Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Влияние врожденных инфекций на здоровье детей с задержкой внутриутробного развития

Тарасова Татьяна Юрьевна

На правах рукописи

<4

ВЛИЯНИЕ ВРОЖДЕННЫХ ИНФЕКЦИЙ НА ЗДОРОВЬЕ ДЕТЕЙ С ЗАДЕРЖКОЙ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 8 НОЯ 2012

Ижевск —2012

005054621

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор Ожегов Анатолий Михайлович

Официальные оппоненты:

Мальцев Станислав Викторович доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия»

Минздравсоцразвития России, заведующий кафедрой педиатрии с курсом поликлинической педиатрии

Софронов Валерий Викторович доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, профессор кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета

Ведущая организация: Научный центр здоровья детей РАМН (г. Москва)

Л-и

Защита диссертации состоится » г. в часов на заседании

диссертационного совета Д.208.029.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России по адресу: 426034, г. Ижевск, ул. Коммунаров, 281.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ИГМА Минздравсоцразвития России по адресу: 426034, г. Ижевск, ул. Коммунаров, 281. (г. Ижевск, ул. Коммунаров, 281).

у ГУ С -

Автореферат разослан » />2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Казакова Ирина Александровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Задержка внутриутробного развития (ЗВУР) представляет собой актуальную проблему для современной перинатологии и педиатрии в целом. Частота ЗВУР у новорожденных, по данным различных авторов, колеблется от 3,5 до 30% (Г.М. Дементьева, 2006; O.JI. Полянчикова с соавт., 2009; L. Bakketieg et al., 1998), а в Удмуртской Республике составляет 17,4-18,4% (2009-2011 годы). ЗВУР часто ассоциируется с дезадаптацией в неонаталыюм периоде, высокой перинатальной заболеваемостью и смертностью, негативно влияет на развитие и здоровье ребенка в последующие годы жизни (Н.П. Шабалов, 2004; Е.В. Батанова; 2006; В.А Петеркова, 2009; О. Fricke et al, 2009).

ЗВУР, являясь результатом плацентарной недостаточности, с одной стороны служит фактором, способствующим реализации специфичных для перинатального периода инфекций и неблагоприятно влияющим на их течение у детей, с другой стороны, нередко является одним из проявлений врожденных инфекций (ВИ) (A.JI. Заплатников с соавт., 2005; П.В. Буданов с соавт., 2010), которые приводят не только к существенным пери- и постнатальным потерям, но и вызывают серьезные нарушения здоровья в виде инвалидизации и снижения качества жизни в целом (Л.Л. Нисевич с соавт., 2005; Л.В. Кравченко, 2009; А.А. Адиева, 2010; D.E. Noyola et al., 2001; L.M. Hollier, 2005). Наряду с острым течением инфекции, у детей раннего возраста может наблюдаться длительная персистенция возбудителя с формированием латентного или медленно текущего хронического инфекционного процесса, обусловленного снижением иммунологической реактивности ребенка (К.В. Орехов, 2002; Н.Н. Володин с соавт., 2004; М.А. Gantant et al., 2002; L.M. Hollier, 2005).

Большинство исследователей считают, что плацентарная недостаточность создает предпосылки для развития нарушений иммунных механизмов фетоплацентарного комплекса, плода и новорожденного и признают необходимость проведения иммунокоррекции у беременных с риском перинатального инфицирования и у новорожденных с ВИ. Тем не менее, проблема лечения ВИ, в том числе персистирующих инфекций, еще далека от окончательного разрешения. Требуют уточнения программы индивидуальной иммунотропной терапии, основанные на данных о состоянии цитокинового статуса новорожденного ребенка (В.А. Шмелев, 2008; Л.А. Щеплягина, 2009). В литературе имеются немногочисленные и противоречивые сведения о состоянии системы интерферона (IFN) у новорожденных и грудных детей, инфицированных внутриклеточными возбудителями (Л.И. Королева, 2005; Е.С. Кешишян с соав., 2006; Л.А. Кравченко, 2009; L Gibson et al., 2004). В то же

время в доступной литературе мы не встретили сообщений, касающихся изучения состояния здоровья, уровня ШЫ и показателей местного гуморального иммунитета кишечника у новорожденных с ЗВУР, имеющих ВИ. Между тем, данные такого сравнительного анализа могут быть использованы в качестве объективных критериев при решении вопроса о целесообразности назначения и выборе препаратов /!7М у детей с ВИ.

Цель работы: дать оценку здоровья грудных детей с ЗВУР, перенесших врожденные инфекции, и оптимизировать лечебную тактику.

Задачи исследования:

1. Определить частоту врожденных внутриклеточных инфекций у новорожденных детей с ЗВУР в педиатрическом стационаре.

2. Изучить антенатальные факторы, способствующие реализации врожденных инфекций у детей.

3. Изучить клинико-иммунологические особенности врожденных инфекций у детей с ЗВУР.

4. Провести комплексную оценку здоровья на первом году жизни детей с ЗВУР, перенесших врожденные инфекции.

5. Оценить возможность применения комбинированного иммунобиологического препарата, содержащего интерферон-альфа-26 и комплексный иммуноглобулиновый препарат, в терапии врожденных инфекций у новорожденных детей с ЗВУР.

Научная новизна

Впервые в Удмуртской Республике установлена частота врожденных внутриклеточных инфекций среди доношенных новорожденных с ЗВУР в педиатрическом стационаре. Определены антенатальные факторы, способствующие реализации врожденных внутриклеточных инфекций у детей с ЗВУР. Установлена зависимость между степенью компенсаторно-приспособительных изменений в плаценте и реализацией врожденных инфекций в периоде новорожденное™.

Получены новые данные о цитокиновом статусе при врожденных инфекциях у детей с ЗВУР, свидетельствующие о ТИ1 направленности иммунного ответа. Выявлены особенности интерферонового статуса у новорожденных детей с цитомегаловирусной инфекцией в виде снижения синтеза 1ГМ-у, что является предиктором персистенции цитомегаловируса в грудном возрасте.

Впервые установлена недостаточность местного гуморального иммунитета кишечника при врожденных инфекциях у детей с ЗВУР.

Впервые научно обоснован метод терапевтической коррекции нарушений иммунного статуса при врожденных внутриклеточных инфекциях у новорожденных детей с ЗВУР, основанный на включении в комплексную терапию комбинированного иммунобиологического препарата, содержащего интерферон-альфа-26 и комплексный иммуноглобулиновый препарат. Показана клиническая и медицинская эффективность препарата и его нормализующее влияние на цитокиновый статус и местный гуморальный иммунитет.

В результате динамического наблюдения доказано неблагоприятное влияние врожденных инфекций на здоровье детей с ЗВУР, выражающееся в высокой частоте нарушений физического, нервно-психического развития, соматической патологии, снижении резистентности организма.

Практическая значимость

Полученные данные о частоте врожденных внутриклеточных инфекций среди доношенных новорожденных с ЗВУР в педиатрическом стационаре Удмуртской Республики позволят рационально планировать объем медицинского обеспечения данной категории больных.

Определены критерии включения детей с ЗВУР в группу риска по реализации врожденных инфекций.

На основании динамического исследования показателей интерферонового статуса предложены подходы к определению течения и характера цитомегаловирусной инфекции на первом году жизни у детей, родившихся с ЗВУР.

Оценка показателей ШЫ-а и ШЫ-у у детей с ЗВУР, перенесших врожденные внутриклеточные инфекции, может быть использована для определения показаний к проведению иммунотропной терапии на первом году жизни.

На основании результатов исследования показателей интерферонового статуса и местного гуморального иммунитета кишечника при врожденных инфекциях у новорожденных с ЗВУР обоснована терапевтическая тактика, включающая применение в составе комплексной терапии комбинированного иммунобиологического препарата, содержащего интерферон-альфа-26 (500 ООО МЕ) и комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП, 60 мг).

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность педиатрического отделения для новорожденных и недоношенных БУЗ УР «Республиканская детская клиническая больница» МЗ УР, БУЗ УР «Детская городская поликлиника №1» МЗ УР, в учебный процесс кафедры педиатрии и

неонатологии ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России.

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции педиатров и неонатологов Поволжья (г. Казань, 2010), V Ежегодном Конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» (г. Москва, 2010), научно-практической конференции с международным участием «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (г. Казань, 2011), Межрегиональной научно-практической конференции «Здоровье женщины - здоровье будущего поколения» (г. Ижевск, 2011), Межрегиональной научно-практической конференции «Репродуктивное здоровье — здоровье будущего поколения» (г. Ижевск, 2012).

По материалам диссертации опубликовано 17 работ, из них 3 — в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации основных научных результатов диссертаций по медицине.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Список литературы включает 263 источника, в том числе — 88 зарубежных публикаций. Основная часть дисертации содержит 28 таблиц, 6 рисунков, 2 клинические выписки.

Личный вклад автора

Личное участие автора выразилось в формировании цели и задач исследования, проведении скринингового исследования на врожденные внутриклеточные инфекции у новорожденных детей в педиатрическом стационаре, анализе медицинской документации, оценке состояния здоровья новорожденных, динамическом клиническом наблюдении за ними в течение года, обеспечении, иммунологического мониторинга, оценке эффективности иммунотропной терапии и статистической обработке материала.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на базе педиатрического отделения для новорожденных и недоношенных БУЗ УР «Республиканская детская клиническая больница» МЗ Удмуртской Республики (главный врач — H.A.

Краснова) в период с 2006 по 2010 годы. Обследование и лечение пациентов проводилось с соблюдением принципов биомедицинской этики. У 334 доношенных новорожденных детей с ЗВУР проведены скрининговые исследования на ВИ с помощью методов полимеразной цепной реакции (ПЦР) и иммуноферментпого анализа (ИФА). В результате исследования установлена частота ВИ у детей с ЗВУР, которая составила 17,9%.

Новорожденные дети были распределены на две группы: основная группа - 60 детей с ЗВУР, имеющих ВИ, группа сравнения - 43 ребенка с ЗВУР, не имеющих ВИ. Среди новорожденных основной группы у 28 детей была диагностирована цитомегаловирусная (ЦМВИ), у 15 — хламидийная, у 7 — микоплазменная, у 10 — смешанная (хламидийно-микоплазменная, цитомегаловирусно-хламидийно-микоплазменная) инфекции.

У всех новорожденных детей проанализировано течение анте-, интра-, раннего и позднего неонатального периодов, проведено лабораторно-инструментальное обследование, включающее общеклинические, биохимические, ультразвуковые, рентгенологические исследования. ЗВУР диагностировалась у новорожденных, масса тела которых была менее 10 перцентиля для данного гестационного возраста. В зависимости от выраженности отставания основных параметров физического развития выделяли 3 степени ЗВУР у новорожденных.

Комплексная оценка здоровья детей после выписки из стационара проведена в 6 и 12 месяцев у 48 детей основной группы и 31 ребенка группы сравнения на основании данных клинического осмотра и анализа медицинской документации. Физическое развитие оценивалось по общепринятой методике, а нервно-психическое развитие — по шкале Л.Т. Журбы и Е.М. Мастюковой (1981). Анализ заболеваемости проводили с учетом данных анамнеза и оценки историй развития ребенка (формы №112). После клинического осмотра и изучения медицинской документации давалось заключение о принадлежности ребенка к соответствующей группе здоровья.

Идентификация ДНК Cytomegalovirus, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis осуществлялась в образцах крови методом ПЦР. Для ПЦР-амплификации использовался термоциклер «Gradient Palm Cycler» («Corbett Research», Австралия). Детекция продуктов ПЦР-амплификации проводилась методами фореза и флюоресценции на аппарате Molecular Imager Gel Doc-XR 170-8170 (Bio-RAD) с помощью набора реагентов «Ампли Сенс» (ФГУН «ЦНИИЭ» Роспотребнадзора, г. Москва). Исследования проводились на базе ПЦР-лаборатории БУЗ УР «Республиканский кожно-венерологический диспансер» МЗ Удмуртской Республики (БУЗ УР РКВД МЗ УР). Специфические антитела класса G и М к вышеперечисленным возбудителям

определялись методом ИФА. Серологические исследования проводились в клинических лабораториях БУЗ РДКБ МЗ УР и БУЗ РКВД МЗ УР. Диагноз ВИ устанавливали при одновременном выявлении антигенов возбудителей в крови (100% детей основной группы) и увеличении титров специфических антител класса G 1:40 и выше и любых титров Ig М в сыворотке крови (100% детей основной группы). Специфические Ig М выявлены только у новорожденных детей с ЦМВИ (17,9%). У 48 детей основной группы в возрасте 6 и 12 месяцев проводилось исследование крови методом ПЦР для исключения персистенции инфекции.

У 31 пациента основной группы и 30 детей группы сравнения, а также у 20 здоровых новорожденных в возрасте 8-14 дней жизни определялись уровни интерферонов а (IFN-a) и у (JFN-y) с помощью тест-системы ИФА (фирма «Pro Con», Россия). При катамнестическом наблюдении в возрасте 6 и 12 месяцев уровень интерферонов определялся у 96 детей. Исследования проводились на базе иммунологической лаборатории БУЗ РДКБ МЗ УР. Определение содержания интерлейкина 4 (Я,-4) в сыворотке крови у детей сравниваемых групп (и = 32 и п = 20 соответственно) и контрольной (п = 20), а также IFN-y у 32 новорожденных основной группы проводили методом твердофазного ИФА в лаборатории иммуногенетики ФГУ «Медико-генетический научный центр РАМН», Москва (руководитель — д.м.н., профессор АЛ. Пухальский). Количественное определение секреторного IgA (slgA) и сывороточных IgA, IgM, IgG в копрофильтратах детей сравниваемых групп (и = 32 и п = 20 соответственно) и контрольной (и = 20) проводили методом радиальной иммунодиффузии (G. Mancini, A. Carbonara, 1965, в модификации Е.В. Чернохвостовой, С.И. Гольдерман, 1975) в Московском НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского (зав. лабораторией — к.м.н. Н.С. Матвиевская). Исследование цитокинов в крови, slgA и сывороточных Ig в копрофильтратах проводили до лечения комбинированным иммунобиологическим препаратом, содержащим интерферон-альфа-2/? и комплексный иммуноглобулиновый препарат, повторное исследование осуществляли через 10 дней у 17 детей, получавших препарат в составе комплексной терапии, и у 15 пациентов, не получавших препарат. Концентрацию Ig А, М, G в сыворотке крови определяли с помощью метода радиальной иммунодиффузии (G. Mancini et al., 1965). Исследование проведено у 31 новорожденного основной группы, 30 пациентов группы сравнения и 20 здоровых детей в иммунологической лаборатории БУЗ РДКБ МЗ УР (зав. лабораторией — Н.И. Матюхина).

Гистоморфологическое исследование плацент проводилось в отделении детской патологии Республиканского паталогоанатомического бюро МЗ УР

(руководитель — И.В. Федорова) у 31 новорожденного основной группы, 23 детей группы сравнения и 24 здоровых новорожденных. Макро- и микроскопические изменения, выявленные при исследовании плаценты: признаки воспаления, острой (ОПН) и хронической плацентарной недостаточности (ХПН), незрелость тканевых структур, компенсаторно-приспособительные изменения, пороки развития - заносились в компьютерную базу и обрабатывались в зависимости от своей информационной цены и степени выраженности. Применение метода математической интеграции позволяло устанавливать «диагноз плаценты».

Математическую обработку полученных результатов проводили по общепринятым методам вариационной статистики. Вычисляли средние величины показателей (М), стандартные ошибки средних величин (т) и среднее квадратичное отклонение (сг). Достоверность различий между средними величинами показателей в сравниваемых группах оценивали с помощью параметрических (критерий Стыодента — /) и непараметрических (критерий Вилкоксона-Манна-Уитни — Ц) методов. Различия сравниваемых величин признавали статистически достоверными при вероятности 95% (/><0,05) и выше. Статистическую обработку полученного материала проводили с использованием лицензионной программы «Я/оЛа? 2009». Для определения степени взаимосвязи изучаемых параметров определяли коэффициенты парной корреляции Пирсона (г).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Особенности антенатального периода у детей с ЗВУР, имеющих врожденные инфекции. В результате проведенного скринингового исследования установлена частота ВИ у доношенных детей с ЗВУР в педиатрическом стационаре, которая составила 17,9%. Среди пациентов с ВИ чаще других выявлялась ЦМВИ (46,6%). Хламидийная и микоплазменная инфекции диагностированы в 25,0% и 11,7% случаев соответственно. Смешанный характер инфекции (хламидийно-микоплазменная, цитомегаловирусно-хламидийно-микоплазменная) отмечен у 16,7% больных.

Исследование показало, что все дети основной группы имели неблагоприятное течение антенатального периода (в группе сравнения 90,7%; р< 0,05). Хроническая соматическая патология у женщин выявлялась с одинаковой частотой в обеих группах (58,3% и 55,8% соответственно, р>0,05). В структуре патологических состояний преобладали заболевания сердечнососудистой и мочевыделительной систем. Хроническая генитальная патология выявлена у Уз матерей основной группы, что было сопоставимо с данными группы сравнения. Сравнительный анализ исходов предыдущих беременностей

показал, что только у женщин основной группы отмечались в анамнезе замершая беременность (8,3%; /><0,05), бесплодие (6,7%; /><0,05) и смерть детей в раннем неонатальном периоде (3,3%). При оценке течения настоящей беременности выявлено, что все женщины основной группы имели осложнения беременности (в группе сравнения — 90,7%; /><0,05) в виде угрозы прерывания (53,3% и 41,9% соответственно, р>0,05), гестоза (50,0% и 53,5%, /»0,05), фето-плацентарной недостаточности (43,3% и 39,5%, />>0,05), анемии (38,3% и 37,2%, р> 0,05).

Женщины основной группы во время беременности достоверно чаще переносили ОРВИ (38,3%; р< 0,05), острые заболевания бактериальной этиологии (23,3%; р<0,05), инфекции, передающиеся половым путем (65,0%; р<0,05). Осложненное течение родов наблюдалось у У* женщин обеих групп. Измененный характер околоплодных вод в 2 раза чаще отмечался у женщин основной группы. Аномалии предлежания плода отмечены только в основной группе матерей (15,0%; р<0,01).

Морфологическое исследование последа показало, что средняя масса плаценты у новорожденных основной группы была ниже, чем у здоровых детей (370,4±13,6 г и 510,0±12,8 г; р<0,05). При этом средние значения массы последа у детей основной группы и группы сравнения не отличались между собой (370,4±13,6 г и 414, 2±12,4 г; р>0,05). При гистологическом исследовании плацент выявлено, что изменения, характерные для инфекционного поражения, встречались с одинаковой частотой в обеих сравниваемых группах. Одним из признаков хронической плацентарной недостаточности является наличие в последе старых (инволютивных) почек, частота выявления которых в плацентах сравниваемых групп составила 96,7% и 95,6% соответственно (в контрольной группе — 75,0%; /?<0,01). При комплексной оценке признаков ХПН выраженная ее степень встречалась только в плацентах основной группы и группы сравнения (16,1% и 17,4%; /КО,05 по отношению к контрольной группе). Обращает внимание, что частота наиболее характерных компенсаторно-приспособительных реакций, таких как синцитиальные почки, в группе плацент, которым соответствовали дети основной группы (64,5%) достоверно ниже, чем у детей группы сравнения (95,7%; /?<0,01) и контрольной группы (95,7%; /><0,01). Высокая степень компенсаторно-приспособительных изменений встречалась только в плацентах, соответствующих новорожденным группы сравнения (17,4%; /?<0,05) и здоровым детям (16,6%; /><0,05). Результаты проведенного морфо-гистологического исследования плацент показали, что новорожденные дети реализуют ВИ независимо от наличия и тяжести воспалительных изменений в плаценте. Это обусловлено преимущественно гематогенным путем инфицирования и выраженностью

компенсаторно-приспособительных реакций, которые препятствуют реализации инфекционного процесса у плода, даже при наличии воспалительных изменений в плаценте. Обнаруженные в плацентах детей с ЗВУР значительные неспецифические изменения в виде инволютивно-дистрофических процессов (проявления плацентарной недостаточности) являются вторичными, связанными с соматическими заболеваниями матери, гестозом, инфекцией и способствуют формированию ЗВУР плода.

2. Состояние здоровья новорожденных с ЗВУР, имеющих врожденные инфекции. Средние масса тела, рост и окружность головы у детей основной группы при рождении составили 2575,2±46,8 г; 49,2±0,2 см и 32,8±0,2 см (соответственно) и не отличались от аналогичных показателей группы сравнения. Дети наблюдаемых групп не имели достоверных различий по степени тяжести ЗВУР. Однако средние размеры окружности груди у детей основной группы были достоверно меньше, чем у детей группы сравнения. Проведенный нами анализ показал, что новорожденные с ВИ достоверно чаще рождались в асфиксии (56,7%; р<0,02). Их состояние в раннем неонатальном периоде чаще, чем в группе сравнения, расценивалось как тяжелое (18,3%; р<0,02), что было обусловлено дезадаптационным синдромом, соматической и неврологической патологией, коррелировало с полисистемностью поражения (г=0,77; /><0,01) и требовало проведения интенсивной терапии (18,3%; р<0,02), в том числе искусственной вентиляции легких (10,0%; р<0,05).

В раннем неонатальном периоде у детей основной группы значительно чаще выявлялись врожденные пороки развития (26,7%; /?<0,01), дыхательные расстройства (36,7%; р<0,02), изменения со стороны сердечно-сосудистой системы (46,7%; р<0,05), перинатальные поражения ЦНС (85,0±4,6; /?<0,05), в том числе тяжелой степени (6,7%; /?<0,05). По нашему мнению, в генезе выявленных нарушений имели значение осложненное течение беременности и наличие инфекционной патологии у детей. Из специфических проявлений ВИ у детей с ЗВУР в позднем неонатальном периоде достоверно чаще выявлялись пневмония (28,3%; /><0,001), имевшая у каждого второго ребенка интерстициальный характер; поражение верхних дыхательных путей (15,0%; р<0,01); гепатит (16,7%; /><0,001); инфекция мочевыводящих путей (15,0%; /><0,01); гипертермия (11,7%; /><0,01); геморрагический синдром (11,7%; /?<0,01); синдром экзантемы (8,3%; /?<0,05); лимфоаденопатия (3,3%); нейросонографические изменения в виде гиперэхогенных включений (28,3%; р<0,01), внутричерепных кровоизлияний (21,7%; р<0,05), кист (10,0%; р<0,01). При ВИ у детей с ЗВУР часто выявлялись перинатальное поражение ЦНС (91,7%; р<0,001), патология сердечно-сосудистой системы (60,0%; р<0,05), анемия (33,3%; р<0,001).

У большинства детей (62,2%) с ВИ отмечался полисистемный характер поражения, у 38,8% — моносистемный вариант. Полисистемность поражения чаще наблюдалась при ЦМВИ (72,7%), нежели при других инфекциях (хамидийная — 45,5%, микоплазменная - 60,0%, смешанная - 57,1%).

Ведущим клиническим синдромом при ВИ, независимо от этиологического фактора, у детей с ЗВУР было перинатальное поражение ЦНС и его последствия (70,0%-100,0%). При ЦМВИ частыми проявлениям были: поражение сердечно-сосудистой системы (71,4%), пролонгированная желтуха (46,4%), синдромы цитолиза (46,4%) и холестаза (39,3%), пневмония (32,1%), гепатит (28,6%), геморрагический синдром (17,9%). Только у новорожденных детей с ЦМВИ регистрировалась гипертермия (25,0%), достоверно чаще, в сравнении с другими инфекциями, - анемия (53,6%; /><0,05-0,001).

При хламидиозе у новорожденных детей достоверно чаще, чем при ЦМВИ и смешанной инфекции, отмечалась инфекция мочевыводящих путей (46,7%; р<0,01). Другими частыми проявлениями хламидийной инфекции явились: поражение сердечно-сосудистой системы (40,0%), пролонгированная желтуха (40,0%), пневмония (26,6%), анемия (26,6%), конъюнктивит (26,6%) и синдром цитолиза (26,6%). Менингоэнцефалит, лимфоаденопатия, энтероколит диагностированы только у пациентов с цитомегаловирусной (7,1%, 6,7%, 3,6%) и хламидийной инфекцией (6,7%, 10,7% и 13,3% соответственно).

При микоплазменной инфекции у детей регистрировались: патология сердечно-сосудистой системы (57,1%), конъюнктивит (28,5%), инфекция мочевыводящих путей (28,5%), пневмония (14,3%), ринит (14,3%), синдром экзантемы (14,3%). Нами отмечена достаточно высокая частота синдрома цитолиза (42,9%), который носил транзиторный характер и не сопровождался гипербилирубинемией.

При смешанном характере инфекции ведущими проявлениями были: пролонгированная желтуха (70,0%), синдром цитолиза (60,0%), патология сердечно-сосудистой системы (60,0%), пневмония (30,0%), ринит (30,0%), гепатит (10,0%).

При анализе гемограммы у детей с ВИ в раннем неонатальном периоде определялись более высокие уровни молодых форм лейкоцитов и моноцитов, у них достоверно ниже был уровень тромбоцитов и сегментоядерных лейкоцитов, что является отражением инфекционного процесса. Наиболее выраженные гематологические проявления в первые сутки жизни отмечены у детей с микоплазменной инфекцией. В этой подгруппе было более низкое содержание тромбоцитов (167,3±9,2х 109/л, в группе сравнения - 263,2±14,4х109/л; р<0,001), высокий уровень молодых форм лейкоцитов и моноцитов (р<0,05). В подгруппе новорожденных с хламидийной и смешанной инфекцией уровень лейкоцитов в

раннем неонаталыюм периоде был достоверно выше (19,9±2,6х109/л, р<0,02; 19,1±1,7х109/л, /><0,05; соответственно). Наиболее низкий уровень гемоглобина в первые сутки жизни отмечался у новорожденных с ЦМВИ (178,3±3,8 г/л; в группе сравнения — 199,9±4,6 г/л; /?<0,001), что сопровождалось наличием анемии у каждого второго ребенка. Уровень тромбоцитов у них в позднем неонатальном периоде был достоверно ниже, чем в группе сравнения.

При катамнестическом наблюдении в течение года (в 6 и 12 мес.) детей, родившихся с ЗВУР, наиболее существенные отклонения в физическом и нервно-психическом развитии отмечены у пациентов основной группы. Очень низкие показатели физического развития имели 25,0% (в 6 мес.) - 29,2% (в 12 мес.) детей на первом году жизни, с достоверной разницей в возрасте одного года с группой сравнения. Выраженность отставания в физическом развитии в первом полугодии коррелировала со степенью ЗВУР (г=0,77; ¿><0,01). Группу риска по задержке и задержку нервно-психического развития имели 25,0%-20,8% (р<0,02-0,05) и 16,7%-12,5% (/><0,02; /?<0,01) детей соответственно.

Нарушения нервно-психического развития в основной группе были обусловлены высокой частотой последствий перинатального поражения ЦНС (100%-66,7%; р<0,05-0,001) и наличием структурных изменений головного мозга, выявленных методами нейровизуализации в возрасте 6 мес. (50,0%; р<0,05): вентрикуломегалия (29,2%; р< 0,01), кисты (12,5%; р< 0,05). Преобладающим неврологическим синдромом у грудных детей основной группы явился гипертензионно-гидроцефальный (41,7%—33,3%; /?<(),()() 1). В возрасте 6 мес. отставание в нервно-психическом развитии детей основной группы в анамнезе было связано с синдромом угнетения (г=0,41; р<0,01) и судорожным синдромом (г=0,41; /?<0,01), отеком головного мозга (г=0,39; р<0,05) и нейросонографическими признаками незрелости (г=0,44; /><0,01) в неонаталыюм периоде; в возрасте 12 мес. — с врожденными пороками развития (г=0,44; /><0,01).

Среди нарушений соматического здоровья у детей, перенесших ВИ, в возрасте 6 мес. достоверно чаще выявлены: рахит (79,2%; р< 0,05), функциональная кардиопатия (33,3%; р<0,05), инфекция мочевыводящих путей (27,1%; р<0,05). В 12 мес. у детей основной группы значительно чаще диагностировали функциональную кардиопатию (33,3%; р<0,05), в 1,9 раз чаще анемию.

У детей основной группы в 6 и 12 мес. достоверно чаще определялась сниженная резистентность (25,0% и 27,1%; р<0,05), которая коррелировала с перенесенной в неонаталыюм периоде пневмонией (г=0,46; /><0,01). Тяжелое состояние в неонатальном периоде и частые острые заболевания у детей с ВИ в

анамнезе явились причинами отсроченной вакцинации (54,2%, в группе сравнения - 19,4%; /КО,001).

Распределение по группам здоровья выявило преобладание в основной группе детей II Б группы - 70,8% и 58,3%, с достоверной разницей в возрасте 6 мес. с группой сравнения. В первом и втором полугодии третью группу здоровья составили 29,2% детей с ВИ в анамнезе (р<0,05).

3. Особенности иммунного статуса при ВИ у новорожденных и детей первого года жизни, родившихся с ЗВУР. Для обоснования проведения иммунотропной терапии у детей с ЗВУР, имеющих ВИ, нами исследованы некоторые показатели цитокинового статуса, а также общего и местного гуморального иммунитета.

Исследование содержания в крови противовоспалительного цитокина — IL-4 показало, что его исходная концентрация у новорожденных детей основной группы была несколько выше, чем в контроле и группе сравнения, но без достоверной разницы показателей (табл.1).

Таблица 1

Показатели IL-4 в сыворотке крови у новорожденных детей, М±т

Показатель, пг/мл Основная группа п=32 Группа сравнения п=20 Контрольная группа п=20

IL-4 4,27±0,47 3,09±0,92 3,31±3,04

Примечание: достоверных различий между группами детей не выявлено.

Известно, что IL-4 продуцируется Т-хелперами 2-го типа, которые реализуют хелперную функцию формирования гуморального иммунитета. IL-4 осуществляет регуляцию образования других цитокинов посредством участия в иммунном ответе и воспалительных реакциях, ограничивает синтез макрофагами провоспалительных цитокинов: IL-ip, IL-6, IL-8, /¿-12, TNF-a, образование высокоактивных метаболитов кислорода, азота, способствуя снижению активности воспалительного процесса.

В то же время уровень IFN-y у новорожденных детей основной группы был достоверно выше, чем в группе сравнения и у здоровых новорожденных (табл. 2). Полученные данные о повышении в большей степени продукции IFN-у, чем IL-4, у детей с ВИ позволяет предположить у них наличие Th/ направленности иммунного ответа и подтверждают ведущую роль IFN-y в противоинфекционной защите новорожденного ребенка.

Таблица 2

Показатели IFN-a и IFN-y в сыворотке крови у новорожденных и детей

первого года жизни, М±т

Показатель, пг/мл Возраст Основная группа Группа сравнения Контрольная группа

IFN-a 8-14-й ДНИ 13,31±0,63 /7=31 14,30±0,79 /7=30 12,47±1,68 и=20

6 мес. 15,40±2,58* и=18 /»<0,05 16,23±2,19 /?=15 22,74±2,38 и=15

12 мес. 18,23±1,78 и=18 21,12±1,65 и=15 15,87±2,75 w=15

IFN-y 8-14-й ДНИ 12,17±0,93** р<0,05 7,09±0,52 7,58±2,00

6 мес. 21,39±2,06*** /?<0,001 21,92±2,15 17,64±1,35

12 мес. 23,83±1,14*** /><0,001 23,96±2,70 21,43±4,05

Примечание: * — достоверность различий с контролем; ** — достоверность различий с группой сравнения и контролем; *** — достоверность различий с новорожденными детьми.

При анализе показателей IFN-y у новорожденных детей с ВИ в зависимости от этиологического фактора более низкие значения выявлены при ЦМВИ (табл. 3). При хламидийной, микоплазменной и смешанной ВИ у детей с ЗВУР показатели IFN-y были достоверно выше, чем при ЦМВИ. По нашему мнению, снижение уровня IFN-y может свидетельствовать о неадекватной мобилизации противоинфекционных механизмов защиты при ЦМВИ.

Содержание IFN-a у детей сравниваемых групп и в контроле было практически одинаковым (табл. 2). Мы также не выявили достоверной разницы в содержании IFN-a при различной этиологии ВИ у детей в периоде новорожденное™ (табл. 3).

При клиническом осмотре в возрасте 6 месяцев ни у одного ребенка не было отмечено признаков острой специфической инфекции. Исследование крови методом ПЦР в этом возрастном периоде показало персистенцию Cytomegalovirus у 4 детей (14,3%) основной группы.

Таблица 3

Показатели IFN-a и IFN-y у новорожденных детей с врожденными инфекциями, М±т

Показател и, пг/мл Вид инфекции

Цитомегалов и-русная, и=9 (1) Хламидийная, п= 8 (2) Микопламенная , п=7(3) Смешанная, п=8 (4)

IFN-a 12,25±0,87 14,94±1,60 12,69±0,51 13,27±1,14

IFN-y 8,31±1,17 Рм<0,01 Р,-з< 0,05 Р,-4< 0,05 14,16±1,42 12,57±0,66 13,69±1,95

Примечание: р/.2 pi_3pi_4-достоверность различий между группами детей.

Анализ индивидуальных значений уровней интерферонов у пациентов с персистенцией Cytomegalovirus выявил у них в периоде новорожденное™ достоверно более низкие показатели IFN-y (5,01±0,56 пг/мл) в сравнении со средними значениями детей основной группы (12,17±0,93 пг/мл; р<0,001). Персистенция ЦМВ, по нашему мнению, может быть обусловлена сниженной продукцией IFN-y в неонатальном периоде. Снижение синтеза IFN-y в неонатальном периоде способствует затяжному течению инфекции и, по нашему мнению, может служить предиктором персистенции цитомегаловируса у детей первого года жизни.

Установлены корреляционные зависимости между уровнем IFN-y в неонатальном периоде и тяжестью состояния новорожденных основной группы (г=-0,35; р<0,05), а также снижением резистентности на первом году жизни (г=0,36; р<0,05).

Исследование содержания IFN-y в динамике у детей грудного возраста показало достоверное повышение значений к полугодовалому возрасту и стабилизацией к возрасту 12 месяцев (табл. 2). Достоверных различий в значениях IFN-y у детей сравниваемых групп и здоровых детей в 6 и 12 месяцев не выявлено.

Изменение уровня IFN-a у детей основной группы характеризовалось постепенным повышением показателей к возрасту 6 и 12 месяцев и соответствовало тенденциям в группе сравнения (табл. 2). В полугодовалом возрасте значения IFN-a у них были сопоставимыми с группой сравнения, но значимо ниже, чем у здоровых детей. Выявленные изменения в содержании IFN-a у детей с ЗВУР, перенесших ВИ, могут свидетельствовать о нарушениях в

противовирусном иммунитете ребенка, проявлением которых явилась сниженная резистентность данной категории детей. В 12 мес. показатели /.ИУ-а достоверно не отличались от содержания в группе сравнения и у здоровых детей (табл. 2).

При анализе показателей общего и местного гуморального иммунитета у детей с ЗВУР, имеющих ВИ, нами выявлены следующие особенности. Во-первых, у детей в возрасте 8-14 дней наблюдается дисиммуноглобулинемия в виде низких уровней сывороточного ^А и повышения уровней 1%М (табл. 4). Снижение продукции может свидетельствовать о транзиторном

селективном гуморальном иммунодефиците. Увеличение концентрации обусловлено закономерностями текущего инфекционного процесса и ранней антигенной стимуляцией организма ребенка.

Таблица 4

Показатели сывороточных иммуноглобулинов у новорожденных детей, М±т

Показатель, мг% Основная группа и=32(1) Группа сравнения п=20 (2) Контрольная группа п=20 (3)

¡8 А 7,18±1,09 Р/-2<0,01 Р;-3<0,01 16,13±2,41 15,23±2,41

18М 93,18±17,72 рГ2< 0,02 />гз<0,05 47,68±6,39 50,53±7,24

1& о 821,0±62,17 735,0,18±16,09 702,21±21,01

Примечание: р!_2ъ Р1.3, достоверность различий между группами детей.

Во-вторых, у детей с ЗВУР выявлена недостаточность местного специфического иммунитета кишечника, что проявилось в сниженном содержании секреторного 1%А в копрофильтрате (табл. 5). Более низкие показатели Л отмечены у новорожденных с ВИ, в отличие от группы сравнения.

В-третьих, отмечена повышенная концентрация в копрофильтрате сывороточных ^А и ^М, Известно, что сывороточные антитела, участвующие в реализации местного иммунитета, проникают в просвет кишечника в результате пассивной транссудации интерстициальной жидкости через покровный эпителий. По-видимому, повышение концентрации сывороточных и А в

копрофильтратах обусловлено повышенной проницаемостью кишечной стенки при наличии инфекционного процесса у ребенка.

Таблица 5

Содержание иммуноглобулинов в копрофильтратах у новорожденных детей, М±ш

Иммуноглобулины, мг/мл Основная группа, «=32 (1) Группа сравнения, «=20 (2) Контрольная группа, «=20 (3)

slgA 0,032±0,010 Pl-2< 0,01 Pi-,,<0,001 0,089±0,019 p^<0,01 0,164±0,015

IgA 0,033±0,012 Pi_2< 0,05 P/.j<0,05 0,0089±0,002 0,006±0,002

IgM 0,028±0,010 Pi-2< 0,05 Pi_3< 0,05 0,008±0,003 0,005±0,003

IgG 0,016±0,007 0,013±0,008 0,012±0,008

Примечание: pi-2,pi-i, Р2-3 - достоверность различий между группами.

4. Эффективность комбинированного иммунобиологического препарата, содержащего интерферон-альфа-2й при врожденных инфекциях у новорожденных с ЗВУР. Для определения объема и вида комплексной терапии инфекционных заболеваний важно учитывать патогенетические механизмы их развития и влияние медикаментов на иммунную систему новорожденного ребенка. С учетом выявленных изменений цитокинового статуса и документированной недостаточности местного гуморального иммунитета нами впервые проведена оценка эффективности комбинированного иммунобиологического препарата, содержащего интерферон-альфа-26 и комплексный иммуноглобулиновый препарат, при лечении врожденных внутриклеточных инфекций у новорожденных детей с ЗВУР.

Иммунобиологический препарат (ИБП) в виде суппозиторий для ректального введения представляет собой комбинацию комплексного иммуноглобулинового препарата в количестве 60 мг, содержащего иммуноглобулины трех основных классов - С, А и М, и рекомбинантного человеческого интерферона альфа 26, не менее 500 ООО МЕ. В препарате сочетаются антибактериальное, противовирусное, противовоспалительное и иммуномодулирующее действие.

Исследование проводили у 17 детей, получавших препарат в составе комплексной терапии (1-я подгруппа), 2-ю подгруппу составили 15 новорожденных детей, которые получали только комплексную терапию. Дети обеих подгрупп были сопоставимы по основным параметрам — гестационному возрасту, антропометрическим данным, состоянию при рождении и в динамике, виду и форме инфекции.

У большинства пациентов обеих подгрупп диагностированы манифестные формы ВИ. Среди клинических проявлений инфекций преобладала пневмония (60,0% в 1-й подгруппе; 71,4% во 2-й подгруппе). Поражение верхних дыхательных путей выявлено у 20,0% новорожденных детей 1-й подгруппы и 21,4% пациентов 2-й подгруппы, гепатит I степени активности — у 20,0% и 7,1% детей соответственно. Состояние расценивалось как тяжелое у 1/5 пациентов в каждой подгруппе.

ИБП назначался после верификации инфекции (в возрасте 12,7±1,4 дня) в дозе 250 000 ME ректально 1 раз в день в течение 10 дней. Эффективность лечения оценивалась на основании клинических, лабораторных, и иммунологических данных.

Нами отмечено положительное влияние 10-дневного курса ИБП на течение ВИ. У детей . 1-й подгруппы отмечалась значимо большая среднесуточная прибавка в весе за период лечения (35,06±2,92 г; во 2-й подгруппе — 26,20±2,65 г р<0,05), им потребовалось меньшее количество курсов антибактериальной терапии (1,24±0,24, в отличие от 2-й подгруппы — 2,73±0,42; р<0,01) и меньшая длительность госпитализации (22,0±1,59 дней, во 2-й подгруппе - 29,8±3,42 дней; р<0,05).

У новорожденных детей, получивших курс ИБП, отмечалась более быстрая нормализация показателей гемограммы: восстановление нормального количества лейкоцитов в периферической крови — до 10,25±1,47><109/л (р<0,02), с достоверным уменьшением относительного числа молодых форм нейтрофилов.

После окончания терапии ИБП одержание IFN-y у детей стало достоверно ниже, в отличие от новорожденных, не получавших препарат (табл. 6). По сравнению с исходным, уровень IL-4 у детей с обеих подгрупп имел тенденцию к снижению (3,28±0,56 и 3,20±0,63 пкг/мл), но без достоверной разницы.

Снижение продукции IFN-y у детей, получавших ИБП, в сочетании с положительной клинической динамикой может свидетельствовать о стихании воспалительного процесса и подавлении размножения внутриклеточных возбудителей, являющихся индукторами синтеза IFN-y.

Таблица 6

Показатели IL-4 и IFN- у у новорожденных детей до и после терапии иммунобиологическим препаратом, М±ш

Показатели, пкг/мл Исходные значения основной группы, «=32 1-я подгруппа (с ИБП), л=17 2-я подгруппа (без ИБП), п =15

IL-4, пкг/мл 4,27±0,47 3,28±0,56 3,20±0,63

IFN-y, пкг/мл 115,28±13,50 76,03±7.87* 112,11±29,51

Примечание: достоверность различий исходных значений основной группы и показателей 1-ой подгруппы * -р<0,05.

После 10-дневного курса терапии ИБП у детей происходило достоверное повышение секреторного 1§А и снижение уровня сывороточных 1&А и в копрофильтрате (табл. 7). Во 2-й подгруппе выявлены аналогичные тенденции, но без достоверной разницы.

Таблица 7

Содержание иммуноглобулинов в копрофильтратах у новорожденных детей на

фоне терапии иммунобиологическим препаратом, М±т

Иммуно- Исходные 1-я подгруппа 2-я подгруппа

глобулины, значения (с ИБП), (без ИБП),

мг/мл основной группы, л=17 и=15

и =32

IgG 0,016±0,007 0,012±0,008 0,016±0,007

IgM 0,028±0,010 0,008±0,003* 0,015±0,003

slgA 0,032±0,010 0,079±0,020* 0,052±0,020

IgA 0,033±0,012 0,0088±0,003* ,016±0,002

Примечание: *- достоверность различий между исходными значениями основной группы и показателями 1-й подгруппы (р<0,05).

Выявленные сдвиги в содержании иммуноглобулинов в копрофильтратах могут расцениваться как результат положительного влияния иммунобиологического препарата на показатели местного специфического гуморального иммунитета.

Проведение терапии комбинированным иммунобиологическим препаратом, содержащим интерферон-альфа-26 и комплексный иммуноглобулиновый препарат, у детей с ЗВУР, имеющих ВИ, позволяет эффективно воздействовать на системный и местный иммунный ответ организма, значимо усиливая противовирусную и антибактериальную защиту.

ВЫВОДЫ

1. В педиатрическом стационаре среди доношенных новорожденных с ЗВУР частота ВИ составила 17,9%, из них цитомегаловирусной - 46,6%, хламидийной — 25,0%, микоплазменной — 11,7%, смешанной инфекции — 16,7%.

2. Выявлены неблагоприятные антенатальные факторы у детей с ЗВУР, имеющих ВИ: осложненное течение беременности (100,0%), перинатально значимые инфекции (65,0%), ОРВИ (38,3%), острые заболевания бактериальной этиологии (23,3%); осложненный репродуктивный анамнез в виде замершей беременности (8,3%) и бесплодия (6,7%), аномалии предлежания плода (15,0%), врожденные пороки развития (26,7%), интранатальная асфиксия (56,7%). Установлена обратная корреляция между степенью компенсаторно-приспособительных изменений в плаценте и реализацией ВИ в периоде новорожденности (г=-0,43; р<0,05).

3. Врожденные инфекции у детей с ЗВУР отличаются клиническим многообразием. Доминирующими проявлениями их являются: перинатальное поражение ЦНС (91,7%), сердечно-сосудистые нарушения (60,0%), анемия (33,3%), пневмония (28,3%), гепатит (16,7%), инфекция мочевыводящих путей (15,0%), гипертермия (11,7%), геморрагический синдром (11,7%), экзантема (8,3%).

4. Дети с ЗВУР, перенесшие врожденные инфекции, имели существенные отклонения в состоянии здоровья к 12 месяцам жизни: патологию ЦНС (66,7%), функциональную кардиопатию (33,3%), очень низкие показатели физического развития (29,2%), задержку нервно-психического развития (12,5%), сниженную резистентность (27,1%). Каждый третий ребенок имел III группу здоровья.

5. Состояние цитокинового статуса у новорожденных детей с ВИ характеризовалось повышенной продукцией IFN-y при нормальном уровне IL-4, за исключением ЦМВИ, при которой отмечены низкие показатели IFN-y. Снижение уровня IFN-y (< 5пг/мл) в неонатальном периоде может служить предиктором персистенции цитомегаловируса у детей первого года жизни. Низкая концентрация IFN-a в 6 месячном возрасте способствует повышенной заболеваемости у детей с ЗВУР.

6. Особенностями гуморального системного и местного иммунитета кишечника у новорожденных детей с ЗВУР, имеющих ВИ, явились дисиммуноглобулинемия, низкое содержание секреторного IgA и повышение сывороточных IgA и IgMs копрофильтратах.

7. Включение комбинированного иммунобиологического препарата, содержащего интерферон-альфа-2й и комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП) в терапию ВИ у новорожденных детей с ЗВУР улучшает клиническое течение заболевания, способствует уменьшению курсов

антибактериальной терапии и сокращению сроков госпитализации, оказывает модулирующее влияние на показатели цитокинового статуса и местного секреторного иммунитета кишечника.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Осложненный репродуктивный анамнез в виде замершей беременности и бесплодия, неблагоприятное течение беременности, антенатальные инфекции различной этиологии у матери, низкая степень компенсаторно-приспособительных реакций в сочетании с воспалительными изменениями в плаценте, аномалии предлежания плода, интранатальная асфиксия, врожденные пороки развития служат критериями отбора детей с ЗВУР в группу риска по реализации врожденных инфекций.

2. Исследование IFN-y в сыворотке крови показано новорожденным детям с ЦМВИ с целью определения прогноза течения заболевания и тактики терапии.

3. Для определения характера течения ЦМВИ необходимо динамическое (в 6 и 12 месяцев) лабораторное обследование детей методами ПЦР и ИФА.

4. Исследование показателей местного гуморального иммунитета кишечника у новорожденных с ВИ необходимо для обоснования терапевтической тактики.

5. Комбинированный иммунобиологический препарат, содержащий интерферон-альфа-2/) (500 ООО ME) и комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП, 60 мг) — Кипферон, суппозитории для вагинального и ректального введения (ФСП 42-0137-0365-00, регистрационное удостоверение Р № 000126/01-2000), выпускаемый ООО «Алфарм» (Москва), может быть рекомендован к применению в комплексной терапии врожденных инфекций у детей с ЗВУР. Способ применения: ректально. Режим дозирования: Уг суппозитория в день в течение 10 дней на фоне базисной терапии.

6. Дети с ЗВУР, перенесшие ВИ, в первом полугодии жизни нуждаются в проведении повторных курсов иммунотропной терапии препаратами интерферона-альфа-26.

7. Дети с ЗВУР, перенесшие ВИ в неонатальном периоде, нуждаются в тщательном диспансерном наблюдении с проведением индивидуальных реабилитационных мероприятий.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Ожегов A.M., Тарасова Т.Ю., Пенкина Д.Н. Особенности интерферонового статуса у новорожденных с задержкой внутриутробного развития, ассоциированной с внутриклеточными перинатальными инфекциями

// Сборник материалов XII конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - Москва, 2008. - С. 327.

2. Тарасова Т.Ю., Ожегов A.M., Петрова И.Н, Пенкина Д.Н. Особенности течения внутриклеточных перинатальных инфекций у детей с задержкой внутриутробного развития // Сборник материалов XII конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». — Москва, 2008. — С.328.

3. Петрова И.Н., Ожегов А.М, Тарасова Т.Ю. Особенности здоровья детей, родившихся с задержкой внутриутробного развития, ассоциированной с перинатальными инфекциями // Сборник материалов VII Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». — Москва, 2008. — С.197.

4. Тарасова Т.Ю., Ожегов A.M., Петрова И.Н. Состояние нервной системы у детей с задержкой внутриутробного развития, ассоциированной с внутриутробной инфекцией // Сборник материалов VIII Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». — Москва, 2009. — С.172-173.

5. Петрова И.Н., Ожегов A.M., Тарасова Т.Ю. Влияние перенесенной внутриутробной инфекции на здоровье детей с задержкой внутриутробного развития // Сборник материалов XIII конгресса педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии». - Томск, 2009. - С.118.

6. Тарасова Т.Ю., Ожегов A.M., Петрова И.Н. Течение перинатальных инфекций у новорожденных с задержкой внутриутробного развития // Труды ИГМА. - Ижевск, 2009. - Т.47. - С. 100-101.

7. Тарасова Т.Ю., Ожегов A.M., Петрова И.Н., Никифорова C.B. Динамика показателей цитокинов при применении иммуномодуляторов в лечении внутриутробных инфекций у детей с задержкой внутриутробного развития // Сборник материалов V Ежегодного Конгресса специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество». — Москва,2010. — С.82.

8. Тарасова Т.Ю., Петрова И.Н., Ожегов A.M., Федорова И.В. Морфологические особенности плаценты при внутриутробной инфекции у новорожденных с задержкой внутриутробного развития // Сборник научных работ «Актуальные проблемы педиатрии» под редакцией проф. А.Г. Муталова. -Уфа,2010.-С.179-185.

9. Тарасова Т.Ю., Ожегов A.M., Петрова И.Н. Катамнестическое наблюдение детей с задержкой внутриутробного развития, ассоциированной с внутриутробными инфекциями // Сборник материалов IX Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». -Москва, 2010. - С.210-211.

10. Ожегов A.M., Тарасова Т.Ю., Петрова И.Н. Клинико-иммунологические особенности внутриклеточных внутриутробных инфекций у новорожденных с задержкой внутриутробного развития // Детская больница. - 2011. - №1(43). - С.31-36.

11. Петрова И.Н., Тарасова Т.Ю., Ожегов A.M., Петрова С.А. Катамнез детей, перенесших внутриутробные инфекции // Материалы I Международного Конгресса по перинатальной медицине, посвященного 85-летию академика РАМН В.А.Тоболина, и VI Ежегодного Конгресса специалистов перинатальной медицины. - Москва,2011. - С. 133.

12. Тарасова Т.Ю., Петрова И.Н., Ожегов A.M., Чигвинцева Н.Г., Коренева Г.А. Катамнестическое наблюдение детей с задержкой внутриутробного развития, перенесших внутиутробные инфекции // Материалы республиканской конференции, посвященной 20-летию кафедры детских болезней с курсом неонатологии ФПК и ПП. — Ижевск, 2011. — С.156-159.

13. Тарасова Т.Ю., Петрова И.Н. Гематологические изменения при внутриутробных инфекциях у детей с задержкой внутриутробного развития // Труды ИГМА. - Ижевск, 2011. -Т.49. - С. 100-101.

14. Тарасова Т.Ю., Петрова И.Н., Ожегов A.M. Влияние перинатальных инфекций на здоровье детей с задержкой внутриутробного развития // Практическая медицина. — 2011. - №5 (53). — С.96-100.

15. Ожегов A.M., Тарасова Т.Ю., Петрова И.Н., Щеплягина Л.А., Круглова И.В., Пухальский А.Л., Матвиевская Н.С. Эффективность применения препарата Кипферон в лечении перинатальных инфекций у новорожденных // Российский медицинский журнал. — 2011. — Т. 19. — №5 (399). — С.364-367.

16. Петрова И.Н., Ожегов A.M., Тарасова Т.Ю., Королева Д.Н., Трубачев Е.А. Задержка внутриутробного развития плода и новорожденного: особенности неонатальной адаптации // Практикум Мед .- 2011. - №2 (02). — С. 5-7.

17. Ожегов A.M., Петрова И.Н., Тарасова Т.Ю., Щеплягина Л.А., Круглова И.В., Пухальский А.Л., Матвиевская Н.С. Новые возможности иммунотропной терапии врожденных инфекций у детей // Практическая медицина. - 2012. - №5 (60). - С. 160-165.

Подписание в печать 4.10.2012 Тираж 100 экз. Заказ № 04-2012. Формат 60x90/16 Отпечатано ООО "ПервопечатникЪ" С оригинал-макета Заказчика 426034, Удмуртская Республика, г. Ижевск, ул. Красногеройская, 38а, ИНН 1832046055/184001001.