Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Роль эстрогенов и андрогенов в клиническом течении и прогнозе остеогенной саркомы

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

На правах рукописи УДК: 616-006. 34. 04. -007:577.175. 6

ИБРАГИМОВ ЭЛЬНУР ЭЛЬМАНОЕИЧ

"РОЛЬ ЭСТРОГЕНОВ И АНДРОГЕНОВ В КЛИНИЧЕСКОМ ТЕЧЕНИИ И ПРОГНОЗЕ ОСТЕОГЕННОЙ САГКОШ"

(14.00.14 - онкология)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1992

Работа выполнена в Онкологическом научном центре Российской АМН (директор - академик Российской АЫН, профессор Е Е Трапезников)

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

доктор медицинских наук,

профессор А. Т. Амирасланов

доктор медицинских наук Е Е. Купшшский

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук Е А. Горбунова

доктор медицинских наук,

профессор ЕТ. Старкова

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ - Московский научно-исследовательский онкологический институт им. Е А. Герцена МЗ России.

Защита состоится " и у 1992 г. в 14 часов

на заседании специализированного совета К 001.17.01 при Онкологическом научном центре Российской АМН (Москва, 115478, Каширское шоссе, 24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Онкологического научного центра Российской АЫЕ

Автореферат разослан " Г » у'' 1дд2 г.

Ученый секретарь специализированного совета

доктор медицинских наук, профессор ЕС.Турусов

ï* о с и: -

различных морфологических вариантов опухолей, отличающихся тяжесть» течения, низкой эффективностью лечебных мероприятий и ранней диссеминацией процесса (Е Е Трапезников и соавт. ,1983; Kl Е Соловьев, 1986; Dahl in D. И Unni К., 1986; Taylor W. И соавт., 1989; Jaffer N. и соавт., 1989). Расширение исследований относительно биологии опухолевого роста при остеогенной саркоме, позволит выявить ряд факторов, которые могут иметь значение в патогенетических механизмах ее развития, роста и метастазирования. Анализ данных литературы свидетельствует об участии половых стероидных гормонов в регуляции нормального раавития и функционирования костной системы, а также в механизмах бластомогенеза костей у человека и животных (H.Е.Кушинский и соавт., 1984; Adamson U. и соавт. , 1980; Blanchi G. и соавт. , 1989). Однако существуют разные мнения исследователей относительно характера влияния стероидов на костную систему в норме и при развитии в ней опухолей.

Противоречивость клинических и экспериментальных данных по этой проблеме, возмогло, объясняется тем, что конечный результат воздействия гормонов зависит от возраста и пола больных, морфологического строения опухоли и степени ее дифференцировки, разных условий проведения опыта, а также вида экспериментальных животных. Кроме того, в литературе мало клинических исследований, посвященных обмену половых стероидных гормонов и, в частности, андрогенов, эстрогенов у больных остеогенной саркомой. Изменение на современном этапе методологических подходов в оценке функционального состояния эндокринной системы, расширение наших представлений относительно механизмов дейтвия половых стероидных горюнов, позволило изменить взгляды на проблему гормоночувствительности опухолей, а тага» расширить возможности различных видов эндокринной терапии у онкологических больных. Следовательно, проведение исследования, посвясеиного обмену половых стероидных гормонов у больных остеогенной саркомой, является своевременным и актуальным.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Цель настоящего исследования - изучение ба-зальных уровней секреции ггаюфизарных и половых стероидных гормонов, особенностей транспорта специфическими белками крови тестостерона, 17В-эстрадиола, а также связывании эстрогенов с белками-рецепторами в цитозольной фракции опухоли у больных остеогенной саркомой и их роль в клиническом течении и прогнозе заболевания.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Для решения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести сравнительное исследование уровней базальной секреции гипофизарных (ЛГ, <ЕСГ, СТГ, пролактина) и половых стероидных гормонов (тестостерона, 17В-эстрадиола), фракций свободного и связанного с транспортными белками крови тестостерона и 17В-зстрадио-ла в крови больных остеогенной саркомой на разных этапах пубертата и у здоровых подростков.

2. Определить средние уровни, частоту обнаружения и распределение цитоплазматических рецепторов эстрогенов в остеогенной саркоме с учетом возраста и пола больных, морфологического варианта опухоли и степени ее дифференцирован, стадии заболевания.

3. На основании изучения рецепторов к 17Б-эстрадиолу выделить возможные патогенетические варианты остеогенной. саркомы, чувствительные к эстрогенам.

4. Изучить влияние комбинированных методов терапии на эндокринный статус больных и рецепторы эстрогенов в опухоли.

5. Выявить возможности использования полученных данных в оценке прогноза метастазирования и эффективности проводимой терапии больным остеогенной саркомой.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. В данном исследовании впервые изучены особенности базальной секреции, транспорта специфическими белками крови и связывания рецепторами опухоли эстрогенов у больны» остеогенной саркомой, а также роль исследуемых показателей в клиническом течении и прогнозе заболевания, что позволяет выявить гормоночувствительные остеогенные саркомы и обосновать возможную роль эндокринной терапии (препаратов, влияющих на обмен половых стероидов) в схемах лечения этого заболевания.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Работа представляет существенный практический интерес для анализа роли половых стероидных гормонов и. в частности, эстрогенов в оценке метастатического потенциала остеогенной саркомы. Исследование рецепторов эстрогенов в цитозольной фракции различных морфологических вариантов остеогенной саркомы может служить тестом гормоночувствительности опухоли, с целью возможного использования гормонального метода лечения в схемах комплексной терапии заболевания. Результаты проведенного исследования позволят дифференцированно подходить к выбору адекватных методов лечения, а определение рецепторов эстрогенов в ос-теогенных саркомах может служить одним из критериев прогноза ме-

тастазирования и эффективности лечения.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы диссертации доложены на совместной научной конференции отделений опухолей опорно-двигательного аппарата, детской онкологии, опухолей молочной яэлезы, лабораторий клинической биохимии и биохимии опухолей НИИ канцерогенеза, отдела патологической анатомии опухолей человека и кафедры онкологии Московской медицинской академии им. И. Ы. Сеченова 23 июня 1992 г.

ПУБЛИКАЦИИ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. Пэ теме диссертации опубликованы 2 научные работы.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация включает введение, обзор литературы, собственные данные, обсуждение полученных результатов, выводы и список литературы (183 наименования). Работа изложена на 132 страницах машинописи, содержит 8 таблиц и 23 рисунка

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под нашим наблюдением находились 265 больных- первичной остео-генной саркомой и 21 доброкачественной опухолью кости, а также 7 больных с опухолеподобными поражениями костей (таблица 1).

Таблица 1

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ, ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ И ОПУХОЛЕЩЦОБНЫЕ ПОРАЖЕНИЯ КОСТИ

Нозологическая форма опухоли Всего б-х Пол Возраст, (годы)

Ы Ж 11-20 21-30 31-40 41-50 >50

1. Остеогенная саркома 248 168 80 161 59 13 9 6

2. Иаростальная остеогенная ■ саркома 18 5 13 3 10 3 2 —

3. Доброкачественные опухоли 21 13 8 9 5 3 2 2

4. Опухолеподобные поражения кости 7 4 3 3 1 1 1 1

Клинико-рентгенологический диагноз новообразования кости у больных подтвержден даннши морфологического исследования

ной оперативны* методом опухоли или на основании изучения биопсий-ного материала из первичного очага поражения. Контрольную группу составили 135 практически здоровых лиц. Из них 70 лиц мужского и 65 - женского пола в воарасте от 14 до 66 лет.

Из обследованных больных остеогенная саркома в 2 раза чаще выявлялась у лиц мужского пола, чем ленского и преобладающее число больных были во втором и третьем десятилетии жизни. Локализация опухоли в костях у обследованных больных представлена в таблице 2.

При установлении диагноза всем проводилось комплексное обследование, которое включало клинический, рентгенологический и морфологический методы исследования. Дополнительно использовали ангиографию, радиоизотопное сканирование скелета, печени, почек, компьютерную томографию, ультразвуковое исследование и вспомогательные лабораторные методы.

Таблица 2

ЛОКАЛИЗАЦИЯ ОСТЕОГЕННОЯ САРКОМЫ, ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ И ОПУХОЛЕПОДОБНЫХ ПОРАЖЕНИЙ В КОСТЯХ

Остеоген- Паросталь- Доброка- Опухоле-

Локализация опухоли ная сар- ная остео- чествен- подобные

кома саркома ные опух поражен.

1. Длинные трубча-

тые кости:

бедренная 120 12 5 1

болыоеберцовая 72 1 ? 2

малоберцовая 12 1

плечевая 33 3 • 3 2

лучевая 3

2. Плоские кости:

подвздошная 1 «

лонная 2 1

ключица 1

лопатка 1 1 2

ребро 1

3. Мелкие кости:

кости кисти 1

кости стопы 1

К выбору адекватного метода метода лечения первичных опухолей костей подходили дифференцированно с учетом ее гистологического строения, характера роста новообразования, локализации и распространенности опухолевого процесса, общего состояния больного.

Хирургическое вмешательство было главным элементом в лечении больных доброкачественными опухолями и опухолеподобными поражениями костей, а ТЕ^<же при паростальной остеогенной саркоме.

Лекарственную терапию в пред- и послеоперационном периодах в комбинации с радикальным хирургическим удалением опухоли использовали у больных остеогенной саркомой.

Одна группа больных типичной остеогенной саркомой в предоперационном периоде получала внутриартериальную инфизую адриамицина из рассчета 30 мг/м2 в течение 3-х суток и по окончании - лучевую терапию ка всю пораженную кость СД 20 Гр в течение 12-14 дней, посла чего в конце третьей недели от начала лечения больным проводилось хирургическое удаление опухоли.

Другая группа больных остеогенной саркомой в предоперационном периоде получала внутриартериальную инфузионную терапию препаратами платины (платидиам, цис-платин, платин) в зависимости от переносимости от 1 до 3-х курсов, СД 130-750 мг, после чего выполнялось хирургическое удаление опухоли.

Третья группа больных в пред- и послеоперационном периодах получали однократно инфузию нативной аутологичной одногруппной костномозговой взвеси с концентрацией НК клеток не менее 10 млн. Костномозговую взвесь вводили внутривенно однократно за 14-16 час до операции и через 3-4 час после- оперативного удаления первичного очага опухоли. В послеоперационном периоде эта группа больных не получала . адъювантных курсов полихимиотерапии, а находилась под наблюдением в поликлинике Центра. При этом, больным ежемесячно проводилось обследование, • которое включало компьютерную томографию легких, сканирование костей, печени, почек.

Четвертая группа больных остеогенной саркомой получала лечение в других медицинских учреждениях и поступила в онкологический центр с рецидивом или диссеыинацией процесса. Все больные получали неоднократные курсы полихимиотерапии или лучевой терапии, некоторым больным были выполнены нерадикальные операции. Шсле обследования, с учетом ранее проведенного лечения, больные получали различные виды терапии, о которых более подробно будет указано при изложении собственного материала.

В ходе клинического обследования всем больным проводилось измерение линейной длины и массы тела, сопоставление их с возрастными нормативами, оценивалась степень полового развития в соответствии с классификацией стадий полового созревания по Таннеру в модифика-

ции Е М. Скородок и О. Е Савченко (1984), Е Е Кобозевой и соавт. (1988).

Количественная оценка оволосения у больных гирсутизмом проводилась по Ferriman D. и Qallvey J. (1961).

Цитоплазматические рецепторы эстрогенов в остеогенных саркомах, доброкачественных опухолях и опухолеподобных поражениях кости определяли методом, основанном на осаждении гормон-рецепторного комплекса протамина сульфатом (Llppmann М. и Huff К., 1976; ЕЕ.Нуш-линский и соавт., 1983).

Гормоны в сыворотке крови больных определяли радаоишунологи-ческим методом с помощью наборов реактивов различных фирм, название которых представлено в таблице 3.

Концентрацию альбумина в сыворотке крови определяли микрометодом на автоматическом многоканальном анализаторе фирш "Gral пег" (Швейцария) с помощь» бромкрезолового зеленого.

Свободные и связанные с белками крови фракции андрогенов и эстрогенов рассчитывали математическим методом по Bartsch V. (1980).

Для оценки гиперэстрогениаации и гиперандрогенизации организма определяли индексы свободных андрогенов и эстрогенов по Carter G. и соавт. (1983).

Таблица 3

МХМИЗАРШБ И ГОЛОВЫЕ СТЕРОИДНЫЕ ГОРЮШ, ПОЛОВЫЕ СТЕРОИДЫ СВЯЗЫВАЮЩИЙ ГЛОБУЛИН, ОПРЕДЕЛЕННЫЕ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ВОЛЬНЫХ ОСТ ЕОГЕННОЙ САРК01ЮЙ

НАЗВАНИЕ СОЕДИНЕНИЯ «ЙРЫА ИЗГОТОВИТЕЛЬ СТРАНА

1. Лотеинизирупций гормон, (ЛГ) 2. Фолликудостимулирущий гормон, («6СГ)_ адролактин, (ПРЛ) 4. Тестостерон общий, (т) 5.17В-зстрадиол общий, (Е2) 6. Фловые стероиды связывающий глобулин, (ПССГ) "Farmos Diagnostica" "Farmos Diagnostica" "CEA-IRE-Sortn" ИЕОХ АН Белоруссии "Farmos Diagnostica" "Farmos Diagnostica" Оииляндия Финляндия Франция-Италия Белоруссия Финляндия Финляндия

МАТЕМАТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. ПРОВОДИЛСЯ с помощью системы программ статистической обработки данных медицинского исследования, адаптированных для ЕС - ЭВМ НЮ "Силава" (Латвия, г. Саласпилс). Проводилось определение средней, ояибки средней, сравнение исследуемых групп известными методами статистики: среднее, дисперсия, частота встречаемости признаков, достоверность различий в группах определялась по критерию Стьюдента, применялся корреляционный анализ.

ОСОБЕННОСТИ БАЗАЛЬНЫХ УРОВНЕЙ СЕКРЕЦИИ ПОЛОШХ СТЕРОИДНЫХ Н ГИПСФйЗАРНЫХ ГОРЮНОВ В КРОВИ У ЛИЦ МУЙСКОГО ШЛА, БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНОЙ ОСТЕОГЕННОЙ САРКОШП

Известно, что о начале, а такта о последующа этапах полового развития ребенка (:олю судить по данным клинического обследования подростков и изменении секреции гормонов гнпоталамо-гттофизар-!ю-гонадной сгстекы. Поскольку Функция гонадостата в пубертатный период контролируется активностью гипоталамо-гипофизарной системой, а развитие вторичных половых признаков определяется активностью тесгикул, считаем наиболее целесообразным представление результатов настоягзэго исследования с анализа вышеуказанных показателей на разных этапах пубертата у здоровых подростков и параллельно в'сравнении с данными результатов клинических и лабораторных методов исследования, проведенных у бальных остеогенной саркомой того га возраста

Наш проведено обследование 58 норморослых подростков больных остеогенной саркомой, средний возраст которых составил 16,2 + 0,2 года, линейная длина 171,2 ± 0,8 см и масса тела 61,2 ± 1,7 кг. Со II-III степенью полового развития было 12, с III-IY степенью - 23, с IY-Y степенью - 23 больных. Контрольную группу для этих больных составили 58 практически здоровых норморослых подростков в возрасте 15,7 ±0,2 года, линейной длиной 170,0 ± 0,9 см и массой тела 55,8 ± 1,8 кг. Степень физического развития контрольной группы подростков равнялась: II-III степень выявлена у 23, III-IY степень - 23, IY-Y степень - у 12 больных.

На основании полученных данных исследования нами не обнаружено достоверных различий в секреции, общего тестостерона сыворотки крови медду больными подростками и контролем. Средний уровень общего тестостерона.по группе больных остеогенной саркомой равнялся 15,9

± 1,2 нМ, в контроле - 16,4 ± 2,4 нМ. В то же время, базальные уровни обшэго 17В-эстрадиола были достоверно ниже среди здоровых детей (0,165 ± 0,017 нЫ), в сравнении с больными (0,207 ± 0,016 НМ, Р < О,Об).

Анализ корреляционной зависимости меяиу базальными уровнями общего тестостерона, 17В-эстрадиола и основными антропометрическими показателями позволил выявить следующие закономерности среди нор-морослых подростков, больных остеогенной саркомой, и контролем.

В отличие от больных остеогенной саркомой, у которых нами не обнаружено зависимости между базальными уровнями тестостерона, 17В- эстрадиола сыворотки крови и линейной длиной тела, у здоровых подростков выявлена положительная корреляционная взаимосвязь между линейной длиной тела и уровнем общей концентрации тестостерона (г - 0,6; Р > 0,95) и отрицательная - между линейной длиной тела и уровнем общего 17В-зстрадиола (г - - 0,85; Р > 0,99).

П£и анализе уровней общего тестостерона на разных этапах пубертатного периода нами не выявлено особых закономерностей у больных. Концентрация основного андрогена в организме подростков практически не изменялась на протяжении всего времени обследования в пубертатном периоде. Вместе с тем, в контроле нами обнаружено две особенности в секреции общего тестостерона. Во-первых, это широкий диапазон уровней тестостерона на всех этапах исследования. Во-вторых, пик базальной секреции гормона в раннем пубертате (18,4 + 5,5 нМ>. Кроме того, отмечена тенденция к увеличению концентраций общего тестостерона на поздних этапах пубертата (16-18 лет) в сравнении с контролем.

Полученные нами данные по исследованию концентрации половые стероиды связывающего глобулина дозволили выявить достоверные различия в его уровне между норморослыми больными остеогенной саркомой (20,6 ± 0,9 нМ) и контрольными лицами (28,8 ± 2,1 нМ, Р<0,05). При этом, следует отметить постепенное снижение концентрации половые' стероиды связывающего глобулина в сыворотке крови здоровых подростков на всех этапах пубертатного периода с наиболее низким его значением в позднем пубертатном периоде (рис.1). Обнаружена обратная зависимость между показателями среднего возраста нормо-рослых подростков контрольной группы и уровнем половые стероиды связывающего глобулина в крови (г - - 0,7; Р > 0,99). Тогда как, концентрация основного транспортного белка половых стероидных гормонов была резко снижена уже на ранних этапах пубертата у больных

ПССГ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ЗДОРОВЫХ ПОДРОСТКОВ и БОЛЬНЫХ ОСТЕОГЕННОЙ САРКОМОЙ

50

40

30

20

10

Лк

ч

Уи

кш

5з&

г&з.

г

2Ь

т

14 16 ,,

15 I7

ВОЗРАСТ СГООЫ>

Ьл

Рве. I

остеогенной саркомой (рис. 1). Уровень подовые стероиды связываюар-го глобулина оставался сниженным на протяжении всего пубертатного периода у больных подростков.

У преобладающего числа подростков, больных остеогенной саркомой (802), обнаружено повышение биологически активной свободной фракции тестостерона практически на всех этапах пубертата относительно такового показателя у подростков контрольной группы. При этом, обнаружено увеличение относительной фракции тестостерона, связанной с альбумином в крови больных подростков. Тогда как, фракция половые стероиды связывающего глобулина, связанная с андрогеном, преобладала в крови контрольных лиц. Отмечено такда,- достоверное увеличение индекса свободных андрогенов на всех этапах.пубертата у больных остеогенной саркомой по отношению к контролю.

Что же касается фракции свободного 17В-эстрадиола, то в контроле она увеличивается постепенно на всех этапах, достигая максимальных величин в позднем пубертате. В тоже время, у подростков больных остеогенной саркомой фракция свободного эстрогена была постоянной. Только в раннем пубертатном периоде она была выше у больных остеогенной саркомой по сравнению с контролем. При этом, Солыаая часть 17В-эстрадиола связана с альбумином в крови больных и контрольных лиц.

Изучение базальных уровней секреции гонадотропных гормонов (ЛГ и ФЗГ) в группе больных остеогенной саркомой и контроле, не выявило »между ними достоверных различий в исследуемых показателях. Однако позволило отметить тенденцию к увеличению концентрации гонадотропных гормонов у подростков с остеогенной саркомой по сравнению со здоровыми лицами.

Кроме того, у больных остеогенной саркомой, в отличие от здоровых подростков, обнаружена положительная корреляционная связь между уровнем ФСГ и массой тела (г - 0,8; Р > 0,95).

Однако, в отличие от больных, в контрольной группе выявлена отрицательная корреляционная взаимосвязь между линейной длиной тела и базальными уровнями ЛГ (г - - 0,75; Р > 0,95). Никакой зависимости между линейной длиной тела и базальными уровнями ФСГ в крови больных, также как и у здоровых подростков, не обнаружено.

Среди гипофизарных гормонов заслуживает особого внимания СТГ и пролактин, которые отличались по своему уровню у больных остеогенной саркомой от контроля.

Так, средняя концентрация СТГ по всей группе норморослых под-

ростков больных остеогенной саркомой была достоверно выше и составила 7,3 1 1,8 нг/мл по сравнению с контролем - 2,8 + 0.5 нг/мл (Р < 0,06). При е'ом базальный уровень СТГ в крови здоровых подростков положительно коррелировал с линейной длиной тела, в отличие от детей, больных остеогенной саркомой, у которых такой зависимости не обнаружено. Кроме того, при сравнительном анализе базальных уровней СТГ по годам жизни в пубертатном периоде у больных и здоровых подростков, нами отмечены определенные закономерности. Так, у здоровых подростков с увеличением возраста ( от 14 до 18 лет) отмечается повышение уровня СТГ в сыворотке крови. В токе время, у больных остеогенной саркомой выявлена обратная зависимость - с увеличением возраста отмечается снижение базальных уровней секреции-гормона роста

Определение базальных уровней пролактина в сыворотке крови обследованных нами больных остеогенной саркомой не выявило достоверных различий по данному показателю от группы контроля, что в определенной степени связано с широкими пределами колебаний уровня гормона в образцах исследуемой крови. Однако, необходимо отметить тенденцию к повышению базальной секреции пролактина в крови нормо-рослых подростков, больных сотеогенной саркомой, в сравнении со здоровыми. Концентрация пролактина в обшей группе норморослых подростков с остеогенной саркомой составили 12,4 + 1,4 нг/мл, а в контроле - 8,8 ± 1,7 нг/мл. Такие необходимо указать на пик секреции пролактина в более раннем возрасте ( в 15 лет) у здоровых детей (12,3 ± 4,1 нг/мл) по сравнению с больными остеогенной саркомой, у которых пик базальной секреции пролактина обнаружен в более позднем возрасте (в 16 лет) и равнялся 16,2 ± 4,0 нг/мл.

Среди особенностей уровней базальной секреции гонадотропных горюнов следует отметить следующие. У больных остеогенной саркомой на ранних этапах пубертатного периода (14 и 15 лет) отмечено значительное снижение базального уровня ЛГ (4,3 ± 1,8 Мед/мл в 14 лет и 4,2 ± 1,7 Мед/мл - в 15 лет), в отличие от контроля. У здоровых подростков в этот период обнаружено повышение ЛГ до 5,8 ± 1,0 Мед/мл и 8,0 ± 1,2 Мед/мл, соответственно. При этом, максимальное повышение базального уровня ЛГ у здоровых подростков отмечено в более раннем возрасте (в 15 лет), тогда как, у больных остеогенной саркомой пик ЛГ выявлен в 16 лет (13,0 ± 3,7 Мэд/мл). С этого возраста в группе контроля отмечен рост базальной секреции ЛГ. который пшдоллэлся и последующие годы, тогда как в группе па-

циентов отмечена обратная зависимость - снижение ЛГ в последующие периоды пубертата.

Базальная секреция ФСГ не отличалась между контролем и больными остеогенной саркомой подростками на всех этапах пубертатного периода. При атом, максимальное повышение ФСГ отмечено как у больных, так и в группе контроля в позднем пубертате (в 17 лет) и равнялось, соответственно 7,7 ± 0,8 Мед/ил и 7,1 ± 2,6 Мед/мл. Следует также указать, что максимальное повышение базального уровня ФСГ в сыворотке крови подростков больных остеогенной саркомой и в контроле в 17 лет совпало в этот период времени с увеличением концентрации обвдгго 17В-эстрадиода как у больных, так и в контрольной группе. При этом, у здоровых подростков увеличение базального уровня ФСГ соответствовало второму пику секреции 17В-эстрадиола в пубертатном периоде. Оба пика ФСГ как в контроле, так и у больных подростков были одинаковыми по своим уровням.

Доведено исследование эндокринологических показателей в сыворотке крови подростков больных остеогенной саркомой на разных этапах лечения и наблюдения за ними.

В первую группу вошли 15 детей больных остеогенной саркомой, у которых диагноз первичной опухоли кости установлен в стадии диссе-минации опухолевого процесса - множественные метастазы в обеих легких.

Во второй группе было 12 подростков, больных остеогенной саркомой, которые ранее (за 8-32 месяца до проведения исследования гормонов в крови) закончили комбинированное лечение по поводу основного заболевания.

В третью группу вошли 12 больных остеогенной саркомой, у которых метастазы опухоли в легких обнаружены в разные сроки от начала лечения, но в отличие от второй группы, исследование гормонов выполнялось на фоне проведения профилактических курсов полихимиотерапии.

$ четвертой группе было 12 подростков больных остеогенной саркомой и эндокринный статус у них изучался на фоне проведения лечения и одновременно были выявлены метастазы опухоли в легких.

Анализ эндокринк ">го статуса четырех групп подростков больных остеогенной саркомой выявил следующие особенности.

В первой группе больных, у которых остеогенная саркома выявлена в стадии диссеминации процесса, обнаружен наиболее высокий уровень СТГ (7,6 ± 0,5 нг/мл) по сравнению со здоровыми подростками ('4,8 ±

0,5 нг/мл, Р > 0,05) и группами больных, у которых определение CTF в крови проводилось на фоне и после окончания адъювантной химиотерапии в послеоперационном периоде. При этом у всех больных первичный очаг опухоли был удален. Следует отметить, что уровни CTF на фоне лечения были значительно снижены у преобладающего числа больных, независимо от вида химиотерапии, будь то схема САР или монохимиотерапия адриамицином. Однако полихимиотерапия по схеме САР более выраженно подавляла базальный уровень секреции гормона роста. Концентрация СТГ в крови больных с впервые выявленной остео-генной саркомой равнялась 5,2 ±2,5 нг/мл и практически не отличалась от таковой у пациентов, которые имэли генерализованную стадию заболевания в период установления диагноза (7,6 ± 0,5 нг/мл, Р > 0,05).

Тогда как, в группах больных остеогенной саркомой, у которых были выявлены метастазы в легких и значительно снижен СТГ на фоне моно- (адриамицин) и полихимиотерапии (схема САР), обнаружено значительное увеличение уровней гонадотропных гормонов (рис.2). Так,-во 2-й и 3-й группах пациентов отмечено максимальное повышение ЛГ (17,1 + 0,2 Мед/мл и 13,3 + 1,4 Ыэд/мл) и ЮЗГ (14,8 + 0,2 Мед/мл и 8,4 + 2,5 Шд/мл, соответственно) в сравнении с таковыми показателями у остальных групп больных и в контроле. В то же время, ба-зальные уровни ЛГ у больных остеогенной саркомой кости в стадии генерализации процесса не отличались от контроля, однако концентрация 1СГ была достоверно ниже у здоровых подростков (4,3 + 1,4 1&д/мл). чем у больных с метастазами опухоли в легких (8,7 + 1,4 Мед/мл, Р < 0,05) (рис.2).

Следует отметить, что базальный уровень пролактина был повышен у большинства больных остеогенной саркомой, особенно в стадии генерализации процесса. Однако, обнаружено, что базальная концентрация пролактина была значительно вызе в сыворотке крови больных с метастазами остеогенной саркомы, выявленными на фоне лечения у 3-й (24,0 + 2,6 нг/мл) и 4-й групп (17,1 + 2,1 нг/мл). Самая низкая концентрация пролактина обнаружена в крови пациентов после комбинированного лечения и составляла 5,6 + 1,7 нг/мл. Она приближалась к таковой у здоровых подростков (8,4 + 2,4 нг/мл).

Анализируя уровни половых стероидных гормонов в стадии диссеми-нации остеогенной саркомы нами обнаружены с ~едующие особенности.

Концентрация общего тестостерона была более высокой у преобладающего числа больных остеогенной саркомой в стадии диссеминации

JIT И ФСГ У БОЛЬНЫХ ОСТЕОСАРКОМОЙ С MTS В ЛЕГКИХ НА РАЗНЫХ ЭТАПАХ ЛЕЧЕНИЯ

КОНТРОЛЬ OSA

MTS НА ФОНЕ Ad г MTS НА ФОНЕ САР tITS ПОСПЕ ЛЕЧЕН.

HTS+OSA

шяшаш* э

! 5.2

РРИРРИвч.я

4 9. Я

1в. 4

. J 13.3

Г V-. -г. ■ \\7

■ ч 1

J 8.1

Ш 8.7

'Г. ■■'■ Л 7 1 1 ! ! 1 1 1

О 4 В 12 16

2 6 10 И 18

КОНЦЕНТРАЦИЯ ГОРМОНОВ < МЕД/МЛ)

м .t»

Рис. 2

опухолевого процесса по сравнению с группой контроля. При этом, высокие уровни общего тестостерона не зависели от того, в какой период времени проводилось исследование гормона: после или на фоне moho-, полихимиотерапии.

В тоже время, уровень общего 17В-зстрадиола был наиболее высоким в сыворотке крови подростков в стадии генерализации процесса (0,254 ±0,02 нМ) до лечения и через определенный период после него (0,237 ± 0,04 нЫ) по сравнению с контролем (0,193 i 0,05 нМ). фи выявлении метастазов остеогенной саркомы в легких на фоне адъ-ювантной моно- (адриамицин) или полихимиотерапии (схема CAP) Ь послеоперационном периоде отмечено некоторое снижение уровней общего 17В-эстраднола относительно его концентрации у нелеченных больных в стадии генерализации.

Бэобходимо отметить, что биологически активная фракция свободного тестостерона была достоверно выше в крови больных 3-й и 4-й групп, у которых метастазы остеогенной саркомы выявлены на фоне проведения в послеоперационном периоде химиотерапии и равнялась 3,21 ± 0,12% и 3,27 ± О, ИХ, соответственно, в сравнении с контролем (2,61 ± 0,141). Такте, повышение свободной Фракции тестостерона отмечено и у больных остеогенной саркомой с генерализацией процесса через длительный период после окончания лечения (3,25 ± 0,112) по отношению к контролю.

При этом, следует подчеркнуть, что у больных с генерализацией остеогенной саркомы обнаружено перераспределение тестостерона между фракциями, связанными с половые стероиды связывающим глобулином и альбумином, в сторону последнего. Тогда как, у здоровых подростков, фракция андрогена, связанная с половые стероиды связывающим глобулином была выше, фракции андрогена, связанной с альбумином.

Срагщия свободного 17В-эстрад кола не отличалась достоверно между больными подростками в стадии генерализации опухолевого процесса от таковой в контроле.

Одним из важных прогностических критериев в клинике остеогенной < саркомы считается размер опухоли по длине костномозгового канала пораженной кости. По данным литературы наиболее благоприятное течение имеют больЕИство опухолей, длина которых по костномозговому каналу равняется О - 9 см, и неблагоприятное - от 10 до 22 см. Нами не обнаружено зависимости базальных уровней исследуемых гормонов от распространенности остеогенной саркомы по длине костномозгового канала пораженной кости.

Не обнаружено также зависимости иежду уровнями гонадотропных гормонов, СТГ, пролактина, 17В-эстрадиола, тестостерона (общей концентрацией, свободными юс фракциями) и морфологическим вариантом первичной остеогенной саркомы кости.

Таким образом, сравнительный анализ базальных уровней гипофи-зарных и половых стероидных гормонов в крови норморослых подростков больных остеогенной саркомой и здоровых лиц позволяет заключить следуюцэе. Концентрация гонадотропных гормонов, пролактина СТГ и половых стероидов (тестостерона и 17В-эстрадиола) зависит от возраста подростка, этапа пубертата, а следовательно от степени его физического развития. Кроме того, адъювантная химиотерапия в послеоперационном периоде (моно- или полихимиотерапия) также влияет на базальные уровни секреции вышеуказанных гормонов. Исследование гонадотропных гормонов, СТГ, пролактина и половых стероидов в период диссеминации процесса указывают на изменение их концентрации в крови больных остеогенной саркомой по сравнению с контролем. Эти изменения зависят от этапа, на котором проводится их определение (в период лечения химиопрепаратами или после него). У преобладающего числа подростков больных остеогенной саркомой выявлена гиперандрогения, которая характеризовалась увеличением относительной свободной фракции тестостерона, индекса свободных андро-генов и снижением концентрации подовые стероиды связывающего глобулина. Все указанные показатели в большей степени были выражены в период генерализации процесса. Анализ зависимости между показателями половых стероидных гормонов и гонадотропинов сыворотки крови у больных остеогенной саркомой позволяет высказать предположение о нарушении механизмов координационной регуляции центральных и периферических звеньев в системе гипоталамус - гипофиз - гонады.

ОСОБЕННОСТИ БАЗАЛЬНЫХ УРОВНЕЙ СЕКРЕЦИИ ГИГОФИЗАРНЫХ И СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ В КРОВИ У ЛИЦ ЖЕНСКОГО ШЛА. БОЛЬНЫХ ОСТЕОГЕННЫХ САРКОМОЙ

Проведено сравнительное определение гипофизарных и половых стероидных гормонов i сыворотке крови 27 подростков женского пола больных остеогенной саркомой и 20 здоровых лиц с учетом фазы менструального цикла. Уровень гормонов исследовали на 5-7 и 22-25 дни менструального цикла. Данные о больных и результаты этих исследований представлены в таблице 4.

Таблица 4

КОНЦЕШ1 РАЦИЯ ГИПОЖЗ АРНЫХ ГОРДОНОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ ОСТЕОГЕННОЙ САРКОМОЙ И В КОНТРОЛЕ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ФАЗЫ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА

Группы 'больных и доноров Фаза менструального цикла Возраст обследуемых Число наблюдений СТГ, (нг/мл) ЛГ. (Иед/л) СФГ, (11ед/л) Пролактин (нг/ыл) Р

1. Остеогенная саркома фолликулярная 11-20 15 4.8+1.6 4.3311.81 5.0+0.6 10.5+4.0

Контроль 15 2.7±1.3 6.8+1.36 6.4+1.5 10. 4+а 2

2. Остеогенная саркома лютеино-вая 11-20 12 4.1+0.7 4.03+0- 8 а 8310.71 21.5+3.7'

Контроль 12 2. 9+0.5 5.2+1.2 4 3+0.6 8.6+4. О1

3. Остеогенная саркома фолликулярная 21-30 ' 18 1. 5+0.4 9. 85+2.15 10.6±4- 07 9.0+1.58

Контроль 18 1.8+0. 3 а 2+2.4 7. 4+2.1 9.0+3.1

4- Остеогенная саркома люгтеино-вая 21-30 19 1.9±0.5 6.0612.06 6.28+2- 45 23.85+2.96® Р1уб2 < 0.05

Контроль 20 2.0±0.5 6.3+1-4 4.8+0.8 8. 8+а 0* РЗуз4 < 0.05

У

Не обнаружено достоверных различий в уровне гонадотропных гормонов между больнши остеогенной саркомой и контролем в I и во II фазы менструального цикла как во втором, так и в третьем десятилетии жизни.

С увеличением возраста больных и здоровых лиц отмечена тенденция к увеличению банальных уровней гонадотропных гормонов. Концентрация пролактина с увеличением возраста не изменялась в группе здоровых подростков. В то яе время, у Сольных остеогенной саркомой независимо от возраста обнаружено достоверное повышение концентрации пролактина в конце второй фазы менструального цикла. Следует также отметить, что наряду с резким увеличением в сыворотке крови концентрации пролактина в 221 наблюдений нами были о.мечены клинические признаки предменструального синдрома, ^а 6-8 дней до ничаиг. менструальной реакции ч головные боли, нагрубаниэ молочных ю£ез), у некоторых из них отмечался синдром задержи воды в организш.а в первые дни выделений - приступообразные боли внизу кивота, слабость, потливость, онемение рук.

Обнаружена так.,£ тенденция к уведичэнию уровня СТГ у больных остеогенной саркомой второго десятилетия жизни в сравнении с контролем. Больные в возрасте от 21 до 30 лет не различались по уговнв ,СТГ в крови от контрольной групхш. Щм этом, концентрация СТГ как у больных, так и у вдоровых лиц третьего десятилетия яизни тзха тенденцию к снижению.

Не обнаружено достоверных различий в уровне половые стероиды связывающего глобулина в крови больных и вдоровых в зависимости от фазы-менструального цикла. *

С увеличением возраста для контрольной группы была характерна тенденция к снижению уровня половые стероиды связьташзгго глобулина в сыворотке крови. Подобная закономерность отмечена и для больных, но она косила менее выраженный характер.

В группе больных остеогенной саркомой в возрасте 21-30 лет отмечено^ достоверное снижение концентрации половые стероиды связывающего глобулина у преобладающего числа больных относительно контроля. Это различие было достоверным в I и во II фазы менс.руально-го цикла у больных,пубертатного возраста (11-20 лет). В более старшем . возрасте (21-30 лет) у больных нами отмечена тенденция к снижению половые стероиды связывающего глобулина в I фагу менструального цикла и достоверное различие в уровне вышеуказанного белка^ между больными и контролем - во I1 фазе.

Нами не выявлено достоверных различий в концентрации общего тестостерона между . больными . остеогенной саркомой и контролем. Вместе с тем, у преобладающего большинства больных (70*) остеогенной саркомой обнаружено достоверное увеличение свободной фракции тестостерона по сравнению с контролем. Также отмечено увеличение индекса свободных андрогенов у больных относительно контроля.

У больных остеогенной саркомой обнаружено снижение фракции тестостерона, связанной с половые стероиды связывающим глобулином, тогда как в контроле, наоборот, отмечено снижение фракции андрого-на, связанной с альбумином.

Сравнительный анализ общей концентрации 17В-эстрадиола в крови больных остеогенной саркомой и здоровых лиц выявил тенденцию к повышению таковой в группе последних. Не обнаружено также достоверных различий в свободной фракции эстрогена в крови больных и здоровых лиц как во втором, так и третьем десятилетиях жизни.

Не отмечено значимых различий в распределении 17В-эстрадиола между основными транспортными белками крови (альбумином и половые стероиды связывающим глобулином) как в контроле, так и в группе больных остеогенной саркомой.

Подтверждением гиперандрогении, выявленной у больных остеогенной саркомой вышеперечисленными лабораторными методами, явились клинические данные, указываюсь на имеющую место гиперандрогению у данной категории пациентов. Более, чем у половины наблюдений среди больных обнаружена'олигоменорея, олигоменорея и/или гирсутизм различной степени выраженности, гипертрихоз, привычные выкидыши и бесплодие.

Не выявлено достоверных различий в уровне исследуемых эндокринологических показателей у больных с распространенностью остеогенной саркомы <- 9,0 см и более 9,0 см. Только фракция свободного тестостерона была выше в группе больных с распространенностью остеогенной саркомы по костномозговому каналу более 10 см.

Не отмечено зависимости между базальными уровнями гипофизарных, половых стероидных гормонов в крови и морфологическим вариантом остеогенной саркомы.

Нами проведено исследование эндокринологического статуса 24 лиц женского пола больных остеогенной саркомой в стадии генерализации процесса. Следует подчеркнуть, что определение гормонов у преобладающего большинства пациентов (88.8Z) выполнялось в период генерализации процесса. Причем, у большинства из них он был выявлен в

период проведения лечения различными химиотералевтическими препаратами (через 2-5 месяцев от начала лечения) и у всех этих больных обнаружены множественные метастазы опухоли в обеих легких.

Сравнительный анализ полученных данных показал, что в период диссеминации опухолевого процесса отмечалось достоверное увеличение в сыворотке крови СТГ и пролактина как в период пубертата, так и у пациентов третьего десятилетия жизни в сравнении с соответствующим контролем. Назальные уровни гонадотропных гормонов у . больных в период генерализации процесса не отличались от таковых значений в контрольной группе.

Изучение свободных и связанных о половые стероиды связывающим глобулином и альбумином тестостерона, 17В-встрадиолс. выявило следующие особенности. У больных в возрасте второго и третьего десятилетий жизни в период генерализации остеогенной саркома на фоне проводимой химиотерапии отмечено достоверное снижение в сыворотке крови концентрации половые стероиды связывавдэго глобулина по сравнению с таковым показателем в группах контроля. При этом, обнаружено достоверное увеличение свободной фракции тестостерона у больных, относительно здоровых лиц. Концентрация обз^го тестостерона в крови не отличались мэаду контролем и больными остеогенной саркомой. Также выявлено достоверное увеличение индекса свободных андрогенов / подростков и яенщш больных остеогенной саркомой в сравнении с контрольными лицаыг!. Следует тага» отметить преобладание в контрольных группах фраюги андрогена. связанной с половые стероиды связывающим глобулином.

Несмотря на отсутствие различий в уровне обвей концентрации 17В~эстрадиола в крови больных и здоровых лиц венского пола, фракция свободного эстрогена преобладала у первых. В отличие от тестостерона, большая часть 17В-зстрадиола в сыворотке крови больных остеогенной саркомой в стадии генерализации процесса, как и у здоровых подростков и яенщин была связана с альбумином. Индекс свободных эстрогенов не отличался достоверно »«жду больными И здоровыми подростками. В группе женщин третьего десятилетия жизни индекс свободных эстрогенов был достоверно (Р < 0,06) выше у больных, чем в контроле. . »

Таким образом, сравнительный анализ полученных данных по исследованию эндокринного статуса лиц женского пола больных остеогенной . соркомой и в контроле выявил следующие особенности. ■ У преобладаю-,, щрго числа больных остеогенной саркомой выявлена гиперандрогения,

которая характеризовалась увеличением свободной фра!сции тестост* рона и индекса свободных андрогенов, снижением концентрации поло вые стероиды связывающего глобулина Подтверждением обнаружено^ факта являются данные клинического эндокринологического обследова ния больных женщин, позволившие подтвердить гиперандрогению > 54,57. пациентов. В период генерализации процесса, выявленного на фоне лечения, отмечено значительное увеличение фракции свободного тестостерона, индекса свободных андрогенов и снижение концентрации половые стероиды связывающего глобулина У больных остеогенной саркомой, независимо от возраста, сбнаруязно достоверное повышение концентрации пролактина в конце второй фазы менструального цикла Наряду с увеличением в сыворотке крови концентрации пролактина ъ конце II фазы менструального цикла в 22% наблюдений нами выявлен предменструальный синдром. Не отмечено достоверных различий в ба зальных уровнях гонадотропных гормонов между больными и контролем. Достоверные различия в уровне СТГ крови между больными и здоровыми

лицами обнаружены в период генерализации опухолевого процесса

*

РЕЦЕПТОРЫ ЭСТРОГЕШВ В ЦИТОЗОЛЫЮЯ ФРАКЦИИ ОСТЕОГЕННЫХ С АР КОИ, ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЯХ И ОПУХОЛЕШДОБНЮС ПОРАНЕНИЯХ КОСТИ

Определение цитоплазматическиих рецепторов эстрогенов (РЭ) про ведено в 202 образцах остеогенных сарком больных в возрасте от \'г до 60 лет. Все больные были разделены на две группы в зависимости от проводимой терапии до определения РЭ в опухоли. При этом, 91 больному никакого лечения до определения рецепторов в остеогенной саркоме, не проводилось. В токе время, 111 больных до исследования в опухоли РЭ получали различные виды предоперационной терапии по определенным схемам, более подробное описание которых представлено в разделе автореферата "Материалы и методы".

Определение специфического связывания 17В-эстрадиола со специ фическими белками-рецепторами в цитозольной фракции проведено в остеогенной саркоме у 91 больного, нелеченного до исследования РЭ (29 - лиц ленского и 62 - мужского пола). Следует отметить, что среди обследованных больных более половины (54,BZ) были в пубер татном периоде и преобладающе большинство лиц мужского пола (68.12).

Цитоплазматические РЭ были обнаружены не во всех опухолях, ■>

«

'■олько в 45,61 из них.

Обнаружена обратная корреляционная зависимость между уровнем РЭ < опухоли и возрастом не леченных больных (г - - 0.4 при п - 51).

При этом, уровни исследуемых рецепторов колебались в широких Феделах от 10 до 238 фмолей/мг белка в пробе цитозодя, а в среднем по группе составили 78,8 t 10,8 фмоль/мг белка.

Учитывая, что в обшей группе обследованных пациентов были лица мужского и ленского пола, нами проведен раздельно анализ уровней и частоты выявления РЭ в остеогенных саркомах.

Полученные результаты показали, что РЭ определялись с одинаковой частотой как в остеогенных саркомах лиц женского (48,2), так и мужского пода (46,12).

Однэ'ю в опухолях у лиц мукекого пола РЭ колебались в более вш-роких пределах, чем у лиц женского пола А средние уровни РЭ били достоверно выше в остеогенных саркома?' у первых (99,8 ± 18,2 фмоль/мг белка), по сравнению с последними (36,5 ¿6,4 фмоль/мг белка, Р < 0,001).

Поскольку в исследование были включены больные разного возраста, нами проведен анализ частоты выявления и уровней -рецепторов в остеогенных саркомах с учетом пола и возраста пациентов.

С этой целью нами проанализированы группы больных в возрасте второго, третьего десятилетий жизни, а тага» группа больных & возрасте старше 30 лет, которая включала Сольных четвертого и пятого десятилетий жизни.

Из группы обследованных лиц мужского г. ла наиболее часто РЭ встречались в остеогенных саркомах больных третьего десятилетия жизни (72,72) в сравнении со вторым десятилетием (38.22) и в возрасте старше 30 лет (41,12). ^огда как, у лиц женского пола РЭ в остеогенных саркомах определялись практически с одинаковой частотой во втором (44,42) и третьем (44,42) десятилетиях та ни. Однако, частота их выявления увеличивалась в остеогенных саркомах больных в возрасте старше 30 лег и составила 54,52.

Средние уровни РЭ были выше во всех возрастных группах у больных лиц мужского пола и равнялись 108,8 ± 28,7 фмоль/мг белка, 110,0 t 32,6 фмоль/мг белка и 56,7 ± 15,5 фмоль/мг белка, соответственно. Следует также отметить, что в остеогенных саркомах Рольных старше 30 лет концентрация РЭ была значительно снииена, по ■равнению с пациентами второго и третьего десятилетия жизни.

У жрншин в остеогенных саркомах средние значения РЭ не зависели'1

от возраста и равнялись: 44,2 í 10,7 фмоль/мг белка ( больные bin poro десятилетия "жизни), 29,7 + 10,1 фмоль/мг белка ( больно третьего десятилетия жизни) и 34,5 ± 7,4 фмодь/мг белка (старше 3' лет). Достоверные различия отмечены в средних уровнях РЭ между больными мужского и женского пола во втором и третьем десятилетиях жизни (Р < 0,05).

На рис. 3 и 4 приведены данные анализа зависимости уровней и частоты выявления РЭ от распространенности остеогенной саркомы гк длине костномозгового канала Этот анализ проведен в группе боль ных типичной остеогенной саркомой.

Корреляционный анализ между уровнем РЭ в остеогенной саркоме и сроками появления метастазов в группе нелеченных больных позволил выявить обратную зависимость (г - - О. 6) между указанными показателями как в опухолях с распространенностью по костномозговому ка налу <- 9.0 см, так и > 9. О см.

Поскольку группа нелеченных больных остеогенной саркомой была представлена различными морфологическими вариантами опухоли, нами проведен анализ частоты выявления и средних уровней рецепторов с учетом гистологического строения опухоли, согласно классификации остеогенной саркомы по Dahl tri D. и Unnt К. (1986).

Так как, нами не обнаружено достоверных различий в частоте он ределения РЭ в остеогенных саркомах лиц женского и мужского пола, анализ частоты выявления РЭ с учетом гистологического варианта опухоли проводился в обшэй группе нелеченных больных остеогенной саркомой.

Выявлено, что РЭ определялись с одинаковой частотой в боль пинстве гистологических вариантов остеогенной саркомы - остеоб ластический (46,8%), аналлазированный (40,02), фиброгистиоцитар-ный, который включал остеосаркому типа ЗФГ и фибробластическую (37,57.), а также паростальный (40,07.). Несколько реже РЭ выявлялись в телангиоэктатическом варианте (33,37.) и более чаще в пери-остальном (50,0%) и хондробластическом (66,%). Из четырех высоко-дифференцированных остеогенных сарком РЭ выявлены в двух из них.

В группе 74 больных типичной остеогенной саркомой, которые не получали предварительно никакого лечения проведено исследование длительности безметастатического периода в зависимости от наличия и уровней РЭ в опухоли. Сроки наблюдения за больными составили от 10 до 52 месяцев. Проведенный анализ по всей группе больных независимо от пола и вида послеоперационной адъювантной химиотерапии

эюююсп гвд нишш п в остеогенной сйрюие и сквш шзлеш nic s еояыш с fimtô опухож по кзсшюзговони каналу да 9.0 см

П (1)

«мою/er fem 400

Сроки вшшюмя И ТС (2)

со

Рис. 3

зйбисжосгь шщ ж&ш п s осгапвиз асшж и сш швшш nie а шшвд с цдшй тшт па вдмивдню тш шш S.0 ш

рэ (i) cjean шшякш rtc (2)

«»«ольЛгг йша шея?)

Рис. 4

показал следующие закономерности.

Из 74 больных РЭ обнаружены в цитозольной фракции 35 остеоген-ных сарком и не обнаружены в 39 опухолях. Остеогенные саркомы, которые содержали РЭ, имели метастазы в 25,72 в первый год наблюдения, тогда как опухоли без РЭ метастазировали в первый год наблюдения в 74,3%.

Таким образом, представленные данные указывают на то, что наличие РЭ в типичной осгеогенной саркоме является благоприятным прогностическим фактором.

Цитоплазматические РЭ были определены в 111 типичных остеоген-ных саркомах больных, которым в предоперационном периоде проводась специфическая терапия. Более подробное описание предоперационных методов лечения, проводимых больным в предоперационном периоде представлено в главе "Материалы и методы".

При анализе этой группы больных нами обнаружены следующие особенности в частоте выявления РЭ.

Так, в 1 группе больных, которым в предоперационном периоде проводилась внутриартериальная инфузия адриамицина и лучевая тера-пи на вс» пораженную опухолью кость, остеогенные саркомы содержали РЭ в 55,4% наблюдений. Уровни РЭ в этих опухолях колебались в широких пределах от 10 до 218 фшлей/мг белка, а в среднем составили 96,4 + 12,4 фшлей/мг белка.

Во 2 группе больных, которые в предоперационном периоде получали неоднократные (в зависимости от переносимости препарата) внут-риартериальные инфузии препаратов платины, отличались более редким выявлением РЭ (42,11) по сравнению с 1 группой пациентов. При этом средние уровни РЭ во 2 группе больных были такими же как и в 1 и равнялись 81,6 ± 24,7 фмоль/мг белка.

Особенностью 3 группы больных, которым вводили в предоперационном периоде однократно аллогенную неактивированную костномозговую взвесь, является более низкие уровни РЭ в опухоли связывания эстрогенов с РЭ (59,1 + 24,1 фмоль/мг белка). Однако частота выявления РЭ составила 50,0% и практически не отличалось от таковой в 1 и 2 группах обследованных больных.

В 4 группе было обследовано 13 опухолей на наличие специфического СЕЯзыдатш к 17В~зстрадиолу. Из них 4 больных получали высокие дозы тиетотрексата и 9 неоднократные курсы полихимиотерапии + лучевую терапию. Последние 9 Сольных лечились не в 01Щ Российской АМН. Цитоплазматические РЭ обнаружены в 38,421 наблюде-

ний, а уровни РЭ колебались от 28,0 до 106,0 фмоль/мг белка и поставляли .48,2 + 17,4 фмоль/мг белка.

Анализ частоты выявления и уровней РЭ с учетом степени лечебного патоморфоза остеогенной саркомы позволил выявить следующие особенности.

В 1 группе больных, получавиих в предоперационном периоде адри-амицин и лучевую терапию, число РЭ+ опухолей обнаруживалось с одинаковой частотой как при 1-Н (53,2Х), так и при ПЫУ (57.5Х) степенях лечебного патоморфоза. Уровни РЭ в опухолях имели тенденцию к снижению при выраженной степени лечобного патоморфоза остеогенной саркомы: 101,7 ± 18,6 фмоль/мг белка - при 1-П ст. и 72,8 1 10,2 фмоль/мг белка - при Ш-1У ст.

Во 2 группе пациенты, получавши» в предоперационном периоде прзпараты плагины, ре..е содержи РЭ в опухолях с выраженной степенью лечебного патощрфоза (25Х), чзм при 1-Н ст. (45%). Кроме того, прк выражанной степени лечебного сазошрфойа б остеогещ;ьк саркомах выявлены РЭ толыгз в двух наблюдениях, а их уровт; быгк сешэ низкие 29 и 25 фмзхь/иг бедка ио сравнена, со ерэдшаи »наценками РЭ б опухолях с 1-11 ст. (61,4 ± 8,9 фькш/м!г"белка).

Учитывая небольшое цясло ваЗдщетт в 3 и 4 группах больны::, анализ по выявлению РЭ я юс уровней в этих опухолях проводился вместе, но с учетом степени лечебного ватошрфова ост&огенных сарком. Та», ни в . одной из опухолей с III-IV степенью патошрфэза (после проводимой полшааютерапги + лучевой терапии, а такзаэ высоких доз ыетотрекеата) не обнаружено РЭ. В «о жэ время, при 1-П ст. - РЭ были выявлэны в 57,IX, а их средние урс.лц: равнялись 48,2 ь 17.4 фмоль/мг белка.

Ретроспективный анализ РЭ в прогнозе ыетасгаащшания остеогенной саркомы проведен в группе 65 больных, получавши в предоперационном периоде внутриартериально адриамицнн и лучевую терапию на всю пораженную опухолью кость, показал следукзэе. Из 65 больных после предоперационной терапии с учетом степени лечебного патоморфоза опухоли в 44,62 наблюдений химиотерапия адриамицином было продолжена, у 47,7 - она изменена на полихимиотерапию ио схеме САР, двум больным назначены высокие дозы метотрексата ввиду диссе-минации процесса в легкие, одному - препараты платины, у одного больного лечение в послеоперационном периоде не проводилось ввиду заболевания сывороточным гепатитом.

Следует также отметить, что независимо от вида проводимой адъ-

ювантной химиотерапии, метастазы остеогенной саркомы в легких вы явлены с одинаковой частотой как у больных, которым было продолже но лечение адриамицином, так и у тех, которые лечились по схеме САР. Поэтому, анализ роли РЭ в прогнозе метастазирования остеогенной саркомы проводился по всей группе леченных больных, за исключением четырех пациентов, у которых метастазы в легких были обнаружены одновременно с первичной опухолью.

. В первые два года наблюдения из 62 больных у 37 (59,72) выявлены метастазы остеогенной саркомы в легких: в первые б месяцев от начала лечения (32,22), в последующие 7-12 месяцев (16,12) и во второй год (11,32).

В остеогенных саркомах больных, которые имели метастазы в первый год от начала лечения, цитоплазматические РЭ выявлены в 46,42 опухолей. Особо следует подчеркнуть тот факт, что преобладающе большинство (62,22) остеогенных сарком больных, у которых метастазы в легких обнаружены в первые два года от начала лечения, имели 1-П степени лечебного патоморфова. Кроме того,среди этих опухолей чаще преобладали остеогенные саркомы с распространенностью по длине костномозгового канала >- 10 см.

В то же время, анализируя результаты исследования РЭ в остеогенных саркомах больных, у которых отдаленные метастазы не обнаружены в первые два года, а также в последующий период (25-60 месяцев) от начала лечения нами обнаружен следующий факт.

В остеогенных саркомах больных, которые не имели отдаленных метастазов опухоли в сроки наблюдения от 12 до 24 месяцев, РЭ определялись в 36,42. Для преобладающего большинства остеогенных сарком больных (84,62), не имевших генерализации процесса в сроки наблюдения 25-60 месяцев было характерно наличие в цитозольной фракции РЭ. При этом, среди этой группы новообразований преобладали саркомы с длиной по костномозговому каналу <- 9.0 см (в 66,72) и III-1У степенью лечебного патоморфоэа (70,82).

Особый интерес представляло сравнение частоты выявления, уровней РЭ в опухолях нелеченных и леченных больных и сопоставление указанных показателей с длительностью безметастатического периода в каждой из обследованных групп.

Из полученных данных следует, что в опухолях нелеченных больных, но без отдаленных метастазов в первый год наблюдения, чаде выявлялись в остеогенных саркомах РЭ (64,по сравнению с группой пациентов, у которых в этот период времени выявлена генерали

•

зация процесса (29.77.). У больных, получавших различные виды лечения до определения РЭ в опухоли,, не выявлено взаимосвязи между частотой обнаружения РЭ и сроками появления метастазов в первые 12 месяцев от начала терапии.

В группе нелеченных больных остеогенной саркомой обнаружена обратная корреляционная зависимость между уровнем РЭ в опухоли с длительностью бевметастатического периода как у лиц мужского пола (г - - 0.4 при п - 31), так и женского (г - - 0.5 при п - 22).

Оценка взаимосвязи между уровнем РЭ и сроками выявления метастазов остеогенной саркомы как по всей группе нелеченных, так и леченных больных выявила обратную зависимость между указанными показателями. При этом, наиболее неблагоприятное теченкэ заболевания отмечено среди больных, опухоли которых не содержали РЭ или содержали РЭ в концентрации более 100 фыоль/мг белка.

ВЫВОДЫ

1. У больных остеогенной саркомой обнаружены изменения в системе гипоталамус - гипофиз - гонады, которые проявлялись повышением базальных уровней секреции соматотропного гормона и продактина, а также относительной и абсолютной гипераидрогенией по сравнению с контролем.

£. Синдром гиперандрогении у преобладающего числа больных осте-оогенной саркомой (70Х лиц женского и 80Z - мужского пола) характеризовался увеличением свободной фракции тестостерона, индекса свободных андрогенов и снижением концентрации половые стероиды связываюцего глобулина.

3. Выявленная гилерандрогения не аависела от возраста и пола больных, фазы менструального цикла, стадии пубертатного периода, степени полового развития, морфологического варианта остеогенной саркомы.

4. Анализ рецепторов эстрогенов в цитовольной фракции остеогенной саркомы позволяет выделить опухоли, чувствительные к эндокринной терапии. *

5. Частота выявления и уровни рецепторов эстрогенов в опухолях зависят от возраста больных, пола, гистологического строения опу- . холи и степени ее дифференцировки.

6. Различные виды предоперационной терапии остеогенной саркомы

оказывают неоднозначное влияние на частоту выявления и уровни ре цепторов эстрогенов в опухоли и коррелируют со степенью выраженности ее лечебного патоморфоза

7. Наличие в остеогенной саркоме цитоплазматических рецептороп эстрогенов является благоприятным прогностическим фактором.

8. Неблагоприятный прогноз относительно метастазирования в первые два года от начала лечения характерен для больных, остеогенные саркомы которых не содержат РЭ в цитозольной фракции или их концентрация превышает 100 фмоль/мг белка.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Функциональная активность гипофизарно-гонадной системы у больных первичной остеогенной саркомой кости на разных этапах пубертата - Проблемы онкологии и медицинской радиологии. - Сборник научных трудов Онкологического научного центра Азербайджана - Баку. - 1991.- С. 86-92 (совместно с Н. Е. Кушинским, Л. С. Бассалык, А. Т. Амираслановым).

2.' Особенности синтеза эйкозаноидов в остеогенной саркоме. -Сборник научных трудов Республиканского онкологического научного центра- Баку.- 1992.- т. 2. - С. 16-21 (совместно с Н. Е. Кушшнским, А. Т. Амираслановым, 0. Е. Кортуковым, A. IL Феденко, В. Е. Богдановым).