Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Внебольничная пневмония в Карелии: особеннсоти этиопатогенеза и клинической картины

ДИССЕРТАЦИЯ
Внебольничная пневмония в Карелии: особеннсоти этиопатогенеза и клинической картины - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Внебольничная пневмония в Карелии: особеннсоти этиопатогенеза и клинической картины - тема автореферата по медицине
Карапетян, Татьяна Алексеевна Санкт-Петербург 2008 г.
Ученая степень
доктора медицинских наук
ВАК РФ
14.00.43
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Внебольничная пневмония в Карелии: особеннсоти этиопатогенеза и клинической картины

На правах рукописи

КАРАПЕТЯН Татьяна Алексеевна

0031G9348

ВНЕБОЛЬНИЧНАЯ ПНЕВМОНИЯ В КАРЕЛИИ: ОСОБЕННОСТИ ЭТИОПАТОГЕНЕЗА И КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ

специальность 14 00 43 - «пульмонология»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

í 5 L'í W 1GG5

Санкт-Петербург, 2008

Диссертация выполнена на кафедре семейной медицины (общей врачебной практики) Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Петрозаводский государственный университет» (ПетрГУ)

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Доршакова Наталья Владимировна

доктор медицинских наук, профессор Трофимов Василий Иванович

доктор медицинских наук, профессор Собченко Светлана Александровна

доктор медицинских наук, доцент Казанцев Виктор Александрович

Ведущая организация:

Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет»

Защита диссертации состоится « // » ШСЧ^С- 2008 г в

<5 часов

на заседании Диссертационного совета Д 208 090 02 при НИИ пульмонологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им И П Павлова по адресу 197089, г Санкт-Петербург, ул Рентгена, д 12

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им И П Павлова по адресу 197022, г Санкт-Петербург, ул Л Толстого, д 6/8

Автореферат разослан « ¡// » _2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета дмн, профессор

Александров А Л

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Внеболышчная пневмония (ВП) представляет серьезную медико-социальную проблему здравоохранения России, так как является распространенной патологией, поражающей различные возрастные группы населения, с сохраняющимся высоким уровнем заболеваемости, зачастую с осложненным и затяжным течением, обусловливающим значительную временную потерю трудоспособности и затраты на лечение, а также с достаточно высоким уровнем смертности, несмотря на очевидный прогресс в лечении заболевания (Чучалин А Г, 2003, 2006) Сложившаяся ситуация актуальна и для Республики Карелия, где за последние 14 лет заболеваемость ВП возросла с 5 до 15 человек на 1000 взрослого населения в год, продолжительность лечения в стационаре увеличилась с 14 до 20,4 койко/дня, число случаев временной нетрудоспособности в 2006 г составило 0,5 на 100 работающих, а средняя длительность одного случая - 22,5 суток, летальность увеличилась с 1 до 7,5 % и чаще стали встречаются деструктивные формы болезни

Возбудителями ВП могут являться S pneumoniae, Н influenzae, М pneumoniae, С pneumoniae, Legionella spp , S aureus, грамотрицательная флора и хотя большинство случаев патологии обусловлено четырьмя первыми инфекционными агентами (Новиков Ю К, 2006, Чучалин А Г и соавт, 2006), этиологический спектр зависит от возраста больного, сопутствующей патологии и тяжести болезни На протяжении последних лет во всем мире наблюдается стремительный рост резистентности возбудителей пневмонии к антибактериальным препаратам (АБП) (Сидоренко С В, 2002, Страчунский J1 С, 2002, 2007, Heilmann S et al, 2003, Edelstein P H , 2004) В России, по данным многоцентровых исследований ПеГАС, на долю штаммов S pneumoniae, толерантных к пенициллину, приходится не более 10%, к эритромицину - порядка 8,2-6,6%, в тоже время высока резистентность к тетрациклинам (27,329,6%) и ко-тримоксазолу (31,7-40,7%), но показатели устойчивости сильно отличаются в различных регионах внутри страны

Известно, что ряд микроэлементов (МЭ) жизненно необходим для человека, т к они являются кофакторами или простетическими группами ферментов, определяя скорость биохимических реакций, протекающих в организме (Ноздрюхина J1 Р , 1977, Смоляр В И , 1989, Chen J R et al, 2000) Отклонения в содержании МЭ, дисбаланс металлолиганд-ного гомеостаза, вызванные пищевыми, экологическими, климатогео-графическими факторами ухудшают состояние организма (Агаджа-

нян Н А , Скальный А В , 2001, Ребров В Г, 2003) Результаты немногочисленных исследований свидетельствуют о возможной роли нарушений микроэлементного статуса человека в патогенезе заболеваний органов дыхания (Зайко А А , 2003, Крупина Т В , 2003, Некрасов В И, 2005) Без нормализации баланса МЭ лечебно-профилактические воздействия (курсы витаминов, лекарственных средств) либо недостаточны, либо вообще безуспешны, т к деформированный минеральный обмен изменяет фармакокинетический и фармакодинамический ответ на воздействие лекарственных препаратов (Кудрин AB и др, 2000, Кукес В Г , Тутельян В А , 2001, Скальный А В , 2002, 2004, Коровина Н А и др , 2003, Bureau I et al, 2002)

В развитии многих заболеваний, включая воспаление легких, важную роль играет окислительный стресс (Соодаева С К, 2004,2006, Mac Nee W,

2001, Kelly F J , 2003) Основной причиной его развития является дисбаланс в системе «оксиданты - антиоксиданты», выражающийся в повышенном образовании метаболитов кислорода и ослаблении антиокси-дантной защиты (АОЗ) Чрезмерное свободнорадикальное окисление (СРО) может потенцироваться суровыми климатическими условиями, недостаточным поступлением антиоксидантов и некоторых МЭ с пищей, курением и пр Несмотря на убедительные данные об активном участии окислительного стресса в патогенезе ВП, исследований, посвященных изучению состояния системы перекисное окисление липидов (ПОЛ)-АОЗ у больных этой патологией в Карелии ранее не проводилось

В патогенезе пневмонии принимают участие белки сыворотки крови, обусловливающие коллоидно-осмотический гомеостаз организма человека в целом Общая концентрация осмотически-активных компонентов - одна из наиболее тщательно контролируемых физико-химических констант организма (Байкеев РФ и др , 1990, Зефирова Т. П , 1991) Она определяет количество связанной сывороточными белками воды и, тем самым, активность воды в сыворотке (Kuntz I D, 1971, Горюнов А С , 2000) На разных этапах заболевания содержание сывороточных белков закономерно меняется, но если количественный и качественный аспекты данных изменений изучаются достаточно длительно, то связанные с этим механизмы, направленные на поддержание коллоидно-осмотического гомеостаза только начали исследоваться

Фармакотерапия ВП в России представляет актуальную проблему, особенно в первичном звене здравоохранения (Синопальников А И,

2002, Яковлев В Н , 2002, Цой А Н , 2003) Разработаны современные рекомендации по эмпирическому лечению этой патологии в амбулаторных условиях (Чучалин А Г, 2000, 2006, Яковлев С В и др, 2003),

однако в поликлинических лечебно-профилактических учреждениях выбор стартового АБП зачастую ошибочен, продолжают использоваться антибиотики (АБ), которые не относятся к числу официально рекомендованных (Козлов С Н и др , 2000, Верткин АЛ и др , 2002, Руба-ник Т В , 2006) Ситуация усугубляется тем, что в амбулаторных условиях лекарство должно приобретаться больным на личные средства и низкий уровень жизни отдельных категорий населения оказывает влияние на выбор и потребление лекарственных средств в пользу более дешевых, но менее эффективных препаратов

Различным аспектам ВП посвящено большое количество работ Однако актуальность и обширность рассматриваемой проблемы, нерешенность многих теоретических и практических вопросов заставляет исследователей вновь и вновь обращаться к ней

Цель исследования

Изучить особенности этиологии, элементов патогенеза, клинической картины и характера амбулаторной стартовой антибактериальной терапии внебольничной пневмонии в Карелии для оптимизации лечебной тактики ведения пациентов в условиях первичного звена здравоохранения

Задачи исследования

Для достижения указанной цели исследование было направлено на решение следующих конкретных задач

1 Изучить особенности клинической картины и течения внебольничной пневмонии в Карелии

2 Исследовать структуру этиологии внебольничной пневмонии в Карелии и роль антибиотикорезистентных штаммов пневмококка в ее развитии

3 Проанализировать характер стартовой антибактериальной терапии, назначаемой пациентам с внебольничной пневмонией в амбулаторных условиях с позиции ее соответствия национальным рекомендациям, стоимости и влияния на формирование антибиотикорезистснтности

4 Выявить особенности взаимосвязей между массовыми концентрациями микроэлементов у больных внебольничной пневмонией жителей Карелии

5 Изучить состояние мембранозависимых процессов (перекисное окисление липидов и антиоксидантная обеспеченность организма) у больных внебольничной пневмонией жителей республики

6 Исследовать взаимосвязь между мембранозависимыми процессами (перекисное окисление липидов и антиоксидантная обеспеченность

организма) и массовыми концентрациями микроэлементов у больных внебольничной пневмонией жителей Карелии

7 Оценить характер изменений коллоидно-осмотического равновесия сыворотки крови у больных внебольничной пневмонией на различных стадиях воспалительного процесса в легких

Научная новизна исследования

Впервые выявлены клинические особенности течения ВП в условиях Республики Карелия, исследована этиология заболевания и проанализирован спектр его основных возбудителей Оценена резистентность пневмококка, как основного возбудителя внебольничной пневмонии в Карелии, к наиболее часто используемым для лечения АБП в динамике с 1999 по 2005 гг у пациентов разных возрастных групп

Впервые изучены и проанализированы стартовые режимы эмпирической антибактериальной терапии (АБТ), назначаемой в амбулаторно-поликлинических учреждениях г Петрозаводска (в том числе - в динамике с 1999 по 2005 гг) с позиции их соответствия существующим национальным рекомендациям, стоимости и влияния на формирование антибиотикорезистентности

Впервые проведена научная оценка взаимосвязи массовых концентраций (МК) МЭ в крови у больных ВП жителей Карелии с применением корреляционного анализа, что позволило выявить синергичный и антагонистический характер взаимодействия между ними

Впервые исследовано состояние мембранозависимых процессов (ПОЛ-АОЗ организма) у больных амбулаторным воспалением легких жителей республики с разным объемом поражения легочной ткани в сравнении со здоровыми донорами региона С помощью корреляционного анализа показана взаимосвязь между уровнем конечного продукта ПОЛ - малонового диальдегида (МДА) и активностью важнейшего фермента АОЗ организма - супероксиддисмутазы (СОД), с одной стороны, и массовыми концентрациями МЭ в крови - с другой

Впервые сформулированы предложения для диетической и медикаментозной коррекции выявленных нарушений элементного гомеостаза и антиоксидантной защиты организма

Впервые оценен характер изменений коллоидно-осмотического равновесия сыворотки крови у больных ВП на различных стадиях воспалительного процесса в легких с помощью ядерно-магнитного резонанса (ЯМР)

Практическая значимость работы

Выявлены факторы, способствующие высокой заболеваемости брон-холегочной патологией в Карелии сочетание дискомфортных метеорологических и биогеохимических условий, антропогенного загрязнения атмосферы с негативными социальными характеристиками (несбалансированное питание населения), что обосновывает необходимость разработки комплекса профилактических мероприятий, направленных на устранение данных негативных воздействий

Показана необходимость непрерывного повышения уровня знаний врачей первичного звена здравоохранения (участковых терапевтов, врачей общей практики) по вопросам адекватной современной АБТ внеболь-ничной пневмонии в амбулаторных условиях для оптимизации стартовых режимов лечения патологии и уменьшения количества необоснованных назначений антимикробных препаратов

Обоснована важность мониторирования антибиотикорезистентности пневмококка как основного возбудителя ВП на территории региона для анализа причин высокого уровня устойчивости микроорганизма к основным АБ, использующимся для лечения заболевания, и разработки эффективных мер по улучшению ситуации

Показана необходимость противопневмококковой вакцинации лиц пожилого и старческого возраста в связи с высокой, нарастающей с возрастом частоты выделения устойчивых к АБП штаммов пневмококка при развитии ВП в регионе

Обосновано использование упреждающей и текущей коррекции существующего у здоровых и сохраняющегося у больных амбулаторной пневмонией жителей Карелии дефицита магния Продемонстрирована необходимость включения в лечебные мероприятия при внебольничной пневмонии диетической и медикаментозной коррекции сниженного по сравнению со здоровыми уровня марганца у лиц женского пола и марганца, цинка и железа - у лиц мужского пола

Показана потребность в коррекции повышенного уровня перекисно-го окисления липидов и недостаточности антирадикальной защиты организма у здоровых и больных амбулаторной пневмонией жителей региона рациональной диетотерапией и антиоксидантами, включающими в свой состав для первых - дополнительно марганец, а для вторых -марганец и медь

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность МУЗ «Городская поликлиника №5», х<Городская объединенная поли-

клиника № 3», «Больница скорой медицинской помощи» г Петрозаводска Материалы диссертации используются в учебном процессе для студентов и клинических ординаторов на кафедре семенной медицины (общей врачебной практики) медицинского факультета Петрозаводского государственного университета, а также при повышении квалификации врачей общей практики, пульмонологов и терапевтов Республики Карелия на факультете повышения квалификации медицинских работников Петрозаводского государственного университета С использованием материалов диссертационного исследования при поддержке Федеральной программы «Культура России» (подпрограмма «Поддержка полиграфии и книгоиздания в России») издано учебное пособие «Библиотека врача общей практики Часть I Пульмонология» (Петрозаводск, 2004 г), рекомендованное Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского профессионального образования врачей, а также методические рекомендации «Специфическая профилактика пневмококковых инфекций» (Петрозаводск, 2008 г), рекомендованные Министерством здравоохранения и социального развития Республики Карелия для пульмонологов, терапевтов и врачей общей практики Разработан и внедрен курс дистанционного обучения «Пульмонология» для последипломного обучения пульмонологов, врачей общей практики и терапевтов Республики Карелия

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертационной работы доложены на 3-м Международном Кастелли симпозиуме «Адаптация, здоровье и благополучие человека на Севере» (Оулу, Финляндия, 2002), Международных Зальцбургских семинарах для врачей-интернистов (Зальцбург, Австрия, 2002), Международной конференции «Арктический институт семейной медицины» (Сундсваль, Швеция, 2002), 12-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2002), Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии и пульмонологии» (Петрозаводск, 2003), Международной научной конференции «Борьба с инфекционными заболеваниями в Баренц-регионе Здоровье человека на Северо-Западе России» (Петрозаводск, 2003), Международном научном симпозиуме «Жизнь и работа человека на Севере» (Кос-томукша, 2003), 13-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003), Международной научно-практической конференции «Дни медицины в Карелии» (Петрозаводск, 2004), 1-м съезде терапевтов Северо-Запада (Петрозаводск, 2004), 14-м Национальном

конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2004), Республиканском научно-практическом мероприятии «VIII съезд работников здравоохранения Республики Карелия» (Петрозаводск, 2005), 1-м Международном российско-французском симпозиуме «Доказательства и практика» (Санкт-Петербург, 2005), Международной научно-техничсскои конференции «Наука и образование - 2007» (Мурманск, 2007), Международной научной конференции «Татищевские чтения актуальные проблемы науки и практики» (Тольятти, 2007), Региональной научно-методической конференции «Университеты в образовательном пространстве региона опыт, традиции и инновации» (Петрозаводск, 2007)

Положения, выносимые па защиту

1 Пневмококк является основным возбудителем внебольничной пневмонии в Карелии

2 Изолированная и комбинированная пенициллинорезистентность пневмококка в Карелии в динамике возрастает

3 Характер стартовой антибактериальной терапии внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях в динамике оптимизируется, основным антибактериальным препаратом для лечения заболевания является амоксициллии

4 Для микроэлементного статуса больных внебольничной пневмонией в Карелии характерен отличный от здоровых характер взаимодействия между микроэлементами

5 При развитии внебольничной пневмонии происходит интенсификация перекисного окисления липидов и снижение антиоксидантной защиты, при этом содержание конечных продуктов пероксидации и активность антиоксидантных ферментов коррелирует с содержанием в организме человека эссенциальных и токсичных микроэлементов

6 У больных внебольничной пневмонией имеют место нарушения коллоидно-осмотического равновесия сыворотки крови, наиболее выраженные в дебюте заболевания

Публикации и поддержка исследований

По теме диссертации опубликовано 43 печатные работы (из них 9 -в ведущих рецензируемых журналах и изданиях, определенных ВАК), в том числе - монография

Научно-исследовательская работа по теме диссертации поддерживалась грантами Конкурсного Центра фундаментального естествознания Министерства образования Российской Федерации в области медицинских наук (2000 г и 2001 г), Федеральной целевой программой «Госу-

дарственная поддержка интеграции высшего образования и фундаментальной науки в России на 1997-2000 годы» (2000 г) и «Интеграция науки и высшего образования России на 2002-2006 годы» (2003 г)

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 245 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (глава 1), материалов и методов исследования (глава 2), результатов исследования и их обсуждения (главы 3-8), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 334 отечественных и 173 зарубежных источника Диссертация иллюстрирована 40 таблицами, 2 схемами и 10 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

1. Клинический материал

В исследование с 1999 по 2005 гг вошло 898 больных с ВП в возрасте от 16 до 89 лет (средний возраст 45,8 + 10,2 лет), родившихся и постоянно или длительно (более 15 лет) проживающих в Карелии Мужчин было 562 (62,6%), женщин - 336 человек (37,4%) В 8 случаях (0,9%) заболевание имело летальный исход Диагностика пневмонии проводилась в соответствии с требованиями стандарта медицинской помощи больным пневмонией, формулярной системы и национальных рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике ВП у взрослых, подготовленных группой российских экспертов Вопрос о разрешении воспалительного процесса в легочной ткани также решался на основании вышеуказанных документов

2. Изучение медицинской документации о назначении антибактериального лечения

Для изучения режимов стартовой эмпирической АБТ внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях, назначаемой участковыми терапевтами и врачами общей практики, проанализированы 1264 медицинские карты пациентов с диагностированным банальным воспалением легких, получавших лечение в различных поликлинических учреждениях г Петрозаводска в период с 1999 по 2005 гг Возраст пациентов составлял от 18 до 89 лет, мужчин было 672 (53,2%), женщин - 592 (46,8%) В разработанном регистрационном листе фиксировались демографические данные, медицинский анамнез, назначение АБП, режим дозирования и путь введения, длительность терапии и нежелательные побочные эффекты При-

меняемые лекарственные средства кодировали в соответствии с АТС (Anatomical Therapeutic Chemical) классификацией Правильность назначения АБП для стартовой терапии ВП в амбулаторных условиях сопоставлялась с рекомендациями формулярной системы и российских экспертов

3. Исследование перекисного окисления липидов и системы ан-тиоксидантов

Всего обследовано 310 человек - уроженцев Карелии или лиц, длительно проживающих в республике 160 здоровых доноров и 150 больных ВП без сопутствующей патологии в дебюте заболевания с различным объемом поражения легочной ткани (сегментарным, долевым и билобарным - по 50 человек соответственно) Женщины из исследования исключались согласно рекомендациям ВОЗ Все обследуемые не принимали препаратов и биологически активных добавок, содержащих антиоксиданты, витамины, макро- и микроэлементы Группу контроля составили 160 здоровых доноров (кровь предоставлена Республиканской станцией переливания крови, где перед ее забором проводился осмотр терапевтом и выполнялся клинический анализ крови) Состояние ПОЛ оценивали по содержанию МДА, уровень которого определяли с использованием тиобарбитуровой кислоты (Андреева ЛИ и др , 1988) Результаты выражались в мкмоль/л Анализ эффективности анти-оксидантных ферментов проводили по содержанию СОД, активность которой оценивалась по степени ингибирования восстановления нитро-синего тетразолия в присутствии восстановленного НАД и феназинме-тасульфата (Дубинина ЕЕ и др , 1983) Удельная активность СОД выражалась в единицах активности (на мл эритроцитов)

4. Исследование микроэлементного статуса

Всего обследован 121 человек 62 больных с ВП (до и после проведения лечения) и 59 здоровых доноров В исследование были включены только уроженцы Карелии или лица, длительно проживающие в республике Все обследуемые не принимали препаратов и биологически активных добавок, содержащих какие-либо антиоксиданты, витамины, макро-и микроэлементы и не работали на «вредных» производствах В качестве ма1ериала для исследования использовалась цельная венозная кровь В группу больных ВП вошли 32 мужчины (51,6%) и 30 женщин (48,4%) в возрасте от 18 до 60 лет Объем поражения легкого был сегментарный у 32 человек (51,6%), долевой у 19 человек (30,6%) и превышающий объем одной доли у 11 человек (17,7%) Курящих было 34 человека (54,8%) 18 мужчин (52,9%) и 16 женщин (47,1%), из них 20 человек (58,8%) на

время болезни отказались от этой вредной привычки (11 женщин - 55,0% и 9 мужчин - 45,0%) В контрольной группе было 59 практически здоровых лиц в возрасте от 18 до 60 лет 35 мужчин (59,3%) и 24 женщины (40,7%) Злоупотребляющих табаком было 31 человек (52,5%) 19 мужчин (61,3%) и 12 женщин (38,7%).

При изучении микроэлементного статуса использовали аттестованные методики, рекомендованные к применению в медицинских исследованиях (Ермаченко JI А, Ермаченко В М , 1999, Рутковский Г В и др, 2001) Всего исследовано 183 образца крови Определение Си, Fe, Mg, Zn проведено методом атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой на приборе «Plasma 400» фирмы «Perkin Elmer» Атомно-абсорбционное определение Li проводилось в пламени ацетилен-воздух на спектрометре AAS-30 фирмы «Karl Zeiss Yena» Атомно-абсорбционное определение Cd, Mn, Со и Pb выполнено в электротермическом атомизаторе модели «4100 ZL» с зеермановской коррекцией фона фирмы «Perkin Elmer» Подготовка проб к анализу проводилась в соответствии с существующими рекомендациями (Седых М А и др, 1991, Carlos G, 1999) Через все стадии пробоподготовки проходил «холостой опыт» В качестве рабочих стандартов использовали растворы государственных стандартных образцов, разбавленные до соответствующих значений деионизированной водой

5. Изучение белков сыворотки крови методом ЯМР

Изучение белков сыворотки крови проводили с помощью Í1MP-спектрометра Тесла БС-467 Количество связанной воды в сыворотке определяли методом Кунтца (Kuntz I D, 1969) - по количеству незамерзающей воды с помощью низкотемпературного IH ЯМР Общий белок в сыворотке определяли спектрофотометрически с помощью спектрофотометра СФ-26 по разности поглощений на длинах волн 235 и 280 нм и контролировали методом Лоури Исследовано 450 образцов от 180 человек 90 здоровых доноров и 90 больных сегментарной ВП на вторые, седьмые, четырнадцатые и двадцать первые сутки болезни

6. Исследование мокроты

898 больным ВП проводили исследование мокроты, при сборе которой учитывались рекомендации Л А Вишняковой (1980 г) Бактериологическому исследованию подлежали образцы экспекторированной мокроты, в полной мере отвечающей цитологическим критериям принадлежности к этому биологическому субстрату содержат не более 10 эпителиальных клеток и не менее 25 полиморфноядерных лейкоци-

тов при просмотре не менее 10 полей зрения при увеличении х 100 (Murray S , Washington V , 1975) Выращивание происходило на средах, состав которых охватывает питательные потребности наиболее распространенных этнологических агентов пневмонии Определение чувствительности выделенной флоры к АБП проводилось с помощью дис-кодиффузионного теста (диски производства «БиоМерье», Франция) и качественной оценки категорий чувствительности (резистентный, промежуточный или чувствительный), что важно для решения вопроса о необходимости дальнейшего использования методов, точно определяющих минимальную подавляющую концентрацию (МПК) и являющихся более трудоемкими и дорогостоящими Определялась чувствительность пневмококка к пенициллину (диск с оксациллином), эритромицину, тетрациклину и линкомицину В исследовании соблюдались требования методических указаний «Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам», учитывающих рекомендации Национального комитета по клиническим и лабораторным стандартам США

7. Статистическая обработка результатов

Обработка полученных данных проводилась с помощью пакета анализа статистической информации компании Borland International Quattro Pro версии 5 0 Базовый статистический анализ включал в себя получение описательных статистик средние, стандартные отклонения, доверительные интервалы Сравнительный анализ проводился с применением критерия t Стьюдента Оценку взаимосвязи массовых концентраций МЭ, а также анализ связей между массовыми концентрациями МЭ и уровнем МДА и активностью СОД проводили с использованием стандартных критериев корреляционного анализа, включая коэффициент корреляции Пирсона Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии различий и влияний) принимали равным 0,05 (р < 0,05) Данные по антибиотикорезистентности представлены в виде так называемых сложных показателей частоты (%) резистентности при ВП Для качественных переменных вычисляли частоту случаев и долю (%) от общего числа случаев

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Клиническая картина и течение внебольничной пневмонии в Карелии

В исследование с 1999 по 2005 гг вошло 898 пациентов с ВП (мужчин и женщин 562 - 62,6% и 336 - 37,4% человек соответственно, средний возраст 45,8 + 10,2 лет) из различных лечебных учреждений г Петрозаводска, родившихся и постоянно или длительно (не менее 15 лет) проживающих на территории республики В 8 случаях (0,9%) заболевание имело летальный исход Диагностика воспаления легких проводилась по требованиям стандарта медицинской помощи больным пневмонией, формулярной системы и национальных рекомендаций «Внеболь-ничная пневмония у взрослых практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике» У 688 (76,6%) пациентов был сегментарный объем поражения, у 139 (15,5%) - долевой, а у 71 (7,9%) -превышающий объем доли

Среди заболевших были лица из разных возрастных групп в возрасте от 16 до 29 лет - 220 человек (24,5%), в возрасте от 30 до 44 лет -234 человека (26,1%), в возрасте от 45 до 59 лет - 240 человек (26,7%), в возрасте от 60 до 74 лет - 151 человек (16,8%), в возрасте от 75 до 89 лет - 53 человека (5,9%)

Изучение частоты возникновения ВП в Карелии в зависимости от времени года показало, что патология чаще возникала зимой и осенью, так как в эти холодные для региона сезоны года заболевало большее количество лиц - 257 (28,6%) и 248 (27,6%) человек соответственно При анализе клинической картины оказалось, что ВП у жителей Карелии характеризуется такими основными симптомами, как

1) кашель - у 859 (95,7%) больных, причем у большинства из них -791 (92,1%) человек - влажный, отделение гнойной мокроты (что позволяет на достаточно раннем этапе предполагать бактериальную природу воспалительного процесса) наблюдалось у 152 (19,2%), слизи-сто-гнойной - у 449 (56,8%) и слизистой - у 190 (24,0%) больных с продуктивным кашлем, кровохарканье отмечено у 95 (12,0%) пациентов, выделяющих мокроту,

2) лихорадка - у 823 (91,6%) больных,

3) другие проявления интоксикации (слабость, потливость, снижение работоспособности и аппетита, головная боль) - у 762 (84,9%) пациентов,

4) боль в грудной клетке при дыхании и/или кашле - у 532 (59,2%) больных

При физикальном обследовании наиболее часто отмечались притупление перкуторного звука - у 501 (55,8%) пациентов, усиление бронхо-фонии и голосового дрожания (соответственно у 411 - 45,8% и у 31635,2% больных), а также влажные мелкопузырчатые хрипы (у 362 больных - 40,3%) Легочные осложнения заболевания доминировали над внелегочными 239 (26,6%) случаев против 5 (0,5 %). Необходимо отметить, что нормализация показателя СОЭ и функции внешнего дыхания (ФВД) отставали от клинико-рентгенологического разрешения заболевания у 141 (15,8%) и 634 (71,2%) пациентов соответственно из выздоровевших 890 человек Однако в целом длительное разрешение воспалительною процесса в легких было не типично превалировала группа пациентов, у которых ВП разрешилась за 30 и менее суток - 824 (92,6%) Полученные нами данные согласуются с результатами других исследований особенностей клинической картины и течения этой патологии у северян, проведенных в последние юды (Синцова В В и соавт, 2003, Поникаровская Л А , 2003, 2006)

2. Этиология внебольничной пневмонии в Карелии

Для установления этиологии заболевания нами при обследовании 898 пациентов выполнялся бактериологический анализ мокроты В 384 (42,8%) случаях, по различным причинам, нам не удалось получить его результатов В 31 (3,5%) образце мокроты были обнаружены микроорганизмы, для которых не характерна способность вызывать воспаление легочной ткани (S vmdans, S faecahs и Candida albicans), а их выделение, скорее всего, свидетельствует о контаминации материала, а не об этиологической значимости В оставшихся 483 (53,8%) случаях микробный спектр распределился следующим образом S pneumoniae - 279 (57,8%), S aureus - 46 (9,5%), К pneumoniae - 24 (5,0%), E cloacae - 21 (4,3%), E coli - 21 (4,3%), P mirabilis - 20 (4,1%), С freund» - 13 (2,7%), H influenzae - 12 (2,5%), P aeruginosa - 8 (1,7%), смешанная флора -39 (8,1%) Таким образом, можно считать, что наиболее частым возбудителем ВП в условиях Карелии является S pneumoniae Однако с возрастом происходило постепенное уменьшение доли лиц, у которых он был причиной развития заболевания с 70,7 до 25,0% у пациентов 16-29 и 75-89 лет соответственно

Согласно полученным нами данным второе и третье место среди возбудителей ВП занимали S aureus и К pneumoniae, которые не относятся к числу частых этиологических агентов заболевания С увеличени-

ем возраста больных наблюдалось постепенное нарастание этиологической значимости золотистого стафилококка, а также микроорганизмов группы Enterobactenaceae. если у молодых пациентов (16-29 лет) они вызывали 8,1 и 14,0% случаев заболевания, то у пожилых больных (7589 лет) - уже 20,8 и 29,2% соответственно, причем в последней группе пациентов энтеробактерии в совокупности даже опередили S pneumoniae Если для золотистого стафилококка большинство случаев вызванной им ВП могло быть связано, в том числе, с эпидемиями гриппа, то достаточно высокий «вклад» энтеробактерий в этиологическую структуру заболевания у лиц моложе 60 лет требует дополнительного объяснения Вероятнее всего, на ранжирование этиологических агентов амбулаторного воспаления легких в нашем исследовании повлиял тот факт, что определения «атипичных» микроорганизмов в силу объективных трудностей не выполнялось

Интересно, что гемофильная палочка достаточно редко вызывала случаи ВП в Карелии в противоположность некоторым литературным данным о ее весомой роли в этиологии этого заболевания Вероятно, эта бактерия не является типичной для микробного регионального пейзажа На протяжении проведения исследования случаи ВП, вызванные Н influenzae, регистрировались только в осенне-весенний период, который традиционно рассматривается как время наиболее частого обострения ХОБЛ

В последние годы в медицинской научной литературе широко обсуждается возрастание резистентности S pneumoniae к современным антибактериальным средствам во всех странах Хотя в России в целом, по данным исследований ПеГАС, ситуация с устойчивостью пневмококка к пенициллинам и макролидам достаточно благополучна, следует учесть, что уровень резистентности значительно варьирует в каждом регионе Нами была изучена распространенность толерантности S pneumoniae к применяемым для лечения ВП антибиотикам у 279 пациентов с этой патологией, в анализе мокроты которых был выделен данный микроорганизм Оказалось, что число устойчивых к пенициллину штаммов составляет 175 (62,7%), при этом изолированная пенициллинорези-стентность нами отмечена в 44 (15,8%) случаях, сочетание пеницилли-норезистентности с устойчивостью к эритромицину и эритромицину с тетрациклином - в 74 (26,5%) и 57 (20,4%) случаях соответственно Ни один из выделенных микроорганизмов не демонстрировал толерантности к линкомицину

В период с 1999 по 2005 гг отмечался устойчивый рост числа анти-биотикорезистентных штаммов пневмококка у больных ВП с 42,1 до

70,7%, тогда как число чувствительных штаммов уменьшилось за это время в 2 раза Оказалось, что с возрастом выделение устойчивых штаммов микроорганизма тоже увеличивалось, достигая максимума у больных старше 75 лет (83,3%), тогда как у молодых лиц (16-29 лет) преобладали чувствительные штаммы (59,8%) Сочетанная антибиотикотоле-рантность пневмококка (пенициллинорезистентность + устойчивость к эритромицину и пенициллинорезистентность + устойчивость к эритромицину с тетрациклином) при этом с возрастом также увеличивалась с 37,1 до 100% в возрасте 16-29 и 75-89 лет соответственно, тогда как доля изолированной нечувствительности к пенициллину, наоборот, уменьшалась Более частой устойчивости микроорганизмов к АБП у пожилых людей способствуют полиморбидность, неоднократная предшествующая антибактериальная терапия (особенно у пациентов с инфекционными обострениями ХОБЛ или рецидивирующей инфекцией мочевыво-дящих путей), проживание в домах-интернатах Сложившаяся ситуация, когда большинство штаммов S pneumoniae толсрантно к пенициллину или проявляет множественную резистентность, вызывает большую настороженность

У пневмококка развитие устойчивости к пенициллину связано с механизмом модификации мишени - пенициллин-связывающих белков клеточной мембраны, что происходит как вследствие мутаций pbp-генов, кодирующих их образование, так и в результате горизонтального получения генов резистентности от зеленящих стрептококков - комменсалов верхних дыхательных путей Возможной причиной множественной, как отмечено в нашем исследовании, толерантности S pneumoniae к АБП является горизонтальный обмен генами, отвечающими за устойчивость к тетрациклину, эритромицину, пенициллину и входящими в состав конъюгативных транспозонов, однако это требует проведения дополнительных исследований С учетом отсутствия толерантности у выделенных нами микроорганизмов к линкомицину, можно предполагать, что в Карелии имеет место М-фенотип резистентности пневмококка к макролидам, который характеризуется невысоким уровнем устойчивости к 14- и 15-членным макролидам при сохраненной чувствительности к 16-членным представителям группы

Выявленные нами особенности устойчивости S pneumoniae к АБП необходимо учитывать при проведении антибактериальной терапии внебольничного воспаления легких Согласно полученным нами результатам скрининга пенициллинорезистентности пневмококка при ВП в Карелии, для решения вопроса о возможности терапии заболевания ß-лактамами (пенициллином, аминопенициллинами, а также цефалос-

поринами II—III поколений) необходимо проведение дополнительного раздельного изучения их МПК для микроорганизма методом серийных разведений или Е-тестом Исследования последних лет продемонстрировали, что у значительной части резистентных пневмококков МПК пенициллина не превышает 2 мг/л, неэффективность же стартовой терапии пневмонии такими препаратами, как амоксициллин, цефуроксим аксетил, пенициллин и ампициллин парентерально отмечается, если таковая достигает 4 мг/л Исходя из вышеизложенного, применение пенициллина, аминопенициллинов и представителей цефалоспоринов II поколения для терапии ВП не исключается Известно, что в случае, когда заболевание вызвано штаммами микроорганизма с МПК пенициллина более 4 мг/л, в основном сохраняют клиническую эффективность такие антибиотики, как цефалоспорины III—IV поколения и карба-пенемы, так как перекрестная устойчивость между отдельными представителями группы (3-лактамов неполная Для лечения амбулаторного воспаления легких, вызванного толерантным к макролидам пневмококком в Карелии, можно рекомендовать использование 16-членных мак-ролидов, применение других представителей группы не исключается (так как предполагаемый М-фенотип резистентности микроорганизма характеризуется низкими для них МПК), но в более высоких дозировках и при небактериемической форме заболевания Необходимо отметить, что по литературным данным (Nicolau D, 2000) случаи клинической неэффективности при лечении инфекции, вызванной макролидоустой-чивым in vitro S pneumoniae, встречаются достаточно редко, что объясняется дополнительными неантибактериальными эффектами большинства представителей группы, а также значительным превышением их внутриклеточных концентраций над сывороточными in vivo Российские рекомендации по терапии ВП аргументируют сдержанное отношение к доксициклину распространенной резистентностью S pneumoniae к тетрациклинам (24,8% согласно исследованию ПеГАС-Н) В нашем исследовании доля тетрациклинустойчивых штаммов составила 20,4% среди всех выделенных пневмококков, что также ограничивает их применение в лечении заболевания

Для пожилых больных в связи с высоким риском развития заболевания, вызванного резистентным S pneumoniae, необходима профилактическая противопневмококковая вакцинация («Пневмо-23»), которая должна привести к снижению заболеваемости, вызванной этим микроорганизмом, включая толерантные штаммы Сообщения об успешном использовании для профилактики острых и обострения хронических бронхоле-гочных заболеваний системных иммуномодуляторов вакцинного типа

(«Бронхо-ваксом», «Рибомунил» и др), содержащих лиофилизированные экстракты распространенных респираторных патогенов, включая пневмококк, также позволяют считать их использование целесообразным

3. Особенности антибактериальной терапии внебольничной пневмонии в Карелин

Нами проанализирован спектр стартовых АБП, которые использовались для лечения ВП врачами первичного звена здравоохранения по данным амбулаторных карт 1264 пациентов с этой патологией, получавших лечение в поликлинических условиях с 1999 по 2005 гг Оказалось, что из всех назначаемых АБ за период проведения исследования лидировали группы пенициллинов и макролидов (ими было пролечено 43,1 и 27,8% пациентов каждой), реже применялись другие антибактериальные средства фторхинолоны, цефалоспорины, тетрациклины, ко-тримоксазол и аминогликозиды (они были назначены 11,4, 8,0, 5,7, 1,2 и 0,7% всех больных соответственно) При этом в динамике происходил рост доли применения АБП группы пенициллинов, макролидов и фтор-хинолонов, для остальных групп антибактериальных средств отмечено уменьшение частоты использования, что соответствует современным тенденциям в российских директивных документах по лечению заболевания

На первой, второй и третьей позиции по частоте использования находились амоксициллин, эритромицин и ампициллин они были назначены 284 (22,5%), 161 (12,7%) и 159 (12,6%) больным амбулаторной пневмонией за весь период исследования соответственно Четвертое место среди антибиотиков, наиболее часто использующихся для эмпирического лечения заболевания, занимал ципрофлоксацин, который был применен у 123 пациентов с этой патологией, что составило 9,7% всех больных, вошедших в исследование Достаточно часто назначался врачами амбула-торно-поликлинического звена цефалексин - в 79 (6,3%) случаях вне-больничного воспаления легких, что по частоте применения соответствовало пятому месту Доксициклин был использован для лечения воспаления легких у 72 пациентов, что составило 5,7% всех больных, вошедших в исследование, по результатам чего лекарственное средство заняло шестую позицию среди наиболее часто применяемых антибиотиков Азитро-мицин и кларитромицин, входящие в мире в первую пятерку наиболее продаваемых АБП в мире, в нашем исследовании заняли соответственно седьмое и одиннадцатое места ими было пролечено 68 (5,4%) и 32 (2,5%) случаев заболевания каждым Мидекамицин, будучи назначен 50 (4,0%) пациентам, находился на девятой позиции Двенадцатое и тринадцатое

место по частоте использования для терапии заболевания разделили рок-ситромицин и амоксициллинЛславуланат, которые применялись в 31 (2,5%) случае каждый Продолжали назначаться оксациллин, ампиокс, офлокса-цин и цефаклор в нашем исследовании терапию этими АБП получили 38 (3,0%), 20 (1,6%), 13 (1,0%) и 7 (0,6%) больных амбулаторной пневмонией соответственно Только с 2004 г врачи отказались от использования ко-тримоксазола и гентамицина при лечении заболевания, до этого периода они были назначены 15 (1,2%) и 9 (0,7%) пациентам Редко применяемыми препаратами оказались респираторные фторхинолоны левофлоксацин и моксифлоксацин использованы у 5 и 3 больных, что составило 0,4 и 0,2% соответственно от всех пациентов с ВП

Таким образом, спектр назначаемых антибактериальных средств для стартовой эмпирической терапии домашней пневмонии в амбулаторных условиях Карелии часто не укладывался в стандарты формулярной системы (применение эритромицина, ампициллина per os, доксициклина), использование многих АБП (ципрофлоксацин, офлоксацин, гентамицин, ко-тримоксазол, цефалексин, цефаклор, оксациллин, ампиокс) было заведомо ошибочным, и, кроме того, могло способствовать формированию антибиотикорезистентности микроорганизмов Однако в динамике с 1999 по 2005 гг наблюдалось улучшение ситуации, когда врачами первичного звена здравоохранения начали шире применяться рекомендуемые для лечения внебольничной пневмонии АБП внутри группы пенициллинов - амоксициллин (с 31,9 до 67,9%) и амоксициллин/кла-вуланат (с 2,8 до 8,6%), среди макролидов - с улучшенными свойствами (с 18,7 до 83,6%), внутри группы фторхинолонов - респираторные (от О до 25,0%), среди цефалоспоринов - цефуроксим аксетил (с 5,6 до 37,5%), сократилось использование внутри соответствующих групп ампициллина per os (с 38,9 до 17,3%), оксациллина (с 13,9 до 2,5%), ампиокса (с 9,7 до 1,2%), эритромицина (с 74,4 до 16,4%), ципрофлоксацина (с 93,3 до 66,7%) и доксициклина (с 7,5 до 4,0%), а с 2004 г прекращено назначение ко-тримоксазола и гентамицина, что соответствует рекомендательным документам по лечению патологии

С учетом высокой этиологической значимости пневмококка в развитии ВП в регионе и его ежегодно увеличивающейся устойчивостью к пенициллину, в том числе в сочетании с толерантностью к эритромицину и тетрациклину (особенно у пожилых больных), полученные данные служат основой для планирования комплекса мероприятий по совершенствованию фармакотерапии ВП и профилактике развития антибиотикорезистентности S pneumoniae в Карелии

Изложенное выше свидетельствует и о необходимости более глубокой и систематической подготовки врачей первичного звена здравоохранения по вопросам антибактериальной терапии заболевания, так как подавляющее большинство больных ВП впервые обращается за медицинской помощью в амбулаторно-поликлинические учреждения, где начинает и нередко заканчивает лечение Именно на этом уровне врачи сталкиваются с наибольшими трудностями в курации данной категории пациентов, как диагностического (сложно провести динамическое лабораторное и рентгенологическое обследование) так и лечебного характера (ограничение возможности назначения эффективных антибактериальных средств вследствие низкой величины доходов отдельных категорий населения)

Учитывая ситуацию приобретения лекарственных препаратов пациентами при лечении в амбулаторных условиях на собственные средства, ориентация участковых терапевтов и врачей общей практики в отношении «стоимость-эффективность» АБТ тоже является важной Наше исследование показало, что ценовой аспект принимался во внимание при назначении стартового антибактериального лечения пациентам с ВП врачами амбулаторно-поликлинического звена в регионе, однако, он не являлся определяющим в выборе антибиотика, так как среди часто назначаемых препаратов присутствовали и современные эффективные дорогостоящие лекарственные средства Это свидетельствует об ориентации врачей в фармако-экономических аспектах АБТ, так как назначение более дешевого, но менее эффективного препарата неизбежно приводит к большим конечным затратам на лечение

4. Характеристика микроэлементного статуса больных внеболь-НИЧ1ЮЙ пневмонией

Нами проведено исследование МЭ статуса у 59 здоровых и 62 больных ВП жителей Карелии Никто из обследуемых не принимал препаратов и биологически активных добавок, содержащих витамины, макро-и микроэлементы и не работал на «вредном» производстве

Оказалось, что средние МК Zn, Ре, Си, Со, Мп, РЬ и Сс1 у здоровых жителей Карелии укладывались в диапазон нормального содержания этих элементов в цельной крови, тогда как 1л были повышены, а -снижены (табл 1)

При анализе МК элементов в зависимости от пола, нами выявлено, что как у здоровых мужчин, так и у женщин их уровень, за исключением 1л и Mg, соответствовал физиологическим нормам (табл 2) Содержание 1л у лиц обоего пола превосходило, а Mg - не достигало нормального

значения в цельной крови человека Для и Ре нами определены достоверно меньшие МК у лиц женского пола по сравнению с мужским, что могло быть связано с худшим рационом питания у женщин и физиологическими особенностями их организма

Таблица I

Массовые концентрации элементов у здоровых жителей Карелии в сравнении с нормальными величинами, (мг/л)

Элемент Средние массовые концентрации элемента у здоровых жителей Карелии (п=59) Диапазон нормального содержания элемента (Ребров В Г, 2003, Скальный А В , 2002, 2004, Эмсли Дж, 1993)

Zn 8,80 ± 0,72 4,57-12,19

Li 0,031 +0,001 0,004-0,019

Fe 399,02 + 6,89 309-521

Си 0,90 ± 0,03 0,8-1,3

Со 0,012 ±0,007 0,0002-0,04

Мп 0,052 ± 0,003 0,0016-0,075

Cd 0,0008 + 0,0001 0,00003-0,007

Pb 0,064 + 0,005 0,008-0,269

Mg 29,39 ± 0,50 37,8-50,0

Таблица 2

Массовые концентрации элементов у здоровых жителей Карелии разного пола, (мг/л)

Элемент Средние массовые концентрации элемента у лиц женского пола -здоровых жителей Карелии (п=24) Средние массовые концентрации элемента у лиц мужского пола -здоровых жителей Карелии (п=35)

Zn 7,66 ± 0,46 9,58 ± 0,90

Li 0,031 +0,001 0,031 ±0,001

Fe 362,26 + 6,73* 424,23 ± 7,00

Си 0,93 + 0,04 0,88 ± 0,02

Со 0,012 ±0,004 0,012 ±0,007

Мп 0,051 ±0,001 0,053 ± 0,004

Cd 0,0007 ±0,0001 0,0009 ±0,0001

Pb 0,060 ± 0,003 0,066 ± 0,006

Mg 27,45 + 0,34* 30,72 ± 0,61

* - различия достоверны (р < 0,05)

У больных амбулаторным воспалением легких до начала терапии средние МК элементов Ъп, Ре, Со и Мп были ниже, чем у здоровых жителей региона, тогда как 1л, Си, Сё, и РЬ - выше, при этом различия по содержанию таких металлов, как 1л, Ре, Мп, Сс1 и Си были достоверными (табл 3) После проведенного лечения сохранялся достоверный, по сравнению со здоровыми лицами, избыток Сс1 и 1л и дефицит Мп Уровень Ие возрастал до исчезновения статистических различий со здоровыми жителями Карелии, обратная динамика была отмечена для содержания Си и Ъъ. Так же, как и у здоровых жителей республики, у пациентов с воспалением легких до и после лечения заболевания МК Mg были ниже нормальных, а 1л - выше, тогда как для остальных элементов они находились в пределах существующих норм

Таблица 3

Массовые концентрации элементов у больных внеболышчной пневмонией и у здоровых жителей Карелии, (мг/л)

Элемент Средние массовые концентрации элемента у больных до лечения (п=62) Средние массовые концентрации элемента у больных после лечения (п=62) Средние массовые концентрации элемента в контрольной группе здоровых жителей Карелии (п=59)

Zn 7,41+0,47 6,68 ±0,31** 8,80 + 0,72

Li 0,051 ±0,003* 0,050 ±0,003** 0,031 +0,001

Fe 377,08 ±7,85* 384,72 ± 5,77 399,02 ± 6,89

Си 1,06 + 0,04* 0,97 + 0,02 0,90 ± 0,03

Со 0,010 ±0,006 0,009 ± 0,002 0,012 ±0,007

Мп 0,040 + 0,003* 0,041 ±0,004** 0,052 ± 0,003

Cd 0,0018 ±0,0002* 0,0014 ±0,0002** 0,0008 ±0,0001

РЬ 0,071 ±0,005 0,058 ± 0,006 0,064 ± 0,005

Mg 29,90 ± 0,68 29,57 ±0,49 29,39 ± 0,50

* - различия достоверны между группой больных до лечения и контрольной группой (р < 0,05)

** - различия достоверны между группой больных после лечения и контрольной группой (р < 0,05)

Нами были изучены МК микроэлементов у больных ВП разного пола (табл 4) У мужчин с воспалением легких в дебюте заболевания были достоверно меньше, чем у здоровых лиц мужского пола, концентрации

Ъъ, Бе и Мп, и больше - Сс1 и Си, но при этом их содержание укладывалось в диапазон нормальных величин К моменту выздоровления у лиц мужского пола по сравнению со здоровыми мужчинами достоверный дефицит 7л1 и Мп и избыток С<1 сохранялся, тогда как концентрации Ре возрастали, а Си - уменьшались, теряя статистические различия У женщин, больных ВП, до лечения в сравнении со здоровыми женского пола, было достоверно снижено содержание Мп и повышено - Сй, хотя их МК и находились в пределах нормы После лечения статистически значимый дефицит Мп сохранялся, а концентрация С<3 уменьшалась и переставала достоверно отличаться от таковой у здоровых женщин У больных лиц обоего пола, как до, так и после терапии, были достоверно больше, чем у здоровых соответствующего пола, концентрации 1л, причем они превышали нормальные значения МК Mg, наоборот, ни для одной группы обследованных не достигали рекомендованных норм и статистически не различались у здоровых и больных мужчин и женщин

Табчица 4

Массовые концентрации элементов у больных внеболышчной пневмонией разного пола, (мг/л)

К и о ц (П Средние массовые концентрации элемента у больных до лечения Средние массовые концентрации элемента у больных после лечения Средние массовые концентрации элемента в контрольной группе здоровых жителей Карелии

женщины (п=30) мужчины (п=32) женщины (п-30) мужчины (п=32) женщины (п=24) мужчины (п=35)

Ъп 7,99 + 0,43 6,87 + 0,51* 6,41 ±0,47 6,93+0,16* 7,66 ± 0,46 9,58 + 0,90

1л 0,052 ± 0,002* 0,050 + 0,004* 0,052 + 0,003* 0,048 ± 0,003* 0,031 ± 0,001 0,031 ± 0,001

Ре 358,68 + 9,03 394,33 ± 6,74* 361,49 + 2,83 406,50 ± 8,52 362,26 + 6,73 424,23 ± 7,00

Си 1,02 ±0,03 1,09 + 0,03* 1,01 ±0,01 0,93 ± 0,03 0,93 + 0,04 0,88 + 0,02

Со 0,009 ± 0,005 0,011 + 0,007 0,009 ± 0,003 0,009 ± 0,002 0,012 ± 0,004 0,012 ± 0,007

Мп 0,040 ± 0,002* 0,040 + 0,003* 0,041 + 0,002* 0,041 ± 0,003* 0,051 ± 0,001 0,053 ± 0,004

са 0,0016 ± 0,0002* 0,0020± 0,0001* 0,0009 + 0,0001 0,0019+ 0,0002* 0,0007 ± 0,0001 0,0009 ± 0,0001

РЬ 0,061 +0,003 0,080 ± 0,008 0,053 ± 0,003 0,063 ± 0,009 0,060 + 0,003 0,066 + 0,006

28,54 +0,59 31,18 ±0,76 28,27 + 0,29 30,78 ± 0,68 27,45 ± 0,34 30,72 + 0,61

* - различия достоверны по сравнению с контрольной группой соответствующего пола (р < 0,05)

Достаточно высокий (превосходящий нормальный) уровень лития в крови здоровых жителей Карелии, возможно, связан с техногенным загрязнением им территории республики или с исходно большими концентрациями его в природных средах, откуда по пищевым цепям данный МЭ поступает в организм, но эти факты требуют проведения дополнительных исследований и анализа Резорбция 1л достигает 95%, а в крови он не связан с белками плазмы, поэтому легко проникает во все органы и сравнительно быстро (2—4 суток) выводится из организма (Эмсли Дж, 1993), что указывает на постоянство высоких концентраций этого микрометалла в природных средах Карелии Уровень лития в питьевой воде может сильно отличаться так, в городах Мурманске и Санкт-Петербурге он составляет порядка 0,001 мг/л, а в городе Орле достигает 0,056 мг/л (Орлов А С, 2000) Важным источником МЭ для человека являются растительные продукты (овощи, зерновые культуры), в которые он поступает из почвы, где уровень лития выше, чем в воде Согласно литературным данным, среднее содержание МЭ в почвах составляет 30 мг/кг, а в некоторых геохимических провинциях - даже 70 мг/кг (Блинков И Л и соавт, 2004) Увеличение содержания лития в крови у больных воспалением легких обоего пола по сравнению со здоровыми лицами, механизм которого необходимо изучать, вероятно, носит защитный характер МЭ усиливает киллерную функцию Т-лимфоцитов, лейкопоэз, хемотаксис и фагоцитарную активность нейтрофилов и альвеолярных макрофагов, опосредованно уменьшает скорость ПОЛ, нормализует микроциркуляцию и сосудистую проницаемость и пр, что играет существенную роль в благоприятном разрешении заболевания Вероятно, снижение содержания 1л в крови больных ВП до уровня здоровых жителей Карелии будет происходить длительно, так как даже после проведения лечения его МК превышали таковые у здоровых лиц

Низкое в целом у жителей Карелии (здоровых и больных ВП) по сравнению с существующими нормами содержание в крови требует проведения дополнительных исследований Возможной причиной констатируемой нами ситуации является мягкая (маломинерализованная) природная питьевая вода в регионе, бедная ионами магния (норма - 3050 мг/л) и кальция (норма - 80-100 мг/л) Эти ионы, и магний, прежде всего, присутствуя в воде виде двухвалентных биологически доступных и легко всасывающихся катионов, усваиваются из нее на 100%, тогда как во время приготовления пищи они теряются (за счет замораживания, варки и рафинирования - до 30, 70 и 95% соответственно) (Уазкопеп Т, 2003) В отношении потребления магния установлено, что в день из воды его поступает до 68 мг, или 20% суточной потребности Другим основ-

ным источником этого элемента являются орехи и овощи, употребление которых жителями региона, по данным официальной статистики (Госкомстат РК и РФ), ниже нормативов, установленных как для России в целом, так и для Карелии Так как у больных ВП разного пола до и после лечения в сравнении со здоровыми жителями Карелии мы не обнаружили достоверных различий в МК М^, то самостоятельное участие этого элемента в реализации воспалительного процесса в легких мы считаем не доказанным

Дефицит такого микрометалла как Мп в крови у больных ВП мужчин и женщин, как до, так и после проведения терапии, по сравнению со здоровыми жителями Карелии обоего пола (несмотря на то, что его МК укладывались в диапазон норм) - чрезвычайно важный феномен Было это связно в дебюте заболевания с повышенными его затратами на нужды защиты от ПОЛ, интенсивность которого в этот период многократно возрастает (Мп входит в состав СОД), а также с использованием МЭ в процессе отграничения воспалительного очага и последующей репарации на более поздних стадиях болезни, еще предстоит выяснить Известно, что оптимальным является поступление 3-5 мг марганца в день, при этом уровень его резорбции из желудочно-кишечного траста составляет 1—4%, а биоусвоение - всего 3-5%, период же полувыведения колеблется от 4 до 40 суток Поэтому в условиях повышенных затрат МЭ обычное среднесуточное потребление его с продуктами питания, составляющее 3,7 мг, может оказаться недостаточным Всосавшись, марганец быстро покидает кровеносное русло, проникая в ткани, что тоже может сказываться на его уровне в крови

Хотя содержание Сё в крови у здоровых и больных ВП жителей Карелии укладывалось в диапазон нормального значения этого МЭ, тем не менее у сградающих воспалением легких обоего пола в дебюте заболевания его уровень был достоверно выше, чем в группах контроля Это может объясняться большей долей курильщиков среди больных женщин (53,3% - 16 человек) и мужчин (56,3% - 18 человек) по сравнению со здоровыми лицами женского (50,0% - 12 человек) и мужского (54,3%-19 человек) пола соответственно При прочих равных возможностях поступления кадмия в организм больного и здорового жителя Карелии (пища, воздух, вода) именно табакокурение привносит дополнительное его количество, которое элиминируется крайне медленно (период полувыведения от 13 до 47 лет) Под держкой данной гипотезы может служить тенденция к снижению уровня МЭ у пациентов обоего пола после лечения, так как на время болезни 11 женщин и 9 мужчин отказались от этой вредной привычки, что составило 55,0 и 45,0% всех прекративших куре-

ние соответственно Прн этом уровень кадмия у больных женского пола перестал достоверно отличаться от такового у здоровых женщин, что объясняется снижением среди них доли курильщиков до 16,7% (5 человек) против 28,1% (9 человек) у мужчин, где статистически значимого снижения содержания Cd в крови не произошло Вероятно, для более выраженного уменьшения уровня этого металла в крови прошло недостаточно времени, так как кадмий способен связываться с сывороточными белками, депонироваться и длительно выводиться из организма Не-i ативно влияя на неспецифическую и иммунологическую резистентность, активируя процессы ПОЛ, приводя к деструкции клеточных мембран (в том числе и у пневмоцитов), Cd способен замедлять редукцию воспалительного процесса в легких (Pais 1, 1997), вероятно, в связи с чем курение (безусловно, в совокупности с другими его негативными эффектами) и приводит к затяжному течению заболевания

Медь, участвуя в инактивации свободных радикалов в составе СОД, увеличивая бактерицидную активность сыворотки крови, обладая противовоспалительным действием, способностью связывать токсины и усиливать действие АБ, играет важную роль в ликвидации воспалительного процесса в легких Вероятной причиной повышенной МК микроэлемента в крови у больных ВП до лечения в целом могло быть увеличение концентрации церулоплазмина (острофазового протеина с антиоксидант-ными функциями, содержащего до 65% сывороточной меди), уровень которого возрастает в разгар любого воспалительного заболевания Вероятно, данный процесс наиболее выражен у лиц мужского пола, так как именно в этой группе отмечалась статистическая значимость различий в содержании Си по сравнению с контролем Подтверждением предположения являлось уменьшение уровня металла у лиц обоего пола после лечения, вплоть до исчезновения статистически достоверных различий в его МК у больных мужчин после терапии и здоровых лиц соответствующего пола, так как при санации воспалительного процесса в легких уровень церулоплазмина в крови снижается Необходимо отметить, что МК меди в группах больных и здоровых лиц разного попа находились в диапазоне их нормальных значений

Содержание железа у пациентов обоего пола до и после терапии ВП было ниже, чем у здоровых лиц (причем в группе мужчин до лечения заболевания достоверно ниже, чем у здоровых соответствующего пола), однако ни в одном из случаев не выходило за границы нормы Возможно, обнаруженные нами в крови более низкие МК Fe в дебюте заболевания отражали развитие стадии красного опеченения, характеризующейся диапедезом гемоглобин- (а значит, и железосодержащих) эритроци-

тов из сосудистого русла в ткань Необходимо отметить, что некоторые исследователи сообщают об остром уменьшении всасывания Ре, сопровождающемся его перемещением из кровотока в печень при инфекционных процессах, что рассматривается как естественный защитный механизм организма, направленный на торможение роста бактерий, которым этот металл требуется для размножения Вероятно, вышеуказанные процессы наиболее выражены у лиц мужского пола Ряд авторов описывает снижение содержания железосодержащих металлопротеинов крови (лактоферрина, трансферрина и ферритина) при благоприятном течении ВП (Полунина О С и соавт, 2003) После проведения терапии уровень железа в крови больных обоего пола возрастал, при этом у мужчин - до исчезновения статистических различий в уровне этого металла по сравнению со здоровыми лицами соответствующего пола

Содержание цинка у всех здоровых и больных ВП не выходило за пределы нормального уровня этого МЭ в крови человека, однако у пациентов мужского пола до и после лечения патологии мы наблюдали достоверно меньшие МК этого металла по сравнению с соответствующей группой здоровых лиц, чего не отмечалось у больных женщин Динамика изменения содержания Ъп в процессе лечения отличалась у пациентов разного пола наблюдались уменьшение его содержания у женщин (хотя без статистических различий) и очень незначительный прирост у мужчин (без нивелирования достоверно сниженных по сравнению со здоровыми лицами МК) Таким образом, в процессе выздоровления не происходило восполнения уровня этого металла у лиц мужского пола, тогда как цинк необходим на разных этапах развития воспалительного процесса в легких и принимает участие в обеспечении Т-клеточного и ^морального иммунитета, антирадикальной защите, репарации При этом он относится к элементам с минимальной гомео-статической емкостью

Характер взаимодействий между МЭ у здоровых и больных ВП жителей Карелии в нашем исследовании тоже различался так, прямая корреляция в группе здоровых лиц была выявлена между содержанием Ре и Мп (г = 0,49), Си и 1л (г = 0,65), обратная зависимость установлена между уровнями 1д и РЬ (г = -0,47), Си и РЬ (г = -0,56), Сё и Mg (г = -0,48) (р < 0,05) У больных ВП до начала терапии обнаружена прямая корреляция между содержанием 2.п и Mg (г = 0,66), 1л и Ре (г = 0,71), обратная зависимость установлена между уровнями РЬ и Ъп (г = -0,46), РЬ иМ§(г= -0,52), Сё и Бе (г = -0,48), Сс1 и Си (г = -0,50) (р < 0,05) У пациентов с амбулаторным воспалением легких после лечения существовала прямая зависимость между содержанием 1л и Ие (г = 0,52), Си и М§

(г = 0,47), обратная корреляция установлена между уровнями 2л и Сс1 (г = -0,64), Си и РЬ (г = -0,54), РЬ и Г^ (г = -0,48) (р < 0,05) Таким образом, у больных домашней пневмонией до и после лечения взаимодействие между МЭ отличалось от такового у здоровых жителей Карелии, но при этом существовали определенные закономерности, вероятно, связанные с развитием и последующим разрешением воспалительного процесса в легких У больных пневмонией до и после лечения наблюдался синергизм между 1л и Ре и антагонизм между РЬ и у больных воспалением легких после лечения, так же, как и у здоровых лиц, отмечался антагонизм между Си и РЬ

Исходя из полученных нами данных о состоянии микроэлементного гомеостаза у здоровых жителей Карелии, мы может рекомендовать корригировать уровень Мц лицам мужского и особенно - женского пола, так как содержание этого микроэлемента не достигает у них нормальных значений Для этой цели можно применять диетические и медикаментозные методы использование магнийсодержащих продуктов (орехи, бобовые, зерновые и бутылированная вода с нормальным или повышенным содержанием ионов магния) и лекарственных препаратов Наличие антагонизма (по данным проведенного корреляционного анализа) между и Сё свидетельствует о необходимости уменьшения дополнительного поступления последнего в организм человека с табачным дымом при курении Более низкое у здоровых женщин по сравнению с мужчинами содержание Ре, как укладывающееся в диапазон норм, не требует, по нашему мнению, проведения дополнительных корригирующих мероприятий

Результаты исследования микроэлементного статуса пациентов с ВП позволяют предложить дифференцированные рекомендации по его коррекции в составе комплексной терапии заболевания для лиц мужского и женского пола Так, мужчинам с данной патологией необходимо корригировать сниженное по сравнению со здоровыми лицами соответствующего пола содержание Ъа, Ре и Мп и повышенное - Сё Для этой цели необходимо использовать продукты, содержащие указанные эс-сенциальные элементы (мясо- и морепродукты, бобовые, крупы, зелень, орехи и др ) и препараты, включающие их в свой состав, и отказаться от курения Для больных женского пола необходимо компенсировать сниженный по сравнению со здоровыми уровень Мп и повышенное содержание Сё, что потребует обогащения рациона питания отрубями, бобовыми и овощами и приема марганецсодержащих средств и обязательного отказа от курения Необходимо учесть, что уменьшение уровня Сё должно привести к увеличению содержания Ре, так как в нашем исследовании корреляционный анализ выявил между ними антагонистичные отношения Больные ВП обоего пола, так же, как и здоровые лица, нуж-

даются в коррекции сниженного по сравнению с нормами содержания

С учетом прямой корреляционной связи между этим металлом и Ъл у больных до лечения, выявленной нами при проведении исследования, есть основания полагать, что увеличение МК М§ будет сопряжено с возрастанием уровня Ъл в крови

5. Результаты биохимического исследования мембранозависи-мых процессов у здоровых и больных внебольничной пневмонией жителей Карелии

Учитывая анатомические особенности легких как наиболее крупной биологической мембраны, состоящей из полиеновых жирных кислот, и их огромную поверхность, соприкасающуюся с внешней средой, вопросы изучения мембранозависимых процессов - прежде всего состояния пе-рекисного окисления липидов и системы антиоксидантов, существенно изменяющихся в процессе адаптации организма к условиям обитания -являются крайне важными Нами были изучены особенности системы ПОЛ-АОЗ у здоровых доноров - 160 постоянных жителей г Петрозаводска в сравнении с 60 жителями г Полтава, Украина

Согласно полученным результатам, у здоровых лиц, постоянно проживающих в столице Карелии, имело место повышение активности ПОЛ, так как количество конечного его продукта - МДА - достоверное выше, чем у полтавчан 9,9 + 0,3 против 8,9 + 0,4 мкмоль/мг (р < 0,05) Отмечалось также некоторое снижение активности СОД для петрозаводчан по сравнению с жителями Украины 0,9 + 0,1 против 1,08 + 0,1 ЕА/ мл, но это различие было недостоверно Вероятно, активация ПОЛ и снижение АОЗ организма у здоровых жителей Карелии потенцируются метеогеографическими условиями республики и загрязнением атмосферы поллю-тантами, а также недостаточной представленностью в рационе питания фруктов и овощей, как основных источников антиоксидантов Модификация мембранозависимых процессов может рассматриваться как фактор, приводящий в последующем к большей подверженности жителей региона развитию различных патологических процессов, включая болезни органов дыхания

На сегодняшний день участие оксидативного стресса в патогенезе воспаления легких можно считать доказанным Это подтверждается и полученными нами результатами исследования системы ПОЛ-АОЗ у больных внебольничной пневмонией мужчин - жителей Карелии с сегментарным, долевым и билобарным процессом (обследовано но 50 человек - по 33,3% соответственно) Обнаружено, что во всех группах пациентов с различным объемом поражения легочной ткани, по сравнению со здоровыми лицами, имели место существенные, статисти-

чески значимые интенсификация перекисного окисления липидов (содержание МДА достоверно выше, р < 0,05) и снижение антиоксидант-ной защиты организма (активность СОД достоверно ниже, р < 0,05) Необходимо отметить, что по мере увеличения объема воспалительного процесса в легких степень пероксидации нарастала при параллельном истощении активности антиокислительного фермента (табл 5)

Таблица 5

Состояние ПОЛ и АОЗ у больных внебольничной пневмонией с различным объемом поражения легочной ткани

Показатели Больные внебольничной пневмонией Группа контроля, здоровые доноры (п= 160)

сегментарное воспаление (п=50) долевое воспаление (п=50) билобарное воспаление (п=50)

МДА, мкмоль/мг 11,1 ±о,Г.. 13,4 ±0,2*.. 15,6 + 0,1 *.. 9,9 ± 0,3

СОД, ЕА/мл 0,70 ± 0,02*.. 0,65 ± 0,03' 0,59 ± 0,02*.. 0,9 ±0,1

- различия достоверны при сравнении с группой контроля (р < 0,05)

- различия достоверны при сравнении между группами больных с различным объемом воспаления легочной ткани (р < 0,05)

Учитывая, что функционирование и активность антиоксидантных ме-таллоферментов зависят от оптимальной обеспеченности организма МЭ, входящими в их активные центры, и существует антагонизм токсичных микрометаллов по отношению к эссенциальным, мы провели корреляционный анализ между активностью СОД и содержанием МДА, с одной стороны, и массовыми концентрациями микроэлементов у здоровых (35 человек) и больных ВП (32 человека) мужчин - с другой У здоровых лиц нами была обнаружена прямая корреляция между активностью СОД и массовой концентрацией Мп (г = 0,58) и содержанием МДА и уровнем Сё (г = 0,53) Обратная корреляция отмечена между активностью СОД и содержанием РЬ (г = -0,62) и количеством МДА и уровнем 1л (г = -0,30) Таким образом, состояние процессов ПОЛ-АОЗ было взаимосвязано с микроэлементным статусом здоровых лиц, при этом Мп и 1л выступали в качестве протективных микроэлементов, а Сё и РЬ играли прооксидант-ную роль В этой связи увеличение МК 1л в крови у здоровых жителей Карелии может рассматриваться как носящее компенсаторный характер У больных ВП была установлена прямая корреляция между уровнем активности СОД и содержанием Си (г =0,41) и Мп (г = 0,61), причем в по-

следнем случае она превышала таковую у здоровых лиц, обратная зависимость выявлена между степенью активности СОД и содержанием РЬ (г = -0,47), но она носила менее тесный характер, чем у здоровых жителей региона Уровень МДА обратно коррелировал с массовой концентрацией 1л (г = -0,69), а прямая корреляция была установлена между его содержанием и количеством в крови С(1 (г = 0,75), при этом для больных ВП по сравнению со здоровыми лицами отмечен более тесный характер существующих взаимосвязей Таким образом, активация свободнорадикальных процессов и снижение антиоксидантной защиты при ВП требовали увеличения содержания 1л, Мп, а также Си в крови у больных жителей региона, что должно иметь компенсаторное протективное значение и быть направлено на защиту от ПОЛ, в то время как Сс1 и РЬ играли проокси-дантную роль В этой связи можно рассматривать повышенные МК Си и 1л у больных лиц по сравнению со здоровыми как соответствующее возникающим потребностям, а снижение МК Мп - как не отвечающее нуждам АОЗ организма

Патогенез любого заболевания, как цепной процесс, предполагает, что повреждение не статично, а развивается с более низких (субклеточного, клеточного, тканевого) уровней и распространяется на более высокие (органный, системный и организменныи) В основе цепи усугубляющихся явлений лежат причинно-следственные связи, когда одна причина (первичное повреждение) вызывает следствие (вторичное повреждение), и это следствие само становится причиной Это можно с полным правом отнести к нарушению микроэлементного статуса, которое непременно приведет к изменению равновесий в системе ПОЛ-АОЗ, за чем, свою очередь, последует повреждение клеточных мембран и гибель клеток

Ситуация дисбаланса в системе ПОЛ-АОЗ у здоровых и больных ВП жителей республики служит обоснованием для мероприятий по текущей и восстанавливающей коррекции выявленных нарушений К их числу могут быть отнесены рекомендации по обогащению рациона питания здоровых жителей региона продуктами, содержащими антиокси-данты и имеющими в своем составе Мп и 1л (укроп, свекла, томаты, листовые зеленые овощи и др ) Лечение пациентов с ВП также должно проводиться на фоне рациональной диетотерапии, основанной не только на употреблении вышеперечисленных антиоксидантных продуктов, но и включающей медьсодержащие пищевые компоненты (морковь, шпинат, яблоки и др)

Курильщикам табака (здоровым и особенно - больным ВП) следует рекомендовать отказаться от этой вредной привычки, так как курение

способствует дополнительному введению Сё в организм человека с табачным дымом, что, согласно нашим данным, приводит к усугублению процессов ПОЛ

В дополнение к диетическим рекомендациям, с учетом современного комплексного подхода к коррекции дисбаланса ПОЛ-АОЗ и сведений о неэффективности монотерапии, здоровым жителям региона необходим прием антиоксидантных средств, включающих в свой состав, помимо традиционных антиокислителей, и такой микрометалл, как Мп Усугубление процессов ПОЛ и еще более глубокий дефицит АОЗ у больных ВП могут служить показаниями для обязательного использования в их комплексном лечении антиоксидантных препаратов и средств, включающих в свой состав не только Мп, но и Си В связи с максимальной статистически достоверной интенсификацией ПОЛ при снижении АОЗ организма у пациентов с обширным (билобарным) воспалительным процессом в легочной ткани указанные выше рекомендации наиболее важны для этого контингента больных

6. Результаты сравнительного изучения белков сыворотки крови методом ЯМР у здоровых и больных внебольничной пневмонией

Так как осмолярность - один из основных интегральных показателей состояния крови в норме и патологии, а общая концентрация осмотически-активных компонентов - наиболее тщательно контролируемая физико-химическая константа, нами была предпринята попытка исследования коллоидно-осмотического гомеостаза, обеспечиваемого белками сыворотки крови, у пациентов с ВП, находящихся на разных стадиях развития воспалительного процесса в легочной ткани методом низкотемпературного 1Н ЯМР Всего обследовано 90 здоровых доноров и 90 больных с сегментарным воспалением легких без сопутствующей патологии на вторые, седьмые, четырнадцатые и двадцать первые сутки заболевания Нами получены данные, что у пациентов с ВП в дебюте патологии (вторые и седьмые сутки болезни) происходившее увеличение концентрации общего белка сопровождалось уменьшением гидратации, что было связано с агрегацией белковых молекул При этом количество связанной белками воды, определяющее ее активность, не зависело от содержания общего белка Величина онкотической составляющей осмотического давления крови, ответственного за водно-ионный баланс между кровью и тканевой жидкостью, определяется именно концентрацией связанной сывороточными белками воды Поэтому полученные нами данные отражают развитие физико-химической компенсаторной реакции, направ-

ленной на поддержание коллоидно-осмотического давления крови на ранних стадиях развития воспалительного процесса постоянным

Выявленные изменения микроэлементного гомеосшза, системы ПОЛ-антиоксиданты, коллоидно-осмотического равновесия крови, несомненно, являются важнейшими звеньями патогенеза ВП в Карелии, хотя в настоящее время еще достаточно трудно судить о последовательности развития выявленных событий Но, вероятно, не будет большой ошибкой предположить, что воздействие совокупности неблагоприятных факторов окружающей среды на ряд указанных систем является предрасполагающим к развитию патологии Основным возбудителем ВП в Карелии в разных возрастных группах населения является пневмококк, при этом его антибиотикорезистентность в динамике увеличивается, что необходимо учитывать при проведении антибактериальной терапии ведь группа препаратов пенициллиновою ряда наиболее часто используется в качестве стартовой для лечения патологии врачами первого контакта в регионе

В заключение следует отметить, что современный уровень развития медицины требует индивидуального подхода к диагностике и лечению ВП, а также к проведению возможных профилактических мероприятий При всех существующих достижениях современной медицинской науки эта проблема еще не решена в той мере, которая предполагала бы широкое использование необходимых методов в практической деятельности врача Очевидно, что такое положение связано с необходимостью разработок новых подходов, которые, как хотелось бы надеяться, мы и попытались предложить в этой работе

ВЫВОДЫ

1 Для клинической картины внебольничной пневмонии у жителей Карелии характерны такие симптомы, как кашель (95,7%), лихорадка (91,6%) с другими проявлениями интоксикации (84,9%) и боль в грудной клетке при дыхании и/или кашле (59,2%) При физикальном обследовании наиболее часто отмечаются притупление перкуторного звука (55,8%), усиление бронхофонии и голосового дрожания (соответственно 45,8 и 35,2%), а также влажные мелкопузырчатые хрипы (40,3%) Легочные осложнения заболевания доминируют над внелег очными 26,6% случаев против 0,5% Нормализация величины СОЭ и ФВД отстают от клинико-рентгепологического разрешения заболевания (СОЭ нормализовалась у 84,2%, а ФВД - у 28,8% пациентов из 890 выздоровевших) Однако в целом длительное разрешение воспалительного процесса

в легких не типично и отмечается только в 7,4% случаев

2 Основным возбудителем внебольничной пневмонии в регионе является пневмококк, который выделен из мокроты в 57,8% случаев заболевания с установленной этиологией и лидирует во всех возрастных группах больных Однако с возрастом происходит уменьшение его этиологической значимости с 70,7% у пациентов 16-29 лет до 25,0% у пациентов 75-89 лет, что может объясняться угнетением нормального бактериального пейзажа, развивающимися нарушениями глотания и ослабеванием защитных механизмов респираторного тракта у лиц пожилого возраста

3 Среди выделенных штаммов пневмококка, вызывающих развитие внебольничной пневмонии в Карелии, пенициллиноустойчивые штаммы составляют 62,7%, при этом изолированная пенициллинорези-стентность, а также сочетание толерантности к пенициллину с устойчивостью к эритромицину и эритромицину с тетрациклином отмечены в 15,8, 26,5 и 20,4% случаях соответственно Количество нечувствительных к антибиотикам штаммов пневмококка с возрастом увеличивается с 40,2% у пациентов 16-29 лет до 83,3% у пациентов 75-89 лет, при этом у пожилых больных выделяются только полирезистентные штаммы микроорганизма, что может объясняться частыми и длительными госпитализациями и необходимостью антибактериального лечения лиц пожилого возраста вследствие их мультиморбидности

4 Наиболее часто для стартовой терапии внебольничной пневмонии в Карелии используются препараты группы пенициллинов, макро-лидов, фторхинолонов и цефалоспоринов (пролечено 43,1, 27,8, 11,4 и 8,0% пациентов соответственно за 7 лет), причем в динамике с 1999 по 2005 гг в первой группе чаще используется амоксициллин, во второй -макролиды с улучшенными фармакологическими свойствами, в третьей -респираторные фторхинолоны, в четвертой - цефуроксим аксетил, что соответствует рекомендательным документам по лечению патологии

5 Микроэлементный статус больных внебольничной пневмонией характеризуется синсргичным взаимодействием между 2п и М§ (г = 0,66), 1л и Ре (г = 0,71) и обратной зависимостью между РЬ и Ъл. (г = -0,46), РЬ и М§ (г — -0,52), Сс1 и Ре (г = -0,48), Сё и Си (г = -0,50) При разрешении заболевания ослабевает синергичное взаимодействие между 1л и Ре (г = 0,52) и антагонистическое - между РЬ и Mg (г = -0,48) и развивается синергизм между Си и Mg (г = 0,47) и антагонизм между Ъа и Сс1 (г = -0,64), Си и РЬ (г = -0,54), что отражает динамику развития воспалительного процесса в легких

6 Развитие воспалительного процесса в легких сопровождается объемзависимым нарастанием процессов перекисного окисления липи-дов при параллельном истощении антиоксидантной защиты организма (у больных с сегментарной, долевой и билобарной пневмонией уровень МДА 11,1 ±0,1, 13,4 + 0,2 и 15,6 ± 0,1 мкмоль/мг и активность СОД 0,70 + 0,02, 0,65 + 0,03 и 0,59 + 0,02 ЕА/мл соответственно), что способствует более тяжелому течению заболевания

7 У пациентов с внебольничной пневмонией уровень активности СОД прямо коррелирует с МК Си (г = 0,41) и Мп (г = 0,61), и обратно -с МК РЬ (г = -0,47), содержание МДА обратно коррелирует с МК Li (г = -0,69), а прямая корреляция установлена между его уровнем и МК Cd (г = 0,75), что свидетельствует об участии указанных микроэлементов в системе перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита организма

8 У больных внебольничной пневмонией в дебюте заболевания по данным метода ЯМР, обнаружена (де)гидратационная компенсация изменения содержания воды, связанной белками сыворотки крови, которая является практически полной Полученные данные отражают наличие приспособительной физико-химической реакции, направленной на поддержание коллоидно-осмотического давления крови на ранних стадиях развития воспалительного процесса неизменным

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Следует проводить мониторирование антибиотикорезистентности пневмококка на территории Карелии в связи с высокой, нарастающей в динамике его устойчивостью к антибактериальным препаратам для анализа причин складывающейся ситуации и разработки эффективных мер по ее улучшению

2 Необходимо проведение противопневмококковой вакцинации лиц пожилого и старческого возраста в Карелии в связи с увеличивающимся с возрастом выделением устойчивых к антибиотикам штаммов S pneumoniae при внебольничной пневмонии

3 Для оптимизации лечения амбулаторной пневмонии в Карелии следует проводить регулярное повышение уровня знаний врачей первичного звена здравоохранения (участковых терапевтов, врачей общей практики) по вопросам адекватной современной антибактериальной терапии заболевания в амбулаторных условиях

4 Необходимо использование упреждающей и текущей коррекции диетического (употребление хлеба с отрубями, бобовых, круп, орехов и бутылированной воды с нормальным или повышенным содержанием

ионов магния) и медикаментозного (магнийсодержащие препараты) характера выявленного у здоровых и сохраняющегося у больных внеболь-ничной пневмонией жителей Карелии дефицита магния

5 Терапия амбулаторного воспаления легких у лиц мужского и женского пола должна проводиться для первых - на фоне диеты, обогащенной марганец-, железо- и цинксодержащими продуктами (бобовые, крупы, зелень, мясо- и морепродукты, орехи и др) и включать медикаментозные препараты, содержащие указанные микроэлементы, для вторых в лечебные мероприятия должны быть включены марганецсодержащие средства и продукты (отруби, бобовые, овощи и др ), что связано со сниженным уровнем указанных микроэлементов по сравнению со здоровыми лицами соответствующего пола

6 Для здоровых жителей региона необходима диетическая коррекция высокого уровня перекисного окисления липидов литий- и марганецсо-держащими антиоксидантными продуктами (укроп, свекла, зеленые листовые овощи и пр) и препаратами, содержащими марганец

7 Лечебные мероприятия у больных внебольничной пневмонией должны включать применение антиоксидантных средств, имеющих в своем составе марганец и медь и проводиться на фоне рациональной диетотерапии, обогащенной антиоксидантными продуктами, содержащими литий, марганец и медь (яблоки, морковь, укроп, шпинат и пр), что связано с нарастанием у них интенсивности пероксидации при усугубляющемся дефиците антиокислительной обеспеченности организма

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Доршакова Н В , Карапетян Т А , Белозерова А С Адаптационные изменения системы внешнего дыхания у мигрантов // Адаптация организма к природным и экосоциальным условиям среды Материалы международной конференции, Магадан, 20-22 октября 1998 - Магадан, 1998 -С 31

2 Доршакова Н В , Горюнов А С, Карапетян ТАК вопросу о формировании «адаптационного синдрома» у здоровых жителей региона Карелии // Эколого-физиологические проблемы адаптации Материалы международного симпозиума, Москва, 10-13 ноября 1998 - Москва Изд-воРУДН, 1998 - С 111-112

3 Карапетян Т А, Доршакова Н В Влияние факторов окружающей среды на здоровье населения Республики Карелия // Итоги и перспективы развития современной медицины в контексте 21 века Материалы между-

народного симпозиума, Бишкек, 16-20 июня 1998 - Бишкек, 1998 -С 56-62

4 Карапетян Т А , Доршакова Н В , Ильина Ю М Состояние системы ПОЛ и антиоксидантов у здоровых и больных хроническим бронхитом в регионе Карелии // Пульмонология - VIII Национальный конгресс по болезням органов дыхания Сб резюме, Москва 1998 - М Универсум паблишинг, 1998 - С 379

5 Karapetyan Т А , Dorshakova N V Evaluation of the environment and the state of homeostasis of inhabitants of quality of Karelia // International conference on ecotoxicology and environmental safety Materials of conference, Stambul (Turkey), 12-14 June 1998 - Stambul (Turkey), 1998 -P 102

6 Доршакова H В , Карапетян T А Внедрение геоинформационных технологий в медико-экологические исследования республики Карелия // X Всероссийская конференция по медицинской географии с международным участием Материалы конференции, С-Петербург, 22-24 ноября 1999 - СПб, 1999.-С 102-103

7 Доршакова Н В , Карапетян Т А, Барсукова О Ю Изменение системы внешнего дыхания у мигрантов при адаптации к холоду // Пульмонология - IX Национальный конгресс по болезням органов дыхания Сб резюме, Москва, 31 октября - 3 ноября 1999 - М Универсум паблишинг, 1999 -С 181

8 Карапетян Т А, Доршакова Н В Окружающая среда и заболеваемость болезнями органов дыхания в Карелии // Пульмонология - IX Национальный конгресс по болезням органов дыхания Сб резюме, Москва, 31 октября - 3 ноября 1999 -М Универсум паблишинг, 1999 - С 235

9 Доршакова Н В , Карапетян Т А Итоги пульмонологического скрининга населения Карелии // Вестник РУДН Серия Медицина - Москва-2000 - №3. - С 39^12

10 Доршакова Н В, Карапетян Т А О необходимости коррекции нарушений в системе ПОЛ - антиоксиданты у здоровых и больных хроническим бронхитом в регионе Карелии // Республиканская научно-практическая конференция терапевтов Тез докл, Петрозаводск, 25-26 октября 2000 -Петрозаводск Изд-воПетрГУ,2000 - С 31-32

11 Оглоблин Г В , Доршакова Н В, Карапетян Т А Состояние атмосферы и заболеваемость органов дыхания // Биометеорология человека Материалы международного конгресса, С-Петербург, 26-28 октября 2000 -СПб Изд-воРГМУ,2000 -С 98-99

12 КарапетянТ А, ДоршаковаН В Причины развития бронхо-легочной патологии в Карелии // IV Всероссийская медико-биологическая

конференция молодых ученых Материалы конференции, Санкт-Петербург, 14-15 января 2001 -СПб СПбГУ, 2001 -С 104

13 Карапетян Т А , Доршакова Н В Влияние факторов окружающей среды Европейского Севера на состояние здоровья населения на примере Республики Карелия // Медико-биологические и экологические проблемы здоровья человека на Севере Сб материалов международной научной конференции, Сургут, 29-31 мая 2002 - Сургут СурГУ,2002 - С 32-39

14 Karapetyan Т А, Dorshakova N V Quality of the environment and population health in the Karelia Republic // AMAP conference and workshop impacts of POPs and mercury on Arctic environments and humans Materials of International conference of Arctic monitoring, Tromso (Norway), Jan 20-24 2002 -Tromso (Norway), 2002 -P47

15 Карапетян T A, Доршакова H В Причины развития и состояние некоторых параметров неспецифической резистентности организма при хронической бронхолегочной патологии // Медицинский академический журнал -2002 -№4 -С 83-90

16 Карапетян Т А , Доршакова Н В Эволюция болезней человека в процессе развития общества // Российский семейный врач - 2002 -№4 - С 26-29

17 Karapetyan Т A A question of the influence of the environment quality on respiratory morbidity in Karelia Republic // Circumpolar Wellbeing, Health and Adaptation Materials of the 3rd International Kastelli Symposium, Oulu (Finland), Nov 22-23 2002 - Oulu (Finland), 2002 - P 23

18 Karapetyan T A, Dorshakova N V Pulmonary screening and research of some parameters of nonspecific resistance among factory workers // Living and working in the North Materials of International symposium, Kostomus, Oct 28-30 2003 - Petrozavodsk PSU,2003 -P 61-64

19 LannaN A, Dorshakova N V, Karapetyan T A, GolubchenkoV S Specific features of etiology and the course of pneumonia in Karelia (on the base of the therapeutical department) // Living and working in the North Materials of International symposium, Kostomus, Oct 28-30 2003 -Petrozavodsk PSU, 2003 -P 75-76

20 Карапетян T A , Доршакова H В Сопоставление результатов скрининга ХОБЛ с изучением иммунного статуса // Пульмонология -Приложение - XIII Национальный конгресс по болезням органов дыхания Сб резюме, Санкт-Петербург, 10-14 ноября 2003 - М Универсум паб-лишинг,2003 -С 357

21 Карапетян Т А, Масюк В С Клиника и диагностика «атипичной пневмонии» // Борьба с инфекционными заболеваниями в Баренц-регионе Здоровье на Северо-западе России Тез док IV Международной конферен-

ции, Петрозаводск, 18-20 сентября 2003 - Петрозаводск ПетрГУ, 2003 -С 46-48

22 Ларина Н А , Доршакова Н В , Карапетян Т А, Голубченко В С Особенности этиологии пневмонии в Карелии (на примере терапевтического отделения общего профиля) // Борьба с инфекционными заболеваниями в Баренц-регионе Здоровье на Северо-Западе России Тез док IV Международной конференции, Петрозаводск, 18-20 сентября 2003 -Петрозаводск ПетрГУ,2003 -С 44-46

23 Доршакова Н В, Карапетян Т А Некоторые аспекты качества среды жизнедеятельности коренного населения Республики Карелия // Глобализация и устойчивое развитие Приполярного Севера Материалы международной IX конференции по сотрудничеству приполярных университетов, Петрозаводск, 20-23 сентября, 2004 - Петрозаводск ПетрГУ,

2004 - С 78-81

24 Доршакова Н В, Карапетян Т А Особенности патологии жителей Севера // Экология человека - №6 - 2004 - С 48-52

25 Доршакова Н В , Карапетян Т А Средовые факторы и состояние здоровья коренного населения в Республике Карелия // Здоровье и образование в 21 веке Материалы 5-ой Международной научно-практической конференции,Москва,21-23октября 2004 -М РУДН,2004 -С 118-120

26 Karapetyan Т А, Lanna N А, Dorshakova N V, Golubchenko V S Pneumonia in Karelia specific features of etiology // Pulmonology - 2004 -Suppl - P 218.

27 Жестяников А Л, Доршакова H В , Карапетян Т А Роль дисбаланса микроэлементов в патогенезе вегетативных и кардиоваскулярных расстройств у жителей Карелии // Бюллетень сибирской медицины -

2005 - Т 4, прил 1 - С 5

28. Доршакова Н В, Карапетян Т А Состояние здоровья детей и подростков в Карелии в контексте влияния факторов окружающей среды//Фундаментальные исследования -2006 -№12 -С 93-94

29 Карапетян Т А Особенности внебольничной пневмонии в Республике Карелия//Российский семейный врач -2006 ~№1 -С 41-42

30. Карапетян Т А Проблема антибиотикорезистентносги пневмококка в Карелии // Фундаментальные исследования - 2006 - №12 -С 94-96.

31. Карапетян Т А Состояние мембранозависимых процессов и микроэлементный гомеостаз у больных внебольничной пневмонией жителей Карелии // Наука и образование 2007 Материалы международной научно-технической конференции, Мурманск, 4-13 апреля 2007 г - ФГОУ ВПО МГТУ, 2007 [электронный ресурс] электрон текст дан (18 Мб)

1 опт компакт-диск (CD-ROM) Систем требования PC не ниже класса Pentium I, 32 MB RAM, свободное место на HDD 100 Мб, Windows 9х, 2000, ХР, дисковод CD-ROM 2-х и выше НТЦ «Информрегистр» 0320700491 от 05 03 07

32 Карапетян Т А , Доршакова Н В Проблемы патологии человека в условиях изменения окружающей среды // Татищевские чтения актуальные проблемы науки и практики Материалы международной научной конференции, Тольятти, 18-21 апреля 2007 - Тольятти Волжский университет им В Н Татищева,2007 -С 115-122

33 Доршакова Н В , Карапетян Т А Состояние здоровья населения Севера России//Вопросы Севера -2007 -№3 -С 8-12

34 Карапетян Т А , Доршакова Н В Преподавание раздела «пульмонология» для врачей общей практики/семейных врачей // Клинические протоколы в общей врачебной практике Материалы Всероссийской научно-практической конференции, Санкт-Петербург, 9-10 октября 2007 -СПб Национальный регистр, 2007 - С 202-203

35 Карапетян Т А , Доршакова Н В Стартовая антибактериальная терапия при внебольничной пневмонии в Карелии // XVII Национальный конгресс по болезням органов дыхания Сб трудов конгресса, Казань, 25 октября 2007 - Казань Идел-Пресс, 2007 - С 136

36 Карапетян Т А , Доршакова Н В Состояние системы перекисно-го окисления липидов и антиоксидантной защиты при внебольничной пневмонии в Карелии // XVII Национальный конгресс по болезням органов дыхания Сб трудов конгресса, Казань, 2-5 октября 2007 - Казань Идел-Пресс,2007 -С 136

37 Карапетян Т А Особенности клинической картины и течения внебольничной пневмонии в Карелии // XVII Национальный конгресс по болезням органов дыхания Сб трудов конгресса, Казань, 2-5 октября 2007 - Казань Идел-Пресс, 2007 - С 123-124

38 Доршакова Н В , Карапетян Т А Анализ стартовых режимов антибак!ериальной терапии внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях Карелии // Российский медицинский форум Сборник тезисов, Москва, 17-19 октября 2007 -М Бизнес-консалтинг, 2007 - С 4-6

39 Карапетян Т А , Доршакова Н В К вопросу о преподавании раздела «пульмонология» в модуле «внутренние болезни» для врачей общей практики/семейных врачей // Университеты в образовательном пространстве региона опыт, традиции и инновации Материалы научно-методической конференции, Петрозаводск, 21-23 ноября 2007 - Петрозаводск, ПетрГУ -2007 - С 140-142

40 Карапетян Т А, Доршакова Н В Динамика пенициллинорези-стентности пневмококка у больных внебольничной пневмонией в Карелии // Экологическое образование и экологическая наука для устойчивого развития Материалы V международной научно-практической конференции, Архангельск, 19-21 ноября 2007 - Архангельск, Издательский центр Поморского университета - 2007 - С 279-283

41 Карапетян Т А Внебольничная пневмония сегодня // Вестник Санкт-Петербургского государственного университета Серия Медицина -2008 -№ 1 -С 3-13

42 Карапетян Т А, Доршакова Н В , Ларина Н А Этиология вне-больничной пневмонии в Карелии//Врач -2008 -№2 -С 39-41

43 Карапетян Т А , Доршакова Н В Внебольничная пневмония в Карелии - Петрозаводск Изд-во ПетрГУ, 2008 — 220 с.

Подписано в печать 19 03 08 Формат 60x84 '/|6 Бумага офсетная 2 уч -изд л Тираж 100 экз Изд № 68

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования ПЕТРОЗАВОДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

Типография Издательства ПетрГУ 185910, г Петрозаводск, пр Ленина, 33

 
 

Оглавление диссертации Карапетян, Татьяна Алексеевна :: 2008 :: Санкт-Петербург

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Внебольничная пневмония как медико-социальная проблема.

1.2 Механизмы развития воспаления бронхов и легких.

1.3 Роль факторов окружающей среды в развитии воспаления легких.

1.3.1 Инфекционные агенты.

1.3.1.1 Проблема антибиотикорезистентности пневмококка и антибактериальная терапия внебольничной пневмонии.

1.3.2 Климатопогодные факторы.

1.3.3 Загрязнение окружающей среды.

1.3.3.1 Загрязнение атмосферы.

1.3.4 Качество окружающей среды в Республике Карелия в контексте возможности влияния на развитие внебольничной пневмонии.

1.3.4.1 Особенности климата Карелии.

1.3.4.2 Загрязнение атмосферы в Карелии.

1.3.4.3 Карелия как биогеохимическая провинция.

1.3.4.4 Социальные аспекты среды жизнедеятельности в Карелии.

1.4 Роль эндогенных факторов в развитии пневмонии.

1.4.1 Состояние мембранозависимых процессов.

1.4.2 Белки сыворотки крови при воспалении и коллоидно-осмотический гомеостаз.

1.5 Роль микроэлементов в патогенезе пневмонии.

ГЛАВА II МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Клинический материал.

2.2 Изучение медицинской документации о назначении антибактериального лечения.

2.3 Исследование перекисного окисления липидов и системы антиоксидантов.

2.4 Исследование микроэлементного статуса.

2.5 Изучение белков сыворотки крови методом ЯМР.

2.6 Исследование мокроты.

2.7 Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА III КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ТЕЧЕНИЕ

ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ В КАРЕЛИИ.

ГЛАВА IV ЭТИОЛОГИЯ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ

ПНЕВМОНИИ В КАРЕЛИИ.

ГЛАВА V ОСОБЕННОСТИ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ В КАРЕЛИИ.

ГЛАВА VI ХАРАКТЕРИСТИКА МИКРОЭЛЕМЕНТНОГО СТАТУСА

БОЛЬНЫХ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИЕЙ.

ГЛАВА VII РЕЗУЛЬТАТЫ БИОХИМИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ МЕМБРАНОЗАВИСИМЫХ ПРОЦЕССОВ У ЗДОРОВЫХ И БОЛЬНЫХ

ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИЕЙ ЖИТЕЛЕЙ КАРЕЛИИ.

ГЛАВА VIII РЕЗУЛЬТАТЫ СРАВНИТЕЛЬНОГО ИЗУЧЕНИЯ БЕЛКОВ СЫВОРОТКИ КРОВИ МЕТОДОМ ЯМР У ЗДОРОВЫХ И БОЛЬНЫХ

ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИЕЙ.

 
 

Введение диссертации по теме "Пульмонология", Карапетян, Татьяна Алексеевна, автореферат

Актуальность проблемы

Болезни органов дыхания (БОД) - серьезная медико-социальная проблема здравоохранения России, в первую очередь из-за высокого уровня заболеваемости, предопределяющей существенный уровень временной нетрудоспособности, инвалидности и смертности [17, 150, 208, 250]. Эпидемиологическими исследованиями установлено, что более 25% всех пациентов ежедневно обращаются к врачам в связи с заболеваниями дыхательных путей [317], т. е. эта патология имеет наибольшую распространенность, причем 73 приходится на инфекционные заболевания нижнего отдела дыхательных путей (ИЗНОД). ИЗНОД - это гетерогенная группа, которая включает в себя как острый бронхит, осложненные случаи гриппа, обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), так и пневмонию. В последнее десятилетие регистрируется высокая, имеющая тенденцию к росту распространенность бронхолегочной патологии [10, 308].

Республика Карелия (РК) относится к территориям Российской Федерации (РФ) с высоким уровнем заболеваемости жителей БОД. Так, первичная заболеваемость взрослого населения региона в 1998 г. составляла 190,9, а в 2006 г. - уже 205,0 на 1000 человек. Доля БОД в среднем приближается к 30% от всех заболеваний населения Карелии, и эту патологию можно считать краевой для региона [68, 93, 196]. Настоящий высокий уровень заболеваемости объясняется рядом причин. Во-первых, это климатические особенности региона, связанные не столько с суровостью погодных характеристик, сколько с их вариабельностью: над территорией республики существует своеобразный, сочетающий черты морского и континентального климат, характерной особенностью которого является большая изменчивость метеорологических элементов [77, 78, 79]. Во-вторых, это техногенное загрязнение окружающей среды, которое формируется за счет выбросов отходов промышленного производства, работы двигателей внутреннего сгорания. При этом важная проблема атмосферных эмиссий существует в столице и районах Карелии, где сосредоточены основные объекты промышленного производства и автотранспортный парк республики [77, 78, 79, 93, 276, 327]. Надо отметить, что климатические особенности региона усугубляют данную ситуацию: постоянно высокая влажность способствует образованию взвесей в атмосфере, образованию из оксидов азота и серы кислот (сернистой, азотистой, азотной), осаждающихся на ультрамелких твердых частицах, и, таким образом, проникающих глубже в дыхательные пути; вдыхание холодного воздуха, сопровождаясь увеличением объема остаточного согретого воздуха, приводит к накоплению токсических веществ в респираторной системе [4, 126, 397]. В-третьих, регион Карелия, как биогеохимическая провинция, имеет особенности распределения химических веществ в природных средах: избыток или недостаток, что способствует формированию специфической для данной территории патологии у человека, животных и растений [23, 41, 107, 289, 291]. На современном этапе развития биосферы вследствие активного антропогенного воздействия на природную среду и усиления миграции техногенных веществ происходит формирование уже искусственных биогеохимических провинций. Загрязнение окружающей среды вносит грубые изменения в естественный фон содержания химических веществ в природных средах и, как следствие, ухудшает текущую ситуацию с одной стороны и способствует формированию новой патологии — с другой [31, 139, 384]. Стабильность химического состава организма человека является одним из важнейших и обязательных условий его нормального функционирования, при этом необходимо учитывать, что человек - конечное звено практически всех пищевых цепей. Элементный гомеостаз -это частная форма общей гомеостатической системы организма человека и его нарушения представляют в современной России проблему национально

О "X го масштаба: около /3 взрослых и /4 детей могут быть отнесены в группы риска по развитию гипоэлемептозов, а порядка 73 населения подвержено гиперэлементозам, причем в индустриальных районах этот показатель может достигать 90% среди всего населения [3]. Результаты исследований свидетельствуют о возможной роли нарушений микроэлементного статуса в патогенезе заболеваний органов дыхания [108, 142, 188]. Поэтому выявление и оценка отклонений в обмене макро- и микроэлементов, а также разработка способов их коррекции являются перспективными направлениями современной медицины, позволяющими подойти к решению ряда теоретических и практических вопросов при лечении внеболышчной пневмонии (ВП).

По сравнению с экологическими заболеваниями, развитие которых связано только с воздействием факторов внешней среды, более распространена другая, не столь специфичная патология — так называемые экологически зависимые (например, пневмонии у детей) и экологически обусловленные (например, пневмонии у взрослых, ХОБЛ) болезни, когда загрязнение окружающей среды выступает как фактор риска, способствуя возникновению или утяжелению заболевания [66, 199]; но основными, непосредственными причинными факторами его являются другие, например: инфекционный агент, генетические нарушения и др. Бронхолегочная система исключительно чувствительна к воздействию вредных экологических факторов [5, 237, 481] вследствие уникальности своего строения и функциональных возможностей: легкие имеют необыкновенно большой контакт с внешней средой, т. к. в среднем площадь их поверхности составляет примерно 500 м2, и это единственный орган, куда поступает весь сердечный выброс; кроме того, за сутки через легкие проходит 9000-20000 л воздуха, содержащего различные поллютанты и микроорганизмы [80, 287]. Поэтому неблагоприятные факторы среды обитания играют серьезную роль в механизмах дизадаптации и формировании патологии дыхательной системы [7, 8, 9, 303, 394, 441, 454]. Согласно прогнозам, в ближайшие 30-40 лет (при сохранении существующих тенденций развития индустрии) состояние здоровья населения России на 50-70% будет зависеть от качества среды обитания (при нынешнем соотношении 20-40%), а затраты материальных ресурсов, энергии и труда на стабилизацию условий окружающей среды станут самой крупной статьей экономики, превысив 40-50% валового национального продукта [91, 310]. Следовательно, крайне важным становится понимание путей, которыми средовые факторы могут воздействовать на здоровье человека.

Известно, что ряд металлов (медь, цинк, железо, марганец и др.) жизненно необходим для человека, т. к. они являются кофакторами или просте-тическими группами ферментов, определяя, таким образом, скорость биохимических реакций, протекающих в организме в норме и патологии [146, 229, 268, 407]. Некоторые из них способны контролировать интенсивность перекисного окисления липидов (ПОЛ) и системы антирадикальной защиты, образуя активные центры антиоксидантных внутри- и внеклеточных энзимов: супероксиддисмутазы (СОД), глутатионпероксидазы, каталазы, це-рулоплазмина [171, 179, 236, 469]. Недостаточная обеспеченность организма необходимыми микроэлементами (МЭ), нарушения их гомеостаза приводят к снижению уровня защиты от свободных радикалов и активизации процессов ПОЛ с повреждением клеточных мембран [48, 487, 496], что играет важную роль в патогенезе различной патологии. Однако, с другой стороны, попадая во внешнюю среду с отходами промышленного производства в больших количествах, данные металлы могут выступать в качестве ее загрязнителей и при дальнейшей инкорпорации приводить к острым, а чаще к хроническим отравлениям [34, 40, 147, 369]. При этом следует иметь в виду возможность сложных конкурентно-антагонистических отношений химических элементов в живом организме, следствием чего может быть вытеснение эссенциальных элементов токсичными. В организме человека также присутствуют металлы, которые относятся к биогенным элементам (литий), но их роль до конца не ясна [54, 260, 304]. Воздействия других, не относящихся к незаменимым, элементов (серебро, золото) при попадании в организм не изучены. Кроме того, существует ряд металлов, способных вызывать поражения органов и тканей человека при инкорпорации (кадмий, свинец, бериллий), однако механизмы их поражающего действия еще до конца не расшифрованы [124, 223, 297, 413, 415, 429]. Отклонения в содержании МЭ, дисбаланс металлолигандного гомеостаза, вызванные пищевыми, экологическими, климатогеографическими факторами ухудшают состояние дыхательной, нервной, сердечно-сосудистой и других систем организма [21, 27, 33, 56, 92, 104, 108, 110, 118, 176, 450, 473]. Важно отметить, что без нормализации баланса МЭ лечебно-профилактические воздействия (дополнительные курсы витаминов, лекарственных средств) либо недостаточны, либо вообще безуспешны, т. к. деформированный минеральный обмен не только вносит свой вклад в патогенез широкого спектра заболеваний, но и изменяет фармакокинетический и фармакодинамический ответы на воздействие лекарственных препаратов [71, 120, 135, 138, 262, 270, 491]. К существующему дефициту знаний можно отнести и то, что до сих пор не выяснены взаимоотношения между многими МЭ и, несмотря на прогресс в понимании их роли, значение большинства из них все еще остается неизвестным при ряде патологических состояний, к которым можно отнести вне-больничную пневмонию. Загрязнение окружающей среды, ухудшение качества питания жителей нашей страны и, как следствие, поступление с пищей незаменимых МЭ, проживание на территориях биогеохимических провинций, где существует избыток или недостаток химических веществ в природных средах, все это требует уточнения роли МЭ в развитии ВП и их влияния на ее течение и исход.

В развитии большинства заболеваний, включая воспаление легких, важную роль играет окислительный стресс [361, 437]. Основной причиной его развития является дисбаланс в системе "оксиданты-антиоксиданты", выражающийся в чрезмерном образовании активных форм кислорода, интенсификации ПОЛ и ослаблении антирадикальной защиты. В физиологических условиях метаболиты кислорода выполняют важнейшие регулятор-ные и обменные функции. За поддержание их концентраций на безопасном уровне ответственна система антиоксидантной защиты (АОЗ), нарушение функционирования которой ведет к лавинообразному нарастанию продукции активных соединений кислорода, необратимо повреждающих биологически-важные молекулы. Чрезмерное свободнорадикальное окисление (СРО) может потенцироваться суровыми климатическими условиями, недостаточным поступлением антиоксидантов и некоторых МЭ с пищей, табакокурением и др. [6, 35, 346, 376, 468]. Несмотря на убедительные данные об активном участии окислительного стресса в патогенезе ВП исследований, посвященных изучению состояния системы ПОЛ-АОЗ, у больных этой патологией в Карелии ранее не проводилось.

В развитии воспаления легких принимают участие белки сыворотки крови, обусловливающие коллоидно-осмотический гомеостаз организма человека в целом. Общая концентрация осмотически-активных компонентов -одна из наиболее тщательно контролируемых физико-химических констант организма. Она определяет количество связанной сывороточными белками воды и, тем самым, активность воды в сыворотке [406, 427]. На разных этапах заболевания содержание сывороточных белков закономерно меняется, но если количественный и качественный аспекты данных изменении изучаются достаточно длительное время, то связанные с этим механизмы, направленные на поддержание коллоидно-осмотического гомеостаза только начали исследовать.

Пневмония как заболевание известна еще со времен Гиппократа, тем не менее, до нынешнего дня она остается распространенным страданием, поражающим различные возрастные группы [257]. Парадокс проблемы состоит в том, что, с одной стороны, за последние десятилетия достигнуты впечатляющие результаты в исследовании этиопатогенеза и решении проблем диагностики и лечения заболевания, а с другой - все чаще встречается затяжное течение патологии, составляющее по оценкам ряда авторов от 12 до 65%; происходит увеличение числа пациентов с тяжелой формой болезни и не снижается смертность [2, 85, 318, 319]. Среди факторов, способствующих этому, рассматривают пожилой возраст, наличие различных сопутствующих заболеваний внутренних органов [87, 151], курение [247, 315] и, конечно, - неадекватное назначение антибактериальных препаратов (АБП) [190, 201, 219]. Фармакотерапия ВП в России представляет актуальную проблему, особенно в первичном звене здравоохранения [13, 235, 300]. Разработаны современные рекомендации по эмпирическому лечению патологии в амбулаторных условиях, создана формулярная система [55, 129, 219, 281, 302, 332]. Однако в поликлинических лечебно-профилактических учреждениях выбор участковым терапевтом или врачом общей практики стартового АБП зачастую ошибочен: продолжают использоваться антибиотики, которые не относятся к числу официально рекомендованных (аминоглико-зиды, ко-тримоксазол и др.), либо правильно подобранный препарат назначается в неадекватной дозировке и кратности приема. Ситуация усугубляется тем, что в амбулаторных условиях лекарство должно приобретаться больным или его родственниками на личные средства, и низкий уровень жизни некоторых категорий населения оказывает существенное влияние на выбор и потребление лекарственных средств в пользу более дешевых, но менее эффективных препаратов [13, 162].

На протяжении последних лет во всем мире наблюдается стремительный рост устойчивости возбудителей пневмонии к АБП и быстрое географическое распространение ряда мультирезистентных клонов. Для некоторых патогенов эта ситуация является сходной: почти все штаммы Moraxella catarrhalis продуцируют Р-лактамазы, а атипичные микроорганизмы (мико-плазма, хламидия, легионелла) практически не имеют проблем с развитием приобретенной устойчивости к антибиотикам [387, 414]. Однако для S. pneumoniae пропорция толерантных штаммов значительно варьирует между странами [386, 410, 414, 466, 484, 505]. В России, по данным многоцентрового исследования ПеГАС-П (2004-2005 гг.), частота выделения пеницил-линорезистентных пневмококков не превышает 10%, низкой является устойчивость к макролидам в целом, однако нечувствительность к тетрациклину и ко-тримаксозолу значительна: 29,6 и 40,8% соответственно, но показатели устойчивости сильно отличаются в различных регионах внутри страны [16, 425]. Особую озабоченность вызывает полирезистентность микроорганизмов — основных возбудителей пневмонии, которая влияет на прогноз и существенно увеличивает стоимость лечения [372].

За последнее десятилетие в Карелии отмечается увеличение заболеваемости воспалением легких, что особенно характерно для крупных промышленных центров: так, например, в г. Петрозаводске - с 5 до 15 человек на 1000 населения в год. Чаще встречаются деструктивные формы заболевания, не уменьшается летальность, а продолжительность лечения в стационаре за последние 14 лет увеличилась с 14 до 20,4 койко/дня, что согласуется с общероссийскими данными [1, 213, 313, 317]. В 2006 г. число случаев временной нетрудоспособности по причине внебольничной пневмонии составило 0,5 на 100 работающих, а средняя длительность одного такого случая - 22,5 суток. В связи с этим представляется актуальным выявление причин складывающейся ситуации.

Различным аспектам ВП посвящено большое количество работ. Однако актуальность и обширность рассматриваемой проблемы, нерешенность многих теоретических и практических вопросов заставляет исследователей вновь и вновь обращаться к ней.

Цель исследования

Изучить особенности этиологии, элементов патогенеза, клинической картины и характера амбулаторной стартовой антибактериальной терапии внебольничной пневмонии в Карелии для оптимизации лечебной тактики ведения пациентов в условиях первичного звена здравоохранения.

Задачи исследования

Для достижения указанной цели исследование было направлено на решение следующих конкретных задач:

1. Изучить особенности клинической картины и течения внебольничной пневмонии в Карелии.

2. Исследовать структуру этиологии внебольничной пневмонии в Карелии и роль антибиотикорезистентных штаммов пневмококка в ее развитии.

3. Проанализировать характер стартовой антибактериальной терапии, назначаемой пациентам с внебольничной пневмонией в амбулаторных условиях с позиции ее соответствия национальным рекомендациям, стоимоi. сти и влияния на формирование антибиотикорезистентности.

4. Выявить особенности взаимосвязей между массовыми концентрациями микроэлементов у больных внебольничной пневмонией жителей Карелии.

5. Изучить состояние мембранозависимых процессов (перекисное окисление липидов и антиоксидантная обеспеченность организма) у больных внебольничной пневмонией жителей республики.

6. Исследовать взаимосвязь между мембранозависимыми процессами (перекисное окисление липидов и антиоксидантная обеспеченность организма) и массовыми концентрациями микроэлементов у больных внебольничной пневмонией жителей Карелии.

7. Оценить характер изменений коллоидно-осмотического равновесия сыворотки крови у больных внебольничной пневмонией на различных стадиях воспалительного процесса в легких.

Научная новизна исследования

Впервые выявлены клинические особенности течения ВП в условиях Республики Карелия, исследована этиология заболевания и проанализирован спектр его основных возбудителей. Оценена резистентность пневмококка как основного возбудителя внебольничной пневмонии в Карелии к наиболее часто используемым для лечения АБП в динамике с 1999 по 2005 гг. у пациентов разных возрастных групп.

Впервые изучены и проанализированы стартовые режимы эмпирической антибактериальной терапии (АБТ), назначаемой в амбулаторно-поликли-нических учреждениях г. Петрозаводска (в том числе - в динамике с 1999 по 2005 гг.) с позиций их соответствия существующим национальным рекомендациям, стоимости и влияния на формирование антибиотикорезистентности.

Впервые проведена научная оценка взаимосвязи массовых концентраций МЭ крови у больных внебольничной пневмонией жителей Карелии с применением корреляционного анализа, что позволило выявить синергичный и антагонистический характеры взаимодействия между ними.

Впервые исследовано состояние мембранозависимых процессов (ПОЛ-АОЗ организма) у больных амбулаторным воспалением легких жителей республики с разным объемом поражения легочной ткани в сравнении со здоровыми донорами региона. С помощью корреляционного анализа показана взаимосвязь между уровнем конечного продукта ПОЛ - малонового диальде-гида (МДА) и активностью важнейшего фермента АОЗ организма - суперок-сиддисмутазы с одной стороны и массовыми концентрациями микроэлементов крови с другой.

Впервые сформулированы предложения для диетической и медикаментозной коррекции выявленных нарушений элементного гомеостаза и антиок-сидантной защиты организма.

Впервые оценен характер изменений коллоидно-осмотического равновесия сыворотки крови у больных ВП на различных стадиях воспалительного процесса в легких с помощью ядерно-магнитного резонанса (ЯМР).

Практическая значимость работы

Выявлены факторы, способствующие высокой заболеваемости бронхо-легочной патологией в Карелии: сочетание дискомфортных метеорологических и биогеохимических условий, антропогенного загрязнения атмосферы с негативными социальными характеристиками (несбалансированное питание населения), что обосновывает необходимость разработки комплекса профилактических мероприятий, направленных на устранение данных негативных воздействий.

Показана необходимость непрерывного повышения уровня знаний врачей первичного звена здравоохранения (участковых терапевтов, врачей общей практики) по вопросам адекватной современной АБТ внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях для оптимизации стартовых режимов лечения патологии и уменьшения количества необоснованных назначений антимикробных препаратов.

Обоснована важность мониторирования антибиотикорезистентности пневмококка как основного возбудителя внебольничной пневмонии на территории региона для анализа причин высокого уровня устойчивости микроорганизма к основным антибиотикам (АБ), использующимся для лечения заболевания, и разработки эффективных мер по улучшению ситуации.

Показана необходимость противопневмококковой вакцинации лиц пожилого и старческого возраста в связи с высокой, нарастающей с возрастом частоты выделения устойчивых к АБП штаммов пневмококка при развитии внебольничной пневмонии в регионе.

Обосновано использование упреждающей и текущей коррекции существующего у здоровых и сохраняющегося у больных амбулаторной пневмонией жителей Карелии дефицита магния. Продемонстрирована необходимость включения в лечебные мероприятия при внебольничной пневмонии диетической и медикаментозной коррекции сниженного по сравнению со здоровыми уровня марганца у лиц женского пола и марганца, цинка и железа - у лиц мужского пола.

Показана потребность в коррекции повышенного уровня перекисного окисления липидов и недостаточности антирадикальной защиты организма у здоровых и больных амбулаторной пневмонией жителей региона рациональной диетотерапией и антиоксидантами, включающими в свой состав для первых дополнительно марганец, а для вторых - марганец и медь.

Внсдренне результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность МУЗ "Городская поликлиника № 5", "Городская объединенная поликлиника № 3", "Больница скорой медицинской помощи" г. Петрозаводска. Материалы диссертации используются в учебном процессе для студентов и клинических ординаторов на кафедре семейной медицины (общей врачебной практики) медицинского факультета Петрозаводского государственного университета, а также при повышении квалификации врачей общей практики, пульмонологов и терапевтов Республики Карелия на факультете повышения квалификации медицинских работников Петрозаводского государственного университета. С использованием материалов диссертационного исследования при поддержке Федеральной программы "Культура России" (подпрограмма "Поддержка полиграфии и книгоиздания в России") издано учебное пособие "Библиотека врача общей практики. Часть I. Пульмонология" (Петрозаводск, 2004 г.), рекомендованное Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского профессионального образования врачей, а также методические рекомендации "Специфическая профилактика пневмококковых инфекций" (Петрозаводск, 2008 г.), рекомендованные Министерством здравоохранения и социального развития Республики Карелия для пульмонологов, терапевтов и врачей общей практики. Разработан и внедрен курс дистанционного обучения "Пульмонология" для последипломного обучения пульмонологов, врачей общей практики и терапевтов Республики Карелия.

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертационной работы доложены на 3-м Международном Кастелли симпозиуме "Адаптация, здоровье и благополучие человека на Севере" (Оулу, Финляндия, 2002), Международных Зальцбургских семинарах для врачей-интернистов (Зальцбург, Австрия, 2002), Международной конференции "Арктический институт семейной медицины" (Сундс-валь, Швеция, 2002), 12-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2002), Международной научно-практической конференции "Актуальные вопросы кардиологии и пульмонологии" (Петрозаводск, 2003), Международной научной конференции "Борьба с инфекционными заболеваниями в Баренц-регионе. Здоровье человека на Северо-Западе России" (Петрозаводск, 2003), Международном научном симпозиуме "Жизнь и работа человека на Севере" (Костомукша, 2003), 13-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003), Международной научно-практической конференции "Дни медицины в Карелии" (Петрозаводск, 2004), 1-м съезде терапевтов Северо-Запада (Петрозаводск, 2004), 14-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2004), Республиканском научно-практическом мероприятии "VIII съезд работников здравоохранения Республики Карелия" (Петрозаводск, 2005), 1-м Международном российско-французском симпозиуме "Доказательства и практика" (Санкт-Петербург, 2005), Международной научно-технической конференции "Наука и образование - 2007" (Мурманск, 2007), Международной научной конференции "Татищевские чтения: актуальные проблемы науки и практики" (Тольятти, 2007), Региональной научно-методической конференции "Университеты в образовательном пространстве региона: опыт, традиции и инновации" (Петрозаводск, 2007).

Положения, выносимые на защиту

1. Пневмококк является основным возбудителем внебольничной пневмонии в Карелии.

2. Изолированная и комбинированная пенициллинорезистентность пневмококка в Карелии в динамике возрастает.

3. Характер стартовой антибактериальной терапии внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях в динамике оптимизируется, основным антибактериальным препаратом для лечения заболевания является амок-сициллин.

4. Для микроэлементного статуса больных внебольничной пневмонией в Карелии характерен отличный от здоровых характер взаимодействия между микроэлементами.

5. При развитии внебольничной пневмонии происходит интенсификация перекисного окисления липидов и снижение антиоксидантной защиты, при этом содержание конечных продуктов пероксидации и активность антиоксидантных ферментов коррелирует с содержанием в организме человека эссенциальных и токсичных микроэлементов.

6. У больных внебольничной пневмонией имеют место нарушения коллоидно-осмотического равновесия сыворотки крови, наиболее выраженные в дебюте заболевания.

Публикации и поддержка исследований

По теме диссертации опубликовано 43 печатные работы (из них 9 — в ведущих рецензируемых журналах и изданиях, определенных ВАК), в том числе — монография.

Научно-исследовательская работа по теме диссертации поддерживалась грантами Конкурсного Центра фундаментального естествознания Министерства образования Российской Федерации в области медицинских наук (2000 г. и 2001 г.); Федеральной целевой программой "Государственная поддержка интеграции высшего образования и фундаментальной науки в России на 1997-2000 годы" (2000 г.) и "Интеграция науки и высшего образования России на 2002-2006 годы" (2003 г.).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 245 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (глава 1), материалов и методов исследования (глава 2), результатов исследования и их обсуждения (главы 3-8), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 334 отечественных и 173 зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована 40 таблицами, 2 схемами и 10 рисунками.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Внебольничная пневмония в Карелии: особеннсоти этиопатогенеза и клинической картины"

выводы

1. Для клинической картины внебольничной пневмонии у жителей Карелии характерны такие симптомы, как кашель (95,7%), лихорадка (91,6%) с другими проявлениями интоксикации (84,9%) и боль в грудной клетке при дыхании и/или кашле (59,2%). При физикальном обследовании наиболее часто отмечаются притупление перкуторного звука (55,8%), усиление бронхофонии и голосового дрожания (соответственно 45,8 и 35,2%), а также влажные мелкопузырчатые хрипы (40,3%). Легочные осложнения заболевания доминируют над внелегочными: 26,6% случаев против 0,5%. Нормализация величины СОЭ и ФВД отстают от клинико-рентгеноло-гического разрешения заболевания (СОЭ нормализовалась у 84,2%, а ФВД - у 28,8% пациентов из 890 выздоровевших). Однако в целом длительное разрешение воспалительного процесса в легких не типично и отмечается только в 7,4% случаев.

2. Основным возбудителем внебольничной пневмонии в регионе является пневмококк, который выделен из мокроты в 57,8% случаев заболевания с установленной этиологией и лидирует во всех возрастных группах больных. Однако с возрастом происходит уменьшение его этиологической значимости с 70,7% у пациентов 16-29 лет до 25,0% у пациентов 75-89 лет, что может объясняться угнетением нормального бактериального пейзажа, развивающимися нарушениями глотания и ослабеванием защитных механизмов респираторного тракта у лиц пожилого возраста.

3. Среди выделенных штаммов пневмококка, вызывающих развитие внебольничной пневмонии в Карелии, пенициллиноустойчивые штаммы составляют 62,7%; при этом изолированная пенициллинорезистентность, а также сочетание толерантности к пенициллину с устойчивостью к эритромицину и эритромицину с тетрациклином отмечены в 15,8, 26,5 и 20,4% случаях соответственно. Количество нечувствительных к антибиотикам штаммов пневмококка с возрастом увеличивается с 40,2% у пациентов 1629 лет до 83,3% у пациентов 75-89 лет, при этом у пожилых больных выделяются только полирезистентные штаммы микроорганизма, что может объясняться частыми и длительными госпитализациями и необходимостью антибактериального лечения лиц пожилого возраста вследствие их мульти-морбидности.

4. Наиболее часто для стартовой терапии внебольничной пневмонии в Карелии используются препараты группы пенициллинов, макролидов, фторхинолонов и цефалоспоринов (пролечено 43,1, 27,8, 11,4 и 8,0% пациентов соответственно за 7 лет), причем в динамике с 1999 по 2005 гг. в первой группе чаще используется амоксициллин, во второй - макролиды с улучшенными фармакологическими свойствами, в третьей - респираторные фторхинолоны, в четвертой - цефуроксим аксетил, что соответствует рекомендательным документам по лечению патологии.

5. Микроэлементный статус больных внебольничной пневмонией характеризуется синергичным взаимодействием между Zn и Mg (г = 0,66), Li и Fe (г = 0,71) и обратной зависимостью между РЬ и Zn (г = -0,46), РЬ и Mg (г = -0,52), Cd и Fe (г = -0,48), Cd и Си (г = -0,50). При разрешении заболевания ослабевает синергичное взаимодействие между Li и Fe (г = 0,52) и антагонистическое - между РЬ и Mg (г = -0,48), и развивается синергизм между Си и Mg (г = 0,47) и антагонизм между Zn и Cd (г = -0,64), Си и РЬ (г = -0,54), что отражает динамику развития воспалительного процесса в легких.

6. Развитие воспалительного процесса в легких сопровождается объем-зависимым нарастанием процессов перекисного окисления липидов при параллельном истощении антиоксидантной защиты организма (у больных с сегментарной, долевой и билобарной пневмонией уровень МДА 11,1 +0,1, 13,4 + 0,2 и 15,6 + 0,1 мкмоль/мг и активность СОД 0,70 ± 0,02, 0,65 + 0,03 и 0,59 + 0,02 ЕА/мл соответственно), что способствует более тяжелому течению заболевания.

7. У пациентов с внебольничной пневмонией уровень активности СОД прямо коррелирует с МК Си (г = 0,41) и Мп (г = 0,61), и обратно - с МК РЬ (г = -0,47); содержание МДА обратно коррелирует с МК Li (г = -0,69), а прямая корреляция установлена между его уровнем и МК Cd (г = 0,75), что свидетельствует об участии указанных микроэлементов в системе перекис-ное окисление липидов — антиоксидантная защита организма.

8. У больных внебольничной пневмонией в дебюте заболевания по данным метода ЯМР, обнаружена (де)гидратационная компенсация изменения содержания воды, связанной белками сыворотки крови, которая является практически полной. Полученные данные отражают наличие приспособительной физико-химической реакции, направленной на поддержание коллоидно-осмотического давления крови на ранних стадиях развития воспалительного процесса неизменным.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Следует проводить мониторирование антибиотикорезистентности пневмококка на территории Карелии в связи с высокой, нарастающей в динамике его устойчивостью к антибактериальным препаратам для анализа причин складывающейся ситуации и разработки эффективных мер по ее улучшению.

2. Необходимо проведение противопневмококковой вакцинации лиц пожилого и старческого возраста в Карелии в связи с увеличивающимся с возрастом выделением устойчивых к антибиотикам штаммов S. pneumoniae при внебольничной пневмонии.

3. Для оптимизации лечения амбулаторной пневмонии в Карелии следует проводить регулярное повышение уровня знаний врачей первичного звена здравоохранения (участковых терапевтов, врачей общей практики) по вопросам адекватной современной антибактериальной терапии заболевания в амбулаторных условиях.

4. Необходимо использование упреждающей и текущей коррекции диетического (употребление хлеба с отрубями, бобовых, круп, орехов и буты-лированнон воды с нормальным или повышенным содержанием ионов магния) и медикаментозного (магнийсодержащие препараты) характера выявленного у здоровых и сохраняющегося у больных внебольничной пневмонией жителей Карелии дефицита магния.

5. Терапия амбулаторного воспаления легких у лиц мужского и женского пола должна проводиться для первых - на фоне диеты, обогащенной марганец-, железо- и цинксодержащими продуктами (бобовые, крупы, зелень, мясо- и морепродукты, орехи и др.) и включать медикаментозные препараты, содержащие указанные микроэлементы; для вторых в лечебные мероприятия должны быть включены марганецсодержащие средства и продукты (отруби, бобовые, овощи и др.), что связано со сниженным уровнем указанных микроэлементов по сравнению со здоровыми лицами соответствующего пола.

6. Для здоровых жителей региона необходима диетическая коррекция высокого уровня перекисного окисления липидов литий- и марганецсодер-жащими антиоксидантными продуктами (укроп, свекла, зеленые листовые овощи и пр.) и препаратами, содержащими марганец.

7. Лечебные мероприятия у больных внебольничной пневмонией должны включать применение антиоксидантных средств, имеющих в своем составе марганец и медь и проводиться на фоне рациональной диетотерапии, обогащенной антиоксидантными продуктами, содержащими литий, марганец и медь (яблоки, морковь, укроп, шпинат и пр.), что связано с нарастанием у них интенсивности пероксидации при усугубляющемся дефиците антиокислительной обеспеченности организма.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Карапетян, Татьяна Алексеевна

1. Авдеев, С.Н. Лечение внебольничной пневмонии / С.Н. Авдеев // Русский медицинский журнал. 2004. - Т. 12., №2. - С. 24-28.

2. Авдеев, С.Н. Тяжелая внебольничная пневмония / С.Н. Авдеев, А.Г. Чучалин // Русский медицинский журнал 2001. - Т. 9, №5 - С. 177-181.

3. Агаджанян, Н.А. Химические элементы в среде обитания и экологический портрет человека / Н.А. Агаджанян, А.В. Скальный. М.: КМК, 2001. - Второе издание. - 83 с. - ISBN 5-87317-082-0

4. Агаджанян, Н.А. Человек в условиях Севера / Н.А. Агаджанян, П.Г. Петрова М.: Крук, 1996. - 207 с.

5. Агаджанян, Н.А. Экологическая физиология человека / Н.А. Агаджанян, А.Г. Марачев, Г.А. Бобков. М.: КРУК, 1998. - 416 с. - ISBN 5900816-31-1

6. Агаджанян, Н.А. Экологический портрет человека на Севере / Н.А. Агаджанян, Н.В. Ермакова-М.: КРУК, 1997.-208 с. ISBN 5-900816-20-6

7. Агаджанян, Н.А. Экология и резервы здоровья / Н.А. Агаджанян, П.Г. Петрова, А.Р. Варфоломеев. Якутск: ЯУИ, 1996. - 57 с.

8. Агаджанян, Н.А. Экология человека / Н.А. Агаджанян, В.И. Тор-шин М.: Крук, 1994. - 255 с.

9. Агаджанян, Н.А. Экология человека / Н.А. Агаджанян, Ю.П. Ги-чев, В.И. Торшин Новосибирск: НГИ, 1997. - 354 с.

10. Алекса, В.И. Практическая пульмонология / В.И. Алекса, А.И. Шахтин М.: Триада-Х, 2005. - 696 с. - ISBN 5-8249-0118-х

11. Алиева, Т.М. Патогенетическое обоснование коррекции перекис-ного окисления липидов при тяжелой форме острой пневмонии у детей: ав-тореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.43 / Алиева Тамара Мухамедовна. М., 1990.- 16 с.

12. Анализ заболеваемости внебольничной пневмонией в условиях Европейского Севера / В.В. Синцова и др. // 13 национальный конгресс по болезням органов дыхания, СПб, 10-14 ноября. 2003. М.: Универсум Паб-лишинг, 2003.-С. 219.

13. Анализ эффективности антибактериальной терапии у больных с заболеваниями органов дыхания в амбулаторной терапевтической практике / Т.В. Рубаник и др. // Пульмонология. 2005. - №2. - С.73-77.

14. Андреева, JT.H. Модификация метода определения перекисей ли-пидов в тесте с ТБК / Л.И. Андреева, А.Ф. Кожемякин, А.А. Кишкун // Лаб. дело 1988.-№1. - С.41-43.

15. Антонов, Н.С. Эпидемиология бронхолегочных заболеваний в России / Н.С. Антонов // Пульмонология. 2006. - №4. - С. 83-88.

16. Антонов, Н.С. Эпидемиология, факторы риска, профилактика ХОБЛ / Н.С. Антонов, О.Ю. Стулова, 0.10. Зайцева // Хроническая обструк-тивная болезнь легких / Под ред. А.Г. Чучалина. М.: Медицина, 1998. - С. 66-82.

17. Арнольди, И.А. Акклиматизация человека на севере и юге / И.А. Арнольди М.: Медгиз, 1962. - 72 с.

18. Артамонова, В.Г. Этиопатогенетические механизмы профессиональной бронхиальной астмы / В.Г. Артамонова, Л.С. Орешко, Е.Л. Лашина // VI Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Тез. докл. Новосибирск, 1996.-С. 387.

19. Бабенко, Г.А. Микроэлементозы человека: патогенез, профилактика, лечение / Г.А. Бабенко // Микроэлементы в медицине. 2000. - Т.2, вып.1. - С.2-5.

20. Барашков, Г.К. Микроэлементы в теории и практике медицины / Г.К. Барашков, Л.И. Зайцева // Врач. 2004. - №10. - С.45-48.

21. Беличенко, В.И. Биоценотический анализ фторидного статуса почв и вод в экосистемах Карелии: дис. . канд. биол. наук: 03.00.16 / Беличенко Валентина Ивановна. Петрозаводск, 2006. - 239 с.

22. Белобородов, В.Б Антибактериальная терапия инвазивной пневмококковой инфекции и проблема резистентности пневмококков / В.Б. Белобородов // Consilium medicum. 2000. - Т.2, №6. - С. 616-619.

23. Белобородов, В.Б. Роль азитромицина в лечении острых инфекций нижних дыхательных путей / В.Б. Белобородов // Русский медицинский журнал. Т.14, №7. - 2006. - С. 530-535.

24. Белоус, A.M. Физиологическая роль железа / A.M. Белоус, К.Т. Конник. Киев: Наук, думка, 1991. - 104 с. - ISBN 5-12-00241 -9

25. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакокинетика: практика дозирования лекарств / Ю.Б. Белоусов, К.Г. Гуревич. — М.: Литера, 2005. 285 с. -ISBN 5-98216-028-8

26. Биличенко, Т.Н. Методологические аспекты оценки влияния качества атмосферного воздуха на формирование болезней органов дыхания у населения (обзор литературы) / Т.Н. Биличенко // Пульмонология. 2006. -№4.-С. 94-103.

27. Биогеохимическая характеристика северных регионов. Микроэлементный статус населения Архангельской области и прогноз развития эндемических заболеваний / A.JI. Горбачев и др. // Экология человека. 2007. -№1.-С. 4-11.

28. Биогеохимия фундаментальная основа технологий коррекции элементозов / В.В. Ермаков и др.. // Микроэлементы в медицине. - 2004. -Т. 5, вып. 4.-С. 55-56.

29. Биологическая роль магния, кальция и цинка в регуляции функций и развитии заболеваний пищеварительной системы / М.В. Федосеенко и др. // Вестник последипломного медицинского образования. 2003. -№2. -С.58-62.

30. Боев, В.М. Среда обитания и экологически обусловленный дисбаланс микроэлементов у населения урбанизированных и сельских территорий // В.М. Боев // Гигиена и санитария. 2002. - №5. - С. 3-8.

31. Бойко, Е.П. Физиологические особенности метаболических и адаптивных реакций у человека в условиях Севера: автореф. дис. д-ра мед. наук: 03.00.13 / Бойко Евгений Петрович. М., 1994. - 30 с.

32. Болевич, С.С. Роль свободнорадикальных процессов в патогенезе бронхиальной астмы / С.С. Болевич, И.Г. Даниляк, А.Х. Коган // Пульмонология. 1995. -№1. - С. 18-24.

33. Борисенко, JI.B. Иммунологические аспекты влияния табакокурения на организм женщин / JI.B. Борисенко, Н.А. Штаркова // Вестник РУДН. -2002.-№2.-С. 100-104.

34. Брюханова, Э.В. Влияние гаптоглобина на способность гемоглобина разлагать перекись водорода с образованием свободных радикалов / Э.В. Брюханова, А.Н. Осипов, В.А. Владимиров // Пульмонология. 1995. -№1. - С.56-59.

35. Бульбан, А.П. Сравнительная эколого-физиологическая характеристика микроэлементного статуса населения приморской и континентальной территорий Магаданской области: автореф. дис. . канд. биол. наук/ Бульбан Александр Петрович. Магадан, 2005. - 23 с.

36. Бусырев, С.А. Свинец и его влияние на здоровье детей на примере г. Первоуральска Свердловской области /С.А. Бусырев // Здоровье населения и среда обитания. 2004. - №5 (134). - С.38-41.

37. Вапиров, В.В. Селеновый статус Республики Карелия / В.В. Вапи-ров, Е.А.Чаженгина, Н.В. Вапирова // Эко-аналитический контроль природных объектов Карелии: сб. ст. Петрозаводск: ПетрГУ, 2002. - С.79-84. -ISBN 5-8221-0269-1

38. Введение в биомембранологию / А.А. Болдырев и др. М.: МГУ, 1990.-208 с.

39. Величковский, Б.Т. Молекулярные и клеточные основы экологической пульмонологии / Б.Т. Величковский // Пульмонология. 2000. — №3. — С.10-18.

40. Величковский, Б.Т. Патогенетическое значение пиковых подъемов среднесуточных концентраций взвешенных частиц в атмосферном воздухе населенных мест / Б.Т. Величковский // Пульмонология. 2003. - №1. -С.6-9.

41. Величковский, Б.Т. Свободнорадикальное окисление как звено срочной и долговременной адаптации организма к факторам окружающей среды / Б.Т. Величковский // Вестник РАМН. 2001. - №6. - С.45-51.

42. Виноградов, А.П. Биогеохимические провинции / А.П. Виноградов // Труды юбилейной сессии, посвященной 100-летию со дня рождения В.В. Докучаева. М.; Л.: Изд-во АН СССР, 1949. - С. 59.

43. Вишнякова, Л.А. Микробиологические критерии этиологической значимости бактерий и применение их при изучении этиопатогенеза НЗЛ / Л.А. Вишнякова, М.В. Герасимова, М.Е. Фаустова // Проблемы пульмонологии. Л., 1982. - вып. 9. - С. 47-51.

44. Владимиров, Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Агарков М.: Наука, 1972. - 210 с.

45. Влияние атмосферных загрязнений на клинико-иммунологические показатели / А.Х. Аленова и др. // Здравоохранение Казахстана. 1992. -№8. -С. 18-19.

46. Влияние ацетата кадмия и ионизирующей радиации на альвеолярные макрофаги / B.J1. Шопов и др. // Гигиена и санитария. 1997. - №1. -С. 37-39.

47. Влияние высокодисперсного порошка меди на активность супер-оксиддисмутазы и глутатионпероксидазы при экспериментальном инфаркте миокарда / Г.Г. Коновалова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1989. - Т. 107, №2 - С. 154-157.

48. Влияние интервальной гипоксической тренировки на процессы пе-рекисного окисления липидов и активность антиоксидантных ферментов / С.А. Ельчанинова и др. // Физиология человека. 2003. -Т.29, №3. - С.72-75.

49. Влияние окружающей среды на здоровье человека. Женева: ВОЗ, 1974.-410 с.

50. Влияние солей лития на деятельность сердца / П.А. Галенко-Яро-шевский и др. // Фармакология и токсикология. 1988. - №5. — С. 115-118.

51. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике / А.Г. Чучалин, И. А. Сино-пальников, С.В. Яковлев, JI.C. Страчунский. М.: КМК, 2003. - 30 с.

52. Войтенко, Л.Г. Селеновый статус и нарушение функции почек в условиях Забайкальской биогеохимической провинции // Л.Г. Войтенко // Экология человека. 2007. -№1. - С. 12-15.

53. Волков, Н.А. Изучение мутагенной активности кадмия при перо-ральном поступлении / Н.А. Волков, И.А. Карплюк // Вопросы питания. -1990. -№1. — С.74-76.

54. Волкотруб, Л.П. Роль микроэлементов в этиологии и патогенезе опухолевого роста / Л.П. Волкотруб, В.В. Яковлева // Вопросы онкологии. -1988. Т.34, №4. - С.400-405.

55. Воробьев, Л.П. Факторы, влияющие на исходы острой пневмонии / Л.П. Воробьев, Г.А. Бусаров // Пульмонология. 1997. - № 1. - С. 18-24.

56. Вредные химические вещества: Изд. справ, энцеклопедич. типа: В 7 т./ Под ред. В.А. Филова, Ю.И. Мусийчука, Б.А. Ивина. СПб: Изд-во СПХФА, НПО "Мир и Семья - 95", 1998. - Т. 7: Природные органические соединения. - 504 с.

57. Гасан, А.И. Термические перестройки и гидратация сывороточного альбумина / А.И. Гасан, В. А. Кашпур, В .Я. Малеев // Биофизика. 1994. -Т.39. - С. 588-593.

58. Гельцер, Б.И. Цилиарная активность мерцательного эпителия дыхательных путей у больных острой пневмонией / Б.И. Гельцер, JI.M. Печатников//Клин. мед. 1991.-№12.-С. 35-37.

59. Гембицкий, Е.В. Принципы и методы современной патогенетической терапии острой пневмонии / Е.В. Гембицкий, В.Г. Новоженов // Клин, мед. 1994. - №5. - С.7-12.

60. Гичев, Ю.П. Загрязнение окружающей среды и здоровье человека / Ю.П. Гичев М. - Новосибирск: Изд-во СО РАМН, 2002. - 230 с. - ISBN 593239-040-9

61. Гичев, Ю.Ю. Руководство по биологически активным пищевым добавкам / Ю.Ю. Гичев, Ю.П. Гичев. М.: Триада - X, 2001. - 232 с. - ISBN 5-8249-0043-4

62. Годовые отчеты Министерства здравоохранения Республики Карелия, 1990-2006 гг. Петрозаводск, МЗ РК, 1991 -2007 гг.

63. Головин, А.А. Роль перекисного окисления липидов в патогенезе железодефицитных анемий / А.А. Головин, В.Д. Конвай // Терапевтический архив. 1991. - Т.63, №12. - С.85-87.

64. Голуб, Н.И. Влияние курения на состояние иммунитета и антипро-теазную защиту / Н.И. Голуб // Терапевт, арх. 1996. - №1. - С. 64-67.

65. Горбачев, В.В. Витамины. Микро- и макроэлементы. Справочник / В.В. Горбачев, В.Н. Горбачева — Минск: Книжный Дом, 2002. — 352 с.

66. Горизонтов, П.Д. Гомеостаз / П.Д. Горизонтов М.: Медицина, 1981.-576 с.

67. Городецкий, В.В. Препараты магния в медицинской практике / В.В. Городецкий, О.Б. Талибов. М.: ИД Медпрактика-М, 2003. С.4-17.

68. Горюнов, А.С. Исследование динамики взаимодействий в системе вода-белок методом ЯМР протонов воды: дисс. . канд. физ.-мат. наук / Горюнов Андрей Сергеевич. JL, 1989. - 160 с.

69. Государственный доклад "О санитарно-эпидемиологической обстановке в Республике Карелия в 2004 году" / Территор. упр. федер. службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Республике Карелия. Петрозаводск, 2005. - 84 с.

70. Государственный доклад о состоянии окружающей природной среды Республики Карелия в 2001 году / Комитет природных ресурсов по Республике Карелия. Петрозаводск: Издательский дом "Карелия". 2002. -240 с.

71. Государственный доклад о состоянии окружающей природной среды Республики Карелия в 2002 году / Упр. природных ресурсов и охраны окружающей среды МПР России по Республике Карелия. Петрозаводск: Издательский дом "Карелия", 2003. - 256 с.

72. Гриппи, М. Патофизиология легких / М. Гриппи М.; СПб.: ЗАО "Издательство Бином", "Невский диалект", 1999. -344 с.

73. Гришин, А.В. Социально-экономические основы региональной лекарственной политики (на примере Западно-Сибирского региона): автореф. дис. д-ра фарм. наук / Гришин Александр Владимирович. Пермь, 2001. - 38 с.

74. Громова, О.А. Физиологическая роль и значение магния в терапии / О.А. Громова // Терапевтический архив. 2004. - Т.76, №10. - С.58-62.

75. Гунн, Г.Е. Здоровье населения Кольского Севера / Г.Е. Гунн, Ю.Г. Мизун-М., 1995.-296 с.

76. Гучев, И.А. Насколько реальна угроза резистентности пневмококков для России? / И.А. Гучев // Consilium medicum. 2004. - Т.6, №1. - С. 14-18.

77. Данциг, И.И. Затяжная пневмония: факторы риска и лечебная тактика / И.И. Данциг, И.М. Скипский, Г.П. Смульская // Терапевт, архив. -1999. -№3.- С. 32-35.

78. Дворецкий, Л.И. Внебольничная пневмония: диагностика и антибактериальная терапия / Л.И. Дворецкий // Consilium medicum. 2006. — Т.8, №3.-С. 25-30.

79. Дворецкий, Л.И. Пневмонии в пожилом и старческом возрасте: диагностика и лечение / Л.И. Дворецкий // Consilium medicum. 2003. - Т.5, №12. -С. 691-695.

80. Диапазон содержания тяжелых металлов (ТМ) в цельной крови взрослых россиян центра страны / Г.К. Барашков и др. // Микроэлементы в медицине. 2003. -Т.4, вып.З. — С.1-5.

81. Дидковский, Н.А. Диагностика и клинические особенности хронических неспецифических заболеваний легких, обусловленных наследственными факторами: автореф. д-ра мед. наук: 14.00.43 / Дидковский Николай Антонович М., 1984. - 30 с.

82. Доклад Главы Республики Карелия Катанандова С.Л. (итоги 2006 г.) / Петрозаводск: Изд-во Verso, 2007. 158 с.

83. Доклад комиссии ВОЗ по здоровью и окружающей среде. Женева, 1992.-41 с.

84. Долгушин, В.И. К вопросу об участии микроэлементов в развитии облитерирующего эндоартериита / В.И. Долгушин, В.Л. Сусликов // Микроэлементы в медицине. 2004. - Т.5, вып.1. - С.25-27.

85. Доршакова, Н.В. Качество окружающей среды и здоровье человека в условиях Карелии/Н.В.Доршакова.- Петрозаводск: ПетрГУ, 1997.-204 с.

86. Доршакова, Н.В. Хроническая обструктивная болезнь легких / Н.В. Доршакова, С.А. Давыдов Петрозаводск, 1998. - 143 с.

87. Доршакова, Н.В. Человек и окружающая среда: курс лекций / Н.В. Доршакова, Л.И. Герасимова, Л.И. Тараканова. Петрозаводск: ПетрГУ, 2003.-274 с.-ISBN 5-8221-0241-1

88. Древаль, В.И. Влияние кальция на перекисное окисление липидов плазматических мембран / В.И. Древаль // Укр. биохим. журнал. 1991. -Т.63. -№5. - С. 109-112.

89. Древаль, В.И. Влияние перекисного окисления липидов плазматических мембран на активность Са-АТФазы / В.И. Древаль, А.В. Фипашин // Биофизика. 1991.- Т.36.-Вып.5. - С. 799-821.

90. Дубинина, Е.Е. Активность и изоферментный спектр супероксид-дисмутазы эритроцитов и плазмы крови человека / Е.Е. Дубинина, Л.А. Сальникова, Л.Ф. Ефимова//Лаб. дело. 1983. -№10. - С. 30.

91. Дубовой, P.M. Оценка элементного статуса жителей Ставропольского края / P.M. Дубовой, И.П. Бобровницкий, А.В. Скальный // Микроэлементы в медицине. 2004. - Т.5, вып.2. - С.29-32.

92. Егорова, Г.А. Элементный статус взрослого населения, проживающего в различных медико-географических зонах Республики Саха (Якутия) / Г.А. Егорова // Экология человека. 2007. -№1. - С. 55-59.

93. Ермачепко, Л.А. Атомно-абсорбционный анализ с графитовой печью: Методическое пособие для практического использования в санитарно-гигиенических исследованиях / Л.А. Ермаченко, В.М. Ермаченко. М.: ПАИМС, 1999. - 220 с. - ISBN 5-89574-040-5

94. Есипова, И.К. Характер воспаления в зависимости от структурно-функциональных особенностей тканей легких / И.К. Есипова, Ю.Г. Алексе-евских // Воспаление / Под ред. В.В. Серова, B.C. Паукова. М.: Медицина, 1995.-С. 468^81.

95. Ерохина, В.В. Клеточная биология легких в норме и патологии / В.В. Ерохина, Л.К. Романова. М.: Медицина, 2000. - 118 с.

96. Жестяников, A.JI. Характеристика микроэлементного статуса у больных нейроциркуляторной дистопией, проживающих в Карелии: дис. . канд. мед. наук: 14.00.05. / Жестяников Андрей Львович. Петрозаводск, 2005.- 171 с.

97. Жмуров, В.А. Состояние окислительного метаболизма и антиокси-дантной защитной системы в альвеолярных макрофагах у больных бронхиальной астмой / В.А. Жмуров, С.В. Лапик, Т.В. Попова // Пульмонология. -1995. №4. - С.60-63.

98. Забродский, П.Ф. Иммунотропная активность химических веществ как возможная причина заболеваемости в экологически неблагополучных регионах / П.Ф. Забродский, А.А. Кажскин, Н.В. Саватеев // Воен.-мед. жур. 1994.-№6.-С. 28-34.

99. Завгородняя, Р.Е. Содержание микроэлементов в торфяных почвах Корзинской низины / Р.Е. Завгородняя // Эко-аналитический контроль природных объектов Карелии: сб. ст. Петрозаводск: ПетрГУ, 2002. - С. 101— 110. — ISBN 5-8221-0269-1

100. Зайратьянц, О.В. Анализ смертности, летальности, числа аутопсий и качества клинической диагностики в Москве за последнее десятилетие (1991-2000 гг.) / О.В. Зайратьянц // Архив патологии (приложение). М.: Медицина, 2002. - 26 с.

101. Зербино, Д.Д. Свинец этиологический фактор поражения сосудов: основные доказательства / Д.Д. Зербино, Т.Н. Соломенчук, Ю.А. По-спишиль // Архив патологии. - 1997. - Т.59, № 1. - С.9-12.

102. Зефирова, Т. П. Ядерная магнитная релаксация в биохимическом анализе плазмы и сыворотки / Т. П. Зефирова, А.Н. Глебов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1991. -№7. - С. 38-39.

103. Зубков, М.Н. Этиология и патогенез внебольничных пневмоний у взрослых // М.Н. Зубков // Пульмонология. 2006. - №4. - С. 53-60.

104. Измерение времени ЯМР-1Н-релаксации сыворотки крови как метод лабораторной диагностики / Р.Ф. Байкеев и др. // Лаб. дело. -1990. -№12.-С. 17-19.

105. Изменения перекисного окисления липидов при бронхиальной обструкции // Е.А. Вострикова и др. // Пульмонология. 2006. - №1. -С. 64-67.

106. Иммунорегулирующее действие лимфоцитов больных пневмонией на функции фибробластов / В.Г. Новоженов и др. // Пульмонология. — 1995.-№3.-С. 84-88.

107. Иммунофармакология микроэлементов / А.В. Кудрин, и др. М.: Изд-во КМК, 2000. - 537 с. - ISBN 5-87317-077-0

108. Исследование доступности лекарственных средств населению различных регионов Российской Федерации в современных условиях модернизации здравоохранения / О.А. Иванова и др. // Экология человека. 2005. -№10.-С. 51-56.

109. Йодный дефицит как гетерогенное полиэтиологическое состояние человека / К.Б. Баканов и др. // Экология человека. 2006. - №6. - С. 18-24.

110. Казначеев, В.П. Биосистема и адаптация / В.П. Казначеев. — Новосибирск: Советская Сибирь, 1993. 76 с.

111. Карпов, О.И. Комплаенс антибиотикотерапии инфекций нижних дыхательных путей / О.И. Карпов // Антибиотики и химиотерапия. 1999. -Т.44.,№8.-С. 37-45.

112. Карпов, О.И. Макролиды как противовоспалительные агенты / О.И. Карпов // Consilium medicum. 2006. - Т.8, №10. - С. 32-36.

113. К вопросу о гигиеническом нормировании допустимого содержания взвешенных частиц в атмосферном воздухе / В.И. Чибураев и др.. // Медицина труда. 2000. - №3. - С. 5-9.

114. Келлер, A.JT. Медицинская экология / А.Л. Келлер, В.И. Кувакин. -С-Петербург: Petroc, 1998. 194 с.

115. Клейнер, А.И. Влияние социально-гигиенических факторов на заболеваемость органов дыхания / А.И. Клейнер, В.И. Ефремова, Л.Е. Капело-вич // Терапевт, арх. 1981. - №5. - С. 98-101.

116. Климатические характеристики условий распространения примесей в атмосфере: Справочное пособие. Л.: Гидрометеоиздат, 1983. - 101 с.

117. Клиническая иммунология и аллергология / Под ред. А.В. Карау-лова. М.: "Медицинское информационное агентство", 2002. — 651 с. - ISBN 5-89481-079-5.

118. Клиническая физиология / А.И. Мартынов и др.. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001.-479 с.

119. Клиническое руководство по ведению больных с инфекциями нижних отделов дыхательных путей / М. Вудхед и др.. // Пульмонология. — 2006.-№3,-С. 14-61.

120. Ковальский, В.В. Геохимическая среда и жизнь / В.В. Ковальский. -М.: Наука, 1982.-76 с.

121. Ковальский, В.В. Геохимическая экология / В.В. Ковальский. М.: Наука, 1974.-239 с.

122. Коган, А.Х. Реакция генерации активных форм кислорода лейкоцитами на гистамин при различных формах тяжести обострения бронхиальной астмы / А.Х. Коган, И.Г. Даниляк, А.А. Стремоухова // Пульмонология. 1995. -№1. -С. 30-34.

123. Коган, А.Х. Фагоцитзависимые кислородные свободнорадикаль-ные механизмы аутоагрессии в патологии внутренних болезней / А.Х. Коган // Вестник РАМН. 1999. - №2. - С. 3-10.

124. Кокосов, А.Н. Перекисное окисление липидов и гемостаз на этапах формирования хронического бронхита и бронхиальной астмы / А.Н. Кокосов, Ю.М. Гольденберг, В.П. Мищенко // Пульмонология. 1995. -№2.-С. 38-43.

125. Колпакова, А.Ф. Содержание некоторых биоэлементов и электролитные парамагнитные характеристики биосред больных XH3J1 на Севере / А.Ф. Колпакова, К.Р. Седых, Н.Г. Максимов // Пульмонология. 1995. — №3. - С. 70-73.

126. Коровина, Н.А. Витаминно-минеральная недостаточность / Н.А. Коровина // Русский медицинский журнал. 2003. - Т.П. №25. -С.1432-1434.

127. Корте, Ф. Экологическая химия: основы и концепции / Ф. Корте. -М.: Мир, 1996.-393 с.

128. Кортнев, А.И. Микроэлементы в клиническом освещении / А.И. Кортнев, А.П. Ляшева, Г.И. Донцов. Свердловск, 1969. - 197 с.

129. Косарев, В.В. Тенденции формирования и возможные пути профилактики табачной зависимости (по данным эпидемиологических исследований)/В.В. Косарев, С.А. Бабанов//Пульмонология,-2006.-№3.-С. 119-124.

130. Крупина, Т.В. Диагностика и коррекция нарушений гомеостаза цинка и меди при бронхиальной астме у детей: автореф. дис.канд. мед. наук: 14.00.09 / Крупина Татьяна Владимировна. Иваново, 2003. — 23 с.

131. Крылов, А.А. Анализ летальных исходов и пути улучшения диагностики и лечения острых пневмоний / А.А. Крылов, Е.Г. Шацкая // Клин, мед. 1995. - № 2. - С. 26-29.

132. Кудряшов, A.M. Влияние поллютантов с различными стресс-характеристиками на антиоксидантный статус in vitro / A.M. Кудряшов, Н.М. Титова, Е.В. Кудряшова // Экология человека. 2005. - № 1. - С. 14-18.

133. Кузнецов, М.С. Сравнительная характеристика внебольничной пневмонии у военнослужащих, проходящих службу в Архангельской и Мурманской областях / М.С. Кузнецов, Е.В. Казакевич, В.М. Мануйлов // Экология человека. 2005. - №12. - С. 10-13.

134. Кукес, В.Г. Витамины и микроэлементы в клинической фармакологии / В.Г. Кукес, В.А. Тутельян. -М.: Палея-М, 2001.-489 с.

135. Курительный статус организованного населения промышленного центра / Е. А. Вострикова и др. // Пульмонология. 2005. - №2. - С.78-83.

136. Лабораторная диагностика субхронических интоксикаций соединениями свинца, меди, цинка и марганца атомно-абсорбционным методом (пособие для врачей-лаборантов) / Г.В. Рутковский и др. СПб, 2001. - 14 с.

137. Лавренова, Г.В. Профилактика заболеваний органов дыхания / Г.В. Лавренова, Я.А. Накатис. Киев: Здоровье, 1994. — 112 с.

138. Ландышев, С.Ю. Факторы риска и молекулярно-клеточные механизмы затяжного течения пневмонии / С.Ю. Ландышев // Терапевт, архив. -1998.-№3.-С. 41-44.

139. Лисецкая, Л.Г. Методические подходы к определению микроэлементов в биосредах / Л.Г. Лисецкая, В.Б. Дорогова // Медицина труда и промышленная экология. 2003. - №3. - С.35-39.

140. Луговая, Е.А. Особенности микроэлементного статуса девочек различных районов Магаданской области / Е.А. Луговая, А.Л. Максимов // Экология человека. 2007. - №1. - С. 24-29.

141. Лукьянов, С.В. Макролиды в терапии внебольничной инфекции нижних дыхательных путей / С.В. Лукьянов // Consilium medicum. 2005. -Приложение. - С. 3-7.

142. Ляпин, В.А. Здоровье населения в крупном промышленном центре Западной Сибири / В. А. Ляпин, Г. А. Селезнев, М. Г. Тиванов. Омск, 2004. -82 с.

143. Магнитный резонанс в биологии и медицине / В.К. Боженко и др. // Магнитно-ядерный резонанс в биологии и медицине: Тез.докл. 7 Всесоюз. научн. конф. , Черноголовка, 21-22 мая. 1989 г. Черноголовка, 1989. - С. 241-242.

144. Мазуров, Г.И. Влияние антропогенных облачных образований на здоровье человека // Атмосфера и здоровье человека: Тез. докл. Всеросс. конф., СПб, 24-26 ноября. 1998 г. СПб.: Гидрометеоиздат, 1998. - С. 40.

145. Маймулов, В.Г. Основы системного анализа в эколого-гигиенических исследованиях / В.Г. Маймулов, С.В. Нагорный, А.В. Шаб-ров. СПб.: СПбГМА им. И.И. Мечникова, 2001. - 420 с. - ISBN 5-72430051-6

146. Максименко, А.В. Взаимодействие ионов соли с белковой молекулой / А.В. Максименко, А.Д. Морозкин, В.П. Торчилин // Биол. науки. -1986.-№12.-С. 5-17.

147. Малышенкова, И.К. Принципы иммунокорригирующей терапии вторичных иммунодефицитов, ассоциированных с хронической вирусно-бактериальной инфекцией / И.К. Малышенкова, Н.А. Дидковский // Русский медицинский журнал. 2002, - Т. 10. №21: - С. 973-977.

148. Марачев, А.Г. Акклиматизационный дефицит железа / А.Г. Мара-чев, А.А. Жаворонков // Физиология человека. 1987. - Т. 13, №4. - С. 640646.

149. Матвеев, А.А. Кто платит, тот и заказывает лекарства / А.А. Матвеев // Ремедиум. -2001.-№3 (49).-С. 3-13.

150. Маянский, Д.Н. Хроническое воспаление / Д.Н. Маянский. М.: Медицина, 1991. - 272 с.

151. Меерсон, Ф.З. Адаптационная защита организма: основные механизмы и использование для профилактики и терапии / Ф.З. Меерсон, М.Г. Пшенникова. М.: Медицина, 1992. - 120 с.

152. Метаболические аспекты легких в отношении биологически активных веществ у пульмонологических больных / В.А. Гончарова и др. // Пульмонология. 1992. - Приложение 4. - №395.

153. Методика определения микроэлементов в диагностирующих биосубстратах атомной спектрометрией с индуктивно связанной плазмой: методические рекомендации. / Минздрав России. М., 2002. - 17 с.

154. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. / Под ред. Г.Б. Федосеева. С-Петербург: Нормед-Издат, 1998. - 688 с. - ISBN 5-93114-004-2

155. Мизерницкий, Ю.Л. Иммунокоррекция в комплексной терапии респираторных заболеваний / Ю.Л. Мизерницкий, И.М. Мельникова, В.И. Марушков // Consilium medicum. 2005. - Приложение. - С. 25-27.

156. Микронутриенты в питании больного и здорового человека / В.А. Тутельян и др.. М.: Колос, 2002. - 423 с.

157. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопа-тология / Авцын А.П. и др. М.: Медицина, 1991. - 496 с.

158. Микроэлементы: краткая клиническая энциклопедия / И.Л. Блинков и др. Хабаровск, 2004. - 210 с.

159. Минделл, Э. Справочник по витаминам и минеральным веществам / Э. Минделл. М.: "Медицина и питание", 2000. - 91 с.

160. Можаев, Е.А. Биомониторинг металлов / Е.А. Можаев, А.Н. Литвинов // Гигиена и санитария. 1988. - №7. - С. 53-57.

161. Мониторинг химического состава подземных вод г. Петрозаводска / Р.Д. Сальникова и др. // Эко-аналитический контроль природных объектов Карелии: сб. ст. — Петрозаводск: ПетрГУ, 2002. С.116-120. - ISBN 58221-0269-1

162. Назаренко, Г.И. Антибактериальная терапия внебольничных пневмоний (анализ литературы и собственных данных, клиническая эффективность рекомендаций) / Г.И. Назаренко, Антипин А.Н., Новиков Ю.К. // Пульмонология. -2004. №4. - С.60-66.

163. Нарушения обмена микроэлементов при артериальной гипертен-зии и инфаркте миокарда / А.Р. Антонов и др. // Российский кардиологический журнал. 2002. - Т.35, №3. - С.67-71.

164. Некоторые аспекты иммуномоделирующей терапии больных затяжной пневмонией в период реконвалесценции / А.В. Караулов и др. // Терапевт, архив. 1986. - № 4. - С. 113-117.

165. Некоторые механизмы участия селена в развитии патологии / В.В. Вапиров и др. // Эко-аналитический контроль природных объектов Карелии: сб. ст. Петрозаводск: ПетрГУ, 2002. - С. 47-56. - ISBN 5-8221-0269-1

166. Немова, Н.Н. Введение в экологическую биохимию: Учебное пособие. / Н.Н. Немова, И.А. Болотников. Петрозаводск: ПетрГУ, 1994. - 76 с. ISBN 5-230-09011-1

167. Никанов, А.Н. Влияние морской капусты и напитка "Альгапект" на минеральный состав крови у детей жителей Мончегорска / А.Н. Никанов, Ю.К. Кривошеев, А.Б. Гудков // Экология человека. - 2004. - №2. - С.30-33.

168. Никитин, Д.П. Окружающая среда и человек / Д.П. Никитин, Ю.В. Новиков. — М.: Высш. школа, 1986. 415 с.

169. Никитин, 10.П. Железодефицитные состояния и анемии в Сибири и на Севере / Ю.П. Никитин, Э.Я. Журавская. Новосибирск: Наука, 2003. -84 с.-ISBN 5-02-030508-1

170. Никонова, Е.В. Пневмонии: эпидемиология, классификация, клинико-диагностические аспекты / Е.В. Никонова, А.Г. Чучалин, A.JI. Черняев // Русский медицинский журнал. 1997. - Т.5, № 15. - С. 2-3.

171. Новиков, Ю.К. Грамотрицательные пневмонии / Ю.К. Новиков // Русский медицинский журнал. 2004. - Т. 12, №2. - С. 251-254.

172. Новиков, Ю.К. Современные подходы к лечению пневмоний / Ю.К. Новиков // Русский медицинский журнал. 2002. - Т. 10, №5. - С. 251-254.

173. Новиков Ю.К. Этиология, степень тяжести и лечение внебольничной пневмонии / Ю.К. Новиков // Русский медицинский журнал. 2006. -Т. 14, №7.-С. 537-543.

174. Новоженов, В.Г. Пневмонии у молодых мужчин в экстремальных условиях / В.Г. Новоженов, Е.В. Гембицкий // Клин, медицина. 1998. -№3.-С. 18-20.

175. Ноздрюхина, JI.P. Биологическая роль микроэлементов в организме животных и человека / JT.P. Ноздрюхина. М.: Наука, 1977. - 109 с.

176. Ноников, В.Е. Антибактериальная терапия пневмоний у лиц старше 60 лет / В.Е. Ноников // Клин, фармакология и терапия. 1994. — №2. -С. 49-52.

177. Ноников, В.Е. Антибактериальная химиотерапия в пульмонологии /В.Е. Ноников//Врач.-2000.-№10.-С. 12-14.

178. Ноников, В.Е. Внебольничные пневмонии // Consilium medicum-2000.- Т.2, №10.-С. 396-400.

179. Ноников, В.Е. Диагностика и лечение микоплазменных пневмоний / В.Е. Ноников, М.Г. Воробьева // Consilium medicum. 2005. - Т.7, №10. -С. 839-843.

180. Ноников, В.Е. Микоплазменные инфекции / В.Е. Ноников, М.Г. Воробьева // Consilium medicum. 2006. - Т.8, №10. - С. 38-41.

181. Ноников, В.Е. Этиология острой пневмонии у лиц пожилого и старческого возраста / В.Е. Ноников, М.Н. Зубков, Е.Н. Гугицидзе // Терапевт. архив. 1990. - № 3. - С. 30-4.

182. Обоснование безопасной дозы суточного поступления кадмия в организм с пищей / Н.А. Карплюк и др. // Вопросы питания. 1987. - № 4. - С.70-73.

183. Оглоблин, Г.В. Здоровье населения Республики Карелия: проблемы и перспективы / Г.В. Оглоблин. М.: Тровант, 2000. - 312 с. - ISBN 589389-014-Х

184. Окружающая среда и здоровье: подходы к оценке риска / Под ред. А.П. Щербо. СПб.: СПбМАПО, 2002. - 376 с. - ISBN 5-89588-013-4

185. Оксидантный и антиоксидантный статус больных хроническим бронхитом и пневмонией / Г.В. Трубников и др. // Пульмонология. 2002. -№4. С. 37-40.

186. Олейникова, Е.В. Экологически обусловленные заболевания (реальность существования, недостатки определения и регистрации) / Е.В. Олейникова, С.В. Нагорный, Л.П. Зуева // Здоровье населения и среда обитания. 2005. -№4. - С. 8-15.

187. Определение химических элементов в биологических средах методами атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно связанной плазмой и масс-спектрометрией: методические указания / С.И. Иванов и др.. М.: ФЦГСЭН МЗ РФ, 2003. - 56 с.

188. Оптимизация эмпирической терапии внебольничной пневмонии у больных пожилого и старческого возраста / А.Л. Верткин и др. // Русский медицинский журнал. 2002. - №16. - Т. 10. - С. 708-712.

189. Орлов, А.С. Биогеохимия / А.С. Орлов, О.С. Безуглова. Ростов-на-Дону, 2000. - 439 с.

190. Орлов, С.Н. Внутриклеточные системы сигнализации при патологии легких. Транспорт ионов в клетках дыхательных путей / С.Н. Орлов, И.А. Баранова, А.Г. Чучалин // Пульмонология. 1999. - №1. - С.77-83.

191. Особенности лечения острой пневмонии в пожилом и старческом возрасте / В.И. Сильвестров // Терапевт, архив. 1984. -№ 9. - С. 20-24.

192. Особенности фармакотерапии специфических и неспецифических инфекций респираторного тракта в лечебных учреждениях Самарской области / Я.М. Балабанова и др.. // Пульмонология. 2005. - № 1. - С. 87-92.

193. Особенности элементного статуса жителей различных природно-географических территорий Магаданского региона / А.Л. Горбачев и др.. // Экология человека. -2003. -№6. С. 12-16.

194. Оценка иммунного статуса у детей сельских населенных пунктов и содержание микроэлементов в объектах окружающей среды / И.В.Михайлова и др. // Гигиена и санитария. 2002. - №5. - С.59-60.

195. Палеев, Н.Р. Болезни органов дыхания / Н.Р. Палеев. М.: Медицина, 2000. - 976 с.

196. Панин, Л.Е. Биохимические механизмы стресса / Л.Е. Панин. — Новосибирск: Наука, 1983. —233 с.

197. Панин, JI.E. Энергетические аспекты адаптации / JI.E. Панин. JL: Медицина, 1978.- 191 с.

198. Парсонз, П.Э. Секреты пульмонологии / П.Э. Парсонз, Д.Э. Хефф-нер // пер. с англ. А.И. Синопальников и др.; под общ. ред. О.Ф. Колодки-ной. М.: МЕДпресс-информ, 2004. - 648 с. - ISBN 5-98322-015-2

199. Патология человека на Севере / А.П. Авцын и др. М.: Медицина, 1985.-416 с.

200. Пермяков, Н.К. Клинико-анатомические и этиологические особенности крупозной пневмонии / Н.К. Пермяков, М.В. Баринова // Пульмонология. 1999. - №3. - С. 92-96.

201. Перспективы применения антиоксидантов в клинике внутренних болезней / С.К. Соодаева и др. // Атмосфера. 2004. Т. 1. - № 12. - С. 55-56.

202. Петрович, Ю.А. Свободнорадикальное окисление и его роль в патогенезе воспаления, ишемии, стресса / Ю.А. Петрович, Д.В. Гуткин // Патолог. физиология и эксперим. терапия. 1986. - №5. — С. 85-92.

203. Плавинский, C.JI Роль антиоксидантов в профилактике и лечении заболеваний человека / C.JI. Плавинский, С.И. Плавинская // Российский семейный врач. 2002. - Т.8, №2. - С.65-75.

204. Пневмология в пожилом и старческом возрасте / Под ред. А.I I. Ко-косова. СПб.: МеД МАСС МЕДИА, 2005. - 712 с. - ISBN 5-93771-011-8

205. Пневмония / Под редакцией А.Г. Чучалина, А.И. Синопальникова, Н.Е. Черняховской. М.: "Экономика и информатика", 2002. - 372 с.

206. Полунина, О.С. Металлопротеины при внебольничной пневмонии у пожилых / О.С. Полунина, Т.Н. Малофеева, Г.А. Трубников // 13 национальный конгресс по болезням органов дыхания, СПб, 10-14 ноября. 2003. — М.: Универсум Паблишинг, 2003. С. 39.

207. Поникаровская, JT.А. Клинические особенности амбулаторных пневмоний на современном этапе / Л.А. Поникаровская // 13 национальный конгресс по болезням органов дыхания, СПб, 10-14 ноября. 2003. М.: Универсум Паблишинг, 2003. - С. 217.

208. Поникаровская, Л.А. Значение Str. pneumoniae в этиологическом спектре амбулаторных внеболышчных пневмоний и его чувствительность к антибактериальным препаратам // Л.А. Поникаровская // Бюллетень СО РАМН. 2006. - Т. 122. - №4. - С. 164-167.

209. Поражение почек при производственном воздействии свинца и кадмия / И.М. Бакалов и др. // Терапевт, архив. 1995. - №5. - С.34-36.

210. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 23 ноября 2004 г. № 263 "Об утверждении стандарта медицинской помощи больным пневмонией".

211. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 9 октября 1998 г. № 300 "Об утверждении стандартов (протоколов) диагностики и лечения больных с неспецифическими заболеваниями легких".

212. Применение атомно-эмиссионного спектрального метода для определения металлов в окружающей среде и биологических материалах / Н.Н. Петрова и др. // Медицина труда и промышленной экологии. — 2000. -№3. С.35-37.

213. Применение магния при сердечно-сосудистых заболеваниях (хроническом коронарном синдроме, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности) / А.В. Ежов и др. // Российский кардиологический журнал. 2003. - Т.40, № 2. - С. 87-92

214. Проблемы наследственности при болезнях легких / М.М. Авербах, В.И. Литвинов, А.Ф. Маленко и др.; под ред. А.Г. Хоменко. М.: Медицина, 1990.-240 с.

215. Прокопенко, В.М. Селеносодержащие белки и беременность / В.М. Прокопенко // Журнал акушерства и женских болезней. 2002. — T.LI, вып.4. - С.73-76.

216. Профилактика и лечение железодефицитных состояний у детей / Н.А. Коровина и др. // Лечащий врач. 2004. - №1. - С.24-28.

217. Прохорович, Е.А. Амоксициллин/сульбактам клиническая фармакология и клиническая эффективность / Е.А. Прохорович // Русский медицинский журнал. - 2005. - Т. 13, №21. - С. 1418-1422.

218. Пупышев, А.А. Применение атомно-эмиссионной спектрометрии в определении металлов в биологических объектах / А.А. Пупышев, Н.А. Васильева, В.Н. Музгин // Журнал аналитической химии. 1997. - Т.52. - №6. -С. 615-628.

219. Райх, E.JI. Принципы и методы медико-географического изучения качества окружающей человека среды / E.JI. Райх // Серия: География. -Изд. АН СССР, 1979. №3. - С. 12-27.

220. Раков, A.J1. Цилиарная активность мерцательного эпителия у больных с инфекцией нижних дыхательных путей (пневмонией и острым бронхитом) / A.JI. Раков, Д.Н. Панфилов, Б.И. Гельцер // Пульмонология. -2001. -№1. С.57-62.

221. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания / Под общей редакцией А.Г. Чучалина. -М.: "Литера", 2004. -218 с.

222. Ребров, В.Г. Витамины и микроэлементы / В.Г. Ребров, О.А. Громова М.: АЛЕВ-В, 2003. - 670 с. - ISBN 5-94025-042-4

223. Ревич, Б.А. Загрязнение окружающей среды и здоровье населения. Введение в экологическую эпидемиологию / Б.А. Ревич. М.: Изд-во МНЭПУ, 2001.-264 с.

224. Ревич, Б.А. Основы оценки воздействия загрязненной окружающей среды на здоровье человека. Пособие по региональной экологической политике / Б.А. Ревич, С.Л. Авалиани, Г.И. Тихонова. М.: Акрополь, ЦЭПР, 2004. - 268 с. - ISBN 5-98827-003-5

225. Регионы Северо-Западного федерального округа. Социально-экономические показатели. — Петрозаводск: Карелиястат, 2005. 187 с.

226. Резник, Б.Я. Перекисное окисление липидов и активность СОД в эритроцитах крови при пневмониях у детей раннего возраста / Б.Я. Резник, B.C. Бирюков, P.M. Налбандян // Педиатрия. 1984. - №9. - С. 16-19.

227. Республика Карелия в цифрах. Статистический сборник / Под. ред В.Б. Шмелева и др.. — Петрозаводск: Комитет государственной статистики Республики Карелия, 2004. 246 с.

228. Республика Карелия в цифрах. Статистический сборник, 2000 г. / Госкомстат РФ, Госкомстат РК. Петрозаводск: Госкомстат РК, 2001. - 196 с.

229. Решетник, JI.A. Селен и здоровье человека / JI.A. Решетник, Е.О. Парфенова // Российский педиатрический журнал. 2000. — №2. С.41-43.

230. Ройтберг, Г.Е. Внутренние болезни. Система органов дыхания / Г.Е. Ройтберг. М.: Бином, 2005.-464 с. - ISBN 5-9518-0129-х

231. Роль Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae при внебольничной пневмонии у детей /JI.A. Вишнякова и др.. // Пульмонология. 2005. - №3. - С.43-47.

232. Романенко, Н.А. Методология оценки качества почвы для социально-гигиенического мониторинга / Н.А. Романенко, И.А. Крятов, Н.И. Тонкопий // Гигиена и санитария. 2004. -№5. - С. 17-18.

233. Рубаник, Т.В. Внебольничная пневмония с затяжным течение: роль посттуберкулезных изменений, особенности диагностики и лечения: автореферат дисс. канд. мед. наук: 14.00.43 / Рубаник Тамара Всеволодовна. -СПб, 2006,- 16 с.

234. Руководство по медицинской географии / Под ред. А.А. Келлера, О.П. Щепина, А.В. Чаклина. СПб.: Гиппократ, 1993. - 305 с. -г ISBN 58232-0061-7

235. Сахарова, Г.М. Лечение табачной зависимости / Г.М. Сахарова, А.Г. Чучалин // Русский медицинский журнал. 2001. - Т.9. - №5. - С. 168-173.

236. Сбережение народа зависит от вас / В.И. Стародубов и др.. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 59 с.

237. Свободнорадикальное окисление в генезе болезней органов дыхания / Ю.М. Гольденберг и др. // Пульмонология. 1991. - №4. - С. 50-55.

238. Семенов, Н.В. Биохимические компоненты и константы жидких сред и тканей человека / Н.В. Семенов. М.: Медицина, 1971. - 156 с.

239. Сенцова, Т.В. Иммуномодуляторы в общей врачебной практике / Т.В. Сенцова//Consilium medicum. 2006.-Т.8, №10. - С. 25-30.

240. Сидоренко, С.В. Механизмы резистентности микроорганизмов / С.В. Сидоренко // Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. JI.C. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М.: Боргес, 2002.-С. 21-31.

241. Сидоренко, С.В. Проблемы этиотропной терапии внебольничных инфекций дыхательных путей / С.В. Сидоренко // Consilium medicum. -2002. -Т.4, №1. -С.4-10.

242. Сидоров, П.И. Системный мониторинг общественного здоровья / П.И. Сидоров, А.Б. Гудков, Т.Н. Унгуряну // Экология человека. 2006. -№6. - С. 3-7.

243. Сильвестров, В.П. История изучения пневмонии / В.П. Сильвестров // Терапевтический архив. 2000. - № 3. — С. 32-35.

244. Синопальников, А.И. Ведение больных внебольничной пневмонией в условиях стационара / А.И. Синопальников // Consilium medicum. -2004. Т.6, №10. - С. 812-821.

245. Синопальников, А.И. Новые рекомендации по ведению взрослых пациентов с внебольничной пневмонией / А.И. Синопальников, Л.С. Стра-чунский, О.В. Сивая // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2001. - Т. 1, №3. - С. 54-68.

246. Синтез, токсичность и гемопоэтическая активность сукцината лития / К.М. Максутов и др. // Химико-фармацевтический журнал. 1998. -№11.-С. 17-21.

247. Скальная, М.Г. Химические элементы-микронутриенты как резерв восстановления здоровья жителей России / М.Г. Скальная, P.M. Дубовой, А.В. Скальный. Оренбург: РИК ГОУ ОГУ, 2004. - 239 с.

248. Скальный, А.В. Биоэлементы в медицине / А.В. Скальный, И.А. Рудаков М.: Издательский дом "ОНИКС 21 век": Мир, 2004. - 272 с. -ISBN 5-329-00930-8 (ОНИКС 21 век). - ISBN 5-03-003645-8

249. Скальный, А.В. Диагностика, профилактика и лечение отравлений свинцом / А.В. Скальный, А.Т. Быков, Б.В. Лимин. М.: ВЦМК "Защита", 2002. - 52 с. - ISBN 5-93064-064-5

250. Скальный, А.В. Микроэлементозы у детей: распространенность и пути коррекции. Практическое пособие для врачей / А.В. Скальный, Г.В. Яцык, Н.Д. Одинаева. М.: КМК, 2002. - 86 с.

251. Скальный, А.В. Микроэлементозы человека (диагностика и лечение) / А.В. Скальный. М., 2001. - 96 с.

252. Скальный, А.В. Микроэлементы и здоровье детей / А.В. Скальный, А.Т. Быков, Г.В. Яцык. М.: КМК, 2002. - 133 с.

253. Скальный, А.В. Радиация, микроэлементы, антиоксиданты и иммунитет / А.В. Скальный, А.В. Кудрин. М., 2000. - 427 с.

254. Скальный, А.В. Химические элементы в физиологии и экологии человека / А.В. Скальный. М.: Издательский дом "ОНИКС 21 век": Мир, 2004. - 216 с. - ISBN 5-329-00942-1 (ОНИКС 21 век). - ISBN 5-03-003648-5 (Мир)

255. Скальный, А.В. Эколого-физиологические аспекты применения макро- и микроэлементов в восстановительной медицине / А.В. Скальный, А.Т. Быков. Оренбург: РИК ГОУ ОГУ, 2003. - 198 с.

256. Скрипченко, Н.Д. Влияние лечебно-профилактической диеты, обогащенной селеном, на клинико-метаболические показатели у больных сахарным диабетом 2 типа: автореф. дис.канд. мед. наук: 14.00.05 / Скрипченко Наталья Даниловна. М., 2003. - 23 с.

257. Скулачев, В.П. НгОг-сенсоры легких и кровеносных сосудов и их роль в антиоксидантной защите организма / В.П. Скулачев // Пульмонология. -2000. -№2. С. 6-9.

258. Смоляр, В.И. Гипо- и гипермикроэлементозы / В.И. Смоляр. Киев.: "Здоровье", 1989. - 183 с.

259. Смуглов, Е.П. Возможности коррекции антипротеазного потенциала у больных острой пневмонией / Е.П. Смуглов, Н.С. Кузнецов, В.II. Нескоромный // Пульмонология. 1998. - №2. - С. 71-73.

260. Соодаева, С.К. Окислительный стресс и антиоксидантная терапия при заболеваниях органов дыхания // Пульмонология. 2006. - №5. - С. 122-126.

261. Соодаева, С.К. Роль свободного железа в процессах перекисного окисления липидов при взаимодействии с асбестом / С.К. Соодаева, Е.А. Острахович // Пульмонология. 1995. — №1. — С. 50-52.

262. Состояние окружающей среды Северо-Западного и Северного регионов России / Под ред. А.К. Фролова. СПб.: Наука, 1995. - 370 с. - ISBN 5-02-024824-5

263. Социальная сфера Республики Карелия: статистический сборник / Ком. гос. статистики РК.- Петрозаводск, Комстат РК, 2004. — 142 с.

264. Социальное положение и уровень жизни населения России: статистический сборник / Федер. служба госстатистики; редкол. А.Е. Суринов и др.. -М.: Росстат, 2004. 509 с. - ISBN 5-89476-155-7

265. Справочник лекарственных средств формулярного комитета, 2005 год. М.: "Ныодиамед", 2005. - 543 с.

266. Справочник пульмонолога / А.С. Харьков и др.. Ростов-на-Дону: "Феникс", 2000. - 345 с.

267. Стандарты медицинской помощи Министерства здравоохранения и социального развития РФ (Ч. 1). М.: Ныодиамед, 2004. — 189 с.

268. Стандарт медицинской помощи больным пневмонией (Приложение к приказу МЗСР от 23.11.2004 №271) // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2005. — №1. — С. 67-71.

269. Стимулирующее действие карбоната лития на нейтропоэз при ят-рогенных нейтропениях / Яворский Л.Л. и др. // Терапевт, архив. 1984. -№6. - С. 84-87.

270. Сыромятникова, Н.В. Метаболическая активность легких / Н.В. Сы-ромятникова, В.А. Гончарова, Т.В. Котенко. — Л.: Медицина, 1987. 168 с.

271. Тернер-Уорвик, М. Иммунология легких / М. Тернер-Уорвик. М.: Медицина, 1982, —336 с.

272. Ткачук, В.А. Клиническая биохимия / В.А. Ткачук. -М.: ГЭОТАР-МЕД, 2000. 244 с.

273. Тойкка, М.А. Микроэлементы в Карелии / М.А. Тойкка Л.: Наука, 1973.-284 с.

274. Тойкка, М.А. Научные основы применения микроудобрений в Карелии / М.А. Тойкка // Исследования по агрохимии и зоотехнии: Материалы юбил. науч. конф. преподавателей и выпускников с/х факультета. Петрозаводск: ПетрГУ, 1973. - С.3-5

275. Тойкка, М.А. Содержание микроэлементов в почвах Карелии и применение микроудобрений / М.А. Тойкка, Т.И. Левкина, Е.М. Перевозчи-кова. Петрозаводск: Карелия, 1969. - 60 с.

276. Тромбоцитоиении и лейкоцитопении, разработка новых фармако-терапевтических средств и их коррекция / К.М. Максутов и др. // Гематология и трансфузиология. 1998. - №2. - С. 22-26.

277. Тутельян, В.А. Витамины и микроэлементы в клинической фармакологии // В.А. Тутельян, В.Г. Кукес, В.П. Фисенко М.: Палея-М, 2001. -354 с.

278. Тутельян, В.А. К вопросу коррекции дефицита микронутриентов с целью улучшения питания и здоровья детского и взрослого населения на пороге третьего тысячелетия / В.А. Тутельян // Ваше питание. 2000. -№4. С. 6-7.

279. Тутельян, В.А. Селен как эссенциальный и дефицитный факторпитания населения России / В.А. Тутельян, С.А. Хотимченко // Вестник РАМН.-2001.-№6.-С. 31-34.

280. Тяжелая внебольничная пневмония: этиологическая структура / А.И. Синопальников и др. // Антибиотики и химиотерапия. — 2001. — № 6 . -С. 6-11.

281. Тяжелые металлы в окружающей среде и их влияние на организм / Р.С. Гельденскиольд и др. // Санитария и гигиена. 1989. - №5. - С. 6-9.

282. Узунова, А.Н. Эффективность инфузионной терапии у детей раннего возраста при пневмонии, осложнившейся респираторным дистресс-синдромом взрослых / А.Н. Узунова, Р.А. Дарджания // Пульмонология.2002. -№1. С.19-23.

283. Указания по диагностике, лечению и профилактике пневмонии у военнослужащих / АЛ. Раков и др.. М: Издательский дом "М-Вести",2003.-79 с.

284. Фармакоэпидемиологический анализ лечения внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях / С.Н. Козлов и др. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2000. -Т.2, №3. С. 74-81.

285. Фархутдинов, У.Р. Показатели перекисного окисления липидов в оценке воспалительного процесса при острой пневмонии: автореф. дисс. канд. мед. наук : 14.00.43 / Фархутдинов Умар Ренатович. JT, 1988. - 16 с.

286. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск V. М.: "Эхо", 2004 . - 944 с. — ISBN 5-94835-009-6

287. Федосеев, Г.Б. Механизмы обструкции бронхов / Г.Б. Федосеев. — С.-Петербург: Медицинское информационное агентство, 1995. 333 с. — ISBN 5-93114-004-2

288. Фомина, J1.JI. Карбонат лития при ревматоидном артрите / JI.JT. Фомина, И.Г. Салихов // Советская медицина. 1991. - №9. - С. 84-86.

289. Харрисон, Т.Р. Внутренние болезни: Пер. с англ. / Т.Р. Харрисон. -М.: Медицина, 1995. 237 с.

290. Хроническая обструктивная болезнь легких / Под ред. А.Г. Чуча-лина-М., 1998.-450 с.

291. Хроническая обструктивная болезнь легких. Федеральная программа. М.: МЗСР РФ, 2004. - 61 с.

292. Худолей, В.В. Влияние загрязнения атмосферного воздуха на окружающую среду и здоровье населения / В.В. Худолей // Атмосфера и здоровье человека: Тез. докл. Всеросс. конф., СПб, 24-26 ноября. 1998 г. -СПб.: Гидрометеоиздат, 1998. С. 133-134

293. Худолей, В.В. Экологически опасные факторы / В.В. Худолей, И.В. Мизгирев. С-Петербург: Нева, 1996. - 186 с.

294. Чепурная, О.П. Особенности распространения артериальной гипертонии в биогеохимических субрегионах Чувашии / О.П. Чепурная // Микроэлементы в медицине. — 2002. — Т.З, вып.З. — С.20-23.

295. Чучалин, А.Г. Белая книга. Пульмонология / А.Г. Чучалин. М., 2003 .-67 с.

296. Чучалин, А.Г. Болезни легких курящего человека / А.Г. Чучалин // Терапевт, архив. 1998. — №3. - С. 5-13.

297. Чучалин, А.Г. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике (пособие для врачей) / А.Г. Чучалин и др. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2003. - №5. - С. 198-224.

298. Чучалин, А.Г. Диагностика и лечение пневмоний с позиций медицины доказательств / А.Г. Чучалин, А.Н. Цой, В.В. Архипов // Consilium medicum. 2002. - Т.4, №12. - С. 620-644.

299. Чучалин, А.Г. Инфекционные заболевания нижнего отдела дыхательных путей / А.Г. Чучалин // Пульмонология. — 1999. — №2. С. 6-9.

300. Чучалин, А.Г. Пневмония / А.Г. Чучалин, А.И. Синопальников, JI.C. Страчунский. М.: ООО "Медицинское информационное агентство", 2006. - 464 с. - ISBN 5-89481-338-7

301. Чучалин, А.Г. Пневмония: актуальная проблема современной медицины / А.Г. Чучалин // Materia Medica. 1995. - № 4. - С. 5-10.

302. Чучалин, А.Г. Пульмонология в России и пути ее развития / А.Г. Чучалин // Русский медицинский журнал. 2000. - Т.8, № 7. - С. 1-5.

303. Чучалин, А.Г. Хронический обструктивный бронхит (определение, этиология, патогенез, клиническая картина, лечебная программа) / А.Г. Чучалин // Пульмонология. — 1997. №3. - С.5-9.

304. Чучалин, А.Г. Эмфизема / А.Г. Чучалин // Пульмонология. 1998. -Т.8. -№1. - С.24-29.

305. Ших, Е.В. Взаимодействие компонентов витаминно-минеральных комплексов и рациональная витаминотерапия / Е.В. Ших // Consilium medicum. 2004 - Т.6.-№12. - С. 910-912.

306. Ших, Е.В. Витаминный статус и его восстановление с помощью фармакологической коррекции витаминными препаратами: дис. д-ра мед. наук. / Е.В. Ших. М., 2002. - 36 с.

307. Ших, Е.В. Клинико-фармакологические аспекты применения витаминных препаратов в клинике внутренних болезней / Е.В. Ших // Ведомости Научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств. 2001. - Т. 1. - №5. - С. 46-52.

308. Щеплягина, JT.A. Клиническая значимость дефицита цинка для здоровых детей: новые возможности лечения и профилактики / JI.A. Щеплягина, Т.И. Легонькова, Т.Ю. Моисеева // Русский медицинский журнал. -2002.-Т. 10, №16. С.730-732.

309. Экологическая ситуация в Карелии / Под. ред. С.С. Зябченко. -Петрозаводск: Карельский научный центр РАН, 1993. 208 с.

310. Эмсли, Дж. Элементы: Пер. с англ. / Дж. Эмсли. М.: Мир, 1993. -256 с. - ISBN 5-03-002422-0 (русск.) - ISBN 0-19-855568-7 (англ.)

311. Этиологическая диагностика и этиотропная терапия острых пневмоний. / В.И. Покровский и др. М.: Медицина, 1995. - 272 с.

312. Ядерная магнитная релаксация водных растворов белков, плазмы, эритроцитов и крови / Т. П. Зефирова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1992.-№10.-С. 17-19.

313. Яковлев, С.В. Антимикробная химиотерапия. / С.В. Яковлев. — М.: Фармарус, 2001.- 188 с.

314. Яковлев, С.В. Клиническая характеристика и сравнительный анализ основных групп антибактериальных средств / С.В. Яковлев, В.П. Яковлев // Consilium medicum. 2005. - Т.7, №1. — С. 12-21.

315. Яковлев, С.В. Лечение инфекций нижних дыхательных путей у больных пожилого возраста / С.В. Яковлев // Терапевт, архив. 1997. -№12.-С. 57-66.

316. Яковлева, О.А. Дифференцированная диагностика липидного го-меостаза у больных НЗЛ и обоснование метаболической коррекции витаминами А и Е: автореф. дисс. д-ра мед. наук: 14.00.43 / Яковлева Ольга Александровна Л., 1991. - 28 с.

317. Abraham, Е.Р. An enzyme from bacteria able to destroy penicillin / E.P. Abraham, E. Chain // Nature. 1940. -№3. - P. 837.

318. Air pollution and daily mortality in residential areas of Beijing, China / X. Xu et al. // Arch.of environment, health. 1994. - Vol. 49, №4. - P. 216-222.

319. Air pollution and emergency room admissions for chronic obstructive pulmonary disease: a 5-year study / J. Sunier et al. // Am. J. Epidemiol. 1993. -Vol.137.-P. 701-705.

320. Air pollution and mortality in a cohort of patients with chronic obstructive pulmonary disease: A time series analysis / J. Garcia-Aymerich et al. // J. Epidemiol. Community Health. 2000. - Vol. 54, № 1. - P. 73-74

321. Airide, A.I. Serial copper and ceruloplasmin levels in African newborns with emphasis on the sick and stable preterm in fat and their antioxidant capacities / A.I. Airide//Early Hum. Dev. 1998.-Vol. 52, №3.-P. 199-210.

322. Ambulatory patients with community-acquired pneumonia the frequency of atypical agents and clinical course / T.J. Marrie et al. // Am. J. Med. -1996.-Vol. 101.-P. 508-515.

323. Antibiotic and chemotherapy. Anti-infective agent and their use in therapy. / R.G. Finch et al.. Churchill Livingstone, 2003. - 298 p.

324. American Thoracic Society. Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 63-P. 1730-1754.

325. Antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae: an epidemiological survey in France, 1990-2002 / P. Geslin et al. // Clin. Infect. Dis. 2003. -Vol. 5. P. 95-8.

326. Arthur, J.R. Superoxide dismutase and glutation peroxidase activities in neutrophils from selenium deficient and copper deficient cattle / J.R. Arthur, R. Boyne // Life Sci. 1985. - Vol. 36, №16. - P. 1569-1575.

327. Association of severe asthma attacks with weather, pollen and air pollutants / O.V. Rossi et al. // Thorax. 1993. - Vol.48. - P. 244-248.

328. Barners, P.J. Nitric oxide and lung disease / P.J. Barners, M. Belvist // Thorax. 1993. - Vol. 48. - P. 1034-1043.

329. Barners, P.J. Nitric oxide and asthmatic inflammation / P.J. Barners, F.Y. Liew // Immunol. Today. 1995. - Vol. 16. - P. 128-130.

330. Bartlett, J. Management of Respiratory Tract Infections / J. Bartlett. -Lippincott Williams & Wilkins, 1999. 275 p.

331. Beaglehole, R. Basic epidemiology / R. Beaglehole, R. Bonita, T. Kjellstrom. WHO: Geneva. - 1993. - 175 p.

332. Beall, P.J. NMR basic principles and progress / P.J. Beall, D. Medina, C.F. Haselwood // Eds. P. Diehl, E. Fluck, R. Cosfield. New York, 1981. - P. 39-57.

333. Blace, R.E. Zinc and childhood infections disease morbidity and mortality / R.E. Blace, S. Sazawal // Br. J. Nutr. -2001. -Suppl.5 P. 125-129.

334. Blood pressure differences between northern and southern Chinese: role of dietary factors: the International Study on Macronutrients and Blood Pressure / L. Zhao et al,. // Hypertension. 2004. - Vol. 43, № 6. - P. 1332-1337

335. Bogomolov, B.P. Microcirculation and homeostasis in influenza and acute viral respiratory infections complicated with pneumonia / B.P. Bogomolov, A.V. Deviatkin // Ter. Arkh. 2002. - Vol. 74, №3. - P. 44-48.

336. Bolin, B. The Kyoto negotiations on climate change: a science perspective / B. Bolin // Science. 1998. - Vol. 279. - P. 330-331.

337. Bouhafs, R.K. Interaction between lung surfactant and nitric oxide production by alveolar macrophages stimulated by group В streptococci / Bouhafs R.K, Jarstrand C. // Pediatr. Pulmonol. 2000. - Vol. 30, №2 - P. 106-130.

338. Bouhafs, R.K. Lipid peroxidation of lung surfactant by bacteria / R.K. Bouhafs, C. Jarstrand//Lung.- 1999.-Vol. 177, №2.-P. 101-105.

339. Bush, K. The evolution of p-lactamases. Antibiotic resistance: origins, evolution, selection and spread / K. Bush. John Willey & Sons, 1997. — 187 p.

340. Cavatorta, F. Raman spectroscopy of protein-water interaction in aqueous solutions / F. Cavatorta, M. Fontana, A.Velci // J. Chem. Phys. 1976. - Vol. 65, №9.-P. 3635-3640.

341. Changes of serum concentration of lipid peroxidation products in patients with pneumonia / D. Nowak et al. // Monaldi Arch. Chest. Dis. 1996. -Vol. 51, №3. - P.188-193.

342. Comparison between two districts of the effects of an air pollution intervention on bronchial responsiveness in primary school children in Hong Cong / C.M. Wong et al. // J. Epidemiol. Community Health. 1998. - Vol. 52, № 9. -P. 571-578.

343. Comparison of clarithromycin and amoxicillin/clavulanic acid for community-acquired pneumonia in a era of drug-resistant Streptococcus pneumoniae / P. Bonvehi etal. //Clin. Drug. Invest. 2003.-№23. - P. 491-501.

344. Comparison of five techniques for identification of optochin-resistant pneumococcus-like isolates / R. Verhelst et al. // J. Clin. Microbiol. — 2003. — Vol. 41.-P. 3521-3525.

345. Consumer's Union of the United States. Secondhand smoke: is it a hazard? // Consumer Reports. 1995. - Vol. 60. - P. 27-33.

346. COPD prevalence in nonsmokers in high and low photochemical air pollution areas / J.E. Hodgkin et al. // Chest. 1984. - Vol. 86. - P. 830-838.

347. Daniele, R.P. Immunoglobulin secretion in the airways / R.P. Daniele // Annu. Rev. Physiol. 1990.-Vol.52.-P. 177-195.

348. Dekhuijzen, P.N.R. Antioxidant properties of N-acetylcysteine: their relevance in relation to chronic obstructive pulmonary disease / P.N.R. Dekhuijzen // Eur. Respir. J. 2004. - Vol.23. - P. 629 - 636.

349. Derivation of US EPAs oral reference dose (RFD) for methylmercury / R. Glenn et al. // Drug Chem. Toxicol. 2000. - Vol. 23, № 1. - P. 41-52.

350. Diplock, A.T. Antioxidant nutrients and disease prevention: an overview / A.T. Diplock // Am. J.Clin. Nutr. 2000. - №73. - P.36-40.

351. Drasch, G., Roider, G. Assessment of hair mineral analysis commercially offered in Germany / G. Drasch, G. Roider // J. Trace Elem. Med. Biol. -2002.-Vol. 16, № 1.-P.-27-31.

352. Edelstein, P.H. Pneumococcal resistance to macrolides, lincosamides, ketolides, and streptogramin В agents: molecular mechanisms and resistance phe-notypes / P.H. Edelstein // Clin, infect, dis. 2004. - №38, Suppl. 4. - P. 322-327.

353. Effect of oxidant air pollutants on the respiratory system: insights from experimental animal research / P. Chitano et al. // Eur. Respir. J. 1995. -Vol.8, №8.-P. 1357-1371.

354. Effect of type of dietary fat and ethanol on antioxidant enzyme mRNA induction in rat liver / A.A. Nanji et al. II J. Lipid. Res. 1995. - Vol. 36, №4. -P. 736-744.

355. Emergence of macrolide resistance during treatment of pneumococcal pneumonia / D.M. Musher et al. // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol.346. -P. 630-631.

356. Enhancement of antioxidant and anti-inflammatory activities of bioflavonoid rutin be complication with transition metals / I.B. Afanfseva et al. // Biochem. pharmacol. 2001. - Vol. 61, №6. -P. 677-684.

357. Epithelial permeability inflammation and oxidant stress in the air spaces of smokers / D. Morrison et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1999. -Vol.159, №2.-P. 473-479.

358. Erythromycin resistance genes in streptococci in Finland. The Finnish Study Group for Antimicrobial Resistance / J. Kataja et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 1999. - №43. - P. 48-52.

359. Evaluation of a possible association of urban air toxics and asthma / G.D. Leikauf et al. // Environ. Health Perspect. 1995. - Vol.103, Suppl 6. - P. 253-271.

360. Evaluation of outcomes in community-acquired pneumonia: a guide for patients, physicians and policy-markers / G.D. Barlow et al. // Lancet. Infect. Dis. 2003. - №3. - P. 476-488.

361. Evaluation of the nitric oxide radical scavenging activity of manganese complexes of curcumin and its derivative / Y. Sumanont et al. // Biol. Pharm. Bull. 2004. - Vol. 27, № 2. - P. 170-173.

362. Ewig, S. Community-acquired pneumonia. Epidemiology, risk, and prognosis / S. Ewig // Eur. Respir. Mon. 1997. - Vol.3. - P. 13-35.

363. Ewig, S. Severe community-acquired pneumonia / S. Ewig, A. Torres // Clin. Chest Med. 1999. -Vol. 20. - P. 575-587.

364. Exposure to cobalt in the production of cobalt and cobalt compounds and its effect / A. Linna et al. // Occup. Environ. Med. 2004. - Vol. 61, № 11. -P. 877-885.

365. Exposure to environmental tobacco smoke and adult non-neoplastic respiratory diseases / J. Tredaniel et al. // Europ. Respir. J. 2001. - Vol.7,№1. -P. 173-185.

366. Fields, B.S. Legionella and legionnaire's disease: 25 years of investigation / B.S. Fields, R.F. Benson, R.E. Besser // Clin. Microbiol. Rev. 2002. -№15.-P. 506-526.

367. Five year surveillance of Streptococcus pneumoniae resistance in Moscow, Russia / S.V. Grudinina et al. // 15th ESCMID, Copenhagen, Denmark, April, 2-5, 2005. Abstract P. 1776.

368. Forsberg, B. Air pollution levels, meteorogical conditions and asthma symptoms / B. Forsberg, N. Stremberg, M. Falk // Eur. Respir. J. 1993. - №6. — P. 1109-1115.

369. Garibaldi, R.A. Epidemiology of community-acquired respiratory tract infections in adults / RA. Garibaldi // Amer. J. Med. 1985 -Vol. 78, Suppl. 6B. P. 32-37.

370. Gebel, T. Confounding variables in the environmental toxicology of arsenic / T. Gebel//Toxicology. 2000. - Vol. 144, № 1-3.-P. 155-162

371. Gee, M.N. Neutrophil-endothelial cell interaction in the lung / M.N. Gee, K.N. Albertine // Annu. Rev. Physiol. 1993. - Vol. 55. - P. 227-248.

372. Giesbrecht, G.G. The respiratory system in cold environment / G.G. Giesbrecht // Aviation, Space and Environm. Med. 1995. - Vol.66, №9. - P. 890-902.

373. Golub, M.S. Adolescent health and the environment / S. M. Golub // Environ. Health Perspect. 2000. - Vol. 108, № 4. - P. 355-362

374. Guidelines for empiric antimicrobial prescribing in community-acquired pneumonia / T.File et al. // Chest. 2004. - Vol. 125. - P. 1888-1891.

375. Hackney, J.D. Environment factors: air pollution, weather and noxious gases / J.D. Hackney, W.S. Linn // Bronchial asthma. Mechanisms and therapeutics. / Ed. E.B. Weiss, M. Stein. Boston, London: Books, 1993. - P. 577-584.

376. Health effects of outdoor air pollutants / R. Bascom et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 153. - P. 3-50.

377. Heavy metals in wild rice from northern Wisconsin / P.J. Bennett et al. // Sci. Total. Environ. 2000. - Vol. 246, № 3. - P. 261-269

378. Hedges, S.R. Epithelial cytokine responses and mucosal cytokine networks / S.R. Hedges, W.W. Agace, C. Svanborg // Trends in Microbiology. -1995.-Vol. 3.-P. 266-270.

379. Herd, C.M. Pulmonary immune cells in health and disease: platelets / C.M. Herd, C.P. Page // Eur. Respir. J. 1994. - Vol. 7. - P. 1145-1160.

380. Hindmarsh, J. Arsenic, its clinical and environmental significance / J. Hindmarsh, J. Thomas // J. Trace Elem. Exp. Med. 2000. - Vol. 13, № 1. - P. 165-172.

381. Hogg, J.C. Leukocyte traffic in the lung / J.C. Hogg, C.M. Doerschuk // Annu. Rev. Physiol. 1995.-Vol. 57.-P. 97-114.

382. Hogg, J.C. Neutrophil kinetics and lung injury / J.C. Hogg // Physiol. Rev. 1987. - Vol. 67. - P. 1249-1294.

383. Hydration of macromolecules / I.D. Kuntz et al. // Science. 1969. -Vol. 163.-P. 1329-1333.

384. Identification of the copper-zinc superoxide dismutase activity in mi-coplasma pneumoniae / J.R. Chen et al. // Vet. Microbiol. 2000. Vol. 73, №4. -P. 301-310.

385. Impact of initial antibiotic choice on clinical outcomes in community-acquired pneumonia: analysis of a hospital claims-made database / R.B. Brown et al. // Chest. -2003. -Vol. 123.-P. 1503-1511.

386. Incidence of community-acquired pneumonia in the population of four municipalities in eastern Finland / C. Jokinen et al. // Am. J. Epid. — 1993. — Vol. 137, №9.-P. 977-988.

387. Increasing prevalence of multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae in the United States over a 10-year period: Alexander Project / R.M. Mera et al. II Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2005. - №51. - P. 195-200.

388. Inflammatory response to titanium surfaces with fibrinogen and cata-lase coatings: An in vitro study / A. Goransson et al. // Journal of Biomedical Materials Research. 2007. Vol. 82A, №3. - P.693-699.

389. Inhaled nitric oxide neither alters oxidative stress parameters nor induces lung inflammation in premature lambs with moderate hyaline membrane diasease / L. Storm et al. // Biol. Neonate. 1998. Vol. 73, №3. - P. 172-181.

390. Investigation of circulatory and tissue ACE activity during development of lead-induced hypertension / A.M. Sharifi et al. // Toxicol. Lett. 2004. - Vol. 153, № 2. - P. 233-238.

391. In vitro susceptibility of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis: a European multicenter study during 20002001 / M.E. Jones et al. // Clin. Microbiol. Infect. 2003. Vol. 9 - P. 590-599.

392. Involvement of cholinoreceptors in cadmium-induced endothelial dysfunction / I. Bilgen, et al. II J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol. 2003. - Vol. 14, № 1. - P. 55-76.

393. Jarvis, M.J. Smoking cessation / M.J. Jarvis // Eur. Respir. Rev. 1997. -Vol. 7, №45.-P. 230-234.

394. Jeevan, A. Ozone depletion and immune system / A. Jeevan, M.L. Kripke // The Dancef. 1993. -№3. - P. 12-13.

395. Kantola, M. Changes in selenium, zinc, copper and cadmium contents in human milk during the time when selenium has been supplemented to fertilizers in Finland / M. Kantola, T. Vartiainen // J. Trace Elem. Med. Biol. 2001. -Vol. 15, № l.-P. 11-16.

396. Kao, A.S. Temporal variations of particulate air pollution: a marker for free radical dosage and adverse health effects? / A.S. Kao, S.K. Friedlander // Inhalation Toxicol. 1995. - Vol. 7. - P. 149-156.

397. Kbiala, J. Selenium and the organism / J. Kbiala // Cas. Lek. Cesk. -1999. Vol. 138, №4. - P.99-106.

398. Kempfert, J. Analysis of nitric oxide-sensitive guanylyl cyclase in human platelets before and after aggregation / J. Kempfert, S. Behrends // Platelets.- 2003. Vol. 14, № 7. - P. 429-435.

399. Kerr, R.A. Acid rain control: success on the cheap / R.A. Kerr // Science. 1998. - Vol. 282.-P. 1024-1027.

400. Kirby, W.M. Extraction of a highly potent penicillin inactivator from penicillin-resistant Staphylococci / W.M. Kirby // Science. 1944. - №99. - P. 452-453.

401. Kisters, K. Early-onset increased calcium and decreased magnesium concentration and an increased calcium/magnesium ratio in SHR versus WKY / K. Kisters, F. Wessels, F. Tokmak // Magnes Res. 2004. - Vol. 17, №4. - P. 264-269.

402. Kuntz, I.D. Hydration of macromolecules. III. Effect of urea on protein hydration / I.D. Kuntz, T.S. Brassfield // Arch. Biochem. Biopys. 1971. -Vol.142.-P. 660-664.

403. Kuntz, I.D. I lydratation of proteins and polypeptides / I.D. Kuntz, W. Kauzmann // Adv. Protein Chem. 1974. - Vol. 28. - P. 239-345.

404. Lead, cadmium, smoking, and increased risk of peripheral arterial disease / A. Navas-Acien et al. // Circulation. 2004. - Vol. 109, № 25. -P. 196-201.

405. Lead, diabetes, hypertension and renal function: the normative aging study / S.W. Tsaih et al. // Environ. Health Perspect. 2004. - Vol. 112, № 11. -P. 1178-1182.

406. Lead effect on blood pressure in moderately lead-exposed male workers / S. Telisman et al. // Am. J. Ind. Med. 2004. - Vol. 45, № 5. p. 446^54.

407. Levofloxacin versus ceftriaxon plus clarithromycin in the treatment of adults with community-acquired pneumonia requiring hospitalization / J.M. Querol-Ribelles et al. // Int. J. Antimicrob. Agents. 2005. - Vol. 25, №1. - P. 75-83.

408. Lindberg, E. Materials of WHO-raining courses / E. Lindberg. Visby, 2005.- 159 p.

409. Longitudinal effects of passive smoking on pulmonary function in New Zealand children / D. Sherrill et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 2002. - Vol. 145. -P. 1136-1141.

410. Lower mortality among patients with community-acquired pneumonia treated with a macrolide plus a beta-lactam agent versus a beta-lactam agent alone / E.Garcia Vazquez et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2005. - №24. -P. 190-195.

411. Lundback, B. Epidemiology of respiratory symptoms, lung function and important determinants / B. Lundback, N. Sternberg, B. Torsberg // Tuber. And Lung Disease. 1994. - №75. - P. 116-126.

412. MacNee, W. Oxidative stress and lung inflammation in airway disease / W. MacNee // Eur. J. Pharmacol. 2001. - Vol.429. - P. 195-207.

413. Marzin, C. Asthma, urban atmospheric pollution and weather / C. Mar-zin, Y. Le Moullec, T. Ancelle // Rev. Mai. Resp. 1993. - Vol.10. - №3. - P. 229-235.

414. Mathieu-Nolf, M. Poisons in the air. A cause of chronic disease in children / M. Mathieu-Nolf// J. Toxicol. Clin. Toxicol. 2002. - Vol. 40, № 4. - P. 483-491.

415. McBride, D.T. Inflammatory effects of ozone in the upper airways of subjects with asthma / D.T. McBride, J.A. Koenig, D.L. Luchtel // Am. J. Resp. Crit. Care Med. 1994. - Vol. 149, №5. - P. 1192-1197.

416. Mcintosh, K. Community-acquired pneumonia in children / K. Mcintosh // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 346. - P. 429-437.

417. Metlay, J.P. Testing strategies in the initial management of patients with community-acquired pneumonia / J.P. Metlay, M.J. Fine // Ann. Intern. Med. -2003.-Vol. 138.-P. 109-118.

418. Molecular characterization of macrolide resistance mechanisms among Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes isolated from the PROTEKT 1999-2000 study / D.J. Farrell et al. // J. Antimicrob. Chemother -2002.-№50, Suppl. SI.-P. 39-47.

419. Morris, P.E. Significance of glutathione in lung disease and implications for therapy / P.E. Morris, G.R. Bernard // Am. J. Med. Sci. 1999. - Vol. 307, №2.-P. 119-127.

420. Multi-element analysis of trace element levels in human autopsy tissues by using inductively coupled atomic emission spectrometry technique (ICP-AES) / R. Rahil-Khazen et al. // J. Trace Elem. Med. Biol. 2002. - Vol. 16, № 1. -P. 15-25.

421. Oberdorster, G. Some characteristics of NME / G. Oberdorster // Scan. J. Work. Environ. I lealt. 1986. - Vol.12. - P. 523-527.

422. Once-daily azithromycin for 3 days compared with clarithromycin for 10 days for acute exacerbation of chronic bronchitis: a multicenter, double-blind, randomized study / R.N. Swanson et al. // Treat. Respir. Med. 2005. - №4. -P.31-39.

423. Ortqvist, A. Treatment of community-acquired lower respiratory tract infections in adults / A. Ortqvist // Eur. Respir. J. 2002. - Vol. 20, Suppl.36. -P.40-53.

424. Pais, I. The handbook of trace elements / I. Pais, J. Benton Jones. -Boca Ration: St. Lucie Press, 1997. 145 p.

425. Parental smoking, urinary cotinine, and wheezing bronchitis in children / E. Rylander et al. // Epidemiology. 1995. - Vol. 6, №3. - P. 289-293.

426. Personal exposure to fine particles in children correlates closely with ambient fine particles / N.A. Janssen et al. // Arch. Environ. Health. 1999. -Vol. 54, №2.-P. 95-101.

427. Postma, D.S. Epidemiology of COPD / D.S. Postma // COPD: diagnosis and treatment. / Ed. Van Hervander. — Well-Exercerpta Medica, 1996. P. 12-17.

428. Potential for early involvement of CYP isoforms in aspects of human cadmium toxicity / J.R. Baker et al. // Toxicol. Lett. 2003. - Vol. 137, №1-2. - P.85-93.

429. Streptococcus pneumoniae the leading cause of pneumonia of unknown etiology? A microbiologic study of lung as pirates in consecutive patients with community-acquired pneumonia / A. Ruiz-Gonzalez et al. // Am. J. Med. -1999. №106.-P. 385-390.

430. Sunier, J. Effects of urban air pollution on emergency room admission for chronic obstructive pulmonary disease / J. Sunier, J.M. Anto, M.Saez // Am. J. Epidemiol. 1999.-Vol.134.-P. 277-286.

431. Tamaoki, J. The effects of macrolides on inflammatory cells / J. Tama-oki // Chest. 2004. - №.125. - P. 41-51.

432. Textbook of immunopharmacology / M. Dale M. et al.. Oxford.: Blackwell Scientific Publication, 1994. - 305 p.

433. The Alexander Project 1998-2000: susceptibility of pathogens isolated from community-acquired respiratory tract infection to commonly used antimicrobial agents / M.R. Jacobs et al. // J. Antimicrob. Chemother. 2003. -Vol.52, №2.-P. 229-246.

434. The cost of treating community-acquired pneumonia / M.S. Niederman et al. // Clin. Therapeut. 1998. - Vol. 20. - P. 820-837.

435. The effect of changes in the consumption of macrolide antibiotics on erythromycin resistance in streptococci in Finland / H. Seppala et al. // New Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337. - P. 441-446.

436. The effects of coadministration of dietary copper and zinc supplements on atherosclerosis, antioxidant enzymes and indices of lipid peroxidation in the cholesterol-fed rabbit / E.M. Alissa et al. // Int. J. Exp. Pathol. 2004. - Vol.85, №5.-P. 265-275.

437. Thompson, A. The Cytokine Handbook / A. Thompson. London: Academic Press, 1992. - 418 p.

438. Tibbetts, J. How arsenic acts. Evidence of oxidative stress. / J. Tibbbetts // Environ. Health Perspect. 2002. - Vol. 110, № 4. - P. 204.

439. Trace mineral status in post menopausal women: impact of hormonal replacement therapy / I. Bureau et al. // J. Trace Elem. Med. Biol. — 2002. — Vol. 16, № 1. P. 9-13.

440. Treatment costs of community-acquired pneumonia in an employed population / G. Colice et al. // Chest. 2004. - Vol.125. - P. 2140-2145.

441. Tzonou, A. Urban living, tobacco smoking and chronic obstructive pulmonary diseases: a study in Athens / A. Tzonou, G. Maragoudakis // Epidemiology. 1995. - Vol.3. - №1. - P. 57-60.

442. Utell, M.J. Environmentally induced asthma / M.J. Utell, R.J. Looney // Toxicol. Lett. 1995.- Vol.82/83. - P.47-53.

443. Vallee, B.L. The Biochemical Basis of Zinc Physiology / B.L. Vallee, К.И. Falchuk//Physiol. Reviews. 1993. - Vol. 73, № l.-P. 79-118.

444. Van Essen, S. Neutrophilic respiratory tract inflammation and peripheral blood neutrophilia after grain sorghum dust extract challenge / S. Van Essen, D. O'Neill, S. McGranaghan// Chest. -2001. -Vol. 108. -P. 1425-1433.

445. Variation in antibiotic use and costs in patients with community-acquired pneumonia / K. Gilbert et al. // J. Gen. Intern. Med. 1994. -Vol. 9. -P. 53.

446. Vaskonen, T. Dietary minerals and modification of cardiovascular risk factors / T. Vaskonen // J. Nutr. Biochem. 2003. - Vol. 14, № 9. - P. 492-506.

447. Vedal, S. Ambient particles and health: lines and divide / S. Vedal // J. Air. Waste Manage Assoc. 2002. - Vol.47. - P. 551-581.

448. Wallace, L. Indoor particles: a review / L. Wallace // J. Air. Waste Manage Assoc. 1996. - Vol.46. - P. 98-126.

449. Water quality and treatment: a handbook of community water supplies / Ed: E-N.V. Pontinus New York: McGraw Hill, 1990. - 1218 p.

450. Watts, R.N. Differential effects on cellular iron metabolism of the physiologically relevant diatomic effector molecules, NO and CO, that bind iron / R.N. Watts, D.R. Richardson // Biochim. Biophys. Acta. 2004. - Vol. 1692, № l.-P. 1-15.

451. Woodhead, M. Community acquired pneumonia in Europe: causative pathogens and resistance patterns / M. Woodhead // Eur. Respir. J. 2002. - Vol. 20. - P. 20-27.

452. Worldwide prevalence of antimicrobial resistance in S. pneumoniae, H. influenzae and M. catarrhalis in the SENTRY antimicrobial surveillance program 1997-1999 / D.J. Hoban et al. // Clin. Infect. Dis. 2001. - Vol. 32, Suppl. 2. -P. 81-93.

453. Yang, C.Y. Calcium and magnesium in drinking water and risk of death from hypertension / C.Y. Yang, H.F. Chiu // Am. J. Hypertens. 1999. - Vol. 12, № 9. - P. 899-984.

454. Zinc supplementation as adjunct therapy in children with measles accompanied by pneumonia a double- blind randomized controlled trial / D. Maha-lanabis et al. // Am. J. Clin. Nutr. 2002. - Vol.76, №3. - P. 604-607.

455. Prieditis, N. Comparative pulmonary toxicity of various soluble found urban particulate dust / N. Prieditis, I. Adamson // Exp. Lung Res. 2002. — Vol. 28, №7. - P. 563-576.

456. Prognosis and outcome of patients with community-acquired pneumonia: a meta-analysis / M.J. Fine et al. // JAMA. 1996. - Vol. 275. - P. 134-141.

457. Prospective study of aetiology of adult lower respiratory tract infections in the community / J.T. Macfarlane et al. // Lancet. 1993. - Vol. 341. - P. 511-514.

458. Protective effects of M4043, a selective superoxide dismutase mimetic, in myocardial ischemia and reperfusion injury in vivo / E. Masini et al. // Br. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 136, № 6. - P. 905-917.

459. Protective role of magnesium in cardiovascular disease: a review / S. Chakraborti et al. //Mol. Cell. Biochem. -2002. Vol. 238, № 1-2, P. 163-179.

460. Raeymackers, H.H. Determination of water proton Tj in blood serum / / H.H. Raeymackers, D. Borghys, H. Eisendrath // Magn. Resonan. Med. 1988. -Vol.6.-№2.-P. 212-216.

461. Raeymackers, H.H. Recommendations for NME / H.H. Raeymackers, D. Borghys, H. Eisendrath // Magn. Resonan. Med. 1988. - Vol.6. - №2. - P. 219-221.

462. Reese, R. Handbook of Antibiotics. / R. Reese, R. Betts, B. Gumustop. Lippincott Williams & Wilkins, 2000. - 610 p.

463. Reichhardt, T. Weighing the health risks of airborne particulates / T. Reichhardt // Environ. Sci. Technol. 1995. - Vol.29. - №8. - P. 360-364.

464. Relation between serum lipoperoxide concentrations and iron or copper status over one year in Cuban adult men / J. Arnaud et al. // J. Trace Elem. Med. Biol.-2001.-Vol. 15, № l.-P. 24-71.

465. Rukgauer, M. The relation between selenium, zinc, and copper concentration and the trace element dependent antioxidative status / M. Rukgauer, R.J. Neugebauer, T. Plecko // J. Trace Elem. Med. Biol. 2001. - Vol. 15, № 1. -P. 73-77.

466. Rupley, J.A. Protein hydration and function / J.A. Rupley, G. Carreri // Adv. Protein Chem. 1991. -Vol.41. -P. 137-172.

467. Ruznak, C. The role of indoor allergens in asthma / C. Ruznak, J.L. Devalia, R.J. Davies // Allergy. 1999. - Vol.50. - P. 5-12.

468. Selenium status in relation to reduced glutathione peroxidase activity in asthma / D.Y. Pearson et al. // Clin. Exp. Allergy. 1991. - Vol.21. - №2. - P.' 203-208.

469. Serum copper and zinc and the risk of death from cancer and cardiovascular disease / F.J. Kok et al. // Am. J. Epidemiol. 1988. - Vol.128, №2. -P.352-359.

470. Shamssain, M.N. Pulmonary function and symptoms in workers exposed to wood dust / M.N. Shamssain // Am. Rev. Resp. Dis. 1992. - Vol.108. -P. 84-88.

471. Solomons, N.W. Biochemical, metabolic, and clinical role of copper in human nutrition / N.W. Solomons // J. Am. Coll. Nutr. 1985. - Vol.4, №1. -P. 83-105.

472. Sontar, A. Bronchial hyperreactivity and antioxidants / A. Sontar, A. Seaton, K. Brown//Thorax. 1997. - Vol.52. - №2. - P. 166-170.

473. South Karelia Air Pollution Study: Daily Symptom Intensity in Relation to Exposure Levels of Malodorous Sulfur Compounds from Pulp Mills / O. Marttila et al. // Environmental research. 1995. - Vol.71.- P. 122-127.

474. S. pneumoniae resistance to erythromycin and penicillin in relation to macrolide and b-lactam consumption in Spain / F. Baquero et al. // J. Antim-icrob. Chemother. 2000. - Vol. 46 - P. 767-773.