости мочевого пузыря до 100 мл, что не представляет угрозы для жизни, но, безусловно, влияет на ее качество

Характер опухолевого роста в сравниваемых группах резко отличался, так в подгруппе А преобладали одиночные опухоли, а в контрольной - множественные Проведение ФДТ при множественных опухолях резко увеличивает время операции Эффективность ФДТ так же зависит и от размера опухоли чем меньше размер опухоли, тем более выражен фотодинамический эффект Проведение ФДТ пациентам с опухолью более 3 см менее эффективно и требует проведения повторного сеанса

Сравнивая характер опухолевого процесса в основной и контрольной группах, следует отметить, что количество рецидивных опухолей

значительно выше в основной группе и составляет 43,3%, тогда как в контрольной группе - 23,6% Это обусловлено тем, что в исследуемую группу входили пациенты в случае неэффективности других методов лечения

Таблица 1

Алгоритм наблюдения за больными поверхностным раком мочевого пузыря (Т„—Т1) после ФДТ опухоли

Исследование Срок наблюдения

до 3 мес до 12 мес после 12 мес

Общий анализ мочи Ежемесячно Ежемесячно Раз в 3 мес

Общий анализ крови Ежемесячно Ежемесячно Раз в 3 мес

УЗИ Раз в мес Раз в Змее Раз в 6 мес

Цистоскопия Раз в мес Раз в Змее Раз в 6 мес

Биопсия — Раз в Змее Раз в 6 мес

В процессе динамического наблюдения после проведенного лечения проводился комплекс исследований для выявления рецидивирования и прогрессирования заболевания Первое контрольное обследование больным основной группы проводилось уже через 2 недели Осуществлялась цистоскопия, на которой оценивалось состояние слизистой оболочки мочевого пузыря, характер резорбции опухоли (частичная, полная), состояние устьев мочеточников Дальнейшее наблюдение за этими пациентами проводилось по предложенному нами алгоритму, где приоритет отдавался цистоскопии с биопсией слизистой мочевого пузыря (табл 1)

Следует отметить, что у всех пациентов отмечена полная или частичная резорбция опухоли У 4 (13%) пациентов опухоль подверглась частичной резорбции после первого сеанса ФДТ В этом случае сеанс фотодинамической терапии был повторен

Наблюдение за пациентами контрольной группы проводилось следующим образом До одного года наблюдения ежемесячно проводилось исследование крови и мочи При необходимости проводились посев мочи и определение чувствительности к антибиотикам Один раз в 3 месяца, проводились УЗ- исследование и цистоскопия с биопсией После одного года наблюдения контроль анализа крови и мочи проводился через 3 мес УЗ исследование и цистоскопия - через 6 мес

К группе высокого риска рецидивирования и опухолевой прогрессии относятся множественный рост опухоли, рецидивный характер, наличие carcinoma m situ или сочетание вышеперечисленных факторов

Частота рецидивов после стандартной ТУР чрезвычайно высока (табл

2)

Таблица 2.

Зависимость возникновения рецидива от срока наблюдения

Срок наблюдения Кол-во наблюдаемых больных Количество рецидивов

ФДТ ТУР ТУР + БЦЖ

ФДТ ТУР абс % абс %

1год 6 16 - - 8 50,0

2 года 10 16 2 20 8 50,0

Згода 4 11 1 25 5 54,5

4 года 5 12 1 20 7 58,3

5 лет 5 8 1 20 4 50,0

Всего 30 63 5 17,0 32 52,6

При возникновении рецидива может возрастать глубина инвазии и снижаться степень дифференцировки клеток, что является плохим

прогностическим признаком Высокая частота рецидивов обусловлена

низким радикализмом ТУР, наличием мелких папиллярных и плоских

эндоэпителиальных опухолей, не видимых глазом, а потому и не удаленных во время операции В связи с этим мы использовали метод локальной -флуоресцентной спектроскопии, подробно описанный ранее При выявлении подобных образований проводилась фотодинамическая терапия по предложенной нами методике При этом фотодинамическому воздействию подвергалась не только видимая глазом опухоль, но и вся слизистая оболочка мочевого пузыря, что позволило существенно сократить частоту рецидивов, уменьшить время пребывания больного в стационаре

В таблице 2 прослеживается важная закономерность наибольшее количество рецидивов при РМП возникает в течение первых 2 лет после проведенного лечения, однако частота рецидивов после проведения ФДТ значительно ниже

В процессе наблюдения за пациентами, подвергшихся ФДТ, была отмечена связь между размером опухоли и ее рецидивированием Все описанные ранее рецидивы возникли при размерах опухоли более 2 см в диаметре На наш взгляд, это связано с неспособностью света проникнуть глубоко в ткани

Расчет безрецидивной выживаемости проводился по методу Каплана-Мейера, известному в настоящее время как экспертный "ЬТе-1аЬ1е"-метод, рекомендуемый к применению Международным противораковым союзом Наибольший интерес представляет скорректированная 2-летняя безрецидивная выживаемость, в виду того, что подавляющее количество рецидивов рака мочевого пузыря возникает в течение первых двух лет наблюдения После проведения ФДТ безрецидивная выживаемость составила 79,7%, а после проведения стандартной ТУР - 47,7%

Сравнение кривых выживаемости в 2 группах осуществлено методом Вилкоксона-Гехана, обнаружено различие между безрецидивными кривыми - р=0,00778 (р<0,01) Вероятность прожить без рецидива после проведения ФДТ значительно выше

Таким образом, фотодинамическая терапия может быть использована в качестве самостоятельного метода при поверхностном РМП Использование ФДТ по предложенной методике позволило не только уменьшить сроки пребывания больного в стационаре, но и значительно снизить количество рецидивов и осложнений у пациентов пожилого и старческого возраста

Рассмотрим и подвергнем анализу подгруппу В, в которую вошли 20 пациентов с инвазивным раком мочевого пузыря (первичным и рецидивным), подвергшихся неоадъювантной фотодинамической терапии с последующей ТУР мочевого пузыря Наблюдение за этими пациентами проводилось не менее 1 года В данную группу вошли пациенты пожилого и старческого возраста от 59 до 83 лет (средний возраст составил 71,3±0,73 года) Из них 9 женщин и 11 мужчин Из-за выраженных сопутствующих заболеваний проведение радикального оперативного лечения ряду пациентов подгруппы В не представлялось возможным, а у части больных размер и распространенность опухоли не позволяли выполнить стандартную ТУР мочевого пузыря Кроме того, у 7 больных, по данным дооперационного обследования, стадия роста первичной опухоли была занижена с Т2а до Т] и показания к лечению ставились как при поверхностном РМП

В контрольную группу было включено 72 пациента (54 мужчин и 18 женщин) первичным инвазивным РМП после проведения ТУР, в сочетании с электровапоризацией опухоли Срок наблюдения составил не менее 1 года после операции Средний возраст больных 72,6±0,81года

Общая выживаемость пациентов подгруппы В составила 90% В разные сроки наблюдения умерло 2 больных В контрольной группе в разные сроки умерло 18 пациентов, таким образом, общая выживаемость составила 75% Повторное оперативное лечение потребовалось 29 пациентам 21 по поводу развившихся рецидивов, 8 в связи с повторным кровотечением

Таблица 3

Основные показатели больных инвазивным раком мочевого пузыря

Показатель Основная и контрольная группы

ФДТ+ТУР ТУР

абс % абс %

Количество пациентов 20 100 72 100

Продолжительность пребывания больного в стационаре* 14,1 - 17,3 -

Общая выживаемость наблюдаемых больных 18 90 54 75

Общее количество рецидивов 4 20 24 33,3

Средние сроки наблюдения (годы) 2,9 3,9

Примечание Продолжительность пребывания больного в стационаре указана с учетом повторных госпитализаций

Продолжительность сеанса фотодинамической терапии, как и при поверхностном раке мочевого пузыря, колебалась от 15 до 60 мин и находилась в прямой зависимости от размера опухоли, а, следовательно, от площади облучаемой поверхности Средняя продолжительность ФДТ 28,2±0,4 мин Средняя продолжительность ТУР составила 27,0±0,6 мин Общее количество рецидивов в подгруппе В 4 (20%), в контрольной 24 (33,3%) Средняя продолжительность пребывания в стационаре пациентов подгруппы В с учетом повторных госпитализаций составила 14,1±0,7 сут, в контрольной группе - 17,3±0,9 сут (табл 3)

Все 20 больных инвазивным раком мочевого пузыря, подвергшихся фотодинамической терапии, удовлетворительно перенесли вмешательство и анестезию В послеоперационном периоде всем больным в полном объеме была продолжена консервативная терапия, направленная на лечение сопутствующих заболеваний, а также комплекс консервативных профилактических мероприятий, включающий антибактериальную, противовоспалительную терапию Продолжительность дренирования

мочевого пузыря уретральным катетером после ФДТ не превышала 2 сут Проявлений системной токсичности препарата в виде гипертермии, фотодерматита (солнечные ожоги кожных покровов) выявлено не было В раннем послеоперационном периоде учащенное, болезненное мочеиспускание отмечено у 9 (45%) больных Этим пациентам проводилась консервативная терапия Макрогематурия отмечена у 2 (10%) больных в первые сутки после ФДТ Гематурия купировалась медикаментозно Данных за позднее кровотечение ни в одном из случаев наблюдения отмечено не было У двух пациентов в позднем послеоперационном периоде отмечено снижение емкости мочевого пузыря из-за развившегося фиброза мочевого пузыря Данное осложнение зарегистрировано у пациентов с опухолями больших размеров, получивших большую дозу световой энергии

Послеоперационный период у большинства больных после проведения ТУР в сравниваемых группах протекал гладко Одним из грозных осложнений ТУР мочевого пузыря является кровотечение, возникающее как во время операции, так и после нее Риск возникновения кровотечения у пациентов с инвазивным раком значительно выше из-за распространенности процесса Следует отметить, что в подгруппе В не отмечено ни одного случая кровотечения, как во время самой операции, так и после ее проведения На наш взгляд это обусловлено ишимизацией опухоли после проведения ФДТ

В контрольной группе кровотечение возникло у 13 (18%) больных В 8 случаях это потребовало повторного оперативного лечения Перфорация стенки мочевого пузыря возникла в 1 (1,3%) случае Продолжительность дренирования мочевого пузыря уретральным катетером после ТУР составляла от 2 до 7 суток Дизурия отмечена у 65% больных, 7 пациентов отмечали тупые, умеренные боли над лоном Микрогематурия более 2 нед отмечалась у 50 (69,4%) пациентов

Таким образом, проведение ТУР после сеанса ФДТ позволило сократить время его проведения за счет уменьшения объема удаляемой

опухоли, а также существенно снизить риск возникновения интра- и послеоперационного кровотечения

После получения патогистологических заключений у всех больных был верифицирован переходно-клеточный РМП Определена патоморфологическая стадия роста первичной опухоли - Т и степень злокачественности - в С учетом данных лучевых методов диагностики итоговое распределение больных представлено в табл 4

Таблица 4

Итоговое распределение обследуемых больных РМП по стадиям опухолевого роста (TNMG)

Степень Число пациентов

дифференцировки ФДТ ТУР

клеток р Т2а,в Т3* Т4* Р Т2а,в Т3* Т4*

п=16 п=4 п=0 п=31 п=14 N=17

о, 3 - - 7 - -

с2 6 2 - 22 8 6

вз 7 2 - 12 6 11

И, - 1 - - 4 2

N2 - 1 - - 2 4

М[ - - - 1 6

* Стадии Тз - Т4 устанавливались по данным лучевых методов

Из представленных в таблице данных следует, что у подавляющего большинства пациентов опухолевые клетки имели умеренную и низкую степень дифференцировки

Алгоритм обследования пациентов подгруппы В и контрольной группы осуществлялся по предложенной ранее схеме В качестве основного метода контроля за пациентами и оценки результатов лечения проводили цистоскопию с биопсией мочевого пузыря, осуществляемую из зон

опухолевого роста и измененного уротелия У пациентов основной группы цистоскопия проводилась ежемесячно в течение 3 мес В течение первого года обследования проводили каждые 3 мес, затем каждые 6 мес При соответствующих показаниях обследование дополняли другими методами (KT и МРТ)

Через месяц после завершения лечения у всех 20 больных было подтверждено отсутствие признаков опухоли Средние сроки наблюдения составили 2,9 года В течение первого года наблюдения отмечен один рецидив у пациентки с рТ2в В течение 2-го года наблюдения отмечено 2 рецидива В одном случае опухоль сталировали как рТ2а, в другом -Т3 Один рецидив зафиксирован через 3 года после лечения

Основным критерием эффективности лечения больных РМП является цистоскопия с биопсией мочевого пузыря Пациентам контрольной группы цистоскопия проводилась один раз в 3 мес до года наблюдения После одного года наблюдения цистоскопия проводилась через 6 мес 7 пациентам контрольной группы с целью уточнения критериев «радикальности» проведенных операций со стадией заболевания рТ2а - рТ2в и определения тактики дальнейшего лечения в течение 1-2 мес после эндоскопического удаления опухоли выполняли повторную ТУР из места предшествующей резекции (так называемую «second look TUR») У 4 из них повторная ТУР осуществлялась с одновременной флуоресцентной диагностикой (ФДД) По данным негативных биопсий из ложа опухоли, окружающей ее слизистой и всех подозрительных участков, во время первого контрольного послеоперационного обследования у 40 больных было подтверждено отсутствие признаков опухоли Большинство (38) таких больных составили лица с рТ2а - рТ2в, а также 2 больных с Тз У всех (кроме умерших) больных после проведенного оперативного лечения прошло от 3,1 до 5,6 года В средние сроки наблюдения, составляющие 3,9 года, рецидивы у пациентов с рТ2а - рТ2в в течение первого года развились в 11 случаях, в течение второго года у - 8 больных и у 5 в течение третьего года Из 2 пациентов с Тз один не

имел рецидива в течение 3 лет У другого больного рецидив возник на первом году наблюдения

Таким образом, 3-летняя безрецидивная выживаемость, рассчитанная по методу Каплана - Мейера в подгруппе В составила 75%, а в контрольной - 62,5%

Анализируя результаты проведенного исследования, можно утверждать, что использование ФДТ перед проведением стандартной ТУР позволило улучшить результаты лечения за счет сокращения количества интра- и послеоперационных осложнений и уменьшения количества рецидивов

Таким образом, для объективизации возможностей ФДТ инвазивного РМП необходимы дальнейшие исследования и наблюдения Проведение рандомизированных исследований крайне затруднено в связи со сложностью подбора статистически достоверных групп больных на практике Тем не менее, анализ полученных результатов позволяет нам считать возможным использование ФДТ с последующей ТУР пациентам пожилого и старческого возраста, проведение которым радикального лечения не представляется возможным из-за выраженных сопутствующих заболеваний

ФДТ аденомы простаты

Основную группу 2 составили 50 пациентов с диагнозом аденома предстательной железы, подвергшихся фотодинамической терапии В контрольную группу отобраны 60 пациентов с диагнозом АПЖ, подвергшихся ТУР простаты, являющейся «золотым стандартом» в лечении данного заболевания В обе группы вошли только те пациенты, которые четко соответствовали критериям отбора и наблюдавшиеся от начала и до конца исследования, в течение года, в строго установленные сроки(1, 3, 6, 12 мес), в соответствии с алгоритмом обследования больных АПЖ

Средний возраст пациентов группы 2 составил 70,53±0,81 года, средний возраст пациентов контрольной группы - бб,7±0,72 года Пациенты группы 2 несколько старше пациентов контрольной группы и имеют отягощенный соматический статус

Средняя продолжительность ФДТ составила 15,7±0,3 мин, а продолжительность ТУР - 56,3±0,6 мин Ирригационная система после ТУР простаты устанавливалась в большинстве случаев, после ФДТ необходимости в этом не было

Осложнения, возникшие у пациентов основной и контрольной групп, были разделены на ближайшие и отдаленные, в зависимости от срока, прошедшего после проведенного лечения

Наиболее серьезными осложнениями ТУР являются геморрагические (кровотечение, ТУР-синдром), при проведении ФДТ исключена возможность возникновения ТУР-синдрома

В 20 (33,3%) случаях после ТУР наличие примеси крови в моче требовало натяжения уретрального катетера на 2-12 ч, в 9 (15%) из них проведения гемостатической терапии У 2 (3,3%) больных в ближайшие часы после операции развилось раннее кровотечение, потребовавшее гемотрансфузии Кровотечение было остановлено консервативными мероприятиями Пациентам группы 2 натяжение уретрального катетера не проводилось Гемостатическая терапия проводилась 4 пациентам после ФДТ Следует отметить, что гематурия после ФДТ не была выраженной и отмечалась у пациентов с большим объемом железы

После проведенного лечения всем больным в полном объеме была продолжена консервативная терапия, направленная на лечение сопутствующих заболеваний, а также комплекс консервативных профилактических мероприятий, включающий антибактериальную, противовоспалительную терапию

Пребывание в стационаре пациентов основной группы составило 7,5 сут, контрольной группы - 9 сут Необходимость в дренировании мочевого

пузыря цистостомическим дренажем после ФДТ отсутствовала, после ТУР срок заживления цистостомического дренажа составил 7,08 сут

В подавляющем большинстве случаев уретральный катетер после ФДТ не устанавливался Сроки восстановления самостоятельного мочеиспускания в сравниваемых группах различны так после ФДТ - в среднем 0,7 сут, а после ТУР - 3,9 сут Общая эффективность после ФДТ составила 96%, т к 2 пациентам с большим объемом железы после 6 мес наблюдения выполнена чреспузырная аденомэктомия Общая эффективность после ТУР составила 100%

На основании вышеприведенных данных можно провести сравнительный анализ течения послеоперационного периода пациентов, подвергшихся фотодинамической терапии и традиционной ТУР Следует отметить, что продолжительность пребывания в стационаре при проведении ТУР больше, чем при проведении ФДТ на 1,5 сут, однако эффективность ФДТ ниже на 4%, чем эффективность ТУР Восстановление самостоятельного мочеиспускания после ТУР происходит в среднем на 34-е сутки, что в 4 раза дольше, чем после проведения ФДТ Ирригационная система после ТУР простаты устанавливалась в 40 случаях, а после ФДТ не устанавливалась. Необходимость кратковременного натяжения уретрального катетера после проведения ТУР была у 20 пациентов, а после проведения ФДТ такая необходимость отсутствовала

После проведения сеанса ФДТ у 47 (94%) пациентов самостоятельное мочеиспускание восстановилось в течение ближайших часов В 3 (6%) случаях потребовалось дренирование мочевого пузыря уретральным катетером в связи с острой задержкой мочеиспускания Самостоятельное мочеиспускание у этих пациентов восстановилось на 2-3-и сутки Обращает на себя внимание дизурия, возникающая в обеих группах сравнения Она обусловлена в первую очередь характером проводимого лечения, а также асептическим воспалением после проведения ФДТ

Исходя из полученных данных, следует отметить большее количество отдаленных осложнений в виде склероза шейки мочевого пузыря (6,6%), стриктуры уретры (8,3%) и появления ретроградной эякуляции (53,3%) у больных контрольной группы по сравнению с пациентами, которым произведена ФДТ простаты

Таким образом, анализ осложнений, возникших в ближайшие и отдаленные сроки после ФДТ, показал, что проведение ФДТ менее рискованно, чем проведение электрорезекции предстательной железы у пациентов пожилого и старческого возраста с отягощенным соматическим статусом

Результаты лечения оценивались по стандартному алгоритму обследования пациентов с аденомой предстательной железы

При сравнительной характеристике суммы баллов ЬРББ до и после проведения ФДТ с показателями контрольной группы отмечается существенная разница в исходных данных и данных, полученных в результате лечения Так, среднее количество баллов ЬРБЗ до проведения ТУР составило 16,1 ±1,52 балла, а перед проведением ФДТ-22,6±1,66 балла Индекс качества жизни Ь перед ТУР составил 4,9±0,12, а перед ФДТ-4,33±0,13

26

О -,-,-,-1

до 1мес Змее бмес 12мес

Рис 3 Сравнительная характеристика показателей ¡-РБЗ после ФДТ и ТУР простаты

После проведенного лечения в обеих группах через 1 мес отмечено снижение выраженности симптоматики по системе ЬРЭБ в 2 раза В сравниваемых группах отмечена стабилизация показателей к 3-му месяцу и несущественные изменения их до 12 мес наблюдения (рис 3)

После проведенного лечения индекс качества жизни Ь претерпел положительные изменения в обеих подгруппах и находится практически на одном уровне (рис 4)

Рис 4 Изменение показателей качества жизни L после ФДТ и ТУР простаты

С целью определения эффективности лечения в зависимости от степени нарушения мочеиспускания мы провели сравнительный анализ основной и контрольной групп Для этого мы сопоставили максимальную скорость потока мочи до лечения и после его проведения

Максимальная скорость потока мочи (Q max) в основной группе до проведения ФДТ составляла 5,6±0,29 мл/с, а в контрольной группе -7,8±0,32 мл/с, Через один месяц отмечена тенденция к повышению максимальной скорости потока мочи и его стабилизация до 12-го месяца наблюдения

К 12-му месяцу наблюдения максимальная скорость потока мочи в основной группе возросла до 10,51 ±0,23 мл/с, в контрольной группе -до 15,8±0,28 мл/с (рис 5)

4--

2--

0-1-,---,-,

до 1мес Змее бмес 12мес

Рис 5 Сравнитечьная характеристика изменения максимачьной скорости потока мочи (()тах) после ФДТи ТУР

На представленной диаграмме видно, что в обеих группах после ФДТ и ТУР имеется тенденция к изменению максимальной скорости потока мочи, которая не имеет существенных отличий и имеет положительную динамику

В среднем ртах после проведения ФДТ ниже, чем при ТУР на 5,29мл/с, что клинически имеет существенное значение, но не следует забывать, что начальные показатели Ртах в основной группе были ниже на 2,2 мл/с

Проведение сравнительного анализа изменения объема предстательной железы в основной и контрольной группах на первый взгляд кажется некорректным, так как при проведении ТУР происходит удаление 30-40% аденоматозной ткани, а при проведении ФДТ удаления ткани не происходит Однако те результаты, которые были получены в процессе наблюдения за пациентами, побудили нас к проведению такого сравнения

Средний объем предстательной железы в основной группе составил 69,5±5,98см\ а в контрольной группе -54,5±3,43 см3, разница составила 15 см3 Динамика изменения объема предстательной железы представлена в табл 5

В основной группе отмечается плавное снижение объема простаты Так через 1 мес объем простаты уменьшился на 19% и составил 56,33±5,45 см3, к 3-му месяцу объем предстательной железы по сравнению с исходным уменьшился на 23,8% и составил 53,0±5,64 см3 К 6-му - на 27,8% и составил 50,2±5,29 см3 и, наконец, к 12-му месяцу объем предстательной железы уменьшился на 34,8% и составил 45,33±4,53 см3

В контрольной группе объем простаты уменьшился сразу после операции в среднем на 37,5% и составил 34,1±1,23 см3 В дальнейшем, существенных изменений эти показатели не претерпели

Таким образом, разница полученных результатов в сравниваемых группах составила 11,53 см3 Это обусловлено разницей в исходном объеме железы (рис 6)

На представленной диаграмме видно, что в обеих группах после ФДТ и ТУР имеется тенденция к уменьшению объема предстательной железы

В среднем объем простаты после проведения ФДТ уменьшился на 34,8%, а при ТУР - на 38% что клинически не имеет существенного значения

20--

Ю--

0-1-,-,-,-.

до 1мес Змее Бмес 12мес

Рис 6 Изменение объема (V) простаты посче ФДТ и ТУР Для определения эффективности лечения, в зависимости от количества остаточной мочи, был проведен сравнительный анализ результатов предварительного обследования пациентов и результатов, полученных после проведения ФДТ и ТУР простаты (табл 5)

Исходное количество остаточной мочи в основной группе составило 159,2±24,1 см5, а количество остаточной мочи в контрольной группе -90,8±12,1 см3 Разница этих показателей составила 68,4 см3

Через 1 мес после проведенного лечения Vres в основной группе составил 42,7±9,73 см3, в контрольной группе -42,1±6,7 см3 Таким образом, тенденция к уменьшению количества остаточной мочи наиболее выражена в основной группе В течение одного месяца кол-во остаточной мочи сократилось на 116,5 см3 В дальнейшем также отмечалась тенденция к снижению этих показателей и к 12-му месяцу они составили 14,67±3,09 см3 в основной группе и 14,8±3,0 см3 в контрольной Различия показателей к 12-му месяцу составляют 0,13 мл, что клинически малозначимо Полученные результаты представлены графически на рис 7

При рассмотрении графика видны различия исходных данных количества остаточной мочи в основной и контрольной группах Тенденция к улучшению более выражена после проведения ФДТ, чем после проведения ТУР простаты, однако к 12-му месяцу исследования показатели Vres практически не имеют различий

180 •

160 ■ г-

140 • -

120

о

S 100

до 1мес Змее бмес 12мес

Рас 7 Сравнительная характеристика изменения объема (Угея) остаточной мочи после ФДТ и ТУР простаты

Динамика изменений основных показателей мочеиспускания представлена в таблице 5

Таблица 5

Динамика изменений основных показателей мочеиспускания в основной и контрольной группах

Показатели До лечения Через 1 мес Через 3 мес Через 6 мес Через 12 мес

Сумма баллов ЬРББ, ср, баллы ФДТ 22,6± 1,66 р<0,001 11,1±1,10 р<0,001 10,07±1,09 р<0,001 8,23±0,79 р<0,001 7,47±0,71 р<0,001

ТУР 16,1±1,52 р<0,001 6,9±1,0 р<0,001 5,1 ±0,9 р<0,001 4,7± 0,7 р<0,001 4,3±0,69 р<0,001

Индекс качества жизни Ь, ср , баллы ФДТ 4,33±0,13 р<0,05 2,57±0,19 р<0,05 2,33±0,18 р<0,05 2,03±0,15 р<0,05 1,93±0,14 р<0,05

ТУР 4,9± 0,12 р<0,05 1,5±0,16 р<0,05 1,5±0,15 р<0,05 1,4±0,14 р<0,05 1,1±0,13 р<0,05

Максимальная скорость мочеиспускания ртах, ср, мл/с ФДТ 5,6±0,29 р<0,001 7,84±0,31 р<0,001 9,14±0,28 р<0,001 9,94±0,28 р<0,001 10,51±0,2: р<0,001

ТУР 7,8±0,32 р<0,001 п=53 15,1±0,26 р<0,001 п=60 15,7±0,28 р<0,001 15,5±0,26 р<0,001 15,8±0,28 р<0,001

Объем остаточной Угея, ср, мл фдт 159,2±24,1 р=<0,05 42,7±9,73 р=<0,05 22,97±5,33 р=<0,05 15,47±3,9^ р=<0,05 14,67±3,0с р=<0,05

ТУР 90,8±12,1 р=<0,05 п=53 42,1±б,7 р=<0,05 30±4,2 р=<0,05 15,9±3,7 р=<0,05 14,8±3,0 р=<0,05

Объем предстательной железыУ, см3 фдт 69,5±5,98 р<0,001 56,33±5^ р<0,001 53,0±5,64 р<0,001 50,23±5,2< р<0,001 45,33±4,52 р<0,001

ТУР 54,5 ±3,43 р<0,001 34,1 ± 1,23 р<0,001 33,7± 0,9 р<0,001 33,7±0,9 р<0,001 33,8±0,92 р<0,001

Из таблицы следует, что использование ФДТ при АПЖ позволяет добиться улучшения уродинамических показателей Полученные данные сопоставимы с результатами ТУР предстательной железы

В заключение следует отметить, что фотодинамическая терапия - это современный, малоинвазивный метод лечения аденомы предстательной железы, позволяющий оказывать помощь пациентам пожилого и старческого возраста с отягощенным соматическим статусом, проведение традиционных оперативных вмешательств которым сопряжено с высоким риском Полученные результаты свидетельствуют о снижении не только ирритативной, но и обструктивной симптоматики, улучшении качества жизни пациентов

Использование предложенной нами методики позволяет сократить сроки пребывания больного в стационаре, а также использовать ее в амбулаторных условиях

ВЫВОДЫ

1 Доказана возможность применения препарата фотодитазин в дозе 1 мг/кг массы тела для флуоресцентной диагностики рака мочевого пузыря, для поиска очагов повышенного накопления фотодитазина в слизистой оболочке мочевого пузыря с целью выявления микроочагов рака и уточнения границ опухолевого поражения

2 Установлено, что фотосенсибилизатор фотодитазин детектируется в гиперплазированной ткани предстательной железы в течение 24 ч после внутривенного введения в дозе 1 мг/кг массы тела, при этом максимальная интенсивность экзогенной флуоресценции фотодитазина регистрируется через 3 ч после введения Полученные результаты позволяют применять препарат фотодитазин для лечения больных АПЖ

3 Учитывая способность клеток опухоли мочевого пузыря избирательно накапливать фотосенсибилизатор фотодитазин (флуоресцентный коэффициент больше 1), разработана 2-этапная методика фотодинамической терапии РМП, позволяющая оказывать

фотодинамическое воздействие не только на опухоль, но и на всю слизистую оболочку мочевого пузыря, предотвращая развитие рецидива опухоли

4 Впервые разработана методика фотодинамической терапии аденомы предстательной железы с использованием фотосенсибилизатора фотодитазин и 3-ходового силиконового катетера с двумя баллонами, позволяющая уменьшить объем простаты в среднем на 34,8%

5 ФДТ является методом выбора, в первую очередь для пациентов преклонного возраста с поверхностным и инвазивньш РМП, проведение оперативного лечения которым сопряжено с высоким риском из-за имеющихся сопутствующих заболеваний, у пациентов с наличием опухоли, резистентной к стандартным методам лечения, при отказе больного от традиционных методов лечения

6 ФДТ является методом выбора при АПЖ для пациентов преклонного возраста, с объемом простаты до 80 см3, наличием выраженных сопутствующих заболеваний, ранее перенесших операции на мочевом пузыре, передней брюшной стенке, кишечнике и др, отсутствием эффекта от медикаментозного лечения, нарушением свертывающей системы крови, пациентов сексуально активного возраста, заинтересованных в сохранении эякуляции Противопоказания для проведения ФДТ аналогичны противопоказаниям к любому виду эндоскопического лечения

7 2-этапная методика фотодинамической терапии РМП может использоваться в качестве самостоятельного метода для лечения поверхностного РМП Использование данного метода позволило сократить количество осложнений на 25,7% (по сравнению с ТУР мочевого пузыря р<0,01) и сроки пребывания больного в стационаре до (12,1±1,03 сут) Двухлетняя безрецидивная выживаемость, рассчитанная по методу Каплана-Мейера, после проведения ФДТ составила 79,7%, а после ТУР мочевого пузыря - 47,7%

8 Проведение неоадъювантной фотодинамической терапии при инвазивном РМП в стадии (ТУ^Мо) перед выполнением ТУР мочевого пузыря, позволяет сократить количество осложнений и рецидивов на 12,5% Трехлетняя безрецидивная выживаемость, рассчитанная по методу Каплана-Мейера, составила 75%

9 Установлено, что ФДТ - эффективный метод лечения аденомы предстательной железы Результаты ФДТ сопоставимы с результатами стандартной ТУР и свидетельствуют о снижении не только ирритативной, но и обструктивной симптоматики, улучшении качества жизни пациентов

10 Сравнительный анализ полученных результатов лечения РМП и АПЖ с традиционными методами, позволил обозначить достоинства и ограничения, созданных методов ФДТ, выделить специальные требования к оборудованию для проведения ФДТ, фотосенсибилизатору, проанализировать возможные ошибки, опасности и осложнения фотодинамической терапии и разработать мероприятия по их профилактике

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для выявления очагов повышенного накопления фотосенсибилизатора фотодитазина в слизистой оболочке мочевого пузыря, а также для уточнения границ опухолевого поражения необходимо проводить локальную флуоресцентную спектроскопию перед сеансом ФДТ

2 Применение локальной флуоресцентной спектроскопии позволяет проводить мониторинг выгорания (фотобличинга) фотодитазина в ходе проведения сеанса лечения с целью планирования тактики проведения ФДТ, а именно для оптимизации длительности и дозы светового воздействия.

3 Для предотвращения потери лазерной энергии при проведении ФДТ опухоли мочевого пузыря необходимо использовать для ирригации стерильную дистиллированную воду

4 Для проведения ФДТ при РМП и АПЖ необходимо использовать весь комплекс оборудования, включая управляемый операционный стол,

эндоскопическую стойку, стандартный цистоскоп с прямым рабочим каналом, лазерный аппарат «АТКУС-2», интегральный измеритель мощности ИИП-1, спектрально-флуоресцентное диагностическое устройство «СПЕКТР-КЛАСТЕР», световое волокно с прямым отражением света и фиброоптическое волокно с цилиндрическим диффузором (длина диффузора 2 см), силиконовый баллон для мочевого пузыря и разработанный 3-ходовой катетер для ПЖ

5 С целью предотвращения повреждение слизистой оболочки МП, что может привести к его фиброзу и соответственно снижению емкости органа, расчет дозы световой энергии и плотности мощности должен проводиться перед проведением сеанса ФДТ При этом необходимо учитывать особенности используемого фотосенсибилизатора

6 Проведение ФДТ при множественных опухолях резко увеличивает время операции Эффективность ФДТ зависит и от размера опухоли чем меньше размер опухоли, тем более выражен фотодинамический эффект Проведение ФДТ пациентам с опухолью более 3 см менее эффективно и требует проведения повторного сеанса

7 Учитывая особенности фотодинамической терапии при АПЖ (отсутствие морфологического материала, онкологическую настороженность) на этапе отбора пациентов должно быть первичной и самостоятельной задачей проведение анализа крови на ПСА, при повышении которого следует проводить мультифокальную биопсию простаты

8 С целью предотвращения возможных инфекционно-воспалительных осложнений, считаем целесообразным раннее удаление уретрального катетера (2-3-и сутки)

9 Объем предстательной железы, подвергаемый фотодинамическому воздействию не должен превышать 80 см3 Наиболее значимые осложнения после проведения ФДТ при АПЖ отмечены у пациентов с объемом предстательной железы более 80см3

10 Для проведения ФДТ при АПЖ наиболее целесообразно использовать удельную дозу световой энергии, равную 150 Дж/см2 при плотности световой энергии, равной 0,2 Вт/см2

Список опубликованных работ.

1 Первые результаты применения фотодинамической терапии при раке мочевого пузыря // Лазерная медицина Материалы международной научно-практической конференции «Лазерные технологии в медицинской науке и практическом здравоохранении» - Москва -2004 - Т 8 Вып 3 -С 153 (Ягудаев Д М , Гейниц А В , Мартов А Г , Сорокатый А Е )

2 Фотодинамическая терапия опухолей мочевого пузыря у больных среднего и пожилого возраста//Физическая медицина-2005 - Т 15 №2-С 38^Ю (Ягудаев Д М , Сорокатый А Е , Гейниц А В )

3 Изучение накопления фотосенсибилизатора «Фотодитазин» в гиперплазированной ткани предстательной железы человека // Физическая медицина - 2005 - Т 15 №2-С 15-21 (Булгакова Н Н, Ягудаев ДМ, Сорокатый А Е , Гейниц А В , Маркова М В )

4 Комбинированная фотодинамическая терапия поверхностного рака мочевого пузыря // Российский биотерапевтический журнал Материалы Всероссийской научно - практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» - Москва -2006 -Т 5 №1 - С 33 (Ягудаев Д М , Сорокатый А Е , Гейниц А В )

5 Флуоресцентное детектирование фотоснсибилизатора фотодитазина в аденоме предстательной железы человека // Урология -2006 - №2 - С 2023 (Ягудаев Д М , Булгакова Н Н, Сорокатый А Е Гейниц А В , Маркова MB)

6 Фотодинамическая терапия рака мочевого пузыря с использованием фотосенсибилизатора из группы хлоринов // Урология -2006 -№3 - С 2427 (Ягудаев Д М , Мартов А Г , Сорокатый А Е , Гейниц А В )

7 Фотодинамическая терапия в урологии // Лазерная медицина - 2006 -Т 10 Вып 3-С 58-61 (Сорокатый А Е , Ягудаев Д М , Маркова М В )

8 Органосохраняющее лечение рака мочевого пузыря // Лазерная медицина Материалы научно - практической конференции «Современные достижения лазерной медицины и их применение в практическом здравоохранении» - Москва -2006 -С 83 (Ягудаев Д М , Сорокатый А Е )

9 Первые результаты фотодинамической терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы с фотосенсибилизатором «Фотодитазин» // Лазерная медицина Материалы научно - практической конференции «Современные достижения лазерной медицины и их применение в практическом здравоохранении» - Москва - 2006 — С 157 (Сорокатый А Е , Ягудаев Д М , Маркова MB)

10 Современный взгляд на механизм фотодинамической терапии Фотосенсибилизаторы и их биодоступность // Урология -2006 - №5 - С 9498 (Ягудаев Д М , Сорокатый А Е , Гейниц А В , Трухманов PC)

11 Изучение накопления фотосенсибилизатора фотодитазин в опухолях мочевого пузыря // Российский биотерапевтический журнал Материалы Всероссийской научно - практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» - Москва -2007 - Т6 №1-С 12 (Булгакова Н Н , Ягудаев Д М , Сорокатый А Е , Гейниц AB)

12 Фотодинамическая терапия доброкачественной гиперплазии предстательной железы с фотосенсибилизатором фотодитазином // Российский биотерапевтический журнал Материалы Всероссийской научно - практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» - Москва - 2007 - Т6 №1 -С 27-28 (ЯгудаевД М , Сорокатый А Е , Гейниц А В , Маркова М В )

13 Флуоресцентное детектирование фотосенсибилизатора Ф в опухолях мочевого пузыря // Урология - 2007 -№2 -С 53-58 (ЯгудаевД М , Булгакова Н Н , Сорокатый А Е , Гейниц А В , Мартов А Г )

14 Флуоресцентная диагностика рака мочевого пузыря // Лазерная медицина -2007 - Т 11 Вып 2 -С 39-43 (Ягудаев Д М , Булгакова Н Н, Сорокатый А Е , Гейниц А В )

15 Фотодинамическая терапия История создания метода и ее механизмы// Лазерная медицина - 2007 - Т 11 Вып 3- С 42-46 (Гейниц А В , Сорокатый А Е , Ягудаев Д М , Трухманов Р С )

16 Фотодинамическая терапия аденомы предстательной железы // Урология -2007 - №4 - С 34-37 (Ягудаев Д М , Сорокатый А Е , Мартов А Г , Гейниц А В , Маркова М В )

17 Метод фотодинамической терапии опухолей мочевого пузыря у больных среднего и пожилого возраста // Российское авторское общество, свидетельство о депонировании и регистрации объекта интеллектуальной собственности- рукопись научной работы № 8743 от 04 июля 2005 г (Ягудаев Д М , Сорокатый А Е , Гейниц А В )

18 Метод фотодинамической терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы // Российское авторское общество , свидетельство о депонировании и регистрации объекта интеллектуальной собственности -рукопись научной работы № 9754 от 09 марта 2006г (Ягудаев Д М , Сорокатый А Е )

19 Пат 2290230 С1 Российская Федерация, (51)МКП А 61 N 5/067 (2006 01) Способ фотодинамической терапии поверхностного рака мочевого пузыря, Москва государственный научный цент лазерной медицины - 2005122315/14, заявл 14 07 2005 опубл 27 12 2006, Бюл 36 (ЯгудаевД М , Сорокатый А Е , Гейниц А В )

20 Пат 2295365 С1 Российская Федерация, (51)МКП А 61 N 5/067 Способ лазерной терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы, Москва государственный научный цент лазерной медицины -2005138084/14, заявл 08 12 2005 , опубл 20 03 2007, Бюл 8 (ЯгудаевД М , Сорокатый А Е)

СОКРАЩЕНИЯ И УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

АПЖ аденома предстательной железы

ЛФС локальная флуоресцентная спектроскопия

МП мочевой пузырь

ПЖ предстательная железа

ПРИ пальцевое ректальное исследование

ПСА(РЗА) простатоспецифический антиген

РМП рак мочевого пузыря

ТУР трансуретральная электрорезекция

УЗИ ультразвуковое исследование

ФДД фотодинамическая диагностика

ФДТ фотодинамическая терапия

Заказ № 50/ 05/08 Подписано в печать 05 05 200В Тираж 120 экз Уел пл 2,75

ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 www cfr ru, e-mail info@cfr ru