Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Влияние уровня гликемии на длительность интервала QT у больных сахарным диабетом 1-го типа

На правах рукописи

Лаптев Дмитрий Никитич

ВЛИЯНИЕ УРОВНЯ ГЛИКЕМИИ НА ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ИНТЕРВАЛА ОТ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 1

14 00 03 - Эндокринология 14 00 06 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2008

003164095

Работа выполнена в ГОУ ВПО «РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ»

Научный руководитель Доктор медицинских наук, Профессор

Рябыкина Галина Владимировна

Научный консультант Доктор медицинских наук, Профессор

Кураева Тамара Леонидовна

Официальные оппоненты Доктор медицинских наук, Профессор Михайловна

Смирнова

Ольга

Доктор медицинских наук

Мычка Виктория Борисовна

Ведущая организация - Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины МЗ РФ

заседании диссер , , в ФГУ

Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий (117036, Москва, ул Дмитрия Ульянова, 11)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий (117036, Москва, ул Дмитрия Ульянова, 11)

Автореферат разослан « ¿¿у юфода

Ученый секретарь диссертационного Совета

доктор медицинских наук, ирофеваор Т В Семичева

Защита состоится

часов на

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В последние годы изучение интервала QT при сахарном диабете привлекает внимание как кардиологов, так и эндокринологов Это связано с большим распространением сердечно-сосудистой патологии при сахарном диабете Как было показано многими исследованиями (Schouten EG, 1991, Elmmg Н, 1998), удлинение интервала QT у здоровых людей является фактором повышенного риска внезапной смертности То же самое относится и к больным сахарным диабетом 1 типа (СД1) У больных диабетом с выраженными изменениями интервала QT имеется тенденция к более высоким цифрам артериального давления, а также осложнениям со стороны сердечно-сосудистой системы, чем у больных без изменений интервала QT (Veglio М, 2002, Cardoso С , 2001) Изменения интервала QT, в виде его удлинения, наблюдаются среди 16% взрослых пациентов с СД1 (Veglio М , 1999), и у 23% детей и подростков, больных СД1 (Suys В Е , 2002)

Сахарный диабет 1 типа представляет наиболее тяжелую форму диабета, что определяется течением заболевания, ранней инвалидизацией и смертностью (Дедов И И, 2002) Последние годы ознаменовались интенсификацией инсулинотерапии с целью снижения риска развития осложнений сахарного диабета, однако вместе с этим увеличивается и риск развития тяжелых гипогликемий В 3-4% случаев причиной смерти больных сахарным диабетом является гипогликемическая кома В структуре смертности больных СД1, среди прочих причин, выделяется так называемый «dead in bed syndrome» (Campbell IW, 1991), который относится к юным больным СД1, в анамнезе у которых не было длительно существующих осложнений Эти больные СД1 накануне не предъявляли каких либо жалоб, а на утро были обнаружены в постели мертвыми При аутопсии причины смерти не были установлены Еще в 1991 году Tattersall и Gill описали 22 подобных случая у больных СД1 в возрасте от 12 до 43 лет Авторами было предположено, что причиной смерти этих больных СД1 являлась гипогликемия Впоследствии многими исследователями было показано, что

экспериментальная гипогликемия вызывает удлинение интервала QT (Marques JL, 1999) С тех пор резко возрос интерес к изучению факторов внезапной смерти больных СД1 Одной из основных ее причин принято считать развитие полиморфных желудочковых тахикардии (torsade de pointes) на фоне удлинения интервала QT, к которому приводит гипогликемия По данным Sovik и Thordarsen, на 1999 год частота данного синдрома составляла порядка 6% среди всех смертей больных СД1 в возрасте до 40 лет в Великобритании и Скандинавских странах

К настоящему времени проведено достаточно много исследований в этом направлении, однако точный механизм удлинения интервала QT при гипогликемии и причины, приводящие к нему, не достаточно ясны Следует подчеркнуть, что большинство работ носят экспериментальный характер Эти работы были выполнены в условиях искусственной гиперинсулинемической гипогликемии, и в основном на здоровой популяции людей Влияние гипергликемии на длительность QT у больных СД1 практически не изучено

Как известно, на длительность интервала QT значительно влияет частота сердечных сокращений (ЧСС), однако вопрос о коррекции интервала QT на сердечный ритм пока еще не разрешен Существующие способы, описывающие зависимость между QT/RR, не являются оптимальными, не выработано единого стандарта вычисления, корригированного на ритм интервала QT, получаемые различными способами коррекции данные достаточно противоречивы (Dogan А, 2005) Также для правильной оценки получаемых в результате исследования данных необходимо изучение динамики изменений QT и корригированного на сердечный ритм QTc как у больных, так и у здоровой группы населения Проводимые исследования динамики QT в основном касаются ручных методов измерения и охватывают лишь взрослую когорту населения (Kautzner J , 1994)

Детальное изучение изменений интервала <ЗТ у здоровых и больных СД1 с исследованием влияния уровня гликемии на длительность желудочковой реполяризации являются актуальной научной задачей

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Определить клиническое значение влияния уровня глюкозы в крови на длительность желудочковой реполяризации у детей и подростков больных сахарным диабетом 1 типа для коррекции инсулинотерапии, раннего выявления и предупреждения сердечно-сосудистых осложнений

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1 Определить характер зависимости между интервалами С)Т и Ий., суточные изменения интервалов С>Т, (¡)Тс и ЛЯ у здоровых в зависимости от возраста и времени суток

2 Установить характер суточных изменений интервалов <ЗТ, (}Тс и КЕ1, зависимость между интервалами С>Т и КЯ у больных СД1 и сравнить с аналогичными показателями у здоровых

3 Исследовать несколько наиболее распространенных способов коррекции интервала С>Т у здоровых и больных СД1

4 Проанализировать длительность интервала С?Тс и оценить частоту удлинения интервала (^Тс у больных СД1

5 Изучить влияние уровня глюкозы в крови на длительность интервала С>Тс и исследовать удлинении интервала С>Т во время ночных гипогликемий у больных СД1, а также проанализировать зависимость между возрастом, длительностью болезни, уровнем НЬА1с и дозой инсулина, получаемой больными СД1 и длительностью интервала С>Т

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

В работе использован новый подход в изучении зависимости между уровнем гликемии и длительностью интервала у больных СД1 Метод состоит в параллельном (синхронном) мониторировании ЭКГ и

3

гликемии с дальнейшим автоматическим измерением и анализом интервалов ЯЯ, ОТ и ОТс Этот метод дает возможность составить детальное представление о динамике и изменениях длительности данных интервалов и гликемии и в дальнейшем, сопоставив значения глюкозы крови с длительностью ОТ, позволяет оценить влияние гликемии на интервал ОТ и связь длительности ОТ с дозой вводимого инсулина Поскольку исследование проводится в условиях, близких к повседневной жизни, то определяются физиологические (клинические) изменения интервала ОТ и гликемии, а также взаимодействие этих показателей

Проведено исследование и сопоставление зависимостей ОТ/ЯЯ у здоровых и больных СД1 в зависимости от возраста и времени суток Выявлено снижение зависимости между интервалами ОТ и ЯЯ у больных СД1 по сравнению со здоровыми лицами, что свидетельствует о влиянии данного заболевания на длительность интервала ОТ в детском и подростковом возрасте Описаны циркадные изменения интервалов ОТ, ОТс и ЯЯ у здоровых и больных СД1 ночью значения ОТ, ОТс и ЯК. были больше, чем днем

Произведено сравнение шести наиболее распространенных способов коррекции интервала ОТ на сердечный ритм, установлен наиболее оптимальный способ коррекции Независимо от используемого способа коррекции выявлена циркадная динамика интервала ОТс, с наиболее высокими значениями в ночной период

Оценено влияние СД1 на длительность интервала ОТ У больных СД1 по сравнению со здоровыми лицами наблюдается более высокая частота длинного ОТ

Исследовано влияние различных клинических показателей на длительность ОТ у больных СД1 Установлена прямая корреляционная зависимость между длительностью интервала ОТс и суточной дозой инсулина, что свидетельствует о влиянии дозы вводимого инсулина на длительность желудочковой реполяризации

Выявлена зависимость между уровнем гликемии и длительностью интервала QT у больных СД1 Гипогликемия ниже 3 ммоль/л, наравне с гипергликемией выше 19 ммоль/л приводят к удлинению QT Установлено, что ночная гипогликемия является весомым фактором риска развития синдрома приобретенного длинного QT

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Поскольку было показано, что гликемия ниже 3 ммоль/л и гликемия выше 19 ммоль/л у больных СД1 приводят к удлинению интервала QT, и увеличению частоты встречаемости длинного QT по сравнению с гликемией от 3 до 19 ммоль/л, эти уровни гликемии следует считать факторами риска развития приобретенного синдрома длинного QT у больных СД1 детей и подростков и могут указывать на повышенный риск развития аритмий по типу «torsade de pomtes» и внезапной смерти

Кроме того, у больных СД1 имеется сочетание нескольких факторов, приводящих к ночному удлинению QT, а именно циркадное удлинение QT ночью, инъекции инсулина на ночь с отсутствием контроля за уровнем гликемии ночью, поэтому ночная гипогликемия значительно увеличивает риск развития синдрома внезапной сердечной смерти Эти данные требуют тщательного подбора адекватной дозы пролонгированного инсулина на ночь, исследования гликемии перед сном и, при необходимости, ее коррекции

Контроль интервала QT у больных СД1 позволит рано выявлять группу риска по развитию синдрома приобретенного длинного QT, что будет служить профилактикой развития сердечных аритмий и синдрома внезапной смерти

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ.

Использованный метод изучения влияния гликемии на длительность интервала QT, состоящий в параллельном (синхронном) мониторировании ЭКГ и гликемии с дальнейшим анализом интервала QT и гликемии, позволил

определить индивидуальные особенности изменений интервала QT в зависимости от уровня глюкозы Данные об удлинении интервала QT использовались для обоснованного решения о назначении доз инсулина Этот метод, а также полученные результаты исследования внедрены в научную и клиническую практику отделения диабетологии и эндокринологии РДКБ, Медицинского центра РГМУ и Отдела новых методов исследования НИИ кардиологии им A JT Мясникова ФГУ РКНПК

Новые подходы к оценке интервала QT позволяют врачу проводить своевременную диагностику нарушений ритма сердца на ранних стадиях Метод параллельного мониторирования гликемии и интервала QT можно рекомендовать для внедрения в практическую деятельность детских диабетических отделений, так как он дает возможность, выявить самые начальные отклонения желудочковой реполяризации у больных СД1 при изменении гликемии

Апробация диссертации состоялась 15 03 2007 г на объединенной научно-практической конференции коллектива сотрудников Медицинского центра РГМУ, сотрудников Отдела новых методов диагностики НИИ кардиологии РКНПК и сотрудников отделения диабетологии РДКБ Диссертация рекомендована к защите Основные положения работы были представлены на

1 Девятой научно-практической конференции «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы», Москва, 28 марта 2007 г

2 Всероссийском конгрессе «Неинвазивная электрокардиология в клинической медицине», Москва, 19-20 апреля 2007 г

3 VIII Всероссийском конгрессе «Технологии функциональной диагностики в современной клинической практике», Москва, 17-18 апреля 2007 г

4 Всероссийской научной конференции молодых эндокринологов «Актуальные проблемы современной эндокринологии», Москва, 22 мая 2007 г

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 9 работ

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения, указателя литературы Работа иллюстрирована 21 таблицей и 38 рисунками Библиография содержит 183 источника, из них 39 отечественных и 144 иностранных

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ Характеристика лиц, включенных в исследование

В исследование включено 80 человек в возрасте от 7 до 17 лет, из них 37 здоровых и 43 больных СД1 детей и подростков Средний возраст здоровых составил 11,0±3,4, и больных СД1 - 12,8±2,7 В зависимости от возраста все здоровые обследуемые добровольцы и больные СД1 были разделены на 2 группы дети без признаков полового созревания не старше 12 лет и подростки с разной степенью выраженности вторичных половых признаков в возрасте старше 12 лет

Таблица 1

Общая клиническая характеристика обследованных

Группа Характеристика группы Число Мальчики Девочки Возрастные границы Средний возраст

1 Здоровые дети 18 11 7 от 7 до 11 лет 7,9±1,4

2 Здоровые подростки 19 9 10 от 12 до 16 лет 13,9±1,5

3 Больные СД1 дети 12 9 3 от 7 до 11 лет 9±1,1

4 Больные СД1 подростки 31 17 14 от 12 до 17 лет 14,2±1,4

В 1-ю группу вошло 18 детей в возрасте от 7 до 11 лет (7,9±1,4)

9

Во 2-ю группу вошли 19 подростков в возрасте от 12 до 16 лет (13,9±1,5)

В 3-ю группу вошли 12 больных сахарным диабетом 1 типа детей в возрасте от 7 до 11 лет (9±1,1)

4-ю группу составил 31 подросток с СД1 в возрасте от 12 до 17 лет (14,2±1,4)

Средняя длительность диабета у детей ,больных СД1, составила 4,0±2,6 года, уровень HbAlc - 7,8±2,4% а суточная доза инсулина - 0,9±0,3 Ед/кг У подростков, больных СД1, средняя длительность болезни составила - 6,3±4,0 года, уровень - HbAlc 9,9±3,4%, суточная доза инсулина - 0,9±0,3 Ед/кг

У всех детей и подростков не было признаков органических заболеваний сердечно-сосудистой системы и никто из них не получал препаратов, которые могли бы привести к удлинению интервала QT

Отобранные в исследование больные сахарным диабетом 1 типа детей и подростков проходили плановое обследование в отделении диабетологии и эндокринологии Российской детской клинической больницы При поступлении у всех больных отмечена различная степень декомпенсации сахарного диабета В отделении больным проводились общеклинические исследования, определение гликемического профиля, уровня HbAlc

Мониторирование ЭКГ с автоматическим измерением интервалов QT,

QTc и RS.

Запись ЭКГ производилась на системе холтеровского мониторирования ДМС «Передовые Технологии» Мониторирование ЭКГ осуществлялось при использовании трех модифицированых грудных отведениях MV5, MAVF, MV3 Программа анализа холтеровских записей включала в себя автоматический анализ интервалов QT, QTc, RR Система сертифицирована и допущена к применению в Российской Федерации

Мониторирование глюкозы Для определения уровня глюкозы крови мы использовали систему длительного мониторирования глюкозы (СДМГ) CGMS (Medtronic MmiMed, USA), которая использует сенсор, имплантируемый подкожно Поскольку показания уровня гликемии в интерстициальной жидкости близки к таковым в капиллярной крови, это позволяет применять общепризнанные стандарты к получаемым таким образом данным Данная система фиксирует уровень гликемии каждые 5 минут Границы измерения уровня глюкозы данным прибором составляют от 2,2 ммоль/л до 22,2 ммоль/л Система сертифицирована и допущена к применению в Российской Федерации Измеряемые параметры и обработка данных

Анализ интервала QT построен на следующем принципе Вся запись ЭКГ разбивается на идущие один за другим кванты. Квантом называется последовательность из 8 идущих подряд комплексов QRST Из этих 8 комплексов исключаются наджелудочковые и желудочковые экстрасистолы, а из оставшихся комплексов формируется усредненный комплекс Параметры этого усредненного комплекса и используются для определения интервала QT Качество кванта определяется числом пригодных для усреднения комплексов и сходством между ними, определяемым коэффициентом межкомплексной корреляции В нашем исследовании в анализ включались кванты, содержащие не менее 5 усредняемых комплексов и коэффициентом межкомплексной корреляции не менее 85%

Для каждого кванта программой автоматически определялись следующие параметры

1 Среднее значение интервала RR

2 Интервал QT(QRST) - продолжительность участка усредненной ЭКГ от начала зубца Q до конца зубца Т

3 Корригированный интервал QT, вычисляемый при помощи формулы Базета QTc(RTc)=QT(RT)/VrR

il

Помимо автоматически вычисляемого по формуле Базета показателя QTc, нами самостоятельно было рассчитано значение QTc с использованием нескольких других, хорошо известных способов коррекции интервала QT Это было сделано с целью сравнения этих способов коррекции и выявления наилучшего метода для данной группы обследуемых

1 Формула Fndencia QTc=QT/RR1/3 (Fridericia L S , 1920)

2 Формула Frammghanr QTc=QT+0,156x(l-RR) (Sagie A , 1992)

3 Формула Hodges QTc=QT+l,75x(60-4CC) (Hodges M , 1983)

4 Номограмный метод Karjalamen с соавт <ЗТс=С>Т+корригирующий фактор (Karjalainen J, 1994)

5 Номограмный метод Dogan с соавт С?Тс=ОТ+корригирующий фактор (Dogan А, 2005)

Общее число суточных параллельных записей СДМГ и ЭКГ у больных СД1 составило 56 В контрольной группе было сделано 42 суточных записи ЭКГ С целью синхронизации показаний монитора глюкозы и холтеровского монитора при статистической обработке мы использовали значения QT, QTc и RR, усредненные за 5 минут Общее количество усредненных за 5 минут значений QT и глюкозы у больных СД1 составило 14800, а у здоровых 9300

В целых сутках были выделены два временных интервала «День» (или активное время суток) - период с 10 00 00 часов утра до 21 59 59 часов вечера и «Ночь» - период с 1 00 00 часа ночи до 5 59 59 часов утра, включительно

Общепризнано, что корригированный на ритм, интервал QT свыше 440 мс, считается удлиненным (Garson A Jr, 1993) и является признаком синдрома длинного QT, поэтому мы взяли значение 440 мс как пограничное, а интервалы QT, сверх 440 мс считались длинными

Статистический анализ Статистическая обработка полученных результатов была произведена с использованием статистического пакета STATISTICA (StatSoft, Tulsa, OK, USA) Значение P меньше 0,05 считалось достоверным

РЕЗУЛЬТАТЫ 1. Зависимость между интервалами ОТ и /?/?

Нами изучена связь между величинами интервалов <ЗТ и ЛЯ у всех больных СД1 и всех здоровых, участвовавших в обследовании, за сутки, дневной и ночной периоды времени. Зависимость С?Т от у здоровых и больных СД1 весьма схожая, однако имелись и значимые отличия. У больных СД1, по сравнению со здоровыми лицами, диапазон принимаемых интервалом ОТ значений более широкий. Коэффициенты линейной регрессии за сутки в норме и при СД1 близки (Рис. 1). Днем линейная зависимость ОТ от ЛЯ в обеих группах без значительных отличий. У больных СД1: <ЗТ=209,35+0,2055хКЯ, а в группе нормы: С>Т=186,62+0,2347хЯЯ. Распределение <ЗТ/ЯЛ в обеих группах практически одинаковое.

600 700 800 900 1000 1100 1200 1300

ОТсд 1 =209.3456+0.2055 .. С>Тнорма~ 186,6181 +0,2347*1*11

Рис. 1. Зависимость (уТ/ЯЯ у больных СД1 (светлые точки) и здоровых (темные точки). Линейная регрессия для больных СД1 - синяя линия, для здоровых лиц - красная линия. Данные представлены за сутки, дневной и ночной периоды времени.

Ночью же регрессионная кривая у здоровых имеет более крутой наклон, чем у больных СД1 У здоровых 0Т=214,33+0,2141хЯЯ, в отличие от больных СД1 ОТсд 1 =288,57+0,1366хЯЯ Надо отметить, что за сутки значения ОТ/ЯЯ, на корреляционном поле, у больных СД1 разбросаны более широко и у них преобладают большие значения ОТ

Также для выявления зависимости между ОТ и ЯЯ мы использовали вычисление коэффициента корреляции В таблице 2 представлены сводные данные по коэффициентам корреляции между интервалами ОТ и ЛЯ у больных СД1 и здоровых Коэффициенты корреляции между ОТ и ЯЯ в группе больных СД1 были достоверно меньше чем у здоровых (р<0,05), особенно ночью.

Таблица 2

Коэффициенты корреляции между ОТ, ЯЯ (п - количество усредненных за 5

минут значений ОТ и 1111)

Здоровые СД1 Уровень Р

Согг (КЯ, ОТ) 0,88 (п=9245) 0,87 (п= 14449) 0,014

Согг(Ш*день, ОТдень) 0,78 (п=4335) 0,73 (п=7150) <0,001

Согг(ЯЯночь, ОТночь) 0,74 (п=2197) 0,66 (п=3050) <0,001

2. Циркадные изменения интервалов ОТ, ЯЯ и ОТс

Нами была описана циркадная динамика интервалов ОТ, ЯЯ и ОТс Как и предполагалось, длительность интервала ОТ была больше ночью, что связано с ночным урежением ЧСС Во всех возрастных группах обследуемых наблюдалась одинаковая динамика интервалов ОТ, ЛЛ и ОТс.

Суточную динамику интервалов ОТ и ЯЯ можно представить следующим образом - период ночного «плато» с 1 до 6 часов ночи (с достоверно большими за сутки значениями ОТ/ЯЛ, р<0,01), затем период медленного укорочения до 10-12 часов, следующий за ним период дневного «плато» (с достоверно меньшими за сутки значениями ОТ/ЛЯ, р<0,01),

14

период «постепенного удлинения» с 18 до 22 и период «быстрого удлинения» с 22 часа вечера до 1 часа ночи (рисунки 2 и 3).

Здоровые дети и подростки в возрасте от 7 до 16 лет

« 4

Л--

ОТ пеэая ось У .х.....^

ОТс(ВагеП) левая ось У ЯИ правая ось У

. -7 5.....4 *

Рис. 2. Суточные изменения интервалов <ЗТ, RR> (ЭТс(ВагеП) в миллисекундах, у здоровых (р<0,001). Данные представлены в виде средних значений за час и дана их стандартная ошибка (коэффициент 95%). Больные СД1 дети и подростки в возрасте от 7 до "17 лет

4 4

. 4.....« ..

-о— ОТ левая ось У -<- ОТс(ВагеП) левая ^ яя правая ось У

Рис. 3. Суточные изменения интервалов ОТ, ЯК, С>Тс(Ва2еП) в миллисекундах, у больных СД1 (р<0,001). Данные представлены в виде средних значений за час и дана их стандартная ошибка (коэффициент 95%).

Учитывая отсутствие значимых возрастных отличий в суточной динамике <ЗТ, С>Тс и как у здоровых, так и у больных СД1, в следующих разделах больные СД1 и здоровых не дифференцированы на возрастные группы и рассматриваются как единые.

3. Сравнение нескольких способов коррекции интервала ()Т Целью коррекции интервала С?Т является исключение влияния на него ЧСС. В случае «идеального» способа коррекции, между <ЗТ и ЯЯ не должно быть никакой зависимости, поэтому для оценки качества корригирования

интервала <ЗТс, нами была проведена оценка корреляции изменений от <ЗТс, полученного различными формулами Результаты представлены в таблице 3

Таблица 3

Сравнение суточных коэффициентов корреляции между ЛЯ и С>Тс,

',01)

(}Тс Здоровые Больные СД1

ЬЖ.

дТс Ва/еИ 0,03 -0,13

<ЗТс Бг^епстэ 0,52 0,43

С>Тс Ргатш£;11ат 0,55 0,47

С>Тс Нос^еэ 0,36 0,22

<ЗТс Dogan 0,46 0,36

С>Тс Каца1атеп 0,47 0,34

При сравнении используемых формул выяснилось, что ни одна из этих формул не обеспечивает адекватной коррекции интервала С*Т Как следует из наших данных, более всего «идеальному» критерию отвечает формула Базета (наименьшая корреляция между С>Тс и ИЯ), поэтому в дальнейшем исследовании длительности рТс мы использовали эту формулу

Также, для оценки качества корригирования, оценивалась кривая зависимости ЧСС и (^Тс За сутки у больных СД1 и здоровых детей и подростков наименьшие отклонения наблюдались у кривой? рассчитанной по формуле Базета, остальные зависимости были практически одинаковы 4. Длительность интервала 0,Тс у больных СД1 Нами установлено, что величина (¿Тс у больных СД1 была достоверно больше, чем у здоровых, р<0,001 (Таблица 4) При этом усредненные за день значения были меньше значений, усредненных за ночь, р<0,01

Таблица 4

Средние значения С?Тс у здоровых и больных СД1 за разные периоды

времени (п-количество усредненных за 5 минут значений С?Тс)

<2Тс, мс Здоровые Больные СД1

(^Тс Сутки 424±2б,7 (п=9300) 431±26,2 (п=14500)

<2Тс День(10-22) 422±27,1 (п=4335) 428±24,8 (п=7155)

<2Тс Ночь(1-6) 430±24,4 (п=2197) 438±27,7 (п=3050)

Количество обследованных со среднесуточным значением 0»Тс (вычисленного по формуле Базета) свыше 440 мс было достоверно выше в группе больных СД1 (14 из 43 случаев, 33%) по сравнению с контрольной группой (8 из 37 случав, 21%), р<0,01

5. Влияние возраста, длительности болезни, метаболического контроля и дозы получаемого инсулина на интервал ()Т

У больных СД1 нами была исследована зависимость между длительностью интервала С>Тс и а) пикированным гемоглобином (НЬА1с), б) длительностью болезни, в) возрастом обследуемых, г) дозой получаемого инсулина на кг массы тела (Таб 5) Для контроля была изучена зависимость длительности С)Тс от возраста у здоровых

Как следует из представленных данных, была выявленная умеренная корреляция между вводимой за сутки дозой инсулина и длительностью ()Тс (0,35 при р>0,05) У здоровых, как и у больных СД1, не было выявлено влияние возраста на длительность <ЗТс, коэффициент корреляции у них составил -0,1 при р=0,57

Таблица 5

Коэффициенты корреляции длительности рТс с возрастом, продолжительностью СД1, дозой получаемого инсулина и уровнем НЬА1с у

больных СД1

Корреляция между (^Тс и: Коэффициент корреляции Уровень Р

Возрастом на момент обследования 0,01 0,95

Длительностью СД1 0,15 0,34

Дозой получаемо! о инсулина 0,35 0,02

Уровнем НЬА1с 0,07 0,67

6. Влияние уровня гликемии на длительность интервала ОТ

Изучение влияния изменения уровня гликемии на длительность <ЗТ являлось одной из основных задач, поставленных в данной работе Это позволило в дальнейшем установить риск развития удлинения СТГ в зависимости от уровня сахара в крови у больных СД1

На рисунке 4 представлены данные за сутки о длительности интервала (}Тс при различных уровнях гликемии. Из рисунка хорошо видно, что при гликемии в интервале от 3,0 до 18,9 ммоль/л, значения <ЗТс практически одинаковые. При гликемии ниже 3 ммоль/л отмечается удлинение (}Тс до 437 мс. Гликемия свыше 19 ммоль/л также приводит к удлинению <ЗТс, причем максимальные значения соответствуют уровню глюкозы 22 ммоль/л и больше и составляют 453 мс.

со" СО "С ю ш Г-- га СП о" ч-" оГ со" М"' ю" ш" со" 0>" о" х/ооююс-соотТ со -а-" 2

см сч сч

Гликемия, ммоль/л

Рис. 4. Длительность интервала С?Тс в зависимости от уровня гликемии (данные представлены за сутки). Темным цветом обозначено достоверное удлинение интервала (^Тс при гликемии менее 3 ммоль/л и свыше 19 ммоль/л, р<0,01.

На рисунке 5 представлена обобщенная гистограмма, на которой произведено сравнение длительности интервала С?Тс и процента удлиненных интервалов <ЗТс при гликемии менее 3 ммоль/л, более 19 ммоль/л и промежуточных между ними значениях (от 3 до 19 ммоль/л) у детей и подростков, больных СД1. Кроме того, для сравнения представлены данные по среднесуточной длительности <ЗТс и проценту удлиненных интервалов С)Тс у здоровых детей и подростков.

При гипогликемии ниже 3 ммоль/л и гипергликемии выше 19 ммоль/л длительность интервала С)Тс достоверно больше, чем при гликемии от 3 до 19 ммоль/л (соответственно 437 и 447 мс против 430 мс, р<0,001). Также процент удлиненных интервалов С>Тс при гипогликемии ниже 3 ммоль/л и

гипергликемии выше 19 ммоль/л достоверно больше чем при гликемии от 3 до 19 ммоль/л л (соответственно 46% и 62% против 33%, р<0,001). У здоровых среднесуточная длительность С>Тс и процент удлиненных интервалов ОТс был достоверно меньше, чем у больных СД1, независимо от уровня гликемии у больных СД1, р<0,001.

460 446 440 S| 436 О 430 О 426 420 416

О о

15

Гликемия, ммоль/л

Рис. 5. Длительность интервала QTc (светлые столбцы) и процент удлиненных интервалов QTc (темные столбцы) у здоровых и больных СД] (у больных СД1 данные представлены в зависимости от гликемии).

Так называемый « dead in bed syndrome» составляет порядка 6% от всех смертей больных СД1 в возрасте 0-40 лет (Sovik О., Thordarson Н., 1999). Учитывая возможность развития этого синдрома именно ночью и доказанную связь удлинения QT с гипогликемией, одной из основных задач нашей работы являлось детальное изучение эпизодов ночной гипогликемии, и связь их с удлинением QT, в обследованной группе больных СД1. Среди всех 56 синхронных записей были отобраны ночи с эпизодами гипогликемии. Количество ночей с гипогликемией составило 10 из 56. Эпизодом ночной гипогликемии считалось снижение уровня сахара крови ниже 3,0 ммоль/л в течение не менее чем 25 минут в период с 1:00 до 5:59 часов ночи. Длительность эпизода гипогликемии менее 25 минут достоверно не приводила к удлинению интервала QT (р>0,05). Таким образом, длительность эпизодов ночной гипогликемии составила от 25 минут до 2 часов 10 минут, и средняя длительность таких эпизодов (длительностью не менее 25 минут) была 60 минут. Средний за ночь уровень глюкозы составил 3,9 ммоль/л за ночи с гипогликемиями по сравнению с 8,2 ммоль/л за ночи без таковых, р<0,001. Средняя длительность QTc за ночи с гипогликемией

была достоверно больше (443 мс), чем за остальные ночные наблюдения (437 мс) и чем у здоровых (430 мс), р<0,001. Среднее значение С)Тс за эпизоды гипогликемии составило 449 мс.

♦ ■■■ Ночи без гипогликемии —♦—Ночи с гипогликемиями Здоровые

2 3 4 5

Время

Рис. 6. Усредненные за час, ночные значения интервала QTc у больных СД1 с ночными гипогликемиями и без таковых, а также для сравнения у здоровых.

ОБСУЖДЕНИЕ Зависимость между интервалами QT и RR, циркадная динамика интервалов QT, QTc

Нами описана циркадная динамика интервала QTc у здоровых и больных СД1. При этом характер циркадности QTc примерно одинаков у больных СД1 и здоровых, независимо от возраста. Особенность циркадного ритма интервала QT заключается в ночном удлинении как интервала QT, так и интервала QTc. Аналогичные данные о наибольших величинах QTc в ночные и ранние утренние часы у детей и подростков, больных СД1, опубликованы в работе Suys В.Е. et. al., 2002.

Выявленное нами снижение корреляционной зависимости между QT и RR, особенно в ночные часы, у больных СД1 по сравнению со здоровыми, а также большие значения интервала QTc, усредненные за час, у больных СД1 являются важным подтверждением вмешательства дополнительных факторов, влияющих на длительность интервала QT: гликемии (Robinson R.T., 2004) и инсулинотерапии (Murphy N.P., 2004).

Зависимость интервала QTc от дозы получаемого инсулина В нашем исследовании суточная доза получаемого больными СД1 инсулина умеренно коррелировала с длительностью QTc, что может свидетельствовать в пользу высказываемых предположений о влиянии вводимого инсулина на удлинение QT (Gastaldelli А , 2000) Коэффициент корреляции между дозой получаемого инсулина и длительностью интервала QTc, полученный в нашей работе, составил 0,35, в исследовании Gastaldelli А (2000) этот коэффициент равнялся 0,43, что незначительно больше Влияние уровня гликемии на длительность интервала QT Нами показано, что гликемия ниже 3 ммоль/л приводит к достоверному удлинению интервала QT Полученные данные соответствуют данным других работ, где описывается удлинение интервала QT во время эпизодов экспериментальной и клинической гипогликемии (Eckert В , 1998, Robinson RT, 2003 и 2004, Murphy N Р, 2004) Это свидетельствует, что гипогликемия может приводить к развитию приобретенного синдрома длинного QT Удлинение QT на фоне гипогликемии было ожидаемо нами, гораздо больший интерес вызывает удлинение QT при гипергликемии В литературе описано увеличение QT у здоровых людей при экспериментальной гипергликемии (Marfella R, 2000), в нашей работе впервые показано увеличение интервала QT во время клинических эпизодов гипергликемии у больных СД1 Гликемия свыше 19 ммоль/л приводит к удлинению QTc и даже более значительно, чем гипогликемия

Кроме того, уровень гликемии выше 19 ммоль/л и ниже 3 ммоль/л в группе обследованных являлся пороговым по увеличению доли длинных интервалов QTc Следовательно, указанные пороговые значения гликемии (выше 19 ммоль/л и ниже 3 ммоль/л) являются фактором риска развития приобретенного синдрома длинного QT

Ночные гипогликемии Нами показано, что при ночных гипогликемиях длительность интервала QT была достоверно больше, чем при их отсутствии У здоровых

ночью длительность ОТ была меньше, чем у больных СД1, как с ночными гипогликемиями, так и без них Последнее обстоятельство подтверждает, что больные СД1 составляют группу риска по развитию синдрома длинного ОТ Достоверное удлинение интервала ОТ наблюдалось при длительности ночной гипогликемии больше 25 минут

Заключение

Резюмируя полученные в нашем исследовании результаты, а также данные других авторов, можно, в виде схемы, предположить механизм удлинения интервала ОТ под влиянием суточного ритма, инсулина, гипо- и гипергликемии, что в свою очередь может приводить к развитию синдрома внезапной смерти у больных СД1 (Рис 6)

Важно подчеркнуть, что удлинение интервала ОТ особенно выражено ночью Происходит это за счет сочетания циркадного удлинения ОТ ночью, инъекций инсулина на ночь с ослаблением контроля за уровнем гликемии ночью Таким образом, ночью у больных СД1 увеличивается риск развития приобретенного синдрома длинного ОТ

Рис 6. Механизм, приводящий к удлинению интервала С)Т с возможностью развития внезапной смерти у больных СД1

выводы

1 У больных СД1 также как и у здоровых детей и подростков, изменения интервалов ОТ, ОТс подчинены циркадному ритму Большие значения наблюдаются ночью, меньшие днем Суточная динамика ОТ повторяет суточную динамику ИИ, однако зависимость между ОТ и ЯК меньше у больных СД1

2 Установлено, что у здоровых и больных СД1 наибольшую стабильность значений ОТс и наименьшую корреляцию между ОТс и Я Я за сутки обеспечивает формула Базета

3 Усредненный за сутки интервал ОТс, превышающий 440 мс, встречался у 21% здоровых и 33% больных СД1 У больных СД1 установлена корреляция между среднесуточным показателем ОТс и суточной дозой инсулина

4 У больных СД1 гликемия ниже 3 ммоль/л и выше 19 ммоль/л приводит к удлинению интервала ОТ При этом большую роль играет гипергликемия выше 19 ммоль/л Во время эпизодов гипо- и гипергликемии увеличивается частота встречаемости длинного ОТ

5 Ночная гипогликемия является весомым фактором риска развития синдрома приобретенного длинного ОТ Это является результатом сочетания следующих факторов циркадного удлинения ОТ ночью, инъекций инсулина на ночь с ослабленным контролем над уровнем гликемии ночью

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Значения гликемии выше 19 и ниже 3 ммоль/л следует считать пороговыми при определении повышенного риска развития синдрома «длинного ОТ»

2 В специализированных учреждениях при первичном обследовании больных СД1 целесообразно осуществлять синхронное мониторирование ЭКГ и гликемии для определения индивидуальных особенностей изменений ОТ и ОТс в зависимости от уровня глюкозы

3 В случае обнаружения синдрома длинного <ЗТ связанного с уровнем гликемии, необходима более строгая коррекция инсулинотерапии с возможной сменой дозы, вида инсулина, схем и методов его введения

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Рябыкина, Г В Изменение длительности интервала С)Т у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1-го типа / Г В Рябыкина, ДН Лаптев, А А Сеид-Гуссейнов//Кардиология -2007 -№12 -С 35-38

2 Рябыкина, Г В Исследование интервала (^Т у детей и подростков, больных сахарным диабетом тип 1, при холтеровском мониторировании ЭКГ / Г В Рябыкина, Д Н Лаптев, А В Соболев, А А Сеид-Гуссейнов, И Э Волков // Сахарный диабет - 2007 - № 2(35) - С 19-23

3 Лаптев, ДН Анализ динамики интервала С>Т у здоровых детей и подростков при холтеровском мониторировании ЭКГ / ДН Лаптев, И Э Волков, Г В Рябыкина, А В Соболев // Функциональная диагностика -2006 -№3 -С 26-32

4 Сеид-Гуссейнов, А А Новая комплексная система обследования больных сахарным диабетом первого типа / А А Сеид-Гуссейнов, В Н Орлов, Д Н Лаптев и др // Вестник Российского государственного медицинского университета -2006 -№4(51) - С 85-89

5 Рябыкина, Г В Диагностическое значение удлинения интервала С?Т на ЭКГ у детей и подростков с сахарным диабетом тип 1 / Г В Рябыкина, Д Н Лаптев, А.А Сеид-Гуссейнов, А В Соболев, Волков ИЭ // Медицинский центр РГМУ сборник трудов сотрудников медицинского центра Российского государственного медицинского университета -М «Новости», 2006 - С 78-81

6 Лаптев, Д Н Анализ динамики интервала QT у здоровых детей / Д Н Лаптев, Г В Рябыкина, И Э Волков, А В Соболев // Медицинский центр РГМУ сборник трудов сотрудников медицинского центра Российского государственного медицинского университета — М «Новости», 2006 -С 70-78

7 Рябыкина, Г В Сравнение нескольких распространенных способов коррекции интервала QT у детей и подростков, больных сахарным диабетом тип 1 / Г В Рябыкина, Д Н Лаптев, А В Соболев // Материалы девятой научно-практической конференции «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы» Москва, 28 марта 2007 г - М «МЕДАСС» - 2007 - С 231 -243

8 Рябыкина, Г В Влияние ночных гипогликемий на удлинении интервала QT у детей и подростков, больных сахарным диабетом тип 1 / Г В Рябыкина, Д Н Лаптев // Материалы Всероссийского конгресса «Неинвазивная электрокардиология в клинической медицине» Москва, 19-20 апреля 2007 г - С 31-32

9 Рябыкина, Г В Изменение интервала QT у детей и подростков больных сахарным диабетом тип 1 / Г В Рябыкина, Д Н Лаптев, А А Сеид-Гусейнов // Материалы VIII Всероссийского конгресса «Технологии функциональной диагностики в современной клинической практике» Москва, 17-18 апреля 2007 г - С 83

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СД - сахарный диабет

СД1 - сахарный диабет типа 1

HbAlc - пикированный гемоглобин фракции С

QTc - интервал QT корригированный на сердечный ритм

СДМГ (CGMS) - система длительного мониторирования глюкозы

Мс - миллисекунды

ЧСС - частота сердечных сокращений ВРС - вариабельность ритма сердца

Заказ № 4/01/08 Подписано в печать 18 12 2007 Тираж! 00 экз Уел пл 1,5

ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 >ем>'И' с/г ги, е-тай т/о@с/г ги

В последние годы изучение интервала QT при сахарном диабете привлекает внимание как кардиологов, так и эндокринологов. Это связано с большим распространением сердечно-сосудистой патологии при сахарном диабете. Как было показано многими исследованиями (Schouten E.G., 1991; Elming Н., 1998), удлинение интервала QT у здоровых людей является фактором повышенного риска внезапной смертности. То же самое относится и к больным сахарным диабетом 1 типа (СД1). У больных диабетом с выраженными изменениями интервала QT имеется тенденция к более высоким цифрам артериального давления, а также осложнениям со стороны сердечно-сосудистой системы, чем у больных без изменений интервала QT (Veglio М., 2002; Cardoso С., 2001).

Изменения интервала QT, в виде его удлинения, наблюдаются среди 16% взрослых пациентов с СД1 (Veglio М., Borra М., Stevens L.K., 1999), и у 23% детей и подростков больных СД1 (Suys В.Е., Huybrechts S.J.A., de Wolf D.O.P., 2002). Противоречивы данные о зависимости между удлинением QT, длительностью болезни и уровнем HbAlc у больных СД1. Результаты одних исследований (Veglio М., Giunti S., Stevens L.K., 2002) свидетельствуют об отсутствии влияния уровня метаболического контроля (HbAlc) и длительности болезни на интервал QT, по данным других (Veglio М., Borra ' М., Stevens L.K., 1999) зависимость имеет место.

Сахарный диабет 1 типа представляет наиболее тяжелую форму диабета, что определяется течением заболевания, ранней инвалидизацией и смертностью (Дедов И.И., 2002). Последние годы ознаменовались интенсификацией инсулинотерапии с целью снижения риска развития осложнений сахарного диабета, однако вместе с этим увеличивается и риск развития тяжелых гипогликемий. В 3-4% случаев причиной смерти больных сахарным диабетом является гипогликемическая кома. В структуре смертности больных СД1, среди прочих причин, выделяется так называемый dead in bed syndrome» (Campbell I.W., 1991), который относится к юным больным СД1, в анамнезе у которых не было длительно существующих осложнений. Эти больные СД1 накануне не предъявляли каких либо жалоб, а на утро были обнаружены в постели мертвыми. При аутопсии причины смерти не были установлены. Ещё в 1991 году Tattersall и Gill описали 22 подобных случая у больных СД1 в возрасте от 12 до 43 лет. Авторами было предположено, что причиной смерти этих больных СД1 являлась гипогликемия. Впоследствии многими исследователями было показано, что экспериментальная гипогликемия вызывает удлинение интервала QT (Marques J.L., George Е., Peacey S.R. et al., 1997; Landstedt-Hallin L., Englund A., Adamson U. Et al., 1999). С тех пор резко возрос интерес к изучению факторов внезапной смерти больных СД1. Одной из основных её причин принято считать развитие полиморфных желудочковых тахикардий (torsade de pointes) на фоне удлинения, интервала QT, к которому приводит гипогликемия. По данным Sovik и Thordarsen, на 1999 год частота данного синдрома составляла порядка 6% среди всех смертей больных СД1 в возрасте до 40 лет в Великобритании и Скандинавских странах.

К настоящему времени проведено достаточно много исследований в этом направлении, однако точный механизм удлинения интервала QT при гипогликемии и причины, приводящие к нему, не достаточно ясны. Кроме того, следует подчеркнуть, что большинство работ представляют собой эксперименты , которые были проведены на здоровой популяции. Однако все эти работы были выполнены в условиях искусственной гиперинсулинемической гипогликемии, и в основном на здоровых людях. То есть речь идёт об искусственном воспроизведении состояния гипогликемии у практически здоровых людей. Применять, получаемые при этом результатов к больным СД1 следует с большой осторожностью, учитывая значительные колебания гликемии у этой категории больных и большое различие между клиническим и экспериментомтальным вариантом гипогликемии. В реальных условиях уровень вводимого инсулина значительно меньше, чем в эксперименте. Кроме того, несколькими исследованиями было показано, что у больных СД1 адреналовый ответ на гипогликемию значительно снижен по сравнению со здоровыми (Koivikko M.L., Salmela P.I., Airaksinen К.Е. et al., 2005). Описаны случаи нарушения желудочковой реполяризации при гипергликемии (Marfella R., Nappo F., De Angelis L. Et al., 2000). Однако данные исследования носят также экспериментальный характер и проводятся на здоровых лицах.

Только в последнее время появляются работы, базирующиеся на изучении клинических случаев гипогликемии (Robinson R.T., Harris N.D., Ireland R.H. et al., 2004; Murphy N.P., Ford-Adams M.E., Ong K.K. et al., 2004; Suys В., Heuten S., Wolf D. et al., 2006).

Сложность изучения проблемы, влияния уровня гликемии на длительность интервала QT, с одной стороны, обусловлена спецификой самого заболевания, а именно тяжестью его течения и риском возникновения жизнеугрожающих осложнений, затрудняют проведение клинических экспериментов. С другой стороны, исследователи были ограниченны техническими возможностями и средствами. И только в последнее время появилась серьёзная техническая база для основательного изучения проблемы влияния уровня глюкозы в крови на длительность интервала QT. Это и системы холтеровского с автоматическим анализом интервала QT и системы длительного мониторирования глюкозы.

Как известно, на длительность, интервала QT значительно влияет частота сердечных сокращений (ЧСО), однако вопрос о коррекции интервала QT на сердечный ритм пока ещё не разрешен. Зависимость между интервалами QT и RR - криволинейная. Математические модели, используемые для воспроизведения зависимости QT/RR, включают в себя параболическую (Bazett Н.С., 1920), полиноминальную (Fridericia L.S., 1920), линейную (Sagie A., Larson M.G., Goldberg R.J., 1992), гиперболическую (Hodges М., Salerno Q., Erlien D., 1983) и экспоненциальную (Funck-Bretano С., Jaillon P., 1993) модели. Кроме того, были предложены эмпирические модели, описывающие зависимости между интервалами QT и RR (Karjalainen J., Viitasalo М., Manttari М., 1994; Dogan A., Tunc Е., Varol Е., 2005). Однако существующие способы, описывающие зависимость между QT/RR, не являются оптимальными и до настоящего времени не выработано единого стандарта вычисления, корригированного на ритм интервала QT, а получаемые различными способами коррекции данные достаточно противоречивы (Dogan А., 2005). Также предполагается, что зависимость между QT и RR может носить индивидуальный характер (Malik М., Farbom P., Batchvarov V. et al., 2002).

Кроме того, известно, что в течение суток ЧСС претерпевает определенные циркадные изменения, а так как интервал QT в первую очередь зависит от ЧСС, то, следовательно, он также подвержен циркадным изменениям. Однако, оценка интервала QT производится без учёта циркадности, которая обнаруживается не только для QT и RR, но также и для коррегированого на ритм QT (Ong J.J., Sarma J.S., Venkataraman К., et al., 1993). Особенно это касается интервала QTc, который воспринимается как показатель, скоррегированый по другим воздействиям. Важно отметить, что получаемые значения, длительности интервалов QT, QTc и RR значительно различаются в зависимости от времени суток. Так, разница между получаемыми данными в дневное и ночное время у одного и того же больного может привести к абсолютно неправильной интерпретации полученных результатов.

Поэтому для правильной оценки получаемых в результате исследования данных, необходимо изучение динамики изменений QT и QTc как у больных, так и у здоровой группы населения. Проводимые исследования динамики QT в основном касаются ручных методов измерения и охватывают лишь взрослую когорту населения. (Kautzner J., Yi G., Camm A.J., Malik M., 1994). Работы по изучению интервала QT у детей единичны (Yoshinaga М., Tomari Т., Aihoshi S., 1993).

Также нет единого стандарта в определении границ интервала QT на ЭКГ. Отдельные ученые использую различные способы в определении границ QT, что приводит к получению различных результатов. Так конец интервала определяют, как точку пересечения изоэлектрической линии TP с касательной, проведенной по максимальному наклону нисходящего колена зубца Т или как, место перехода зубца Т в изоэлектрическую линию TP, или как точку максимального углубления на кривой между зубцом U (при наличии зубца U) и зубцом Т (Murray A., McLaughlin N.B., Bourke J.P., 1994).

Сложившееся положение является причиной трудности интерпретации и сравнения получаемых данных с данными уже опубликованных исследований, что приводит к затруднениям в продвижении изучения интервала QT в норме и у больных СД1.

Таким образом, современное развитие науки и техники, особенно техники, позволяет значительно продвинуться в изучении влияния уровня гликемии на длительность интервала QT. Но самое главное - именно при длительном и клиническом изучении, потому что данные, получаемые в результате, например, экспериментальной гипогликемии, значительно отличаются от клинических случаев (Murphy N.P., Ford-Adams М.Е., Ong К.К. et al., 2004; Robinson R.T., Harris N.D., Ireland R.H. et al., 2004).

Детальное изучение изменений интервала QT у здоровых и больных СД1 с исследованием влияния уровня гликемии на длительность желудочковой реполяризации являются актуальной научной задачей:

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Определить клиническое значение влияния уровня глюкозы в крови на длительность желудочковой реполяризации у детей и подростков больных сахарным диабетом 1 типа для коррекции инсулинотерапии, раннего выявления и предупреждения сердечно-сосудистых осложнений.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Определить характер зависимости между интервалами QT и RR, суточные изменения интервалов QT, QTc и RR у здоровых в зависимости от возраста и времени суток.

2. Установить характер суточных изменений интервалов QT, QTc и RR, зависимость между интервалами QT и RR у больных СД1 и сравнить с аналогичными показателями у здоровых.

3. Исследовать несколько наиболее распространенных способов коррекции интервала QT у здоровых и больных СД1.

4. Проанализировать длительность интервала QTc и оценить частоту удлинения интервала QTc у больных СД1.

5. Изучить влияние уровня глюкозы в крови на длительность интервала QTc и исследовать удлинении интервала QT во время ночных гипогликемий у больных СД1, а также проанализировать зависимость между возрастом, длительностью болезни, уровнем HbAlc и дозой инсулина, получаемой больными СД1 и длительностью интервала QT.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. В работе использован новый подход в изучении зависимости между уровнем гликемии и длительностью интервала QT у больных СД1. Метод состоит в параллельном (синхронном) мониторировании ЭКГ и гликемии с дальнейшим автоматическим измерением и анализом интервалов RR, QT и QTc. Этот метод дает возможность составить детальное представление о динамике и изменениях длительности данных интервалов и гликемии и в дальнейшем, сопоставив значения глюкозы крови с длительностью QT, позволяет оценить влияние гликемии на интервал QT и связь длительности QT с дозой вводимого инсулина. Поскольку исследование проводится в условиях, близких к повседневной жизни, то определяются физиологические (клинические) изменения интервала QT и гликемии, а также взаимодействие этих показателей.

Проведено исследование и сопоставление зависимостей QT/RR у здоровых и больных СД1 в зависимости от возраста и времени суток. Выявлено снижение зависимости между интервалами QT и RR у больных СД1 по сравнению со здоровыми лицами, что свидетельствует о влиянии данного заболевания на длительность интервала QT в детском и подростковом возрасте. Описаны циркадные изменения интервалов QT, QTc и RR у здоровых и больных СД1: ночью значения QT, QTc и RR были больше, чем днём.

Произведено сравнение шести наиболее распространенных способов коррекции интервала QT на сердечный ритм, установлен наиболее оптимальный способ коррекции. Независимо от используемого способа коррекции выявлена циркадная динамика интервала QTc, с наиболее высокими значениями в ночной период.

Оценено влияние СД1 на длительность интервала QT. У больных СД1 по сравнению со здоровыми лицами наблюдается более высокая частота длинного QT.

Исследовано влияние различных клинических показателей на длительность QT у больных СД1. Установлена прямая корреляционная зависимость между длительностью интервала QTc и суточной дозой инсулина, что свидетельствует о влиянии дозы вводимого инсулина на длительность желудочковой реполяризации.

Выявлена зависимость между уровнем гликемии и длительностью интервала QT у больных СД1. Гипогликемия ниже 3 ммоль/л, наравне с гипергликемией выше 19 ммоль/л приводят к удлинению QT.

Установлено, что ночная гипогликемия является весомым фактором риска развития синдрома приобретенного длинного QT.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Поскольку было показано, что гликемия ниже 3 ммоль/л и гликемия выше 19 ммоль/л у больных СД1 приводят к удлинению интервала QT, и увеличению частоты встречаемости длинного QT по сравнению с гликемией от 3 до 19 ммоль/л, эти уровни гликемии следует считать факторами риска развития приобретенного синдрома длинного QT у больных СД1 детей и подростков и могут указывать на повышенный риск развития аритмий по типу «torsade de pointes» и внезапной смерти.

Кроме того, у больных СД1 имеется сочетание нескольких факторов, приводящих к ночному удлинению QT, а именно: циркадное удлинение QT ночью, инъекции инсулина на ночь с отсутствием контроля за уровнем гликемии ночью, поэтому ночная гипогликемия значительно увеличивает риск развития синдрома внезапной сердечной смерти. Эти данные требуют тщательного подбора адекватной дозы пролонгированного инсулина на ночь, исследования гликемии перед сном и, при необходимости, её коррекции.

Контроль интервала QT у больных СД1 позволит рано выявлять группу риска по развитию синдрома приобретенного длинного QT, что будет служить профилактикой развития сердечных аритмий и синдрома внезапной смерти.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ.

Использованный метод изучения влияния гликемии на длительность интервала QT, состоящий в параллельном (синхронном) мониторировании ЭКГ и гликемии с дальнейшим анализом интервала QT и гликемии, позволил определить индивидуальные особенности изменений интервала QT в зависимости от уровня, глюкозы. Данные об удлинении интервала QT использовались для обоснованного решения о назначении доз инсулина. Этот метод, а также полученные результаты исследования внедрены в научную и клиническую практику отделения диабетологии и эндокринологии РДКБ, Медицинского центра РГМУ и Отдела новых методов исследования РЖИ кардиологии им. АЛ. Мясникова ФГУ РКНПК.

Новые подходы к оценке интервала QT позволяют врачу проводить своевременную диагностику нарушений ритма сердца на ранних стадиях. Метод параллельного мониторировании гликемии и интервала QT можно рекомендовать для внедрения в практическую деятельность детских диабетических отделений, так как он дает возможность, выявить самые начальные отклонения желудочковой реполяризации у больных СД1 при изменении гликемии.

Апробация диссертации состоялась 15.03.2007 г. на объединенной научно-практической конференции коллектива сотрудников Медицинского центра РГМУ, сотрудников Отдела новых методов диагностики НИИ кардиологии РКНПК и сотрудников отделения диабетологии РДКБ. Диссертация рекомендована к защите. Основные положения работы были представлены на:

1. Девятой научно-практической конференции «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы», Москва, 28 марта 2007 г.

2. Всероссийском конгрессе «Неинвазивная электрокардиология в клинической медицине», Москва, 19-20 апреля 2007 г.

3. VIII Всероссийском конгрессе «Технологии функциональной диагностики в современной клинической практике», Москва, 17-18 апреля 2007 г.

4. Всероссийской научной конференции молодых эндокринологов «Актуальные проблемы современной эндокринологии», Москва, 22 мая 2007 г.

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 9 работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения, указателя литературы. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 38 рисунками. Библиография содержит 183 источника, из них 39 отечественных и 144 иностранных.

ВЫВОДЫ

1. У больных СД1 также как и у здоровых детей и подростков, изменения интервалов QT, RR, QTc подчинены циркадному ритму. Большие значения наблюдаются ночью, меньшие днем. Суточная динамика QT повторяет суточную динамику RR, однако зависимость между QT и RR меньше у больных СД1.

2. Установлено, что у здоровых и больных СД1 наибольшую стабильность значений QTc и наименьшую корреляцию между QTc и RR за сутки обеспечивает формула Базета.

3. Усредненный за сутки интервал QTc, превышающий 440 мс, встречался у 21% здоровых и 33% больных СД1. У больных СД1 установлена корреляция между среднесуточным показателем QTc и суточной дозой инсулина.

4. У больных СД1 гликемия ниже 3 ммоль/л и выше 19 ммоль/л приводит к удлинению интервала QT. При этом большую роль играет гипергликемия выше 19 ммоль/л. Во время эпизодов гипо- и гипергликемии увеличивается частота встречаемости длинного QT.

5. Ночная гипогликемия является весомым фактором риска развития синдрома приобретенного длинного QT. Это является результатом сочетания следующих факторов: циркадного удлинения QT ночью, инъекций инсулина на ночь с ослабленным контролем над уровнем гликемии ночью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Значения гликемии выше 19 и ниже 3 ммоль/л следует считать пороговыми при определении повышенного риска развития синдрома «длинного QT».

2. В специализированных учреждениях при первичном обследовании больных СД1 целесообразно осуществлять синхронное мониторирование ЭКГ и гликемии для определения индивидуальных особенностей изменений QT и QTc в зависимости от уровня глюкозы.

3. В случае обнаружения синдрома длинного QT связанного с уровнем гликемии, необходима более строгая коррекция инсулинотерапии с возможной сменой дозы, вида инсулина, схем и методов его введения.

148