Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Внегастродуоденальные проявления и принципы дифференцированной фармакотерапии язвенной болезни

На правах рукописи

УСПЕНСКИЙ Р Г Б ОД

Юрий Павлович

1 о ОПТ 1393

ВНЕГАСТРОДУОДЕНАЛЬНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ПРИНЦИПЫ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ

14.00.05,- внутренние болезни.

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 1999

Работа выполнена в Военно-медицинской академии.

Научный консультант: доктор медицинских наук В.Б. Гриневич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Е.С. Рысс доктор медицинских наук профессор В.И. Симаненков доктор медицинских наук профессор С.Н. Шулепин

Ведущая организация: Санкт-Петербургская Государственная Медицинская Академия им. И.И.Мечникова

„ 9О с^^ЛоМ

Защита диссертации состоится в / 1 часов __/ ^

1999 года в диссертационном совете Д 106.03.02 Военно-медицинской академии (194044, Санкт-Петербург, ул.Лебедева,6)

Автореферат разослан О 1Л-10АЛ_1999 года.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор В.А. Новицкий

¿¿>9 6 о

/

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Актуальность исследования обусловлена широкой распространенностью язвенной болезни, предопределяющей большое количество трудопотерь, инвалидизацию и дисквалификацию больных, независимо от их возраста, частым развитием деструктивных и зачастую фатальных осложнений, крупными затратами средств государственного бюджета, связанными с; необходимостью лечения больных в стационарах и наблюдения в условиях амбулаторно-поликлинических учреждений (В.Х.Василенко и соавт.,1987; В.Ю.Голофеевский, 1994; Ю.С.Малое и соавт.,1994; О.Н.Минушкин и соавт.,1995; E.C.Pbicc,1997;H.Glise,1990; K.E.L.McColi et al.,1998). Остаются недостаточно изученными клинические и прогностические особенности течения язвенной болезни, сочетающейся с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, печени и под желудочной железы, что существенно снижает эффективность терапевтических мероприятий. Требуют дальнейшего анализа хронобиологические закономерности и особенности психологического статуса при язвенной болезни. Существует настоятельная потребность оценки их предполагаемой связи с локализацией и фазой существования язвенного дефекта в пределах гастродуоденаль-. ной слизистой оболочки. Имеет глубокое теоретическое и практическое обоснование продолжение исследований в целях выявления и должной клинической интерпретации изменений в системе гомеостазиса у больных язвенной болезнью, связанных с особенностями течения заболевания (В.Б. Гриневич, 1994; А.А.Крылов, 1997). Назревшим является поиск новых, не-инвазивных, скринирующих методов обследования, вскрывающих сложность межсистемных взаимодействий при язвенной болезни в целях повышения уровня лечебно-диагностического процесса. Неоднозначной остается трактовка роли Helicobacter pylori как фактора язвообразования и особенно последующего рецидивирсвания язвенной болезни (H.R.Clearfield,1991; M.G.Korman, G.N.J.Tytgat,1995). Практически отсутствуют сведения об осо-

бенностях клинического течения язвенной болезни, не ассоциированной с инвазией слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori. Мало изучены и практически не получили достаточного освещения нежелательные эффекты комбинированной триплекс- и квадритерапии язвенной болезни. До сих пор не сформулированы клинически и методологически обоснованные предложения по их коррекции. И, наконец, имеется насущная необходимость оптимизации фармакотерапии язвенной болезни, основанной на позициях ее адекватной оценки как заболевания целостного организма.

Цель исследования. Изучить внегастродуоденальные проявления и разработать принципы дифференцированной фармакотерапии язвенной болезни.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать некоторые особенности функционального состояния сердечно-сосудистой, дыхательной, мочевыделительной, гепатоби-лиарной систем и кишечника у больных язвенной болезнью в период рецидива язвообразования.

2. Изучить некоторые хронобиологические характеристики и показатели самооценки у больных язвенной болезнью, связанные с локализацией язвенного дефекта и фазой его существования. Охарактеризовать динамику состояния психологического статуса у больных язвенной болезнью в процессе течения рецидива заболевания.

3. Изучить характеристики меридианов, отражающих функциональное состояние внутренних органов у больных язвенной болезнью в фазу рецидива заболевания с использованием методик акупунктурной диагностики (тест Акабанэ и корпоральный термометрический тест) в зависимости от фазы существования язвенного дефекта.

4. Оценить закономерности изменений гомеостазиса: липидного, белкового, электролитного, некоторых показателей антиоксидантной системы, иммунологического статуса, функционирования гемосаливарного барьера, релаксационных свойств эритроцитов и эндоэкологии толстой кишки у больных язвенной болезнью в фазу рецидива заболевания.

5. Определить основные особенности клинического течения язвенной болезни при ее сочетании с некоторыми распространенными заболеваниями сердечно-сосудистой системы (гипертоническая болезнь и ишемическая болезнь сердца), гепатобилиарной системы и поджелудочной железы (хронический гепатит, цирроз печени, желчнокаменная болезнь, хронический панкреатит), мочевыделителыгой системы (мочекаменная болезнь).

6. Уточнить роль Helicobacter pylori как одного из факторов, обуславливающих рецидивирующее течение язвенной болезни, выявить различия особенностей клинического течения язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori и не связанной с хеликобактерной инфекцией слизистой оболочки желудка.

7. Выявить и охарактеризовать нежелательные эффекты комбинированной триплекс- и квадритерапии язвенной болезни, предложить методы коррекции некоторых из них.

8. Обосновать основные принципы рациональной фармакотерапии язвенной болезни с учетом наиболее значимых параметров клинического течения заболевания.

Научная новизна

Комплексно изучены некоторые особенности функционального состояния сердечно-сосудистой, дыхательной, мочевыделительной, гепатобилиарной систем и кишечника у больных язвенной болезнью в период рецидива заболевания. Доказана закономерная направленность изменений 1%.<010

функционального состояния внутренних органов в соответствии с фазами существования язвенного дефекта.

Дана комплексная оценка динамики некоторых показателей биологических ритмов физиологических функций, параметров самооценки, особенностей психологического статуса у больных с рецидивом язвенной болезни с учетом фазы существования язвенного дефекта и его локализации. Показана их связь с основными характеристиками клинического течения заболевания и закономерностями изменений в системе гомеостазиса, подтверждающая представления о язвенной болезни как о заболевании целостного организма.

Проведено исследование характеристик меридианов, отражающих функциональное состояние внутренних органов у больных язвенной болезнью в фазу рецидива заболевания с использованием методик акупунк-турной диагностики (тест Акабанэ и корпоральный термометрический тест). Как проявления общебиологических реакций организма выявлены зависимости указанных характеристик от наличия заболевания, фазы существования язвенного дефекта и тяжести клинического течения рецидива.

Изучены параметры релаксационных свойств эритроцитов как одного из гемореологических феноменов у больных язвенной болезнью в фазу рецидива заболевания. Обоснована оценка клинической значимости их изменений вследствие различной функциональной активности в зависимости от фазы существования язвенного дефекта.

Установлены имеющие клиническое и прогностическое значение особенности течения язвенной болезни, сочетающейся с некоторыми заболеваниями других внутренних органов: сердечно-сосудистой системы (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца ), гепатобилиарной системы (хронический гепатит, цирроз печени, желчнокаменная болезнь), поджелудочной железы (хронический панкреатит) и мочевыделительной системы (мочекаменная болезнь).

На основании длительного ретро- и проспективного наблюдения выявлены актуальные различия в клиническом течении язвенной болезни, связанные с частотой рецидивов и деструктивных осложнений заболевания, в зависимости от наличия хеликобактерной инфекции слизистой оболочки желудка.

Впервые подробно охарактеризованы местные, на уровне гастродуо-денальной слизистой оболочки, и обшие, системного уровня, нежелательные эффекты комбинированной триплекс- и квадритерапии язвенной болезни, предложены способы коррекции некоторых из них.

Разработаны основные принципы фармакотерапии язвенной болезни, базирующиеся на анализе наиболее значимых особенностей клинического течения заболевания.

Практическая ценность работы

Особенности функционального состояния внутренних органов и показателей гомеостазиса у больных язвенной болезнью в фазе рецидива зависят от локализации язвенного дефекта в пределах гастродуоденальной слизистой оболочки и претерпеЕ.ают закономерные изменения в зависимости от фазы его существования, что следует учитывать в целях клинической практики при интерпретации результатов исследования, а также в целях прогноза заболевания.

Анализ особенностей клинического течения язвенной болезни, сочетающейся с заболеваниями различных органов и систем организма позволяет повысить качество лечебно-диагностической работы в отношении пациентов с сочетанной патологией в целях адекватной трактовки клинических проявлений, данных лабораторно-инструменталыюго обследования, определения сроков контрольных диагностических манипуляций и прогнозирования наиболее часто встречающихся осложнений заболевания.

г*

Использование при обследовании больных с рецидивом язвенной болезни методов акупунктурной диагностики способствует прогнозированию сроков достижения клинико-эндоскопической ремиссии заболевания и оценке эффективности проводимого лечения.

Оценка показателей функционирования гемосаливарного барьера позволяет проводить дифференциальную диагностику между язвенной болезнью и неязвенной диспепсией, уточнять локазизацию и фазу существования язвенного дефекта.

Обязательный учет в период рецидива язвообразования фазности существования язвенного дефекта обеспечивает оптимальный дифференцированный подход в определении тактики фармакотерапии язвенной болезни на разных этапах заболевания.

Комплексный анализ нежелательных эффектов комбинированной триплекс- и квадритерапии язвенной болезни дает возможность их прогнозирования и минимизации путем включения в состав лечебного комплекса препаратов, оказывающих положительное влияние на эндоэкологию толстой кишки и показатели гомеостазиса.

Положения, выносимые на защиту

1 .Клиническое течение рецидива язвенной болезни характеризуется закономерной динамикой функционального состояния внутренних органов, биологических ритмов физиологических функций, психологических свойств личности, а также последовательными изменениями в системе гомеостазиса. Характер и выраженность изменений детерминированы локализацией язвенного дефекта в пределах гастродуоденальной слизистой оболочки, фазой его существования и имеют саногенетическую направленность в процессе индукции клинико-эндоскопической ремиссии язвенной болезни. Данная закономерность является подтверждением представлений о язвенной болезни как о заболевании целостного организма.

-72. Язвенная болезнь , сочетающаяся с другими хроническими заболе-ваними внутренних органов, приобретает отягощающие черты, отличные от присущих ей в случае изолированного течения. При выборе лечебно-диагностических мереприятий применительно к больным язвенной болезнью данной категории необходимо учитывать конкретный тип сопутствующей патологии.

3.Существует два основных пути формирования язвенной болезни: первый ассоциирован с хеликобактерной инфекцией, для второго преобладающее значение имеют кортико-висцеральные патогенетические механизмы, реализующиеся в условиях психоэмоционального перенапряжения.

^Комбинированная противоязвенная триплекс- и квадритерапия сопровождается развитием ряда местных, на уровне гастродуоденальной слизистой оболочки, и обгщсх, системного уровня, нежелательных эффектов. Методом коррекции некоторых из них (дисбактериоза, дислипопротеи-демии, активизации перекисного окисления липидов) является включение в состав лечебного комплекса фармакологических средств с пребиотическими свойствами.

5.Принципы оптимизации фармакотерапии язвенной болезни должны базироваться на комплексном анализе клинического течения заболевания, оценке основных параметров язвообразования, выявлении хеликобактерной инфекции слизистой оболочки желудка, характера сопутствующей патологии, динамическом исследовании основных показателей гомеостазиса, прогнозировании возможности развития нежелательных эфффектов противоязвенной терапии и методах их коррекции.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на научных конференциях: "Физиология пищеварения и всасывания", Краснодар, 1990 г.; "Методы исследования и лечения, аппаратные системы и ЭВМ в гастроэнтерологии. Механизмы действия минеральных вод и грязей на функциональное состояние органов пищеварения", Железноводск - Ессентуки, 3¡.<огр

1991г.; "Психолого-деонтологические аспекты и новые направления в гастроэнтерологии. Поиски. Решения.", Смоленск - Москва, 1991г.; "Профилактическая медицина. Состояние и перспективы" , Ленинград, 1991 г.; " Хроническое воспаление и заболевания органов пищеварения ", Харьков, 1991 г.; " Клинические аспекты фармакотерапии и презентация нового в гастроэнтерологии. Проблемы гиполактазии", Смоленск - Москва, 1992 г.; "Развитие идей академика В.Х.Василенко в современной гастроэнтерологии", Москва, 1992 - 1993 гг.; "Спорные, противоречивые и нерешенные вопросы в гастроэнтерологии. Обоснование клинического использования препарата нормазе." Смоленск - Москва, 1993 г.; "Актуальные вопросы гастроэнтерологии и диетологии в практике военного врача", Санкт-Петербург, 1993 г.; на заседаниях гастроэнтерологической секции научного терапевтического общества имени С.П.Боткина г.Санкт-Петербурга (1993,1997,1998гг.); на научной конференции «Актуальные вопросы военно-морской и клинической медицины» (Санкт-Петербург,1995г.); на научной конференции «Судьба больных после стационарного лечения и оперативных вмешательств» (Смоленск-Москва, 1996г.); на научной конференции «Проблемы излечимости в гастроэнтерологии. Решенные и нерешенные клинические загадки» (Смоленск-Москва,1997г.); на секционных заседа-, ниях в рамках проведения Третьей и Четвертой Российской Гастроэнтерологической Недели (Москва, 1997,1998гг.), на Втором Европейском Конгрессе "Акупункгурные белые ночи" (Санкт-Петербург, 1997г.); на 1-й Российской научно-практической конференции терапевтов (Санкт-Петербург,1998г.); на Северо-Западной региональной гастроэнтерологической научно-практической конференции «Современная фармакотерапия болезней органов пищеварения» (Санкт-Петербург, 1998г.).

Внедрение в практику. Основные положения результатов исследования нашли применение в практической работе ¡клиники гастроэнтерологии Военно-медицинской академии, гастроэнтерологических отделений

Главного военного клинического госпиталя им. Н.Н.Бурденко, Военно-морского клинического госпиталя, Медико-санитарной части №7, больницы Святой Преподобномученицы Елизаветы г.Санкт-Петербурга.

Результаты диссертационного исследования применяются в учебном процессе при подготовке слушателей на кафедре гастроэнтерологии Военно-медицинской академии.

С использованием материалов диссертационного исследования подготовлены и изданы лекции для практических врачей: «Значение и принципы использования методов многомерного статистического анализа в гастроэнтерологии» (Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрок-тологии, 1995 г.); «Эрозивные состояния гастродуоденальной области» (Русский медицинский журнал, 1998 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 42- печатные работы, в том числе 11 статей в центральных медицинских журналах, имеющих методический характер.

Объем il структура диссертации. Диссертация изложена на 344 страницах машинописного текста и состоит из введения, 9 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 27 рисунками и 61 таблицей. Библиография включает 408 источников, из них 152 - иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В качестве базовых в исследовании использовались 4 терапевтических стационара г. Санкт - Петербурга: клиника госпитальной терапии Военно-медицинской академии (1985-1989 гг.), отделение гастроэнтероло-3*-

гии Медико-санитарной части N 7 (1991-1993 гг.), отделения гастроэнтерологии Военно-морского клинического госпиталя и больницы Святой Елизаветы (1993-1999гг). Всего в состав конечной выборки было привлечено 1575 больных язвенной болезнью(ЯБ), 1040 из них - ЯБ двенадцатиперстной кишки(ЯБДК), 535 - ЯБ жслудка(ЯБХ<). При этом 561 больной ЯБ (262-ЯБДК, 299-ЯБЖ) наблюдался ретро-, а 1014 больных ЯБ (778-ЯБДК, 236-ЯБЖ) - проспективно. Соотношение мужчин и женщин среди больных ЯБДК составило 3:1 ( 777 и 263 человека соответственно), среди больных ЯБЖ 1,6 : 1 (336 мужчин и 199 женшин). Средний возраст больных ЯБДК (32,4 ± 4,1 года) был достоверно (р< 0,05) меньшим, чем больных ЯБЖ (44,3 ± 4,9 года).

В качестве группы сравнения использовалась группа больных из 25 человек с различными вариантами хронического гастрита (гастродуодени-та) (М/Ж = 18/7, средний возраст 32,7 ± 3,2 года).

Контролем служила группа из 68 практически здоровых добровольцев, мужчин молодого возраста (23,2 ±1,2 года), разделенная на 3 сравнимые подгруппы. В отношении лиц групп контроля , сравнения и больных ЯБ, наблюдаемых проспективно, было предпринято общеклиническое, клинико-биохимическое, эндоскопическое, морфологическое, психофизиологическое и некоторые другие виды обследований, характер и полнота которых регламентировались как клиническими показаниями, так и необходимостью получения научно-аналитической информации в целях решения задач исследования.

Кратность выполнения исследований у больных с рецидивом ЯБ была обусловлена фазами существования язвенного дефекта (ЯД). Среди них выделяли: острую фазу, продолжительностью не более 3 дней от образования ЯД до формирования его максимальных размеров, стационарную фазу, продолжительностью от 12 (при локализации ЯД в луковице двенадцатиперстной кишки) до 25 дней (при локализации ЯД в желудке), когда ЯД больше не увеличивается в размерах, но и не уменьшается и фазу активной репара-

ции, когда ЯД последовательно сокращается в размерах до полного рубцевания.

В том числе выполнялись общеклинические анализы крови и мочи, копрограмма, биохимические исследования показателей белкового, липид-ного, углеводного обмена. Определялись: уровень антиоксидантньтх ферментов эритроцитов (каталазы и супероксиддисмутазы), некоторые показатели иммунологического статуса организма, содержание в сыворотке крови ферментов поджелудочной железы, механические параметры эритроцитов на основе степени их релаксации, концентрация электролитов методом пламенной фотометрии (калий и натрий) и с использованием стандартных методик (кальций, магний и хлор). Проводилось исследование фекалий на дисбактериоз. Применялись также следующие инструментальные методы: электрокардиография, эхокардиография, спирография, радиоизотопная ре-нография, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, эндоскопическое и рентгенологическое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки, исследование желудочной секреции фракционным методом и методом топографической функциональной шпрагастральной экспресс рН-метрии, исследование желчевыделительной функции с использованием дуоденального зондирования.

Биоптаты для гистологического исследования были получены у 224 больных ЯБЖ и 391 больного ЯБДК. Общее число исследованных гистологических препаратов составило 1894. Биопсионный материал фиксировался 10% нейтральным формалином, забуференным по Лилли, промывался, обрабатывался в спирт-хлороформовой проводке, заливался в парафин. Срезы толщиной 5 мкм на серийных гистологических препаратах окрашивались гематоксилином и эозином, по Ван-Гизон, альциановым-синим в сочетании с ШИК-реакцией, импрегнацией по Футу и по Гримелиусу, проводилась ПАС-реакция в прописи Лилли. Характер слизеобразующей функции эпителия оценивали, с помощью ШИК-реакции и окраски альциановым синим, идентификацию очагов фибриноидного некроза проводили по

'гг.то

Шуенинову. Характер и степень выраженности воспалительных изменений и нарушений микроциркуляции в гастродуоденальной слизистой оболочке оценивался по следующим критериям: характеру клеточной инфильтрации, наличию дилятации венул, артериол и капилляров, внутри-сосудистой агрегации, сладж-феномена, перизаскулярного отека, степени выраженности эрозирования слизистой оболочки. Helicobacter pylori (Hp) в слизистой оболочке желудка идентифицировали с помощью бактериоско-пического метода и уреазного теста. Окраску препаратов проводили по Ро-мановскому-Гимзе. Наличие уреазной активности в ткани биоптата определяли в пробирках содержащих 10 % раствор мочевины.

Психологическое и хронобиологическое обследование было проведено 49 больным ЯБЖ и 104 больным ЯБДК. Использовались следующие психологические тесты: выявление типов отношения к болезни по методу ТОБОЛ с интегральной оценкой степени социальной дезадаптации больных ЯБ, методика самооценки (САН) с субъективной бальной оценкой самочувствия, активности и настроения, исследование основных психологических качеств личности с использованием сокращенного варианта Миннесотского многопрофильного опросника (MMPI), а также цветовой тест Люшера. Регистрация основных хронобиологических параметров (время подъема, время отхода ко сну, время стула, время первого приема пищи) осуществлялось с точностью до пяти минут в течение всего срока наблюдения от поступления в стационар до выписки.

У 50 больных ЯБДК в качестве методов акупунктурной диагностики применяли тест Акабанэ с использованием аппарата "TEATEST", основанный на исследовании времени появления болевого ощущения на предъявление термического раздражителя в 12 симметричных точках акупунктуры и термометрический вариант теста Акабанэ с использованием электронного термометра ТЕМП-60 - корпоральный термометрический тест. Он основывался на полициклическом измерении температуры кожных зон в проекции точек акупунктуры, расположенных на концевых фалангах кистей и

стоп малоинерционным (температура измерялась в среднем 20 секунд) электронным термометром (точность измерения 0,1 °С, площадь термодатчика равна 1,5 мм2). Анализировались асимметрия температуры правой и левой половины тела, лабильность температуры точек акупунктуры и асимметрия лабильности. Корпоральный термометрический тест и тест Акабанэ проводились больным ЯБ в различные фазы течения рецидива заболевания.

Все клинические и лабораторно-инструментальные показатели, зарегистрированные у больных ЯБ, были адаптированы для математической обработки и изучались с использованием методов многомерного статистического анализа на ПЭВМ. В начале обработки всем показателям путем кодирования были приданы числовые метки. Выбор меток осуществлялся исходя из условия максимизации коэффициента корреляции между ними способом сведения к двоичным переменным, то есть использовался наиболее оптимальный метод дуального шкалирования в отношении качественных переменных, а количественные переменные изучались в абсолютном выражении. На каждом обследованном из состава выборки была произведена регистрация всех показателей, закодированных в дескрипторном словаре. Полученные данные обрабатывались с использованием следующих видов многомерного статистического анализа: корреляционного, линейного регрессионного, дисперсионного и дискриминантного.

Результаты исследования

Комплексный анализ клинического течения заболевания у больных ЯБ с оценкой его внегастродуоденальных проявлений позволил выявить ряд новых факторов, характеризующих нозологические особенности и гетерогенность ЯБ, связанные прежде всего с локализацией и фазой существования ЯД.

Так, у больных ЯБ на ранних этапах рецидива заболевания (в острую фазу существования ЯД и в начале стационарной фазы) отмечаются преходящие изменения функционального состояния органов пищеварительной системы в виде достоверного (р<0,05) увеличения частоты встречаемости признаков дискинезии желчевыводящих путей и кишечника с качественными и количественными изменениями состава кишечной микрофлоры, повышения выраженности феномена уклонения в кровь ферментов поджелудочной железы. В процессе формирования клинико-эндоскопической ремиссии ЯБ происходит восстановление размеров и тонуса желчного пузыря, нормализация процессов желчеобразования и жел-чевыделения, показатели содержания в крови ферментов поджелудочной железы приближаются к значениям референтных величин, регрессируют нарушения моторной функции кишечника, имеют место положительные изменения его эндоэкологии в виде увеличения представительства бифидо-и лактофлоры ( в 1,5-2 раза) и снижения - условно-патогенных микроорганизмов.

При исследовании сердечно-сосудистой системы в начале рецидива ЯБ диагностируется удлинение интервала ОТ (в среднем на 0,02 сек.), снижение фракции выброса левого желудочка (в среднем на 10%), также нивелирующиеся в фазу активной репарации. Параллельно в стационарную фазу рецидива ЯБ происходят изменения функции внешнего дыхания в виде уменьшения жизненной емкости легких (на 5% от должных величин), тогда как минутный объем дыхания, напротив, увеличивается (в среднем на 0,8 л/мин.). В фазу активной репарации эти изменения претерпевают обратное развитие. Данные особенности функционирования сопряженных систем (дыхательной и сердечно-сосудистой) обусловлены необходимостью интенсификации метаболизма для стимуляции репаративного процесса в стационарную фазу рецидива ЯБ.

Изменения функционального состояния мочевыделительной системы с увеличением клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции,

активизацией накопительно-выделительной функции почек также обнаруживаются в начале рецидива ЯБ и постепенно регрессируют в фазу активной репарации ЯД.

Полученные данные подтверждают, что у больных ЯБ в период рецидива заболевания изменения функционального состояния систем внутренних органов целостного организма подчиняются фазам клинического течения ЯБ. Трактовать их необходимо, рассматривая ЯБ с позиций, несущих в себе сочетание явлений патологического и адаптационно-приспособительного характера. Особое значение в реализации механизмов нормализации измененных функций принадлежит органо-тканевым, внутри- и межсистемным взаимодействиям. Характер органо-тканевых взаимоотношений отражает стадии язвенного процесса от момента образования ЯД до формирования послеязвенного рубца. Внутрисистемные взаимодействия реализуются на уровне содружественных изменений функционального состояния органов пищеварения (печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, кишечника) в зависимости от фазы существования ЯД. Межсистемные взаимодействия выявляются в виде изменений функционального состояния органов сердечно-сосудистой, дыхательной и мочевыделитель-ной систем в период рецидива ЯБ.

Одновременно у больных ЯБ изменяются биологические ритмы физиологических функций (времени пробуждения, отхода ко сну, дефекации). Так, острая фаза существования ЯД характеризуется ранним пробуждением и ранним позывом на дефекацию, поздним отходом ко сну. В стационарную фазу и в период активной репарации данные изменения претерпевают закономерную динамику: удлиняется сон (более чем на 2 часа), время дефекации смещается на более поздние часы. Кроме того имеют место позитивные изменения параметров самооценки адаптационно-компенсаторного характера в виде улучшения самочувствия и настроения, повышения активности. 5»./с/с

Направленность и характер спектра указанных изменений предопределяется не только фазой существования, но и локализацией ЯД. У больных ЯБДК лабильность самооценок и биологических ритмов физиологических функций является более выраженной по сравнению с больными ЯБЖ. Данный феномен, очевидно, отражает степень участия центральной и вегетативной нервной системы в механизмах формирования язвенного процесса применительно к его конкретной локализации.

Также установлено, что фаза активной репарации ЯД характеризуется регрессией социальной дезадаптации у 35 % пациентов, купированием явлений тревожности(с 36 - в острую фазу до 8% случаев), ипохондрии(с 12 до 8%), формированием гармонического типа отношения к болезни ( с 15 до 60%). Интерес представляет наличие выявленных взаимосвязей между показателями психологического тестирования и клиническими характеристиками ЯБ. Так, оказалось, что степень социальной дезадаптации личности больного ЯБ пропорциональна увеличению площади ЯД(г = 0,5)*, особенно при нарушении двигательной функции желудка в виде дуодено-гастрального рефлюкса (г = 0,61). Кроме того, установлено, что выраженность социальной дезадаптации коррелирует с наличием хронических эрозий слизистой оболочки желудка (г = 0,58), которые, в в свою очередь, ассоциировались с торпидным клиническим течением ЯБ.

Выраженность степени социальной дезадаптации оказалась также связанной со стрессирующими ситуациями семейного характера в анамнезе больных ЯБ, повышаясь у разведенных лиц (г=0,45) или потерявших спутника жизни (г = 0,47).

С другой стороны, для больных ЯБ с гармоничным отношением к болезни не характерна дисфункция кардии (г = 0,53). Напротив, характерным является увеличение толщины кожно-жировой складки [{а передней брюшной стенке (г = 0,47). Последнее обстоятельство представляется

* Здесь и далее в тексте представленные корреляционные зависимости являются статистически значимыми (р< 0,05).

особенно важным, поскольку свидетельствует о том, что отсутствие недостаточности питания не только способствует более благоприятному течению заболевания, но и формирует адекватное к нему отношение. Тревожный и ипохондрический типы отношения к болезни оказались достоверно связанными с увеличением площади ЯД (г = 0,56 и г = 0,46, соответственно). Помимо этого доя ипохондрического типа отношения к болезни были характерны запоры (г = 0,52) и гипертриглицеридемия (г = 0,49). Меланхолический тип отношения к болезни ассоциировался с сопутствующим острым (г = 0,51) и хроническим (г = 0,47) эрозивным поражением слизистой оболочки желудка.

Шизоидность, как свойство личности у больных ЯБ, оказалась связанной прямо пропорциональной зависимостью с длительностью срока рубцевания ЯД(г= 0,64) и отрицательной коррелятивной связью - р уровнем липопротеидов высокой плотности (г= -0,49).

При изучении акупунктурных меридианов, отражающих функциональное состояние внутренних органов у больных ЯБ в фазу рецидива заболевания с использованием методик акупунктурной диагностики (тест Акабанэ и корпоральный термометрический тест) было установлено, что у больных ЯБ в начальный период рецидива ЯБ имеет место повышение температуры тела более чем на 2°С во всех репрезентативных точках акупунктуры. Данный факт можно трактовать как общебиологическую реакцию, характеризующую изменение температурного гомеостазиса в условиях развития патологического процесса. По мере активации репарации и уменьшения интенсивности нейтрофилыюй инфильтрации слизистой оболочки желудка температура в репрезентативных точках акупунктуры снижается, приближаясь к урэвню, зарегистрированному у практически здоровых лиц.

Установлено также, что рецидив заболевания у больных ЯБ ассоциирован с изменениями гомеостазиса. В начальных стадиях существования ЯД выявляются изменения липидного обмена в виде повышения содержания Г*

холестерина (в среднем на 7 мг/дл) в основном за счет атерогенной фракции липоиротеидов низкой плотности, белкового метаболизма с изменением содержания в сыворотке крови общего белка (от 3 до 7г/л в зависимости от локализации ЯД) и креатинина (от 8 до 13 мкмоль/л), показателей клеточного и гуморального иммунитета.

Одним из механизмов формирования деструктивных изменений гастродуоденальной слизистой оболочки в условиях рецидива ЯБ является активация процессов перекисного окисления липидов , о чем свидетельствует понижение активности антиоксидантных ферментов (каталазы - в большей степени и супероксиддисмутазы - в меньшей).

Принципиально важно, что в условиях клинического течения ЯБ, когда ЯД существует и рубцуется в гастродуоденальной слизистой оболочке определенное время согласно месту своей локализации и в полной мере выполняет функцию коррекции гомеостазиса, на завершающих стадиях репаративного процесса снижается коэффициент атерогенности (на 0,74 у больных ЯБДК и 1,32 у больных ЯБЖ), достоверно (р<0,05) повышается уровень каталазы эритроцитов(на 8 % от исходного), снижается содержание всех классов иммуноглобулинов и достоверно (р<0,05) - Т - лимфоцитов хелперов, более чем на 10% от исходного повышается уровень общего белка и снижается уровень креатинина сыворотки крови.

Одним из наиболее специфичных реологических феноменов у больных ЯБ в ходе течения рецидива явился динамический анализ релаксационных свойств эритроцитов. Получены данные, что у больных ЯБ в фазу активной репарации ЯД имеется недостоверная (р>0,05), но четко очерченная тенденция (г = 0,41) к увеличению количества эритроцитов, имеющих относительно высокую жесткость плазмолеммы (пойкилоцитов, начальных форм, дискотороидов). Напротив, количество легкодиформируемых мелкошиповых клеток, несколько снижается. Данные изменения могут быть сопряжены с необходимостью увеличения фактического потребления кислорода у больных ЯБ в стационарную фазу существования ЯД, поскольку на-

личие в крови большого процентного содержания эритроцитов, имеющих мягкие плазмолеммы, способствует улучшешпо процессов межтканевого метаболизма и облегчают перфузию кислорода в ткани.

Анализ проницаемости гемосаливарного барьера для калия и натрия у больных ЯБ в зависимости от фазы существования ЯД позволил установить, что в период стационарной фазы существования ЯД соотношение содержания данных электролитов в стимулированной и базальной слюне больше 1,0, а в фазу активной репарации - меньше 1,0. Исследование биохимических показателей слюны позволяет определять не только фазы существования ЯД, но и его локализацию в пределах слизистой оболочки желудка. При анализе соотношения содержания щелочной фосфатазы в стимулированной слюне и крови установлено, что наименьшее количество щелочной фосфатазы секретируется в слюну при локализации язвы в области угла и верхней трети тела желудка, а наибольшее содержание щелочной фосфатазы в слюне отмечается при налипши язвы в антральном отделе желудка. Таким образом, учет и оценка показателей функционирования гемосаливарного барьера имеют принципиально важное значение в целях прогнозирования клинических особенностей заболевания при его неосложненном течении от момента образования ЯД вплоть до его репарации.

В этой связи необходимо учитывать полученные данные, согласно которым на особенности клинического течения ЯБ существенное влияние оказывает наличие сопутствующих заболеваний. Так, при ЯБ, сочетающейся с гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца, выявляется большая площадь образующихся язв вплоть до формирования гигантских, диаметром свыше 3 см:, ЯД, удлиняются (на 10-20 дней) сроки их заживления, более высок риск развития язвенного кровотечения (г = 0,64). Очевидно, что в основе более торпидного течения ЯБ, сочетающейся с указанными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, лежит синдром генерализованных циркуляторно - гипоксических расстройств, выраженные нарушения трофики на уровне гастродуоденальной слизистой оболочки, не-бг.ЮЮ

благоприятные сдвиги липидного обмена в сторону увеличения атероген-ных фракций липопротеидов. У 50% больных с сочетанием ЯБ, артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца в антралыюм отделе желудка выявляются хронические ("полные") эрозии, имеющие в составе морфологического субстрата очаги фиброза стромы и фибриноидного некроза собственной пластинки слизистой оболочки. Их следует расценивать в качестве местного морфологического маркера, объединяющего патологию органов кровообращения и желудочно-кишечного тракта. Наличие хронических эрозий утяжеляет клинические проявления ЯБ и является свидетелем торпидности репаративных процессов.

ЯБ, сочетающаяся с хроническими диффузными заболеваниями печени (хроническим гепатитом или циррозом) также характеризуется большей длительностью репаративных процессов с увеличением сроков заживления ЯД в 1,5 - 2 раза на фоне маломанифестной клинической картины заболевания. Неблагоприятным фактором, отягощающим клиническое течение ЯБ, в данном случае является выраженная атрофия слизистой оболочки желудка. Существенное значение принадлежит также снижению метаболических функций печени, принимающей участие в обеспечении ключевых механизмов гомеостазиса.

При сочетании ЯБ с желчнокаменной болезнью и хроническим панкреатитом, напротив, клинические проявления болевого абдоминального и диспептического синдромов весьма стойки и выражены, тогда как сроки достижения эндоскопическиой ремиссии достоверно не отличаются (р>0,05) от ЯБ с изолированным течением. Причина этого заключается с одной стороны в развитии синдрома взаимного отягощения при сочетанной патологии, а с другой - в сложности дифференцирования источника болевого синдрома, обусловленного как язвенным поражением гастродуоденальной слизистой оболочки, так и обострением желчнокаменной болезни или хронического панкреатита. Еще одной важной особенностью ЯБДК, сочетающейся с желчнокаменной болезнью и хроническим панкреатитом служит корреля-

ция с острым эрозированием слизистой оболочки желудка (г=0,48 и г=0,63 соответственно), свидетельствующая против пролонгации существования ЯД. Среди других особенностей клинического течения ЯБ, ассоциированной с желчнокаменной болезнью и/или хроническим панкреатитом следует выделить частое наличие астено-невротического синдрома как в случае ЯБЖ (1=0,73), так и в случае ЯБДК (г=0,61). Кроме того, для ЯБДК, ассоциированной с панкреатобилиарной патологией, характерным является нарушение функций кардии от ее вялого смыкания при хроническом панкреатите (г=0,54), вплоть до развития терминального эрозивного эзофа-гита при сочетании с желчнокаменной болезнью (г=0,49).

ЯБ, ассоциированная с мочекаменной болезнью, не имеет значимых различий (р>0,05) от ЯБ с изолированным течением ни по средним срокам регрессии клинических проявлений, ни по времени заживления ЯД. Среди заслуживающих внимание факторов следует отметить, что у больных ЯБЖ в сочетании с мочекаменной болезнью ЯД локализовался преимущественно в антралышм отделе желудка. Другим отличительным признаком, как и в предыдущем случае, явилось. нал!гчие острых эрозий в слизистой оболочке тела и антралыюго отдела желудка у 47,8% больных с сочетанием ЯБЖ и мочекаменной болезни.

Ретроспективное исследование клинических особенностей ЯБ в зависимости от инфицирования слизистой оболочки желудка Нр позволило выявить кардинальные анамнестические различия между больными ЯБ, ассоциированной с пилорическим хеликобактериозом и больными без Нр-инфекции (табл.1).

Как следует из таблицы 1, средний возраст начала заболевания ЯБ в группе неинфицированных Нр больных был достоверно ниже, нежели в группе больных с инвазией слизистой оболочки желудка Нр, независимо от локализации ЯД (в желудке или в луковице двенадцатиперстной кишки). Общее количество диагностированных рецидивов заболевания преобладало у больных ЯБ, ассоциированной с Нр-инфекцией. Если дебютом гаст-6

Таблица 1.

Данные анамнеза, характеризующие особенности клинического течения заболевания у больных ЯБ в зависимости от инвазии слизистой оболоч-

ки желудка Нр.

Показатели Клиническая форма ЯБ

ЯБЖ с Нр (I) ЯБЖ без Нр (11) Р* ЯБДК с Нр (III) ЯБДК без Нр (IV) р**

Длительность предъязвенного состояния, лет 7,2+1,5 1,1+0,3 <0,05 5,3+1,4 0,8±0,04 <0,05

Средний возраст диагностирования ЯБ, лет 43,3+2,8 35,1±1,7 <0,05 30,9+2,4 24,5±1,8 <0,05

Общее количество диагностированных рецидивов 3,2±0,6 1,4+0,3 <0,05 5,2±0,4 2,1+0,1 <0,05

В анамнезе язвенное кровотечение,п(%) 1(8,3) 3(27,3) - 4(8,9) 9(56,2) -

В анамнезе перфорация язвы,п(%) - - - 1(2,2) 2(12,5) -

Дебют ЯБ -деструктивное ослож-нение,п(%) - 2(18,3) - 8(50) -

"-достоверность различий между группами I и II;

■"♦-достоверность различий между группами III и IV.

родуоденальной патологии в последнем случае было постепенное развитие тех или иных клинических проявлений болевого абдоминального

и диспептического синдромов, с достаточно длительным периодом предъязвенного состояния, то в группе больных ЯБ без хеликобак-териоза слизистой оболочки желудка данный период был очень коротким, а у половины больных ЯБДК первым проявлением заболевания явилось развитие деструктивного осложнения (кровотечения или перфорации). Важно отметить, что 90% обследованных в данном случае признавали наличие в период осложненного дебюта ЯБ выраженного эмоционального стресса. Напротив, удельный вес осложненных форм ЯБ в группе больных, инфицированных Нр, оказался менее значительным. Полученные данные не подтверждают положение, согласно которому инфицирование слизистой оболочки желудка Пр у больных ЯБ способствует развитию деструктивных осложнений заболевания. Выявление указанных особенностей позволяет сформулировать гипотезу о наличии двух альтернативных путей формирования ЯБ: для одного из них существенным, но, по всей видимости, далеко не единственным фактором является инфицирование слизистой оболочки желудка Нр, тогда как другой отражает преимущественную значимость кортико - висцеральных патогенетических механизмов. Данная концепция обосновывает характер коррелятивных взаимосвязей между степенью инвазии слизистой оболочки желудка Нр и некоторыми особенностями психологического статуса обследованных: установлено, что наличие хеликобактерной инфекции слизистой оболочки желудка у больных ЯБ обратно пропорционально степени их социальной дезадаптации (г = - 0,52) и тревожности (г= -0,61).

Проблема адекватной оценки роли Нр-инфекции в формировании и последующем рецидивировании ЯБ тесно связана с тактикой лечения заболевания. Принципиально важно, что у больных ЯБ, получавших различные варианты комплексной антихеликобакгерной триплекс- и квадритерапии, включавшей блокатор протонной помпы, висмутсодержащий препарат, один или два антибиотика, на ее фоне могут развиваться как местные, на

уровне гастродуоденальной слизистой оболочки, так и общие, связанные с изменениями метаболизма, нежелательные эффекты (табл.2).

Таблица 2.

Местные и общие нежелательные эффекты комплексной(триплекс- и квадритерапии) Ж

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Местные Общие

1 .Гастрит тела желудка 1 .Метаболический ацидоз

2.Неполноценность послеязвенного 2.Атерогенная дислипопротеиде-

рубца мия

3.Контактная кровоточивость сли- 3.Повышение уровня глюкозы

зистой оболочки периульцерозной крови

зоны 4.Дисбактериоз

4.Гипертонус привратника 5.Активация перекисного окисле-

ния липидов

6.Лекарственная аллергия

Так, в гастродуоденальной слизистой оболочке на фоне лечения было отмечено усиление выраженности ее отека, степени гиперемии, от пятнистой до диффузной. Характерным явилось вовлечение в воспалительный процесс тела и в некоторых случаях дна желудка с развитием пангастрита. Отдельной большой проблемой явилась оценка качества по-слеязвенного рубца на фоне ускоренного рубцевания ЯД. При этом отмечалось преждевременное резорбцирование фибрина (на 3-5 сутки лечения) в области дна язвы с образованием очень рыхлого красного рубца. Полноценные грануляции в зоне язвенного кратера не образовывались. Неполноценность быстро сформированного рубца гистологически подтверждалась наличием в его субстрате микроабсцессов на фоне выраженной полиморфноклеточной воспалительной инфильтрации и недостаточной васкуляризации. Размеры рубца превосходили обычные для дуоде-

нальных язв и достигали 0,5-0,6 см в диаметре. Инструментальная пальпация показала наличие легкой контактной кровоточивости в зоне рубца и периульцерозной гастродуоденальной слизистой оболочке. Кроме того, при оценке состояния двигательной функции желудка на фоне комплексного лечения отмечалось повышение тонуса привратника.

При исследовании кала на дисбактериоз было установлено, что у 90% больных ЯБ на фоне лечения имело место возрастание количества грибов рода Candida и представительства условно-патогенной флоры кишечной палочки с атипичными свойствами, условно-патогенных энте-робактерий и энтерококков. Напротив, представительство главной микрофлоры кишечника (бифидо- и лактобактерий, полноценной кишечной палочки) прогрессивно снижалось.

Общие нежелательные проявления также заключались в том, что в условиях медикаментозной ахлоргидрии у больных ЯБ наблюдалось снижение рН крови на 0,03-0,09, соотносящееся с уменьшением содержания бикарбонатов плазмы крови (в среднем на 3 ммоль/л) и возрастанием уровня хлоридов (в среднем на 5 ммоль/л), то есть формировалась картина умеренно выраженного метаболического ацидоза.

К другим системным эффектам комбинированной терапии ЯБ следует отнести ее в целом отрицательное влияние на углеводный и ли-пидный гомеостазис. При этом у больных ЯБ зарегистрировано значимое (р<0,05) повышение уровня глюкозы (преимущественно в пределах нормальных величин) , триглицеридов сыворотки крови и атерогенной фракции липопротеидов низкой плотности. Отмечалось также снижение уровня антиоксидантных ферментов каталазы и супероксиддисмутазы (в среднем на 5-10%).

Методом коррекции некоторых нежелательных эффектов комбинированной противоязвенной терапии явилось включение в ее состав реки-цена-РД, назначаемого на весь период лечения рецидива заболевания. Реки-цен-РД относится к классу современных биологически активных фарма-

кологических средств пребиотического действия. В его состав входят клетки специально селектированного уникального штамма винных дрожжей -БассЬаготусез уии, которые сорбируются на пшеничные или ржаные отруби. Рекицен-РД обладает выраженным бифидо- и лактогенным эффектом. Восстановление нормального состава кишечной микрофлоры на фоне его приема одновременно сопровождалось гиполипидемическим действием, поскольку главная микрофлора кишечника способствует иссимиляции холестерина, его экскреции из организма в виде копростерина и окислению в желчные кислоты в печени. Другим положительным феноменом явилось увеличиние активности антиоксидантных ферментов эритроцитов (катала-зы и супероксиддисмутазы). Данное обстоятельство может быть связано с восстановлением системы глутатиона при нормализации состава кишечной микрофлоры.

"Также установлено, что нежелательные эффекты комплексной триплекс* и квадритерапии ЯБ не компенсируются стойкостью достигнутой в результате лечения ремиссии. Результаты проспективного наблюдения за 56 больными ЯБ, которым была проведена успешная эрадикация Нр, показали, та) через 6 месяцев у половины из них имело место обострение ЯБ, а в 25% случаев - рецидив заболевания, который не был достоверно связан (р>0,05) с реинфицированием слизистой оболочки желудка Нр. С учетом того, что ни комплексная противоязвенная терапия, обеспечивающая быструю клинико-эндоскопическую ремиссию ЯБ, ни 100% эрадикация Нр еще не гарантируют стойкости ремиссии заболевания вопрос о целесообразности проведения эрадикационной терапии конкретному больному ЯБ, ассоциированной с Нр, становится весьма ответственным и требует взвешенного, дифференцированного подхода. Возможно, что перспективы решения данного вопроса заключаются в необходимости идентификации структуры ДНК Нр методами генетических исследований у больного ЯБ с хеликобак-териозом слизистой оболочки желудка с целью выявления ульцерогенных штаммов Нр, содержащих вакуолизирующий цитотоксин. Следует также

учитывать такие факторы как степень инфицирования слизистой оболочки желудка Нр, частоту рецидивирования ЯБ, проводилась ли ранее эра-дикационная терапия, была ли достигнута успешная эрадикация, был ли в результате этого обеспечен стойкий противорецидивный эффект, развилось ли очередное обострение в связи с доказанным реинфицированием слизистой оболочки желудка Нр.

Важность пролонгированной коррекции нежелательных изменений гомеостазиса, развивающихся на фоне комбинированной противоязвенной терапии, была подтверждена результатами проспективного наблюдения за 30 больными ЯБ, которые в течение одного месяца после курса лечения в целях консолидации ремиссии заболевания получали антацидный препарат с высокой буферной емкостью маалокс,обладающий не только кислото-нейтрализующим, но и адсорбционным, а следовательно - гиполипидемиче-ским эффектом и препарат антиоксидантного действия тонарол. Оказалось, что несмотря на реколонизацию в слизистой оболочке желудка Нр у 40% обследованных по истечении 6 месяцев после основного курса лечения, рецидив 5ГБ развился только у 3 пациентов (10%).

Помимо прогнозирования, возможности развития нежелательнных эффектов лечения и разработки методов их коррекции принципы оптимизации фармакотерапии ЯБ должны учитывать такие факторы как фаза существования ЯД, локализация и площадь язв, особенности клинического течения ЯБ, характер сопутствующей патологии. Так, в острую фазу существования ЯД (не более 3-х дней от начала обострения) и в первые 3-4 дня стационарной фазы показано назначение эффективных ингибиторов желудочной секреции (блокаторов протонной помпы или Нг-гистаминовых блокато-ров) (рис.). Это обусловлено необходимостью быстрого купирования кли-шгческих синдромов и минимизации риска развития деструктивных осложнений. Последующее лечение в стационарную фазу и фазу активной репарации следует осуществлять ингибиторами желудочной секреции менее способствующими ускоренному рубцеванию ЯД (селективный блокатор М-

Рис. Выбор средств противоязвенной терапии в зависимости от фазы существования язвенного дефекта. По оси абсцисс - время существования язвенного дефекта в днях (X]. . . Хп) по фазам:

I - острая фаза; II - стационарная фаза;Ш - фаза активной репарации.

По оси ординат - площадь язвенного дефекта в см2 (У].. .Уп=0). ■

-Блокаторы протонной помпы и Нг-гистаминовые блокаторы;

-М-холинолитики, антацидные, цитопротективные препараты.

холинорецепторов гастроцепин) и/нли наиболее сбалансированными антацидными средствами с высокой кислотонейтрализующей активностью (маалокс, протаб, магалфил).

Анализ эффективности различных схем лечения в зависимости от локализации ЯД позволил установить, что для лечения ЯБЖ оптимальным в целях скорейшего купирования клинических проявлении и заживления язв в должные сроки является применение цитопротективных средств (вентер), отсутствие которых приводит к удлинению сроков достижения эндоскопической ремиссии. При выраженной гиперсекреции и гиперхлоргидрии показано их назначение в сочетании с Нг-гистаминовыми блокаторами. Одновременное назначение больным ЯБЖ омепразола и вентера способствовало быстрой регрессии жалоб, но не имело явных преимуществ в сроках заживления язв, вероятно, вследствие слабого действия вентера в условиях медикаментозно индуцированной ахлоргидрии.

На эффективность лечения рецидива ЯБДК существенное влияние оказывало состояние желудочной секреции. При этом назначение омепразола обеспечивало более быстрое (в среднем за 2 дня) купирование проявлений болевого абдоминального и диспептического синдромов по сравнению с другими средствами фармакотерапии ЯБ. Однако, сроки заживления ЯД у больных, получавших маалокс в виде монотерапии или в комбинации с де-нолом, лишь за первые 2 недели уступали таковым у больных, получавших омепразол или другие ингибиторы Н7К+-АТФ-азы и становились сопоставимыми с ними при проведении контрольных исследований по истечении 4-х недель наблюдения. Причина подобного феномена может объясняться наличием выявленной отрицательной корреляционной зависимости между сроком рубцевания язв за 2 недели наблюдения и уровнем интрага-стрального рН (г = - 0,55). Напротив, между сроком рубцевания язв за 4 недели наблюдения и уровнем рН значимая связь отсутствует.

По-видимому, это может означать, что преимущества омепразола в первые 2 недели наблюдения объясняются его способностью вызывать

существенный сдвиг интрагастрального рН в сторону основных значений ( от 1,3 ± 0,5 до 5,9 ± 0,4), а следовательно, эффективностью в отношении больных со значительно повышенным уровнем секреции соляной кислоты. В то же время маалокс, кислотонейтрализующее действие которого развивается постепенно и не вызывает столь выраженного сдвига рН (от 1,5 ± 0,5 до 4,4 ± 0,6), обладает максимальной эфективностью в отношении больных с нормальными и умеренно повышенными показателями секреции.

С учетом полученных данных формируется мнение, что антациды , холинолитики и цитопротективные средства должны являться терапией 1-й очереди для лечения ЯБ, тогда как Н2 -гистаминовые блокаторы и блокаторы протонной помпы - терапией 2-й очереди, которая должна применяться по определенным показаниям (табл.3).

Отдельной проблемой является разработка тактики. лечения больных ЯБ, не инфицированных Нр, но имеющих, как правило, высокий уровень социальной дезадаптации, склонных к тревоге и депрессии. При лечении таких больных эффективным оказалось дополнительное назначение препаратов с транквилизирующим (фенибут) или анксиолитическим действием (коаксил). Их включение в состав противорецидивной терапии позволило, по данным динамического наблюдения за 20 больными ЯБ, уменьшить частоту рецидивирования в 2 раза по сравнению с больными, получавшими только ингибиторы желудочной секреции и/или кислотонейтрализующие препараты.

Тактика лечения ЯБ, сочетающейся с другими заболеваниями, также имеет свои особенности. Установлено, что при лечении ЯБ прежде всего с локализацией ЯД в желудке в сочетании с гипертонической и /или ишемической болезнью сердца в целях консолидации ремиссии показано назначение препаратов, обладающих суммарным положительным эффектом. К ним относятся блокаторы кальциевых каналов, оказывающие гипотензивное, антиангинальное и кислотоингибирующее действие. По данным исследования наиболее стойкий противорецидивный эффект

Таблица 3

Показания к выбору препаратов 2-ой очереди при лечении ЯБ (Нг-гистаминовые блокаторы и блокаторы протонной помпы).

Показания Критерии выбора

1 .Частые рецидивы 1-2 раза в год и чаще

2,Труднорубцующиеся язвы Свыше 45 дней в желудке и 25 дней в луковице двенадцатиперстной кишки

3.Большие размеры ЯД Более 1,5 см в желудке и 0,8 см в луковице двенадцатиперстной кишки

4.3начительно повышенный уровень секреции соляной кислоты Базальный рН тела желудка <1,4

5.Наличие сопутствующего эрозивного гастродуоденита Хронические эрозии слизистой оболочки желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки

6.Осложненное течение заболевания Язвенные кровотечения или перфорация язвы в анамнезе

7.Установка на эрадикацию из слизистой оболочки желудка Нр Применение в составе комплексной триплекс- и квадритерапии ЯБ

8.Острая фаза существования ЯД и начало стационарной фазы Первые 5-7 дней от момента начала рецидива ЯБ'

9.Неэффективность применения препаратов 1 -ой очереди Отсутствие достижения клинико-эндоскопической ремиссии ЯБ в определенные сроки

достигался при использовании их пролонгированных форм, в частности, кордипина - ретард.

При лечении больных с сочетанием ЯБ и хронического панкреатита эффективным в целях более быстрого купирования клинических проявлений оказалось включение в состав лечебного комплекса миотропных спазмолитиков и/или холинолитиков. Дополнительное назначение таким больным в период рецидива ЯБ холинолитика бускопана или спазмолитика дицетеля позволило добиться достоверного (р<0,05) уменьшения длительности болевого абдоминального синдрома (на 2,4+0,1 и 2,7±0,2 дня соответственно).

Таким образом, принципы рациональной фармакотерапии ЯБ могут быть сведены к следующему:

¡.Учет особенностей клинического течения ЯБ по данным анамнеза. Необходимо выяснить возраст начала заболевания, длительность предъ-язвенного состояния, частоту рецидивов ЯБ, наличие и характер имевших место осложнений, особенности предшествующего лечения и его клиническую эффективность.

2.0пределение характера сопутствующей патологии и оценка ее влияния на клиническое течение ЯБ.

3.Диагностика инфицирования слизистой оболочки желудка Нр, степени выраженности геликобактерной инвазии, проводилась ли ранее анти-хеликобактерная терапия, была ли достигнута эрадикация Нр.

4.Проведение ряда клинических, биохимических, иммунологических, морфологических, инструментальных исследований для уточнения наиболее важных параметров гомеостазиса и изменений функционального состояния систем внутренних органов у больных ЯБ с целью создания более совершенных представлений об индивидуальных особенностях течения заболевания.

5 .Уточнение основных психологических свойств личности больного ЯБ и типа отношения к болезни.

6.Прогнозирование развития нежелательных эффектов противоязвенной терапии и предложение методов их коррекции.

Проведенное изучение внегастродуоденальных проявлений ЯБ и сформулированные принципы оптимизации фармакотерапии заболевания могут способствовать углублению знаний о ЯБ как о заболевании целостного организма и совершенствованию практики лечебно-диагностической работы в отношении больных данной категории.

Выводы

1. У больных язвенной болезнью в период рецидива заболевания выявляются изменения функционального состояния сердечно-сосудистой, дыхательной, мочевыделительной, гепатобнлиарной систем и кишечника, связанные с локализацией язвенного дефекта и фазой его существования. Данный факт подтверждает концепцию о природе язвенной болезни как о патологии целостного организма.

2. Клиническое течение рецидива язвенной болезни сопровождается закономерными изменениями ряда биологических ритмов физиологических функций (времени пробуждения, отхода ко сну, дефекации) и показателей самооценки (активности, самочувствия, настроения). Характер указанных изменений определяется локализацией язвенного дефекта и фазой его существования.Для больных с локализацией язвенного дефекта в луковице двенадцатиперстной кишки характерна более высокая, по сравнению с больными с язвой желудка, лабильность и в целом положительная динамика хронобиологических характеристик и параметров самооценки по мере достижения клинико-эндоскопической ремиссии заболевания. Параллельно индукция ремиссии язвенной болезни характеризуется снижением степени социальной дезадаптации пациентов, формированием гармоничного типа отношения к болезни, а также изменениями некоторых

других характеристик психологического статуса позитивной направленности.

3. При рецидиве заболевания у больных язвенной болезнью имеют место значимые изменения при определении чувствительности на термический раздражитель (тест Акабанэ) и температурных характеристик (корпоральный термометрический тест) в репрезентативных точках акупунктуры. Наличие указанных изменений. подтверждает общебиологическую природу заболевания, с одной стороны, и позволяет прогнозировать характер его клинического течения , с другой.

4. У больных язвенной болезнью в начальный период рецидива заболевания определяются изменения релаксационных свойств эритроцитов, связанные с динамикой соотношений их мягких и жестких, труднодефор-мнруюшихся форм.Характер указанных соотношений определяется фазой существования язвенного дефекта и необходимостью обеспечения адекватной микроциркуляции в гастродуоденальной слизистой оболочке в целях индукции репаративного процесса. Кроме того, выявляются следующие изменения гомеостазиса: повышение содержания холестерина, липопротси-дов низкой плотности, креатинина, показателей клеточного и гуморального иммунитета, уменьшение активности антиоксидантных ферментов (катала-зы н супероксиддисмутазы). Имеет место закономерная динамика показателей, отражающих функционирование гемосаливарного барьера. Исследование фекалий на дисбактериоз выявляет уменьшение содержания бифидум- и лактобактерий и увеличение представительства условно-патогенной флоры. Все указаные изменения имеют тенденцию к нивелированию по мере достижения клинико-эндоскопической ремиссии заболевания.

5. Язвенная болезнь, сочетающаяся с заболеваниями других внутренних органов имеет существенные клинические и прогностические отличительные особенности: при сочетании с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца) отмечается, как правило, торпидный характер клинического течения (большая пло-

щадь язвенных дефектов, чаще выявляются длительнорубцующиеся язвы, выше риск геморрагических осложнений); при сочетании с хроническим гепатитом и циррозом печени заболевание достаточно редко рецидивирует (1 раз в 2 года и реже), клинические проявления болевого абдоминального и диспептического синдромов выражены умеренно, однако, площадь образующихся язв больше и сроки их заживления выше, нежели чем при изолированной язвенной болезни; при сочетании с желчно-каменной болезнью и/или хроническим панкреатитом такие особенности клинического течения как частота рецидивирования, площадь образующихся язвенных дефектов, сроки их заживления существенно не отличаются от язвенной болезни с изолированным течением, но выраженность клинических проявлений и сроки их регрессии на фоне лечения достоверно выше.

6. Язвенная болезнь, не ассоциированая с Helicobacter pylori, характеризуется редко рецидивирующим течением, но частыми деструктивными осложнениями (язвенное кровотечение или перфорация). У 30 % больных без хеликобактериоза слизистой оболочки желудка деструктивные осложнения при отсутствии предшествующих клинических проявлений являются дебютом язвенной болезни. Можно предположить наличие двух альтернативных путей формирования язвенной болезни: один из них реализуется с участием Helicobacter pylori и характеризуется постепенным развитием, тогда как для второго, не связанного с хеликобактериозом, более характерно острое начало и связь с психоэмоциональным перенапряжением, отражающая преимущественную роль кортико-висцеральных механизмов в патогенезе язвообразования.

7. Комбинированная триплекс- и квадритерапия язвенной болезни сопровождается развитием ряда местных и общих нежелательных эффектов, главными из которых являются: низкое качество быстро сформированного послеязвенного рубца, присоединение фундального гастрита, нарушение моторно-эвакуаторных взаимоотношений в гастродуоденальной зоне, метаболический ацидоз, дисбактериоз, атерогенная дислипопротеидемия,

снижение активности антиоксидантных ферментов, лекарственная аллергия. При дополнении комплексной противоязвенной терапии фармакологическими средствами с пребиотическими свойствами происходит нивелирование ряда нежелательных эффектов: уменьшается уровень атерогенных ли-попротеидов низкой плотности и возрастает содержание анти-атерогенной фракции липопротеидов высокой плотности; выявляется увеличение представительства главной (бифидо- и лактобактерии) и уменьшение представительства условно-патогенной микрофлоры кишечника при исследовании кала на дисбактериоз; возрастает активность антиоксидантных ферментов эритроцитов (каталазы, супероксиддисмутазы). Также отмечаются положительные изменения релаксационных свойств эритроцитов с увеличением содержания их мягких, легкодеформируемых форм.

8. Фармакотерапия язвенной болезни должна основываться на следующих принципах: анализ особенностей клинического течения язвенной болезни (частота рецидивирования, наличие осложнений, характер сопутствующей патологии); учет наличия инфицирования слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori; оценка основных параметров язвообразования (локализация язв, их площадь, фаза существования язвенного дефекта); оптимально возможное определение ряда показателей, обеспечивающих гомеостазис (белковый, углеводный и липидный обмен, показатели перекисного окисления липидов, состояние микробиоценоза толстой кишки, релаксационные свойства эритроцитов); исследование функционального состояния сердечно-сосудистой, дыхательной, мочевыделительной, гепатобилиарной систем и кишечника; регистрация основных хронобиологических характеристик и изучение особенностей психологического статуса; прогнозирование развития нежелательных эффектов противоязвенной терапии и их коррекция.

Практическиерекомендации

Для внедрения в практику здравоохранения рекомендуется:

1. Оценку закономерных изменений функционального состояния внутренних органов и показателей гомеостазиса у больных с рецидивом язвенной болезни с их соответствующей клинической интерпретацией проводить с учетом фазового характера существования язвенного дефекта.

2. Осуществлять динамическое изучение биологических ритмов физиологических функций, параметров самооценки и особенностей психологического статуса у больных с рецидивом язвенной болезни с целью про-гнозировния основных параметров язвообразования, сроков индукции кли-нико-эндоскопической ремиссии заболевания и оптимизации тактики его лечения.

3. Характер и продолжительность противоязвенной терапии должны определяться особенностями клинического течения язвенной болезни (частота рецидивирования, склонность к развитию деструктивных осложнений, ассоциация с Helicobacter pylori), основными параметрами язвообразования (площадь, количество язв, их локализация) и фазой существования язвенного дефекта.

4. Больным с рецидивом язвенной болезни в острую фазу существования язвенного дефекта в целях эффективного купирования клинических проявлений заболевания и минимизации угрозы деструктивных осложнений показано назначение ингибиторов протонной помпы или Нг-гистамииовых блокаторов.Последующее долечивание следует осуществлять с использованием антацидов с высокой кислотонейтрализующей активностью или препаратов с цитопротективными свойствами.

5. Лечение больных язвенной болезнью, сочетающейся с заболеваниями сердечно-сосудистой, мочевыделителыгай, гепатобнлиарной систем и поджелудочной железы необходимо коррегировать с учетом характера

сопутствующей патологии. В частности, при сочетании язвенной болезни с гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца клинически целесообразно использование препаратов, обладающих суммарным положительным эффектом, например, антагонистов кальция , а при сочетании язвенной болезни и хронического панкреатита оправдано включение в состав лечебного комплекса миотропных спазмолитиков и/или холинолити-ков.

6. При назначении больным язвенной болезнью комбинированной противоязвенной терапии необходимо прогнозировать развитие нежелательных эффектов, для минимизации которых целесообразно использовать фармакологические средства с пребиотическими свойствами, оказывающие положительное влияние на состояние липидного обмена, антиоксидантных систем и эндоэкологию толстой кишки, а в целях консолидации ремиссии язвенной болезни назначать препараты антиоксидантного действия.

7. Противорецидивное лечение больных язвенной болезнью, не инфицированных Helicobacter pylori, но имеющих высокий уровень тревожности и социальной дезадаптации со склонностью к развитию деструктивных осложнений проводить с включением в состав лечебного комплекса препаратов с транквилизирующим и анксиолитическим действием.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1. Эрозивные изменения гастродуоденальной слизистой оболочки -предъязвенное состояние? //Клиническая медицина.-1991 .-T.69.N 11.-С. 57-59.(совместно с Гриневичем В.Б., Григорьевым Е.П., Калининым А.В.).

2. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в сочетании с эрозиями // Врачебное дело.-1991.-N4,-С.40-43. ( совместно с Гриневичем В.Б., Ткаченко Е.И., Вологжаниным Д.А. и др.).

3. Течение репаративного процесса у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки (клинико-статистическое исследование) //

Терапевтический архив.-1993. -Т.65,Ы 2 - С.15-17. (совместно с Грине-вичем В.Б.,Ткаченко Е.И.).

4. Анализ факторов, определяющих степень рубновой деформации луковицы двенадцатиперстной кишки у больных язвенной болезнью // Санаторно-курортное лечение больных с заболеваниями органов пищеварения и с сахарным диабетом. Материалы науч.-практ. конф. врачей Ессентукского центрального воен. санатория,- Ессентуки, 1994.-С.84-85.(совместно с Гриневичем В.Б., Пекшевым А.П.,Ивлюшовой Д.В.).

5. Дифференциальная диагностика заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки неязвенной природы от язвенной болезни путем определения соотношения значений содержания пировиноградной кислоты в стимулированной и базальной слюне // Там же.-С.81-82.(совместно с Гриневи-чем В.Б., Мелкумовым С.П.).

6. К вопросу о клиническом течении язвенной болезни в сочетании с фолликулярным дуоденитом // Там же.-С.11-12. (совместно с Гриневи-чем В.Б.,Ткаченко Е.И., Мелкумовым С.П.).

7. Диспепсия неязвенной природы у военнослужащих в условиях эколого-профессионального напряжения // Военно-медицинский журнал.-1994.-И 6 -С.25-27. (совместно с Гриневичем В.Б., Мелкумовым С.П.).

8. Острые и хронические гастродуоденальные эрозии: особенности этиологии, патогенеза, клиники и диагностики // Клиническая медицина.-1994.-Т.72,Ы6.-С.35-38. (совместно с Гриневичем В.Б., Вологжаниным Д.А.).

9. Эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки // Санкт-Петербургские врачебные ведомости,-1994.-К 5.-С.21-25.(совместно с Гриневичем В.Б., Ткаченко Е.И.).

10. Клинико-морфологическая характеристика заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки неязвенной природы у лиц молодого возраста // Российский гастроэнтерологический журнал.-1995.-М 3.-С.21-25. (совместно с Гриневичем В.Б., Ткаченко Е.И., Мелкумовым С.П.).

-4011. Клинико-морфологическая характеристика синдрома неязвенной диспепсии //Терапевтический архив.- 1995.-Т.67,N2 - С.30-33. (совместно с Гриневичем В.Б., Ткаченко Е.И., Мелкумовым С.П.).

12. Клиническое и прогностическое значение исследования гемато-саливарных взаимоотношений при язвенной болезни // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-1995.-T.5,N 3.-С.41-45.(совместно с Гриневичем В.Б., Ткаченко Е.И., Шкловским Б.Л.).

13. Полные эрозии желудка - прогностический критерий заболеваний органов кровообращения // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-1995.Т.5,N 3.-Прил.1.-С.239. (совместно с Гриневичем В.Б., Мелкумовым С.П.).

14. Факторы риска осложнения язвенной болезни перфорацией // Там же.-С.69.(совместно с Гриневичем В.Б., Мелкумовым С.П.).

15. Дислипопротеидемия обуславливает особенности клинического течения рецидивирующей формы хронического панкреатита // Судьба больных после стационарного лечения и оперативных вмешательств. Тр.науч.-практ. конф. - Смоленск, 1996.-С.331-334. (совместно с Гриневичем В.Б., Константиновым В.О., Щербиной H.H.).

16. Состояние гастродуоденальной слизистой оболочки - местный нозос-пе- цифический маркер хронических заболеваний органов пищеварения // Там же.-С.325-327. (совместно с Гриневичем В.Б., Коваленко В.И., Мех-тиевым С.Н. и др.).

17. Уровень креатинина в крови и слюне больных язвенной болезнью отражает особенности клинического течения заболевания // Там же.-С.327-331. (совместно с Гриневичем В.Б., Ткаченко Е.И.).

18. Клиническое значение состояния гастродуоденальной слизистой оболочки у больных с хроническими заболеваниями органов пищеварения // Российский журнал гастроэнтерологии,гепатологии,колопроктологии.-1996,- T.6,N 4,- Прип. 3,- С.29-30.(совместно с Гриневичем В.Б., Коваленко В.И., Мехтиевым С.Н.и др.).

19. Стратегия и тактика лечения гастродуоденальных язв // Там же,-С.327.(совместно с Гриневичем В.Б., Ткаченко Е.И., Першко A.M. и др.).

20. Реогастрография в оценке эффективности лечения язвенной болезни // Клиническая лабораторная диагностика - состояние и перспективы.Материалы науч.-практ. конф.-СПб., 1996.-С.32-33.(совместно с Ткаченко Е.И., Саблнным O.A.,Богомоловым П.О. и др.).

21. Уровень креатинина в крови и слюне - прогностический критерий клинического течения язвенной болезни // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1996.-T.6,N1.-С.58-62. (совместно с Гриневичем В.Б., Ткаченко Е.И.).

22. Анализ частоты рецидивирования язвенной болезни в зависимости от характера лечения и ассоциации с пилорическим хеликобактером // Проблемы излечимости в гастроэнтероэнтерологии.Тр. науч.- практ. конф. -Смоленск ,1997-С.23-26. (совместно с Гриневичем В.Б., Ткаченко Е.И., Першко A.M. и др.).

23. Комплексная противоязвенная терапия: доводы за и против // Там же .- С. 17-22. (совместно с Гриневичем В.Б., Ткаченко. Е.И., Константиновым В.О.).

24. Особенности клинического течения язвенной болезни и хронического эрозивного гастродуоденита при сочетании их с патологией других органов // Там же,- С.131-135.(совместно с Гриневичем В.Б., Ткаченко Е.И., Першко A.M.).

25. Дифференцированный подход к выбору тактики лечения язвенной болезни // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-1997.-Т.7, N 5. - Прил. 4.-С.22. ( совместно с Гриневичем В.Б.,Ткаченко Е.И.).

26. Частота рецидивирования язвенной болезни в зависимости от ассоциации с пилорическим хеликобактером // Там же.-С.23.(совместно с Гриневичем В.Б.).

27. Корпоративный термометрический тест в оценке эффективности лечения язвенной болезни желудка и 12-ти перстной кишки // Акунунктурные белые ночи.Материалы 2-го Европ. конгр - СПб., 1997-С.118. (совместно с Гриневичем В.Б., Орлом В.И.).

28. О "заинтересованности" каналов желудка и тонкой кишки при язве 12-ти перстной кишки И Там же.-С.117. ( совместно с Гриневичем В.Б., Орлом В.И., Качаном А.П.).

29. Новые горизонты проблемы терапии язвенной болезни // Успехи в

военно-морской терапии и кардиологии. Материалы конф.-СПб.,1997,-

С.272-276. (совместно с Гриневичем В.Б., Ткаченко Е.И., Федоровым Ю.П.).

30. Особенности клинического течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки,сочетающейся с гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения. Тез.докл.науч.конф.-СПб., ВМедА,1997.-С.73. (совместно с Гриневичем В.Б., Ласым В.П., Долгачевым O.A. и др.).

31. Типы патоморфологических реакций гастродуоденальной слизистой оболочки у больных с хроническими заболеваниями органов пищеварения И Там же,-С.310. (совместно с Гриневичем В.Б., Мехтиевым С.Н., Пер-шко A.M. и др.).

32. Акупунктурная диагностика репаративных процессов при язвенной болезни //1-я Российская науч.-практ. конф. терапевтов.Сб. тез. докл.-СПб.,1998.-С.22-23. (совместно с Гриневичем В.Б., Орлом В.И., Мехтиевым С.Н.).

33. Биоритмологические аспекты язвенной болезни в фазе рецидива заболевания // Там же.-СД9-20. (совместно с Гриневичем В.Б., Шемеровским К.А., Мехтиевым С.Н.).

34. Ланзап (лансопразол) в лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Там же.-С.24. (совместно с Гриневичем В.Б., Першко A.M., Ткаченко Е.И.).