Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:Внутриартериальная химиотерапия остеогенной саркомы у детей

* 5 ОД

О • 'Л'< 1ПГ? НАЦЮНАЛЬНА АКАДЕМ1Я НАУК УКРАТНИ

1НСТИТУ I ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНО! ПАТОЛОГЙ, ОНКОЛОГИ ( РЛ1Д10БЮЛ0ГИ 1М. Р.е.КЛВЕЦЬКОГО

М1Н1СТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЬЯ УКРА1НИ УКРА!НСЬКИЙ НАУКОВО-ДОСЛ1ДНИЙ 1НСТИТУТ ОНКОЛОГИ

ТА РАДЮЛОПТ

На правах рукопнсу

ГЛУХОВСЬКА 1рина Юривна

ЕЗНУТР1ШНЬОАРТЕР1АЛЬНА Х1МЮТЕРАП1Я ОСТЕОГЕННОТ САРКОМИ У ДНЕЙ

14.01.07 - онколопя

Автореферат

дисертацП на здобучтя паукового ступени кандвдата медичиих наук

Кшв-1997

Дисертац1ею е рукопис

Робота виконана в УкраТнському науково-дослщному ¡нститут1 онкологи та радюлопУ МОЗ УкраТни

Науков! кер!вники: доктор медичних наук, лрофесор О.Г.Югр1нов

доктор медичних наук, професор Б.А.Толстопятоа

Оф1Ц1йн1 опоненти: доктор медичних наук, професор В.О.Чорний

доктор медичних наук, професор С.П.Осинський

Провщна оргажзац1я: КиТвська медична академ1я топядипломноТ

0СВ1ТИ

Захист вщбудеться" 1997 р. о год. хв.

на засщанн! спекал¡зованоТ вченоТ ради Д 01.83.02 в 1нститут! експе-риментальноТ патологи, онкологи та радюбюлогн ¡м. Р.е.Кавецького НАН УкраТни за адресою: 252022, м. КиТв-22, вул. Василшвська, 45.

3 дисертац^ею можна ознайомитися в б1блютец1 ¡нституту.

Автореферат розюланий " 997 р.

Вчений секретар спец1ал1зованоУ вченоТ ради к.б.н.

Ю.В.Ятш

- 1 -

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Ак.туальн3.сть робота. Злояк1сн1 пухлини kIctok та м'яких тка нин найчаст1ше зустрхчаються у д1тей i п1дл!тк1в. ix питома вага в структур! захворюваност! д!тей з! злояк!сними пухлинами досягае 6% 1 дана патолоПя обумовлюе найвищу смертность серед дхтей з сол1дними пухлинами ГЮ.В. Пашков, Н.М. Иванова, Л.В. Ванетей, 1996]. Найнесприятлившим кл!нхчним переб1гом характеризуемся остеогенна саркома, як!й притаманний безупинний розвиток симпто-MiB, схильн!сть до швидкого метастазування [A.B. Забродина, 1990, 1995].

Сьогодн! для лшування хворих на остеогенну саркому викорис -тсвують xipyprl4Hl, променев1, л1карсый методи та Ix комбшацп.

Результата т!льки х1рург!чного ллкування хворих на остеогенну саркому залишаються незадов!льними. Вивчення термШв нояви в!ддалених метастазiß показало, що у 86,9% хворих через 2 роки ш сля xipypriHHoro лхкування виникають в1ддален1 метастази [Б. А. Толстопятое, Б. А. Черниченко, Л.П. Киндзельский, 1990: H.H. Трапезников, Л.А. Еремина, А.Т. Амираоланов, 1990: Rozefte-wlcii Herry, Perez-Ateyde, Ant.onlor, 1991].

Застосування сучасних метод1в променевого лхкування остео--генно! саркоми може дата безпосереднгй терапевтичний ефект, який полягас в зменшешп болю i об'ему позаклетковох частини пухлини. Проте, ефект в 61льшост1 випадк1в нестойкий 1 не впливае на пере-6ir захворювання. Рлддален! результата л1кування залишаються вкрай несприятними [H.H. Трапезников,, Л. А. Еремина, А. Т. Амирас-ланов, 1990; F. Lomberdi, 1992; Р. Eaccl, Р. Picci, 19941.

Хоча 1сторично остеогенна саркома розглядаеться як захворю вання з поганим прогнозом i обмеженими мокливостями л1кування, ü1дходи до л1кування ц1ех патологи за осташп два десятир1ччя зм1нилися: важливим компонентом лхкування стала х1м1отерап1я (як ад'ювантна, так i неоад'ювантна), зросла частота економних опера-цхй з1 збереженням к1нщвки. Але, анализ в1ддалених результат1в лхкування показав недостатнш терапевтичний ефект при системному введенн! xiMionpenapaTiB, ураження при використанн! внутр1шнь-овенно! xiMioTepanix не тхльки пухлинних, але 1 нормальних тканин, що зумовило необх1дн!сть розробки метод1в рег1онарно'х xiMioTepanix. Введения цитостатика внутр1шньоартер!ально дозволяс ш'двищити концентрацш його в пухлинному осередку 1 знизити за-

гальнотоксичну Д1ю на орган1зм. Узагальнення досв1ду внутр!шнь-овенного i внутршньоартергалъного введения xiMioripenapaTiB (зок-рема цисплатина, доксоруб1цина i високих доз метотрексата Шд за-хистом лейковор!на) показало достов!рно вищу ефективн1сть внутр1шньоартер1ально1 xiMioTepaiiii СЛ.Н. Мачак, Л. А. Синюков, Ю.М. Соловьев, 1996; N. Jaffe, R. Carasco, A.K. Raymond, R.Robertson, 1990]. Введения цисплатину внутр1шньоартер1ально зб1льшуе м1сцеву концентраЩю цитостатика i покращус пенетрацИо його через оболонки кл1тин [S. Epelman, J. Estrada, N. Jaffe, 1990; E. Trimble, R. Ungerleider, J. Abrams, 1993]. В той же час. виконана з л1кувальною метою катетеризацХя дозволяе зробити одночасно д!аг~ ностичне досл1дження (анПографш), одержати дан! про стан крово-oölry в патолог1чному осередку, виявити об'ем 1 характер уражен-ня. Враховуючи високий ступ1нь васкуляризацП bcíx мор$олог1чних BaplanTiB остеосарком, дан i анПографП в процес1 л1кування пок-ладен! в основу оц1нки ефективност! xiMioTepanil [A. Raymond, N. Jaffe, R. Carasco. 1991].

На тепершн1й час репонарна х1м1отерап1я е новим методом Мкування злоякЮних новоутворень kíctok, який интенсивно опраць-овуеться. Проте, опублгкован! дан1 частково протир1чущ1, обгово-рюють найб1льш ефективн! х1м1опрепарати 1 резкими Ix введения, але стандарта л1кунання до цього часу не вироблен1.

Таким чином, анал1з cbítobo! л!тератури. присвячено! питанию л!кування остеогенно! саркоми д1тей показуе, ¡до до цього часу ця проблема залишасться невир1шеною - безпосередн! 1 в!ддален1 результата незадов1льн1, що обумовлюе подалышй пошук шлях1в шдви ■ щення ефективност! 1снуючих на сьогодняшн!й день засобхв терапИ остеогенно! саркоми у д1тей. Необх1дна така схема лшування, яка. в1др1значаючись високою ефективн1стю, мала значно менший ризик розштку ускладнень порШшно з тими, що застосовуються на даний час.

Мета роботи: покращити результата л1кування дггей з остеогенно® саркомою шляхом проведения тривало! внутр1шньоартер1ально1 xiMioTepanil в поеднанн1 з внутршньовенною xiMjoTepanieio.

Для реал!зац11 мети в робот1 поставлен! наступи! задач1

1. Розробити методику perioHapHoi i суперселективно! внутр1шньоартер1ально! та внутрхшньовенно! xiMioTepanlí для лшування д1тей з остеогенною саркомою. Визначити показания i проти-показання для проведения запропоновано! методики.

2. Розробити критерП оц1нки ефективноет1 запропонованох методики.

3. Проаналхзувати безпосередн1 i найближч! результата лхку-вання.

4. Вивчити в1ддален1 результати л1кування. Г1ор1вняти результати даного засобу л1кування ..з результатами л!кування хворих традицхйними методами.

Наукова новизна роботи :

Обгрунгована i розроблепа нова ефективна методика ,/пкування д1тей з остеогенною саркомою з застосуванням тривалох 1нтенсивно1 виутрi¡иньоартер1альноТ xiMioTepani ï, яка характеризуешься високою гюшкодауючою д!сю на пухлину. Ознаки девхтал!зацН пухлини реест руються при звичайн1й рентгенографи kîxtok, ангхографП, магнхтно-резонанешй томограф!L

Науково-практична значим!сть роботи :

Запропонований метод л1кування безпечний, в1дтворюваний. Застосування внутр!шньоартер1алыю! xiMioTepanicï у дхтей з остеогенною саркомою дозволяв достов1рно покращити безпосередт, найближч1 та вхддален! результата л!кування, збтльшити тривал!сть життя. подовжити безрецидивний перход захворювання 1 гпдвщити якЛсть життя. Дана методика може бути рекомендована до клИйчно! практики НД1 онкологи i заклад!в для л!кування дггей, хворих на огтеогенну саркому.

Р1вень рсал1зац!1 та впровадження роботи.

Розроблено та впроваджено в кл1н!чну практику дитячого вхд-д1лення УНДЮР методику сполученох внутршхьовеннох i внутршиь-партер!ально! xiMioTepaniï остеогеннох' саркоми. Bci описан! дос-лхджекня виконанi самостийно чи при безлосередШй участ! автора.

За матер!алами дисертацП надруковано 9 наукових роб1т. От-риман! результата допов1далися на II Национальному конгресЛ моло-дих вчених-медик1в Укра1ни "Сучасш питания кл1н!чно! та оксиери-ментально! онколог!!" (Кихв, 1994); на Укра1нському KOHrpeci рад!олог1в (Кихв. 1995); на IX з'!зд1 онколоПв Украхни (В1нниця, 1995); па I Свраз1йськхй конференцП "Профилактика, диагностика и лечение злокачественных новообразований у детей (Алмати, 1995); на симпоз!ум! "АктуалыП питания застосування не!онного рентгено-контраотного препарату 0МН1ПАК в Укра!н! (Кихв, 1995).

Структура та обсяг робота. Дисертац1я викладена на///стор.

машинописного тексту, складаеться з вступу, огляду л!тератури, розд!лу, присвяченого методикам досл1дження, роздглу власних досл1джонь, заключения, висновк1в, практичних рекомелдащй, л!те-ратурного показчика, який вм1щус л1тературних джерел,5/з

них в!тчизшших та кра!н СНД/?Ф.ноземних. Робота 1люстрована малюнками, // таблицями.

0сновн1 науков1 положения, що виносяться на захист:

1. Розроблена 1 апробована безпечна методика поеднано! внутршньовенно! г внутр1шньоартер1ально1 х1м1отерапп для л!ку-вання неметастатично! остеогенно! саркоми у дд.тей.

2. Пошкоджуюча дтя тривало! 1нтенсивно1 внутр!шньоартер1аль--но1 х1м1отерапп доказана рентгенолог1чними досл!дженнями. як1 отриман! в динамЩ!, 1 магн1тно-резонансною томографию.

3. Застосування методик внутр1шньоартер1ально1 х1м1отерапп 3.стотно покращуе безпосередн!, найближч! та в1ддален1 результата л1кування 1 як1сть життя.

Дисертащя виконана в рамках НТР РК.18.00.0027.91 "Опрацю-вання оптимального комплексу модифгкованих рентгенх1рург1чних та Ишазивних ультразвукових метсдав досл1дження пухлин з метою гпд-вищення р1вня д!агностики новоутворень 1 терапевтичного впливу на окрем1 злояк1сн1 пухлини".

ЗМ1СТ РОБОТИ

Матер1али 1 метода дослхдження. Протягом 1992-1995 рр. у в1дд!ленн1 дитячо! онкологи УНДТОР по розробленш методиц1 про-л1ковано 55 д1тей з остеогенною саркомою стегновох, велико! го м!лково1, мало! гом1лково1, плечово!, лучово! кхсток. Згхдно з г1стопатолоПчним диференц1юванням остеогенно! саркоми в труп! дос.л1джуваних хворих переважала середньо- 1 низькодиференцШована остеогенна саркома. У 26 (47,27+6,73%) хворих визначено середню м1ру диференц1ювання пухлини (02). Низький ступ1нь диферешЦюван-ня остеогенно! саркоми (СЗ) встановлений у 22 (40,0±6,б1%) хворих. У 7 (12,73+1,49%) хворих ступ1нв дифференщювання пухлини не встанослено (Ох). За 1сторичний контроль обрано 3 групи хворих, прол1кованих в УНДЮР в 1986-1991 рр.: 1) 22 хворих, прол1кованих методом променево! терапп; 2) 34 хворих, прол!кованих методом

променсво! терглп в поеднанн1 з системною х1м1отерап1ею; 3) 13 хворих, прол1кованих х1рург1чним методом. Bel групи си1вставн1 за статтю, в1ком, локал1зац1ею процесу. Bci випадки захворювання за класиф1кац1ею TNM в1днесен1 до категорП Т2Н0М0. Для встановлення д1агаозу 1 в тгадальшому для контролю за л1куванням вехм хворим виконували ренттеиограф1ю уражених к1нщвок в двох проекциях, 25 хворим для визначення поыиреност! патолоПчного процесу, залучен-ня до процесу м'яких тканин i к!сткового мозку виконували комп'-ютерну томографию, 10 хворим до початку л1кування з д1агностичною метою виконана маплтно-резонансна томограф!я, що дозволило уточ-нити локал!зац')Ю пухлини, характер зм1н в кЛстц!, поширенлеть па-толоПчного процесу по довжин! к1стки, виявити поширення процесу на к!стковомозковий канал, виключити наявн1сть SXipp - метаста-з1в.

BciM хворим ochobhoï групи виконували anriограф]чно досл1дження. Шсля встановлення внутр1шньоартер!ального катетера виконували пряие контрастування артергй введениям HeioHHoï контрастно! речовини - ультрав1ста. Досл1дили артер1а.пьну, паренх1ма-тозпу, венозну фази.

Вих1дн1 аиг!ограф1чн1 дан! про пухлину ощнювали за такими критер!ями: наявнхеть новоутворених судин пухлини (глюрваску-ляр'1зац1я), зб!.льшення кал1бру приводжуючих судин, к1льк!сть жив лячих судин, атипове розм1щення судин, хаотичне розгалуження влаиних судин пухлини, фрагментац1я судин, наявнЮть артер1о-р,е-нозних шунт1в, гомогеш-псть паренх1матознс! фази, наявн1сть екс-травазаПв, загримка контрастно! речовини в пареюиматозшй фази приокорений початок венозно! фази, поширення маг1стральних вепоз-них стовбур!в.

Остаточний дгагноз визначали птсля патог1столог1чного дос-л1дження. Матер1ал для вериф1кац!! процесу одержували шляхом трепан ôionciï чи в1дкрито! 6iouoiï пухлини. BciM хворим основно! та контролышх труп д1агноз п1дтверджено морфолог!чно.

Методика сполучено! внутр1шньовенно! i внутр!шньоартер!ально!

xiMiOTepaniï

Показаниями для проведения сполучено! внутршнвовенно! та внутр1шньоартер]ально! xiMiOTepaniï с первинна форма захворюван ня.

До абсолютних протипоказань в!дносимо загальний важкий стан хворого, rocTpi захворювання печшки i нирок, порок серця, гостр! шфекц!йн1 процеси, активний туберкульоз, Шдвищену чутлив1сть до йодистих npenapariB. ЕИдносним протипоказанням е наявнгсть в1дда-лених метастаз!в.

Для системно! xiMloTepanil використали xiMionpenapaT доксо-руб!цин, який призначали в доз! 25-30 мг/м2 щоденно або через день, сумарна курсова доза складала 75-90 мг/м2 площини поверхн! т1ла, штервал Mi» курсами - 3-4 тиши. Кумулятивна доза доксору-б!цина складала 500-550 мг/м2.

Для внутр1шньоартер1ально1 xiMioTepanii обрали препарата платини (цисплатин, платид!ам, параплатин), введения яких внутр1шньоартер1ально дозволило icTOTHO п1дсилити мзсцевопошкод-жувчу д1ю цитостатика за рахунок зб1льшення дози при м!н!мальному токсичному вплив! на орган!зм. Внутр1шньоартер1альну xiMio-терапхю проводили протягом 3-5 д!б. Разова доза цисплатина 1 илатид1ама складала 50 мг/м2, параплатина - 150 мг/м2. Кумулятивна доза цисплатина i платщцама склала 1000 мг/м2, параплатина 4000 мг/м2.

Встановлення внутр1шньоартер1ального катетера зд1йснювали в анг!ограф1чному кабшет1 з додержанням умов стерильност1 з nepio дичним рентгеноскоп1чним контролем на установи! Televix-Angio (Бельгхя ) при напруз1 на трубц1 SO-110 кВ, сил! струму 240320 мА, експозихцх - 0, 12 сек, в1дстан1 "фокус - плхвка" - 100 см

Залежно в1д локал i защ 1 пухлини використовували 3 типових пхдходи для встановлення катетера :

1} антеградний доступ - при ураженШ пухлиною дистального в1дд1лу стегновох к1стки, великогомх.лковох та малогом!лковох кхс-ток;

2) ретроградний - при ураженн! плечевох, променевох, лхкте-Boi kIctok;

3) контрлатеральний доступ - при ураженн1 верхньох i се-родньох третини стегновох клетки, розташуваннх патологичного про-цесу у к!стках тазу.

Внутр1шньоартер1альну xiMiOTepaniro препаратами платини проводили на фонх плерПдратацП хз форсуванням д1урезу. Забезпе-чення посшшого венозного доступу надавало можлив1сть проведения ц1лодобово! 1нфуз1йнох терапП, забору Kpoei для б1ох1м1чних дос-л1джспь. Дез1нтоксикацшну 1нфуз1йну терапхю проводили глюко-

зо сольовими розчинами з розрахунку 2000,- 3000 мл р1дини на 1 м2 площини повсрхн1 т1ла. Для форсування д\урезу застое,овували ла-зккс в доз1 0,5-1 мг/кг маси т1ла. 3 антиеметичною метою призна-чали зофран в добовш доз1 4-8 мг перорально, метоклопрам1д 1-2 мл 3-4 рази на день внутр!шньовенно, навобан 5 мг 1 раз на день, кетргл 10 мкг/кг на дойу. При недоотатньому протиблювотному ефек-т1 зазначених медикаменгозних препаратов до л1кування додавали декоаметазон в доз1 0,2 мг/кг маси т1ла, релан1ум 0,12-0,8 мг/кг на добу, феназепам в добовШ доз! 5 мг. П1сля завершения зазначених курс1в внутр1шньоартер1ально1 хШотерапП проводили внут рппньовенну х1м1отерап1ю препаратами платини, доксоруб1цином, ме-тотрексатом до 36 м!с в1д початку лгкування.

РЕЗУЛЫАТЙ ДОСЛЦЩЕНЬ ТА IX ОБГОВОРЕННЯ 1. Безпосередн1 результата

Спостерагали зменшення або щлковите зникнення больового синдрому, зменшення о б'ему м'якотканинного компоненту пухлини на 25 - 50%, вгдновлення функцП к!нц1вки. Псрел1чен1 ознаки безпо-середньо! ефсктивноот! л1кування виявлен! нами у 50 (90,91+3,88%) хворих основно! групп, у 5 (9, 09+3,88?) хворих без;госередн1й ефект не одержаний.

В контрольна груп! хворих, рол1кованих методом променевоТ терапП, безгюсередтй ефект одержаний у 5 (22,73+8,93%) хворих; в груп! хворих, прол1кованих системною х!м1отсрап1ею в поеднашп ¡з променевою тсраШею - у 8 (23,53+7,27%) хворих. Безпосередшй ефект не одержаний в1дпов1дно в 8 (36,36+10,26%) 1 6 {17,65+6,54%) випадках.

При застосуванн1 х1рург!чного методу л1кування неможливо оц1нити безпосередн1й ефект (оск1.льки в ус1х випадках проведено ампутац1ю чи екзартикуляц1ю ураженно! юнц!вки), головним показ-ником лишаеться термин виявлення в1ддалених метастаз1в [Н.Н. Трапезников, А. Т. Амирасланов, Л.А. Еремина, 19961

Таким чином, при л1куванн1 д!тей з остеогенною саркомою при використанн! запропоновано! методики визначали статистично досто-в1рне пол1пшення безпосередн!х результата лхкування пор!вняно з бэзпосередн1м ефектом в контрольних трупах.

- 8 -

2. Найближч1 результати л1кування

Для оЩнки найближних результате л1кування застосован! анг1ограф!чн1 ознаки редукцп пухлини : зменшення к1лькост1 жив-лячих судии, зменшення кал!бру судин, зникнення пперваскуляри-зацп, фрагментацП судин, в1дсутн1сть затримки контрастно! речо-вини в паренх1матозн!й фаз1 досл1дження, в!дсутн!сть атипового поширення вен. Саме цей показник ряд автор1в [А.К. Raymond, А. Ayala, r. Carasco та íh., 1990] розщнюють як провгдний чинник прогнозу при остеогенн!й сарком!.

У 32 (58,18+6,65%) хворих ознаки iiobhoi редукцП пухлини ви-явлон! гйсля 3-х, у 12 (21,82+5,57%) Шсля 5-ти, у 6 (10,91+4,20%) - п1сля 7-ми k.ypclB л!кування (таблиця). У 5 (9,09¿3,88%) хворих ефекту не отримали. Оптималышм вважасмо проведения 2-х консол!дуючих KypciB п!сля одержання анг'1ограф!чних ознак повно! редукцП пухлини.

3 метою контролю 10 хворим основно! групи теля завершения eTaniB л!кування виконана мапптно-резонансна томограф1я з п1дси-ленням. У 3-х хворих виявлено менш н!ж 10% життездатно! пухлинно! паренх1ми, що розц!нюеться як хороша в1дпов1дь пухлини на л1ку-вання [Н.-J. Woude, J.L. В1оеш, К.L.Verstráete, 1995]. Bei xßopi на даний час жив! без ознак захворювання 1з терм1ном спостережен-ня понад 2 роки. У 7-ми хворих питома вага життездатно! пухлинно! napeiixiMH складала 10-47%, одержан! дан! св1дчили про необх!д-HicTb продовження внутр!шньоартер!ально! 1нфузП xiMionpenapara [Т. Baere Т, D. Vane!, L. Shapeero, 1992; Н.-J. Woude, J. L. Bloem, K. L.Verstraete, 1995]

При л1куванн! хворих за запропонованою методикою спостер!га-ли незначну к!льк!сть ускладнень. Тромбоз артерп, який купований консервативно, розвився в 2 (0,99%) випадках. Токсичнг прояви xiMloTepanl! полягали в алопецП II-III спупеня, шлунково-кишко-вих розладах 1-Й ступеня, зниженн! гематолог!чних показникЗв Т—II ступеня, в 21,82% випадк1в спостер1гали npoTeiHypi» I ступеня, cepneBi порушення I ступеня - в 14,55% випадк1в. ЯкЗсть життя за шкалою Карновського у 49 (89,09i4,20%) naqieHTiB розц1нено як 80-100%.

3. В1дцален! результати л1кування

Для визначення ефективност! л1кування хворих на остеосаркому дослужено к!льк1сть випадкав рецидиву захворювання в основнШ !

контрольних трупах, час появи рецидива, тривалЮть безрецидивного пер!оду захворювання. Осклльки статистична обробка даних пов'яза-

Таблиця

АНП0ГРАФ1ЧН1 ОЗНАКИ РЕДУКЦП ПУХЛИНИ

Ознака

Час появи ознак редукцП

-1-1-

П1СЛЯ 3-Х 1 п1сля 5-ти | 1ПС.ПЯ 7-ми курс!в ВАХТ! курсив ВАХТ| курс!в ВАХТ

Абсолютно число хворих /' (М±т)%

Зменшоння кТлькост! живлячих судии

32

(58,2+6,7)

(21,815,6)

6

(10,9+4,2)

Зменакння калибру с удин

32

(58,2+6,7)

12.

(21,8+5,6)

6

(10,914,2)

Зникнення ггперваскуля-ризац!1, фрагментац!1 судин, артер1о-венозних шунт 1 в

32

(58,216,7)

12.

(21,8+5,6)

6

(10,914,2)

Гомогенно коктрастуван-ня пухлини в паренхша-тозцу фазу доаПдження

32

(58,2+6,7)

12

(21,815,6)

6

(10,914,2)

В1дсутн1сть атипового розмщення, розширення вен

32

(58,2+6,7)

12

(21,815,6)

6

;10, 9+4,2)

на з категор1ями хворих, прол1кованих з приводу первинного пух-линного процесу 1 мШмальний терм!н спостереження за пациентами склав 24. м1сяця, нами розраховане 2-х-р1чне безрецидивне виживан-ня. Показники виживання обраховували актуар1альним методом, ста-тистичне иор1вняння показникгв виживання проведено з використан -

ням критерия Стыодента.

В основной груш хворих, лрсшкованих за методикою отлучено! внутр1шньовенно1 1 внутр1шньоартер1ально! х1м1отерап11, всь-ого заресстровано 21 (38.18+6,55%) випадок рецидива захворювання. Рецидив первинно! пухлини заф1ксовано в 12 (21,82±5.57%) випадках вшалет метастази - в 9 (16,36+4,99%) випадках спостереження. середнгй час появи рецидива захворювання в ц1й труп! хворих склав 14,57 м1с (серэдн1й час появи локального рецидива - 16,76 м!с, в1ддалених метастаз!в - 12,1 м1с). Серед хворих основно! групи, як1 мали рецидиви, недиференц!йована остеогенна саркома (Сх.) мала м1сце в 6 (28,57+9,86%) випадках, низька ступень диферешцювання пухлини (С3> визначена в 7 (33, 33±10.29%) випадках, середню ступень диферешцювання остесаркоми (С2) спостер!гали в 8 (38,10+10,60%) випадках. У 6 з 7-ми (85,71+13,23%) хворих з неди-ферешЦйованою остеогенною саркомою виявлено ранню появу рецидиву пухлинного лроцесу - в пер!од в!д 1 до 15 м1с в1д початку л1ку-вання. Частота рецидив1в пухлинного процесу у хворих, що мали се-реднШ 1 низький сгуп!нь диференц1ювання осгеогенно! саркоми 1с-тотно не в1др1знялася. Так, 1з 22 хворих на остеогенну саркому низького ступеня диферешцювання (03) рецидиви розвинулись у 7 (31,82+9,93%). 1з 26 хворих на остеогенну саркому середнього ступеня диференцшвання (02) рецидив захворювання визначений в 8 (30,77+9,05%) випадках. Статистично достов1рно! р1зниц1 не виявлено (Ь-0,07; р>0, 1). Рецидив основного процесу у дано! категорП хворих виявлено в терм1н в1д 5 до 30 м1с в1д моменту встановлення д1агнозу I початку л!кування. Необх1дно пгдкреслити, що в труп! досл!джуваних хворих найбгльш злояк1сним переб!гом характеризува-лась недиференщйована остеогенна саркома, про що св!дчить значно б!льша к1льк1сть випадк1в рецидив1в захворювання (1=3,25; р<0,05) 1 достов1рно ранШа поява 1х.

В контрольна груп1 хворих, прол1кованих променевою терап1ею в поеднанн! 1з внутр1шпьовенною хнцогератею, заф1ксовано 20 (58,82+8,44%) випадк1в рецидив1в захворювання. Локальнкй рецидив виявлений в 12 (35,29+8,20%) випадках, в1ддален1 метастази - в 9 (26,47+7,57%). Середн1й час виявлення рецидив!в захворювання склав 7,35 м1с (середн1й час появи рецидива первинно! пухлини -5,75 м1с, в1ддалених метастаз1в - 7,95 м1с).

В контрольна груш хворих, пролШваних методом променево! терапП, рецидиви захворювання спостер1гали в 14 (63,64+10,26%)

винадках. Зареестровано 8 (36,36+10,26%) випадкхв рецидивов пер-винно! пухлини, 7 (31,82+9,93%) випадкав в1ддаленого метастазу-вання пухлини. Середн1й час виявлення рецидив1в захворювання склав 8,57 м1с (середнш час для локального рецидива - 4,88 м!с, середн!й час для в!ддалених метастаз1в - 12,43 Mic).

В контрольн1й rpynl хворих, прол1кованих х1рург1чним методом, спостер1гали 10 (76,92+11,69%) випадк!в рецидиву процесу. В1ддален1 метастази заф1ксован1 в 9 (69,23+12,80%) випадках, ло-кальний рецидив - в 1 (7,69+7,39%). Середн1й час виявлення рецидив^ захворювання склав 12,9 Mic (середн1й терм1н появи локального рецидива - 6,1 м!с, середн1й час появи в1ддалених метастаз1в - 13,67 м1с).

При досл1джешп ефективност! застосованих метод1в лхкування наймсншу к1льк!оть рецидив!в захворювання спостер1гали в rpynl хворих, пролшованих за розробленою методикою - 38Д8±6,55%. В контролы-Пй rpyni хворих, прол1кованих методом променево! Tcpanii в поеднанн! i3 х!м1отерап1ею, цей показник склав Ь8,82±8,44% (статистично вШначаеться тенденц!я до полшиення: t=l,9; р<0, 1). В контрольна груп! хворих, прол!кованих методом промене-воТ терапИ, частота виявлених рецидивлв склада 63,64+10,26%. При пор!внянн1 даного показника з аналог1чним показником в основн!й rpyni хворих р!зниця статистично достов1рна (t=2,01; р<0,05). В rpynl хворих, прол1кованих х1рург1чним методом виявлено 76,92+11,96% рецидивов захворювання. В1днооно частота рецидиву-вання процесу в основой rpynl хворих, р!зниця статистично досто-BlpHa (1-2,89; р<0,05).

При анал1з1 одержаних даних необх!дно визпачити, що найПрший прогноз мають дгги, у яких при пагогчстологхчному дос-л!дженн'1 пухлинного матер1алу виявлено недиференц1йовану остео-генну саркому. За нашими даними, така форма захворювання характеризуемся резистентн1стю до х1м1отерап11 та в1др1зняеться швид-копрогресуючим переб1гом.

Встановлено статистисно достов1рне псшлшення показник!в двор!много безрецидивного виживання в rpyni хворих, прол1кованих за розробленою методикою i3 застосуванням внутр!шньоартер1ально! xiMloTepanii, в пор1внянн! з показником виживання в контрольних трупах хворих, прол1кованих тЧльки х!рург!чним методом i т1льки променевим методом. Показник виживання протягом двох р о к1в без ознак прогресування процесу в основн1й rpyni склав 55,40+8,14%, в

rpyni хворих, прол1кованих х1рург1чним методом - 16,67±10,76% (1-2,87; р<0,05). Цей показник в rpynl хворих, прол1кованих методом променево! терап1ю склав 24,85+10,45% (t-2,32; р<0,05). За нашими даними, включения xiMioTepanii в план л1кування хворих на остеогенну саркому дозволяо тдвищити показник безрецидивного ви-живання до 36,82+8,69%.

Анализ даних клники загально! онкологи ОНЦ РАМН показуе, що проведения профыактично! xiMloTepanii дозволяе досягти дво-ртчного безметастатичного виживання у 41,7%, п'ятир1чного -- до 40% хворих [H.H. Трапезников, Л. А. Еремина, А.Т. Амирасланов, Ю. Н. Соловьев, Л.А. Синюков, 1996]. За нашими даними, застосуван-ня внутр1шньоартер1ально1 xiMioTepanii забезпечуе тенденцию до зб^льшення безрецидивного виживання хворих (t=l,56; 0,05<р<0,1) nopiBHAHo з. методом л1кування 1з застосуванням системно! no.nixiMioTepanii. При пор1внянн1 показник1в виживання хворих без рецидива захворювання протягом 12 mío в основшй rpyni хворих 1 в rpyni хворих, прол1кованих з застосуванням внутр!шньоартер1ально! xiMioTepanii, встановлено статистично достов1рне пол!пшення по-казника виживання в основн!й rpyni хворих ■ 80, 75±5. 83%, в контрольна rpyni - 46,86+8,93% (t=3,18; р<0,05). Рандом!зован1 досл!дження [С. Carrasco, С. Charnsangavej, A. Raymond, 1990; N. Jaffe, A.K. Raymond, A. Ayala, 1990] св1дчать про б!льшу ефек-THBHicTb внутр1шньоартер!ально! шфузП цисплатину у пор1внянн1 з внутршньовенною. За даними 1нших автор!в ГЛ.Н. Мачак, Л.А. Синюков, Ю.Н. Соловьев, 1996], консервативне лхкування остегенно! саркоми з застосуванням внутршньоартерхально! xiMloTepanii з консол!дуючим курсом променево! терап!! п!двищуе показник трир!ч-Hoi'o бозрецидивного виживання до 53%. Одержан! нами дан! св!д-чать, ш,о в1ддален! результати т!льки xipypri4Horo мкування д1тей з остеогенною саркомою залишаються незадов!льними. Загальна оц1н-ка рол! променево! терапп як самостШого методу л!кування д1тей з остеогеннно" саркомою також досить песим1стична. Використання системно! xiMioTepanii в поеднанн! з променевим методом л1кування íctotho не покращуе безпосередн1 результати л1кування, проте в1дзначае пол1пшення показнигЛв безрецидивного виживання хворих. Внутр!шньоартер1альна х1м!отерап!я остеогенно! саркоми дозволяе достов!рио покращити безпосередн1, найближч1 i в1ддален1 результати л1кування nauieHTiB, як! страждають на остеогенну саркому та íctotho покращити як!сть життя.

- 13 -

висновки

1. Розроблена 1 апробована безпечна методика поеднапо! внутрошньовенноо 1 внутрШньоартер1ально1 (рег1онарно! 1 суперселективно!) х!м1отерап11 остеогеннох саркоми у д1тей, яка дозволяе пхдсилити м1сцевопогакоджуючу д1ю на пухлину. Модиф1кован1 основн! методичн1 п1дходи 1 техн1чн1 засоби для установления внутр1шнь-оартер!ального катетеру залежно в1д локал!зацП 1 поширеност! пухлинного процесу: антеградний, ретроградкий, контрлатеральний достуни, що дозволяють досягти максимально! концентрац!I ххмхоп-репарата в пухлинному осередку.

2. Для забезпення адекватного пошкодження пухлини оптималь-ним е проведения 5-7 курс!в сполучено! хомЮтерапП. Кожний курс включае внутршньовенне введения доксоруб!цина в сумарн1й доз1 75 -90 мг/м2 ! внутр1шньоартер1альну х1м1отерап1ю цисплатином в суммарной доз! - 100-150 мг/м2.

3. Безпосередн1й ефект досягнутий у 90,9% хворих основно! групи. В1дзначаеться статистично достовхрне пол!пшення безпосе-ред1йх результат1в л1кування у пор!вняшг1 з аналоги чними показни-ками в контрольних трупах.

4. Систематизовано анПографочну сем!отику для оц1нки найб-лижчих результатов л1кування, яка включае: зменшення к1лькоет1 живлячих судин, зменшення калхбру судин, зникнення г!перваскуля-ризацП, фрагментаци судин, артерхо-венозних шунтов, гомогенность контрастування пухлини. В 58% випадк!в ознаки повнох редукцП пухлини виявлен1 посля 3-х, в 22% - 5-ти, в 11% - 7-ми курс1в л1кування.

5. Застосування розроблено! методики дозволяе достовгрно знизити частоту виникнення рецидив1в захворювання 1 зб1льшити тривал1сть безрецидивного перходу пор!вняно з "контрольними" методами л1кування. В основн1й груп1 хворих частота виникнення рецидива захворювання склала 38%, в контрольних - 59% (посля застосування променево! терапп); 64% (п1сля застосування променево! та системно! х1м!отерапП) 1 11% (п!сля х1рурПчного л1кування). Середн1й час появи рецидива захворювання в основШй груп! хворих склав 15 м1с, в контрольних трупах - 7, 9 о 13 мое.

6. Одержано статистично достовхрне полопшення показника безрецидивного виживання в груп! хворих, пролхкованих за розробленою методикою пор1вняно з показниками виживання в контрольних трупах.

Показник 2-р1чного виживання без ознак прогресування процесу в основн1й груп1 склав 55%; в контрольних трупах - 17%: 25% 1 37% В1ДПОВ1ДНО.

7. Розроблений зас1б л!кування вхрогщю тдвищуе ефектив-н!сть л1кування, дозволяе уникнути ампутаЩй 1 екзартикуляцШ у б!льшост1 хворих, покращати як1сть життя.

ПРАКТИЧН1 РЕКОМЕНДАЦП

1. Внутр1шньоартер1альну х1м!отерап!ю необх!дно включати в схеми л1кування остеогенно! саркоми дитячого в1ку з урахуванням показань 1 протипоказань. Показаниями е первинна 1 рецидивна фор • ми захворювання. Абсолютними протипоказаннями е супутня патолог!я поч1нки 1 нирок в стадП суб- 1 декомпенсацИ.

2. Рекомендуемо проведения не менше 5 цикл!в х1м1отерапП з знтервалом 3 тижня. Для внутр1шньовенно! х1м1отерап1! рекомендуемо доксоруб!цин в курсов1й доз! 75-90 мг/м2, для внутршньоар-терхально! - цисплатин в доз! 100-150 мг/м2.

3. П1сля завершения посл1довних цикл!в внутр!шньовенно! 1 внутр1шньоартер1ально! х1м!отерап1! сл!д проводите ад'ювантну х!м!отерап1ю доксоруб!цином, цисплатином, метотрексатом до 36 м1-сяцхв.

ПЕРЕЛ1К РОБГТ, ОПУБЛШОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦП

1. Современные аспекты лечения остеогенной саркомы в детском возрасте // КлШчна х1рург1я. - 1995. - N ъ. - С. 32 - 33. (Ст-вавт. Толстопятов Б.А., Бутенко А.К., Коноваленко В.Ф.).

2. Методика суперселективной внутриартериальной химиотерапии остеогенной саркомы в детском и юношеском возрасте// Актуальные проблемы клинической онкологии. - Сб. работ каф. онкологии с меж-дунар. участием. - Душанбе,1996. - Вып.5. -С. 79-81. (Сп1вавт. Югринов 0. Г.).

3. Современные подходы к лечению детей с остеогенной сарко-мой//Актуальные проблемы детской онкологии: Тр. 1-ой Евразийской конф. "Профилактика, диагностика и лечение злокачественных новообразований у детей", Алматы, 2-3 ноября 1995г. - Алматы - 1995,-С. 97-99. (Сгивавт. Бутенко А.К., Югринов О.Г.)

4. Длительная внутриартериальная химиотерапия остеогенных сарком у детей с применением автоматических дозаторов лекарственных веществ // Сучасн1 питания клШчно! та експериментально! онкологИ: Тези допов1дей II Нащон. конгр. молодих вчених-медик!в Укра!ни. м. ки1в, 18-19 травня 1994 року,- Ки!в, 1994. - С.48.

5. Внутриартериальная химиотерапия в комплексном лечении остеогенных сарком у детей. /Укра!нський конгрес рад!олог1в (Укр'95), м.Ки1в, 15-18 травня 1995р.: Тези допов1дей,- К., 1995. - С. 27. (Сп1вавт. Саливон О.П.).

6. Интегрированная программа инвазионных радиологических методик диагностики и лечения опухолей основных локализаций. /Укра-1нський конгрес рад!олог1в (Укр'95). м.Ки!в, 15-18 травня 1995р.: Тези допов1дей. - К, 1995,- С. 26. (Ствавт. Гладкий О.В. , Родза-евський С.0., Позмогов А. I., Сорокин Б.В., Розум1й Д.А.).

7. Внутр1шньоартер1альна х1м1отерап1я у комплексному л!ку-ванн! злояк!сних пухлин kIctok i м'яких тканин у д1тей//1Х з'тзд онколог1в УкраТни. Вшниця, 13-15 вересня 1995 р.: Тези до-повлдей. - КиТв. 1995. -С. 366-367. (Сп1вавт. ЮгриновО.Г., Гладкий О.В., Вутенко А.К.. Тельний В.В.).

8. Застоеування хогексолу в 1нтервенц1онн1й радиологи у он-колог1чн1й KJiiHlnl // "Актуальн! питания застоеування не1онного контрастного препарату 0МН1ПАК в УкраШ": матер, симп. - Ки1в. 1995 - С. 11-14. (Сп1вавт. Гладкий О.В., Медведев B.C., Родза-евський С. 0., CopoKiH Б. В., Тур М. 0.).

9. Xipypri4He л!кування злояюсних новоутворень kIctok кол1нного суглоба // Матер!али 12 з'!зду травматолог1в-ортопед1в Укра!ни. - Ки!в. 1996. - С. 126-127. (Сп1вавт. Коноваленко В. Ф., Толстопятов Б.А., Дедков А.Г.. Векл1ч В.В., Пал1вець А.Ю., Васи-люк. О.М., Волков 1.Б., Проценко В. В.

АННОТАЦИЯ

Глуховская И.Ю. "Внутриартериальная химиотерапия остеогенной саркомы у детей".

Рукопись диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 - онкология. Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им.Р.Е.Ка-вецкого, Киев, 1997 г.

Защищается рукопись диссертации, по материалам которой опубликовано 9 работ, в которых отражены результаты лечения 124 детей, страдающих остеогенной саркомой. Для улучшения результатов лечения предложена и апробирована методика сочетанной внутривенной и внутриартериальной химиотерапии. Методика включает внутривенное введение доксорубицина в курсовой дозе 75-90 мг/м2 и внут-риартериальное введение цисплатина в курсовой дозе 100- 150 мг/м2. Рекомендуется проведение 5-7 курсов с интервалом 3 недели. По разработанной методике пролечено 55 пациентов.

Группу контроля составили пациенты детского возраста, леченные методом лучевой терапии, лучевой терапии в сочетании с внутривенной химиотерапией, хирургическим методом.

Получено статистически достоверное улучшение непосредственых и ближайших результатов лечения, снижение частоты рецидивирования заболевания, удлинение безрецидивного периода заболевания, увеличение показателей двухлетней безрецидивной выживаемости больных.

ANNOTATION

Glukhovskaya I.Yu. "Intra-arterial chemotherapy of osteogenic sarcoma of children".

Manuscript of dissertation for Degree of Candidate of Medical Sciences on speciality 14.01.07 - oncology. Institute for Experimental Pathology and Radiology by Kavetsky, Kiev, 1997.

The Manuscript of dissertation on the material of which 9 papers have been published where the results 'of therapy of 124 children with osteogenic sarcoma Is being defended. For improvement of the results of therapy the method of combination of intra-arterial chemotherapy has been offered and tested. The method includes inlra-venous injection of doxorubicin at a course dose of 75-90 mg/m2 and intra-arterial administration of cysplatinum at a course dose of 100-150 mg/m2. 5-7 courses with 3-week interval are recommended. In accordance with the developed method 55 patients have been treated.

Control group consisted of children treated with radiotherapy in combination with intra-venous chemotherapy, surgical metod.

Statisticaly rignificant improvement of immediate and nearest results of the treatment, decrease of disease relapses, prolongation of relapse-free period, increase of of 2-year relapse-free survival of the patients has been obtained.

Клюнет слова: остеогенна саркома у д1тей, внутр1шньоартер1-альна х1м1отерагпя, л1кування, редукщя пухлини, анг!ограф1чна семиотика, виживання.