Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние тестостерона ундеканоата на качество жизни и факторы кардиоваскулярного риска у мужчин с метаболическим синдромом

На правах рукописи

УДК 616 71-007 234-02(616-008 9+616 13-004 6+ 616 379-008 64+616 36)-055 1

Аринина Екатерина Николаевна

ВЛИЯНИЕ ТЕСТОСТЕРОНА УНДЕКАНОАТА НА КАЧЕСТВО ЖИЗНИ И ФАКТОРЫ КАРДИОВАСКУЛЯРНОГО РИСКА У МУЖЧИН С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14 00 25 - «фармакология, клиническая фармакология» 14 00 03 - «эндокринология»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2007

003061252

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Верткин Аркадий Львович

Доктор медицинских наук Калинченко Светлана Юрьевна Официальные оппоненты

Доктор медицинских наук, профессор Муляр Александр Георгиевич Доктор медицинских наук, профессор Древаль Александр Васильевич

Ведущая организация ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

диссертационного , ГОУ ВПО «Московский

государственный медико-стоматологический университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию по адресу 127473 г Москва, ул Делегатская, д 20/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул Вучетича,д 10а)

Автореферат разослан «007 г

Защита состоится

в ч на заседании

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Балуда М В

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Хорошо известно, что наиболее важными факторами риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) является метаболический синдром и его основные составляющие артериальная гипертония (АГ), сахарный диабет (СД), ожирение и дислипидемия В то же время заболеваемость и смертность от ССЗ среди мужчин в 3-5 раз выше, чем среди женщин (Goodman-Gruen and Barrett-Connor, 1996), у которых до наступления менопаузы реализуется антиатеросклеротическое действие эстрогенов (Sullivan JM, 1996) Таким образом, налицо взаимосвязь пола, гормонального статуса и развития ССЗ Однако, в этом триединстве недостаточно еще сведений о роли андрогенного дефицита у мужчин, его вкладе в развитии ССЗ и возможности андрогенотерапии

Тем не менее, результаты некоторых работ свидетельствуют о наличии взаимосвязи между сниженным уровнем тестостерона, выраженностью атеросклероза и кардиоваскулярнои патологией (Phillips et al, 1994, English et al, 2000, Sieminska L et al, 2003) При наличии АГ, ожирения, ишемической болезни сердца уровень тестостерона на 10-15% ниже, чем у здоровых людей того же возраста (Верткин A JI и соавт, 2006, Gray A et al, 1991, Allan С A et al, 2006) В ряде крупных исследований показана тесная взаимосвязь андрогенного дефицита и метаболического синдрома у мужчин (Simon D et al, 1997, Chen RY et al, 2006)

В работе Phillips et al (1994г) была получена корреляция между уровнем свободного тестостерона и степени окклюзии коронарных артерий Sieminska L et al (2003г) доказали, что уровень свободного тестостерона достоверно ниже у пациентов с коронарным атеросклерозом, а в исследовании Muller M et al (2004г ) было выявлено, что концентрация свободного тестостерона находится в обратном соотношении с увеличением толщины «интима-медиа» сонной артерии

Между тем, по данным Массачусетского Исследования Старения Мужчин (Massachusetts Male Aging Study - MMAS), концентрация общего тестостерона снижается с 30-35-летнего возраста на 0,8%, а биодоступного тестостерона - на 23% в год, что приводит к патологическим изменениям во многих органах и тканях, сопровождается снижением качества жизни (Vermeulen А, Kaufman J M, 2002)

В настоящее время широко обсуждается вопрос о механизмах развития атеросклероза и инсулинорезистентности, при этом центральная роль в инициировании и прогрессировании данных процессов отводится воспалению

(Ikonomidis et al, 1999, Tommasi et al, 1999, Libby et al, 2002, Hotamisligil G S 2004 Jennifer К Pai, 2004)

Цитокины вызывают локальную воспалительную реакцию в стенке артерии, что, в свою очередь, приводит к апоптозу гладкомышечных клеток, деградации фибрина и разрыву бляшки Кроме того, показано, что индекс массы тела, содержание триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой плотности и глюкозы независимо взаимосвязаны с уровнями воспалительных маркеров (Aronson D , 2004, Florez Н et al, 2006) За период с 1991 по 2002 гг проведен ряд экспериментальных исследований (Araneo et al, 1991, Li et al, 1993, Chao et al, 1995, Kanda et al, 1996, Dalai et al, 1997, D Agostino et al, 1999, Gornstein et al, 1999, Hatakeyama et al, 2002), выявивших снижение уровней воспалительных маркеров (фактора некроза опухолей-альфа - TNF-a, интерлейкинов IL-6, IL-1, у-интерферона) в крови при введении андрогенов

Таким образом, накопленные данные указывают на тесную взаимосвязь между снижением уровня тестостерона и прогрессированием атеросклероза Можно также прогнозировать позитивное влияние андрогенотерапии на течение кардиоваскулярной патологии, маркером которого помимо клинических данных могут служить динамическое исследование воспалительных цитокинов

Цель исследования:

Определить влияние тестостерона ундеканоата на качество жизни и факторы кардиоваскулярного риска у мужчин с дефицитом андрогенов

Задачи исследования

1 Оценить андрогенный статус у мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями,

2 Выявить влияние терапии тестостероном ундеканоатом на клинические проявления андрогенного дефицита и качество жизни мужчин с высоким кардиоваскулярным риском

3 Оценить переносимость и безопасность терапии тестостерона ундеканоатом и ее влияние на уровень воспалительных цитокинов у мужчин с метаболическим синдромом

Научная новизна

Показано, что в отличие от здоровых лиц, у которых в подавляющем большинстве был нормальный уровень тестостерона, при сердечнососудистой патологии (АГ, ИБС, СД, ожирение и их сочетание) вне зависимости от возраста гипогонадизм выявляется почти в 2/3 случаев В

худшем положении оказываются больные с висцеральным ожирением в сочетании с сахарным диабетом типа 2, у которых частота андрогенного дефицита достигает почти 100%

Впервые в рамках плацебо-контролируемого исследования убедительно доказано, что терапия тестостероном ундеканоатом уже к 30-й неделе у всех пациентов на фоне нормализации концентрации общего и свободного тестостерона сопровождается уменьшением клинических проявлений андрогенного дефицита, улучшением показателей эректильной функции и, как следствие, значительным повышением показателей качества жизни

Восстановление дефицита андрогенов способствовало улучшению параметров жирового и липидного обменов Так, под влиянием тестостерона ундеканоата объем талии уменьшился в среднем на 5 см Уровень общего холестерина и триглицеридов уменьшился, соответственно, на 1,8 ммоль/л и на 0,6 ммоль/л, а значения ЛПВП - повысились в среднем на 0,32 ммоль/л

Впервые в контролируемом исследовании было показано, что у пациентов с метаболическим синдромом исходно имеется высокий уровень основных маркеров воспаления В этой ситуации применение тестостерона ундеканоата способствовало снижению уровня С-реактивного протеина более чем в 2 раза, уровня интерлейкина-6 и фактора некроза опухолей альфа - в 1,2 раза Это позволяет полагать, что тестостерон обладает самостоятельным противовоспалительным действием, реализация которого может иметь ведущее значение в снижении кардиоваскулярного риска у пациентов с метаболическим синдромом

Практическая значимость

Показано, что у мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в особенности в сочетании с висцеральным ожирением имеется высокая частота приобретенного андрогенного дефицита

Терапия тестостероном ундеканоатом уже к 30-й неделе у всех пациентов наряду с нормализацией уровня половых гормонов обеспечивает снижение индекса массы тела, способствует увеличению показателей как физическою, так психического компонентов качества жизни, улучшению эректильной функции

Терапия андрогенного дефицита тестостероном ундеканоатом при соблюдении противопоказаний безопасна и хорошо переносится

Личный вклад

Соискателем самостоятельно осуществлялся набор 300 пациентов, их клиническое обследование, интерпретация, биохимических и гормональных показателей, заполнение соответствующих и специально разработанных для данного исследования учетных форм и клинических карт, а также статистическая обработка полученных данных карт Впервые отечественным автором проведена работа по изучению влияния пролонгированного препарата тестостерона на факторы кардиоваскулярного риска, в том числе на маркеры воспаления Весь анализ результатов исследования был самостоятельно проведен, обобщен и представлен в работе

Основные положения, выносимые на защиту

1 Лечение приобретенного андрогенного дефицита у мужчин с метаболическим синдромом с помощью тестостерона ундеканоата не только эффективно, но и патогенетически необходимо для снижения высокого кардиоваскулярного риска

2 Применение тестостерона ундеканоата у мужчин с метаболическим синдромом и приобретенным дефицитом андрогенов безопасно и хорошо переносится

Внедрение в практику

Результаты диссертации внедрены в работу терапевтических, кардиологических отделений ГКБ №50 Департамента здравоохранения города Москвы, в практику ГУ Эндокринологического Научного центра Росмедтехнологий, а также в учебно-педагогический процесс со студентами и слушателями ФПДО на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии МГМСУ

Апробация работы

Материалы диссертации были доложены и обсуждены на Научно-образовательном форуме «Кардиология-2006», «Кардиология-2007» (Москва, 2006, 2007), на 5-м международном конгрессе «The Aging Male» (Зальцбург, 2006), на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2006), 3-м Российском научном форуме «Мир людей с ограниченными возможностями» (Москва, 2006), 1-м Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006), на V Всероссийском форуме «Мужское здоровье и долголетие» (Москва, 2007), на XIV Российском национальном конгрессе

«Человек и лекарство» (Москва, 2007), на XXIX Итоговой конференции молодых ученых МГМСУ (14 03 07), на 1-м Европейском конгрессе «The Aging Male» (Варшава, 2007), а также на совместной межклинической конференции сотрудников кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии МГМСУ и отделения андрологии Эндокринологического научного центра (Москва, 3 мая 2007 г)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ, в том числе 2 работы в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ

Структура н объем диссертации

Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и практических рекомендаций, а также библиографии, содержащей 33 отечественных и 184 зарубежных источника Диссертация изложена на 106 страницах машинописного текста, иллюстрирована 13 таблицами, 16 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Первым этапом работы был скрининг андрогенного статуса у мужчин с ССЗ в двух многопрофильных стационарах Москвы, а также на базе ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий Критериями включения в исследование были возраст от 35 лет и старше, документированное ССЗ, информированное согласие на обследование Критериями исключения являлись врожденные заболеваниями, сопровождающиеся гипогонадизмом (анорхизм, монорхизм, синдром Клайнфельтера, синдром Каллманна, пангипопитуитаризм), приобретенный первичный гипогонадизм (травмы, облучение), лекарственно-обусловленное снижение секреции тестостерона (глюкокортикоиды, антиандрогены, эстрогены) а также известные заболевания, приводящие к снижению секреции тестостерона (гипотиреоз, гиперпролактинемия, опухоли гипофиза), операции на органах малого таза, анатомические изменения наружных половых органов, СД 1 типа, декомпенсация СД 2 типа (НЬА)С>8%), острый инфаркт миокарда, клинически выраженная сердечная недостаточность (III-IV ФК по NYHA), онкологические заболевания (в том числе рак предстательной или грудной железы, опухоли печени в настоящее время пли в анамнезе), злоупотребление алкоголем

На первом этапе было осмотрено 400 мужчин ИБС диагностирована в 18,5% случаев (74 больных), АГ - в 69% (276 пациентов), СД 2 типа - в 41%

(164 пациента), ожирение - в 50% (200 больных) Необходимо отметить, что в 60% описанные заболевания встречались в сочетании друг с другом (240 пациентов), в 102 наблюдениях (25,5%) - в комбинации с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) или желудочно-кишечными заболеваниями Эти пациенты в дальнейшем не анализировались ввиду сложности оценки влияния сопутствующей патологии на андрогенный статус Далее в исследование было включено 298 пациентов с ИБС, АГ, СД 2 типа и сочетаниями этих заболеваний (табл 1) в возрасте от 35 до 75 лет (Ме, 25-75%-54, 47-62)

Большинство пациентов (290 мужчин, 97,3% от числа включенных в анализ) получали стандартную лекарственную терапию по поводу соматической патологии, в том числе регулярно 248 человек (85,5%), периодически - 42 больных (14,5%) 50 пациентов (17,2%) получали монотерапию, 240 пациентов (82,8%) получали комбинированную терапию (два и более препарата)

148 больных СД 2 типа (90,2%) регулярно применяли пероральную сахароснижающую терапию, 18 пациентов (11%) - комбинировали их с инсулином

Таблица 1 Клиническая характеристика пациентов

Заболевание Число наблюдаемых Средний возраст (Ме,[25-75%])

абс %

АГ 28 7 50 [43-58]

СД 2 типа 22 5,5 51 [47-53]

АГ+висцер ожирение 76 19 50 [42-57]

АГ+СД 2 типа 20 5 53 [47-57,5]

АГ+висцер ожирение+СД 2 78 19,5 55 [51-64]

ИБС+АГ 16 4 66 [60-73]

ИБС+АГ+висцер ожирение 14 3,5 60 [56-67]

ИБС+АГ+СД 2 типа 12 3 62 [56-68]

ИБС+АГ+СД 2+висц ожирение 32 8 59 [56,0-63,5]

Всего 298 74,5 54 [47-62]

Пациенты с наличием критериев исключения 102 25,5 54 [44-64]

Практически здоровые 40 52 [43-55]

Дополнительную группу составили 40 сопоставимых по возрасту, социальному статусу и стажу курения мужчин без хронических соматических заболеваний (реконвалесценты после острого бронхита, внебольничной пневмонии, сотрудники, признанные практически здоровыми по результатам диспансерных осмотров)

Вся информация о пациентах заносилась в специально разработанную карту с указанием ФИО, возраста, адреса, телефона, профессии и места работы, анамнестических данных Регистрировались также результаты клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования

Всем пациентам было проведено общеклиническое исследование, которое включало сбор жалоб и анамнеза, уточнение вида проводимой терапии, физикальный осмотр с определением роста и массы тела, индекса массы тела (ИМТ), общий клинический и биохимический анализы крови с обязательным определением уровня глюкозы, холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП, регистрация ЭКГ

Исследование андрогенного статуса включало клиническую оценку дефицита андрогенов с использованием стандартной международной анкеты «Опросник возрастных симптомов мужчины» (AMS — Aging Males' Symptoms), состоящей из 17 вопросов с оценкой ответов по 5-балльной шкале, что позволяет выявить сексуальные, психологические и соматические нарушения у пациента (Приложение 1)

Симптомы дефицита андрогенов считаются невыраженными при количестве баллов от 17 до 26, легкими - от 27 до 36 баллов, выраженными -от 37 до 49, тяжелыми - при сумме баллов более 50

Степень нарушений эректильной функции у больных оценивалась с помощью опросника МИЭФ-5 (краткий вариант Международного индекса эректильной функции, Rosen R.C et al, 1997)

Специальное лабораторное обследование включало определение уровней в сыворотке крови общего тестостерона, лютеинизирующего гормона (с целью исключения первичного гипогонадизма), а также глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС) методом иммуноферментного анализа (ИФА) в лаборатории ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий Для анализа использовалась проба крови, взятая в 8-11 ч утра

Уровень свободного тестостерона определялся с помощью электронного калькулятора-конвертера, разработанного Т Fiers и J M Kaufman (на сайте http У/issam ch/freetesto htm) Гипогонадизм диагностировался при наличии

клинических симптомов андрогенного дефицита при уровне общего тестостерона <12 нмоль/л и/или уровне свободного тестостерона <225 пмоль/л

У 50 пациентов с метаболическим синдромом (International Diabetes Federation, 2005) проводилось изучение влияния заместительной гормональной терапии тестостерона ундеканоатом (Небидо®, Bayer Sherrng Pharma AG, Германия) на некоторые модифицируемые факторы кардиоваскулярного риска (висцеральное ожирение, дислипидемия), воспалительные маркеры и качество жизни мужчин с андрогенным дефицитом

Обязательным условием включения в исследование было получение от пациента информированного добровольного согласия Критериями исключения были одновременное участие в другом клиническом исследовании, некомплаентность пациента, гиперчувствительность к препарату

Пациенты были рандомизированы на две группы в первую - основную группу вошли пациенты, получавшие тестостерона ундеканоат (30 человек), а вторую - контрольную составили пациенты, получавшие плацебо (20 человек) На момент включения в исследование группы были сопоставимы по основным оцениваемым показателям (табл 2)

Таблица 2 Клиническая характеристика основной и контрольной групп

Показатель Тестостерона ундеканоат(п=30) Плацебо (п=20) р (критерий Манна-Уитни)

Возраст (Ме[25-75%]) 53,0 [42-56] 52,7 [48-59] 1,0

САД (M±SD) 151,3±15,2 149,5±15,8 0,68

ДАД (M±SD) 92±7,6 91±10,0 0,69

ОТ (Ме[25-75%]) 116 [108-122] 117,6 [110-124] 1,0

ИМТ (Ме[25-75%]) 34,2 [30,4-36,3] 34,8 [32,4-40,9] 1,0

ТГ (Ме[25-75%]) 2,3 [1,45-2,7] 2,0 [1,35-2,71] 1,0

ЛПВП(Ме[25-75%]) 1,07 [0,86-1,38] 1,1 [0,94-1,44] 1,0

Глюкоза (Ме[25-75%]) 6,0 [4,8-6,7] 6,5 [5,4-6,4] 1,0

Тестостерон общий (Ме[25-75%]) 7,8 [5,9-9,7] 7,1 [4,2-9,9] 1,0

Тестостерон свободный(Ме[25-75%]) 134,5 [108-168] 135,2 [59,2-199] 1,0

Тестостерона ундеканоат (Небидо®) - препарат-депо с замедленным высвобождением действующего вещества, применяемый в виде внутримышечных инъекций по 1000 мг Согласно существующим

рекомендациям по применению препарата, между 1й и 2й инъекциями интервал составил 6 недель, а перед 3-й и 4-й -12 недель

Перед назначением препаратов, а также через 18 и 30 недель (соответственно перед ЗЙ и 4й инъекциями) от начала лечения измерялась окружность талии, масса тела, ИМТ, проводилась оценка состояния кардиоваскулярной системы, сексуальной функции выраженность клинических проявлений андрогенного дефицита (по опроснику AMS) и эрсктильной функции (по опроснику МИЭФ), определялся уровень общего и свободного тестостерона, ГСПС, гемоглобина, эритроцитов, гематокрита, билирубина, ACT, AJIT, креатинина, глюкозы, общего холестерина, ЛПВП, ЛПНП, ТГ

Для оценки влияния терапии тестостероном ундеканоатом на качество жизни был использована методика «Medical Outcomes Study 36 - Item Short Form Health Survey» (опросник SF-36), до и через 30 недель от начала лечения

Результаты опроса представляются в виде оценок в баллах по 8 шкалам, составленных таким образом, что более высокая оценка указывает на более высокий уровень качества жизни Количественно оцениваются следующие показатели Физическое функционирование (Physical Functioning - PF), Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием (Role-Physical Functioning - RP), Интенсивность боли (Body pain - BP), Общее состояние здоровья (General Health - GH), Жизненная активность (Vitality -VT), Социальное функционирование (Social Functioning - SF), Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием (Role-Emotional - RE), Психическое здоровье (Mental Health - МН) При подсчете результатов использовалась инструкция, подготовленная компанией «Эвиденс - Клинико-фармакологические исследования» (Санкт-Петербург)

Шкалы группируются в два показателя «физический компонент здоровья» (Physical Health - PHsum) и «психический компонент здоровья» (Mental Health - MHsum), которые рассчитывались с помощью электронного калькулятора-конвертера на сайте http //www sf-36 org/nbscalc/mdex shtml

До и на фоне терапии оценивался также уровень маркеров воспаления -С-реактивного протеина (CRP), интерлейкина-6 (IL-6), фактора некроза опухолей-a (TNF-a) -методом ИФА с помощью высокочувствительных реактивов Tina-quant-A CRP Lx (Roche, Швейцария) и Bender MedSystems (Австрия) Хранение образцов до проведения анализа осуществлялось при t -20°С В исследование влияния тестостерона ундеканоата на цитокины не

включались пациенты с заболеваниями и состояниями, которые могут приводить к изменениям, характерным для острой воспалительной реакции (инфекционные и ревматические заболевания)

С целью контроля безопасности перед назначением лечения и на ЗОЙ неделе от начала терапии все пациенты осматривались урологом -проводилось УЗИ предстательной железы, пальцевое ректальное исследование, до проведения которого исследовался уровень простатспецифического антигена (ПСА)

Статистическая обработка результатов проводилась методами вариационной статистики с помощью пакета прикладных программ «STASTISTICA б» (Stat Soft, США) Для описания данных, распределение которых не отличалось от нормального, использовали среднее значение (М) и стандартное отклонение (SD), для выявления статистической значимости различий между группами данных применяли критерий Стьюдента Данные, распределение которых отличалось от нормального, описывались с помощью медианы (Me), минимального значения (min), максимального значения (max), 25-го квартиля (25%) и 75-го квартиля (75%) Для выявления статистической значимости различий данных между несвязанными группами использовался коэффициент Манна-Уитни, между связанными - критерий Вилкоксона Для оценки взаимосвязи количественных признаков использовался метод ранговой корреляции Спирмена «Нулевая гипотеза» об отсутствии достоверности различий между сравниваемыми выборками отвергалась при уровне значимости р<0,05

Полученные результаты и их обсуждение

I Андрогенный статус у мужчин с ССЗ Согласно полученным данным андрогенный дефицит имеет место у большинства из обследованных пациентов с ССЗ, в отличие от здоровых мужчин того же возраста (табл 3)

При этом сочетанная сосудистая патология (АГ в сочетании с висцеральным ожирением, АГ и СД типа 2, АГ, висцеральное ожирение и СД типа 2) независимо от возраста была ассоциирована со снижением уровня, как общего, так и свободного тестостерона При этом распространенность андрогенного дефицита и эректильной дисфункции (ЭД) была достоверно выше, чем у мужчин только с АГ, у которых пшогонадизм выявлен у 5(17,9%), аЭД-у 9(32,1%)

При сочетании ИБС с АГ количество пациентов с андрогенным дефицитом было значимо выше - 68,8%, однако, скорее всего, существенный вклад в развитие гипогонадизма у этих больных вносит возраст (Ме [25-75%] - 66,0 [60-73] лет)

Следует подчеркнуть, что наличие висцерального ожирения при ССЗ, особенно в сочетании с СД 2 типа, ассоциировано с андрогенным дефицитом в 96,8% случаев, хотя медиана среднего возраста этой категории пациентов составила 59 лет

Наиболее низкие показатели отмечались в группе больных с сочетанием ИБС, АГ, СД и ожирения минимальные уровни общего и свободного тестостерона составили соответственно 1,3 нмоль/л и 25,0 пмоль/л, что в 10 раз меньше нормальных значений Это сопровождалось тяжелыми клиническими проявлениями гипогонадизма (медиана среднего балла по шкале АМБ составила 57) и ЭД в 100% случаев

Таблица 3 Андрогенный статус и ЭД у пациентов с ССЗ

Общий Свободный Кол-во пациентов Кол-во пациентов с ЭД (по опроснику МИЭФ)

Нозологическая форма возраст тестостерон нмоль/л тестостерон пмоль/л с андрогено-дефицитом

Ме[25-75%] Мш-гпах, Ме [25-75%] Абс кол-во (%)

АГ 50 [43-58] 5,5-22,9 14,0[5,9-19,5] 127-532 322,6[223-4341 5 (17,9%) 9(32,1%)

СД 2 типа 51 [47-53] 2,3-19,5 10,6 [5,7-17,2] 28-532 250,6 [144-3361 11(50%) 9 (40,9%)

АГ+висцер ожирение 50 [42-57] 3,2-22,9 9,6 [6,7-11,9] 108,0-579,0 256,0[134,5-344,5] 42 (55,3%) 32 (40,8%)

АГ+СД2 типа 53 [47-57,5] 1,4-17,9 8,4[6,8-10,4] 17,0-603,0 235,9[135,0-286,0] 15 (75%) 13 (65%)

АГ+ожирение+СД2 55 [51-64] 2,3-23,9 8,6 [4,9-10,4] 17,0-441,0 210,0 [122-301] 64(82,1%) 70(89,7%)

ИБС+АГ 66 [60-73] 3,2-18,7 9,1 [5,9-11,6] 92,5-504,0 263,5 [162,0-301,01 11 (68,8%) 12 (75%)

ИБС+АГ+висцер ожирение 60 [56-76] 5,1-22,9 12,0 [8,6-13,3] 115,0-434,0 309,0 [249,0-381,0] 10(71,4%) 12 (85,7%)

ИБС+АГ+СД 2 62 [56-68] 5,6-18,7 10,6 [7,3-11,7] 127,0-422,0 291,6 [242-3791 9(75%) 10(83,3%)

ИБС+АГ+СД 2+ висц ожирение 59 [56-63,5] 1,3-22,9 7,9 [5,1-9,8] 25,0-287,0 137,9 [95,0-181,0] 31 (96,8%) 32(100%)

всего 54 [44-64] 202 (67,8%) 199(66,8%)

Практически здоровые 52 [43-55] 4,4-25,4 14,9Г11,7-16,61 192,0-832,0 363,1[235,-467,01 4(10%) 5 (12,5%)

В то же время у 90% обследованных практически здоровых мужчин содержание тестостерона соответствовало нормальным показателям, а ЭД легкой степени выявлена лишь у 5 (12,5%) человек

При корреляционном анализе была выявлена умеренная отрицательная корреляция ИМТ и уровня свободного тестостерона (г=-0,45, р=0,01)

Таким образом, андрогенный дефицит независимо от возраста тесно взаимосвязан с висцеральным ожирением, особенно в сочетании с АГ и СД, что ухудшает качество жизни мужчин и требует коррекции Это и определило следующий этап нашего исследования

II Изучение эффективности и безопасности тестостерона ундеканоата у мужчин с метаболическим синдромом К 18-й неделе терапии уровень общего тестостерона в основной группе пациентов достоверно вырос с 8,1 [5,1-9,8] до 13,0 [8,8-15,8] нмоль/л, свободного - с 139,0 [97,4-174] до 224,0 [148,0-325,0] пмоль/л, а к 30-й неделе все пациенты достигли эугонадного состояния концентрации общего и свободного тестостерона соответствовали нормальным значениям, составив, соответственно, 13,7 [12,4-16,7] нмоль/л и 297,0 [264,0-448,0] пмоль/л (табл 4)

Таблица 4 Динамика уровней тестостерона и ГСПС (Ме [25%-75%])

1 группа показатель исходно через 18 нед через 30 нед р (критерий Вилкоксона -между исходным значением и через 30 недель)

1 я Тобщ (нмоль/л) 7,2 [4,2-9,9] 7,3 [4,9-7,5] 6,0 [2,9-7,8] 1,0

Ц о р* Тсв (пмоть/л) 135,2 [59,2-199,0] 133,3 [93,2-145] 115,4 [73,4-145,0] 1,0

о м ГСПС (нмоль/л) 45,2 [22,6-63,3] 39,0 [27,1-50,8] 31,3 [29,2-38,1] 0,6

В! Тобщ (нмоль/л) 8,1 [5,1-9,8] 13,0 [8,8-15,8] 13,7 [12,4-16,7] <0,001

Я о Тсв (пмоль/л) 139,0 [97,4-174] 224,0 [148,0-325,0] 297,0 [264,0-448,0] 0,001

о о ГСПС (нмоль/л) 33,9 [24,7-43,8] 38,8 [30,3-55,5] 29,8 [21,9-32,0] 0,8

В группе плацебо содержание тестостерона достоверно не изменилось Уровни ГСПС, как в группе тестостерона, так и в группе плацебо, также не изменились, оставаясь в пределах нормы

Достижение нормального уровня тестостерона сопровождалось уменьшением клинических проявлений андрогенного дефицита и улучшением показателей эректильной функции (табл 5) Так, медиана среднего балла по шкале АМЯ до лечения составила 41 (что соответствует выраженным клиническим проявлениям андрогенного дефицита), а через 30 нед от начала лечения снизилась до 29 баллов («легкие» симптомы)

Аналогичная динамика наблюдалась и в отношении эректильной функции на фоне андрогенотерапии медиана среднего балла по шкале МИЭФ-5 статистически значимо увеличилась с 15 до 23, при этом число мужчин с тяжелыми проявлениями ЭД снизилось в группе небидо с 33,4% до 3,3%

Таблица 5 Динамика выраженности клинических симптомов ЭД и

андрогенного дефицита (Ме [25%-75%])

группа показатель исходно через 18 нед через 30 нед р (критерий Вилкоксона-между исходным значением и через 30 недель)

§ л Балл АМБ 40,0 [27,0-51,0] 38,0 [27,0-47,0] 39,0 [30,0-55,0] 1,0

о & Балл 13,0 14,0 13,0 0,72

о к МИЭФ [7,0-21,0] [11,0-21,0] [8,0-18,0]

1 3 Балл АМ8 41,0 [34,0-47,0] 30,0 [27,0-40,0] 29,0 [23,0-32,0] <0,001

о о Балл МИЭФ 15,0 [9,0-18,0] 19,0 [17,0-24,0] 23,0 [20,0-25,0] <0,001

В группе плацебо показатели, характеризующие клинику андрогенного дефицита и ЭД достоверно не изменились (табл 5)

Нормальная эректильная функция и отсутствие клинических проявлений дефицита тестостерона являются важнейшими характеристиками качества жизни мужчины Однако для получения сопоставимых данных и их дальнейшего применения в клинической практике все большее значение приобретают специальные стандартизованные опросники качества жизни

В исследовании был использован опросник БР-Зб, характеризующий психосоциальные и физические аспекты качества жизни (табл 6)

На фоне достижения нормального уровня тестостерона отмечалось достоверное улучшение показателей качества жизни за исключением

параметра «Психическое здоровье» - МН и «Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием» - ЯР

Таблица 6 Динамика показателей качества жизни (Ме [25%-75%])

Показа тель основная Р контрольная Р

ИСХОДНО через 30 нед ИСХОДНО через 30 нед

РБ 80[60-80] 95[85-100] 0,02 75 [52,5-80] 65,8 [52,5-80] 1,0

Ш> 50[0-75] 100[62,5-100] 0,2 50 [25-75] 52,0 [25,0-75,0] 1,0

ВР 4Ц41-51] 100[73-100] 0,02 51 [41-62] 52,2 [41,0-62,0] 1,0

вн 40[30-47] 76 [67-82] 0,01 47 [40-62] 51,5 [40,0-62,0] 0,2

УТ 45[40-50] 72,5[67,5-80] 0,01 45 [40-60] 50,0 [42,5-65,0] 0,1

50 [50,0-62,5] 93,5[75-100] 0,02 62,5 [50-62,5] 59,0 [50,0-62,5] 1,0

КЕ 66 [33-66,6] 100[66,7-100] 0,01 66,3 [33,1-66,6] 56,1 [33,3-66,6] 1,0

МН 56[40-б4] 86[66-90] 0,07 56 [40-64] 62,6 [54,0-80,0] 0,2

РНвиш 48,7 [42,7-51,2] 55,9 [48-58,8] 0,04 46,9 [41-51,2] 48,6 [39,0-52,0] 1,0

МНвит 35,3 [34,2-37,9] 54,0 [46,6-55,9] 0,01 36,3 [34,2-38,2] 36,5 [33,2-39,5] 0,5

В то же время, суммарные индексы, отражающие физический и психический компоненты здоровья выросли достоверно (р=0,04 и р=0,01)

Как отмечалось выше, была выявлена отрицательная корреляция ИМТ и уровня свободного тестостерона Нормализация содержания тестостерона на фоне андрогенотерапии уже к 30 неделе от начала лечения сопровождалась достоверным уменьшением ОТ со 116,0 [107,5-122] до 111,0 [100,0-118,0] см (р=0,001), соотношения ОТ/ОБ с 0,99 [0,95-1,05] до 0,96 [0,91-1,01] (р=0,01), а также достоверному снижению ИМТ с 34,2 [30,2-37,5] до 32,9 [28,1-35,8] кг/м2 (р<0,001) При этом количество пациентов с ИМТ>30 в группе андрогенотерапии уменьшилось с 23 до 17 (на 20%)

Таким образом, полученные результаты согласуются с литературными данными о положительном влиянии тестостерона на регресс висцерального ожирения - основного критерия метаболического синдрома

Дислипидемия наряду с избыточной массой тела является важнейшим фактором риска развития атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений В настоящем исследовании была оценена динамика показателей липидного спектра на фоне терапии тестостерона ундеканоатом и плацебо

Как видно из табл 7, уровень общего холестерина в группе небидо уже к 18 неделе от начала лечения достоверно снизился с 6,2 [5,1-6,9] до 5,4 [4,86,2] ммоль/л (р=0,03), а через 30 недель - до 4,7 [4,0-5,6] моль/л (р=0,002), при этом у 15 (50%) пациентов против 2 больных до начала терапии (р=0,002) был достигнут целевой уровень ОХ - 5 ммоль/л (ВНОК, 2005)

Высокий уровень триглицеридов является независимым неблагоприятным фактором кардиоваскулярного риска (Carlson LA et al, 1985, Steiner G et al, 1987) В настоящем исследовании было продемонстрировано статистически значимое снижение ТГ у пациентов, получавших тестостерона ундеканоат, с 1,9 [1,5-2,6] до 1,5 [1,0-2,4] ммоль/л уже через 18 недель, и до 1,3 [1,0-1,6] ммоль/л (р<0,001) - через 30 недель от начала лечения В итоге, целевой уровень ТГ - <1,7 ммоль/л был достигнут у 24(48%) пациентов против 10 (20%) до начала лечения, (р<0,001)

Таблица 7 Динамика показателей липидного спектра (Me [25%-75%])

группа показатель (ммоль/л) исходно через 18 недель через 30 нед р (критерий Вилкоксона -между исходным значением и через 30 недель)

плацебо ОХ 6,4 [5,2-7,61 6,1 [5,1-6,71 6,5 [5,5-7,41 1,0

ЛПВП 1,0[0,94-1,44] 1,1[1,08-1,43] 1,2[1,21-1,841 0,6

ЛПНП 4,3 [3,4-5,9] 4,4 [3,5-5,2] 5Д Г4,3-5,91 1,0

ТГ 2,0 [1,4-2,7] 1,7 [1,1-2,0] 1,8 [1,3-1,6] 0,6

основная ОХ 6,5 Г5,1-6,9] 5,6 [4,8-6,2] 4,7 Г4,0-5,61 0,002

ЛПВП 1,0 [0,91-1,43] 1,2[1,05-1,561 1,32[1,04-1,551 0,016

ЛПНП 4,2[3,24-4,6] 3,6[3,1-4,41 3,2 [2,4-4,11 0,75

ТГ 1,9 [1,5-2,6] 1,5[1,0-2,4] 1,3[1,0-1,6] <0,001

Сегодня не вызывает сомнения протективная роль ХС ЛПВП в развитии атеросклероза, т е «их можно считать фактором антириска» (Оганов Р Г, 2006) Как показали результаты работы, уровень ХС ЛПВП достоверно возрос в группе пациентов, получавших тестостерона ундеканоат, составив 1,12[0,91-1,43] и 1,35[1,04-1,55] ммоль/л соответственно до начала лечения и через 30 недель (р=0,016) При этом целевой уровень ХС ЛПВП - >1,2 ммоль/л был достигнут у 18 пациентов (против 11 до начала лечения, р=0,05)

Статистически достоверных различий показателей содержания ХС ЛПНП в группе андрогенотерапии к 30-й неделе терапии получено не было (р=0,75)

В группе пациентов, получавших плацебо, анализировавшиеся показатели яипидного спектра достоверно не изменились

Таким образом, нормализация содержания тестостерона на фоне андрогенотерапии сочетается с улучшением липидного профиля - фактора сердечно-сосудистого риска

В настоящее время висцеральная жировая ткань рассматривается как самостоятельный орган, поскольку установлено, что в ней секретируется ряд гормонов и цитокинов, большинство из которых оказывают неблагоприятное действие на метаболические процессы (Hutley L, Pnns J В , 2005) Основными цитокинами, продуцируемыми адипоцитами, являются С-реактивный протеин (CRP), фактор некроза опухолей-а (TNF-a), интерлейкины (IL-1,1L-6 и др)

В настоящем исследовании было изучено влияние терапии тестостерона ундеканоатом на уровни провоспалительных цитокинов - CRP, IL-6 и TNF-a - у мужчин с метаболическим синдромом (табл 8)

Таблица 8 Динамика воспалительных цитокинов (шш-тах, Me [25%-75%])

и >> показатель исходно через 30 нед р (критерий Вилкоксона)

§ в CRP (мг/л) 0,6-13,3 4,0 [0,6-6,0] 0,5-8,8 4,9 [0,7-8,5] 1,0

►a о & о Ьй ШР-а(пг/мл) 11,1-15,7 13,2 [12,1-13,91 10,1-14,5 12,0 [11,5-12,1] 0,45

1Ь-6(пг/мл) 2,8-4,4 3,2 [2,8-3,2] 2,7-4,5 3,2 [2,7-3,3] 0,22

§ ¡в а о CRP (мг/л) 0,4-11,1 3,8 [1,4411 0,1-4,9 1,8 Г0,6-3,11 0,04

ЮТ-а(пг/мл) 11,9-24,7 13,7Г12,3-15,3] 10,1-17,1 11,2 [10,7-14,0] 0,005

о о 1Ь-6(пг/мл) 2,6-16 3,7 [3,0-3,8] 2,6-12,5 3,1 [2,8-3,0] 0,01

В результате исследования, медианы исходных средних значений CRP составляли 4,0 мг/л в группе плацебо и 3,8 мг/л в группе активной терапии (р=1,0) По данным Health Professionals Follow-up study концентрация CRP выше 3 мг/л ассоциируется с увеличением риска ИБС в 1,8 раза (Jennifer Р et al, 2004, Malik S , 2005) Использование же тестостерона ундеканоата привело к снижению CRP в 2,1 раза (р=0,01)

Исходные уровни IL-6 достоверно не различались, составив 3,2 [2,8-3,2] пг/мл и 3,7 [3,0-3,8] пг/мл, соответственно, в группе плацебо и активного лечения (р=1,0) Согласно результатам широкомасштабного исследования Health, Aging, and Body Composition study (Health ABC Study), концентрация

IL-6 ^,11 пг/мл независимо от других факторов риска тесно связана с развитием ИБС, инсульта и сердечной недостаточности (Cesan М et al, 2003) Кроме того, по данным Tzoulaki J, уровень IL-6 3 3 мг/л является значимым предиктором развития периферического атеросклероза в ближайшие 5 лет (Tzoulaki J et al, 2005) На фоне терапии тестостерона ундеканоатом уровень IL-6 достоверно снизился до 3,1 [2,8-3,0] пг/мл (р=0,01) В группе плацебо статистической разницы показателей получено не было

В уже цитируемом исследовании Health ABC Study выявлено возрастание риска кардиоваскулярных событий в 1,6 раза при увеличении концентрации TNF-a пг/мл У пациентов в нашем исследовании исходные уровни TNF-a более чем в 4 раза превышали нормальные показатели и достоверно (р=0,005) снижались на фоне андрогенотерапии

Таким образом, можно констатировать, что тестостерон, является противовоспалительным гормоном, патогенетически влияющим на факторы атеросклероза и кардиоваскулярный риск

Таблица 9 Показатели, отражающие состояние предстательной железы и

функциональную способность печени и почек (Me [25-75%])

группа показатель ИСХОДНО через 30 недель р (критерий Вилкоксона)

ПСА (нг/мл) 0,73 [0,38-1,13] 0,93 [0,5-1,4] 0,02

§ Объем простаты (см3) 30,8 [28,0-32,5] 31,4 [29,0-34,0] 0,81

j Билирубин (мкмоль/л) 13,5 [9,1-14,2] 14,3 [11,1-16,5] 0,29

& АсАТ (ЕД) 40,3 [18,6-55,5] 29,6 [20,6-35,1] 0,72

о а АЛАТ(ЕД) 43,3 [26,1-37,5] 32,6 [18,8-27,7] 0,29

Креатинин (мкмоль/л) 92,8 [67,5-107,5] 89,3 [71,0-104,0] 0,68

ПСА (нг/мл) 0,8 [0,4-1,13] 0,9 [0,5-1,8] 0,07

1 S Объем простаты (см3) 30[27-32,0] 30,3 [28,0-31,0] 0,82

Билирубин (мкмоль/л) 13,6 [11,1-18,7] 19,9 [9,8-35,3] 1,0

о АсАТ (ЕД) 26,0 [23,1-33,6] 21,8 [20,6-33,9] 1,0

АлАТ (ЕД) 29,9 [20,9-40,6] 27,4 [23,6-38,1] 0,75

Креатинин (мкмоль/л) 82,0 [74,0-89,0] 80,0 [69,0-90,5] 0,47

Терапия тестостероном ундеканоатом в течение 30 недель не сопровождалась статистически значимым изменением показателей,

отражающих состояние предстательной железы и функциональную способность печени и почек (табл 9)

У 5 (13,3%) пациентов в группе тестостерона и у 3 (15%) в группе плацебо отмечалась умеренная кратковременная болезненность в месте инъекции препарата У 1 пациента, получающего тестостерона ундеканоат, отмечалось появление единичных элементов акне на спине, что, однако, не потребовало отмены препарата или дополнительного лечения Таким образом, полученные данные подтверждают, что терапия тестостерона ундеканоатом является безопасной, хорошо переносимой и высокоэффективной у пациентов с метаболическим синдромом

ВЫВОДЫ

1 Приобретенный андрогенный дефицит и эректильная дисфункция у кардиологических больных диагностируется в 70% случаев, что многократно больше, чем у здоровых лиц Особенно в худшем положении находятся пациенты при сочетании ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, сахарного диабета типа 2 с висцеральным ожирением, среди которых эти нарушения выявляются в 98% случаев

2 Способом коррекции приобретенного дефицита андрогенов и эректильной дисфункции является терапия тестостероном ундеканоатом, которая в интервале 18-30 недель обеспечивает нормализацию концентрации общего и свободного тестостерона, уменьшает клинические проявления андрогеннош дефицита, улучшает эректильную функцию и качество жизни

3 Восстановление андрогенного статуса сопровождается уменьшением выраженности висцерального ожирения, концентрации общего холестерина и триглицеридов, повышением содержания липопротеидов высокой плотности

4 При сочетании метаболического синдрома с пшогонадизмом имеет место значительное повышение уровней CRP, IL-6 и TNF-й, являющихся маркерами повышенного кардиоваскулярного риска Терапия тестостерона ундеканоатом приводит к снижению этих показателей, что следует учитывать при создании индивидуализированных программ профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний

5 Терапия андрогенного дефицита тестостерона ундеканоатом при соблюдении противопоказаний безопасна и хорошо переносится

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Всем пациентам мужского пола с метаболическим синдромом рекомендуется оценка клинических симптомов андрогенного дефицита по шкале AMS и определение уровня тестостерона в крови

2 При диагностике андрогенного дефицита необходимо осуществить консультацию уролога и эндокринолога, и при отсутствии противопоказаний назначать терапию, направленную на коррекцию андрогенного дефицита

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Хайбулина Э Т, Ермачек Е А , Полупанова Ю С , Аринина Е Н, Верткин А Л, Дашдамиров А X Роль дефицита половых гормонов у мужчин в патогенезе и лечении нарушений сексуальной функции // Сборник трудов, посвященный 50-летию ГКБ №50 г Москвы «Актуальные вопросы клинической медицины» - Москва, 2005 - Т 1 — С 133-139

2 Верткин А Л, Колосова Е С , Полупанова Ю С , Аринина Е Н , Удовенко Е В , Кондрашкина О В Информированность врачей различных специальностей об эректильной дисфункции, эпидемиология, методы коррекции в общесоматической практике // Медицинский форум «Здоровый мир» Сборник трудов - Ростов-на-Дону, 2005 - С 51 - 52

3 Верткин AJI, Аринина ЕН, Колосова ЕС Андрогенный дефицит у мужчин с терапевтической патологией // Медицинский форум «Здоровый мир» Сборник трудов - Ростов-на-Дону, 2005 - С 54

4 Хайбуллина Э.Т., Полупанова Ю.С., Колосова Е.С., Аринина E.H. Роль дефицита андрогенов в патогенезе эректильной днсфуикции у больных сахарным диабетом. // Международный медицинский журнал. - 2005. - Т.Н. - №4. - С. 38 - 41.

5 Верткин А.Л, Аринина Е Н , Колосова Е С , Полупанова Ю С, Моргунов Л Ю Возрастной пшогонадизм у пациентов в клинике внутренних болезней // Андрология и генитальная хирургия Сборник трудов Международного конгресса по андрологии (приложение к журналу) - Сочи, 24-26 мая 2006г - С 10 - 11

6 Аринина Е Н, Колосова Е С , Моргунов JIЮ Кардиоваскулярная патология и дефицит андрогенов // Терапевт - 2006 - №4 - С 53 - 60

7 Аринина Е Н, Колосова Е С Кондрашкина О В Тестостерон и неэндокринная патология // Терапевт - 2006 - №6 - С 69-74

8 Верткин А Л, Моргунов JIЮ, Аринина Е Н, Колосова Е С Дефицит тестостерона и соматическая патология // Лечащий врач -2006 -№10 -34-41

9 Верткин АЛ, Аринина ЕН, Моргунов ЛЮ, Калинченко СЮ, Кривцова Е В, Колосова Е С Метаболический синдром у мужчин реальные взаимосвязи и рациональные подходы к фармакотерапии // Фарматека -2006 -№17(132) - С 43-47

10 Аринина ЕН, Колосова ЕС Влияние тестостерона ундеканоата на факторы кардиоваскулярного риска и качество жизни у мужчин с андрогенным дефицитом // Труды XXIX итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ - Москва, 2007 - С 19-21

11 Верткин А Л, Аринина Е Н, Моргунов Л Ю , Колосова Е С , Полупанова Ю С. Сексуальное здоровье кардиопациента новые представления и реальная помощь // Медицинский совет - 2007 - №1 -С 36-39

12 Верткин A.JL, Моргунов JI.IO., Наумов A.B., Арншша E.H., Горулева Е.И., Руденко JI.A., Банникова Н.Б., Полупанова Ю.С., Халваши Р.З. Эффективность тестостерона в комплексной терапии пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. // Врач. - 2007. -№4. - С.75-78.

13 Моргунов ЛЮ, Аринина ЕН, Наумова AB, Полупанова ЮС Возможности коррекции кардиоваскулярной патологии у мужчин с возрастным дефицитом андрогенов//Терапевт. - 2007 -№3-4 -С 64-68

14 Vertkin A L , Arinina Е N , Kolosova Е S , Polupanova Y S Clinical consequences of hypogonadism in non-gonadal disease (Клинические проявления гипогонадизма при неэндокринных заболеваниях). // The Aging Male -2006 - Vol 9 -№1 -P 57

15 Vertkm A L, Arinina E N, Miller A M, Polupanova Yu.S The influence of age, somatic pathology, and pharmacotherapy on the androgenic status in males (Влияние возраста, соматической патологии и фармакотерапии на

андрогенный статус мужчин) // The Abstracts of 4th International Conference «Androgens in Active Ageing», London, 2004 - P 54

16 Vertkin A L, Annina E N , Kolosova E S , Polupanova Y S , Rudenko L V Androgen Deficiency in males with cardiovascular diseases (Андрогенный дефицит у мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями) // The Abstracts of 1st European Congress on the Aging Male, Warsaw, Poland, 2007 - P 55

17 Annina E N, Tishova Y A, Saad F, Kahnchenko S Y Effect of testosterone treatment on inflammatory markers in men with Late-Onset Hypogonadism (LOH) and Metabolic Syndrome (MS) (Эффект лечения тестостероном на уровень воспалительных маркеров у мужчин с возрастным гипогонадизмом и метаболическим синдромом) // The Abstracts of 1st European Congress on the Aging Male, Warsaw, Poland, 2007 - 83

Приложение 1 Опросник возрастных симптомов мужчины

Симптомы нет слабые умерен ные выра женные очень выра женные

Баллы = 1 2 3 4 5

1 Ухудшение общего самочувствия п общего состояния (общее состояние здоровья, субъективные ощущения) □ □ □ □ □

2 Бош в суставах и мышечные боли (боли в нижней части спины, боли в суставах, в пояснице, боли по всей спине) □ □ □ □ □

3 Повышенная потливость (неожиданные/ внезапные периоды повышенного потоотделения, приливы жара, независимые от степени напряжения) □ □ □ □ □

4 Проблемы со сном (трудности с засыпанием, на протяжении сна, ранним пробуждением, чувство усталости, плохой сон, бессонница) □ □ □ □ □

5 Повышенная потребность в сне, частое ощущение усталости □ □ □ □ □

6 Раздражительность (ощущение агрессивности, раздражение по пустякам, уныние) □ □ □ □ □

7 Нервозность (внутреннее напряжение, суегливость, беспокойство) □ □ □ □ □

8 Тревожность (приступы паники) □ □ □ и

9 Физическое истощение/ упадок жизненных сил (общее снижение работоспособности, пониженная активность, отсутствие интереса к занятиям досуга, сниженная самооценка, неудовлетворенность сделанным, достигнутым, необходимость заставлять себя проявлять активность) а □ □ □ □

10 Снижение мышечной силы (ощущение слабости) □ □ □ □ □

11 Депрессия (чувство подавленности, грусти, слезливость, отсутствие стимулов, колебания в настроении, чувство бесполезности) □ □ О □ □

12 Ощущение, что жизненный пик пройден п п □ п п

13 Опустошенность, ощущение «дошел до ручки»

14 Уменьшение роста бороды п □ □ п □

15 Снижение способности и частоты сексуальных отношений □ □ □ □ □

16 Снижение количества утренних эрекций и и и и

17 Снижение сексуального желания/ либидо (отсутствие удовольствия от секса, отсутствие желания сексуальных контактов) □ □ □ □ □

Наблюдаете ли Вы у себя какие-либо другие заметные симптомы' Да Если еда», опишите»

*

Заказ № 343. Объем 1 н.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г Москва, ул. Палнха-2а, тел. 250-92-06 www postator ru

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Хорошо известно, что наиболее важными факторами риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) является метаболический синдром и его основные составляющие: артериальная гипертония (АГ), сахарный диабет (СД), ожирение и дислипидемия. В то же время заболеваемость и смертность от ССЗ среди мужчин в 3-5 раз выше, чем среди женщин (Goodman-Gruen and Barrett-Connor, 1996), у которых до наступления менопаузы реализуется антиатеросклеротическое действие эстрогенов (Sullivan J.M., 1996). Таким образом, налицо взаимосвязь пола, гормонального статуса и развития ССЗ. Однако, в этом триединстве недостаточно еще сведений о роли андрогенного дефицита у мужчин, его вкладе в развитии ССЗ и возможности андрогенотерапии.

Тем не менее, результаты некоторых работ свидетельствуют о наличии взаимосвязи между сниженным уровнем тестостерона, выраженностью атеросклероза и кардиоваскулярной патологией (Phillips et al., 1994; English et al, 2000; Sieminska L. et al., 2003). При наличии АГ, ожирения, ишемической болезни сердца уровень тестостерона на 10-15% ниже, чем у здоровых людей того же возраста (Верткин А.Л. и соавт., 2006; Gray A. et al., 1991; Allan С.А. et al, 2006). В ряде крупных исследований показана тесная взаимосвязь андрогенного дефицита и метаболического синдрома у мужчин (Simon D. et al, 1997; Chen RY et al, 2006).

В работе Phillips et al. (1994г.) была получена корреляция между уровнем свободного тестостерона и степени окклюзии коронарных артерий. Sieminska L. et al. (2003г.) доказали, что уровень свободного тестостерона достоверно ниже у пациентов с коронарным атеросклерозом, а в исследовании Muller М. et al (2004г.) было выявлено, что концентрация свободного тестостерона находится в обратном соотношении с увеличением толщины «интима-медиа» сонной артерии.

Между тем, по данным Массачусетского Исследования Старения Мужчин (Massachusetts Male Aging Study - MMAS), концентрация общего тестостерона снижается с 30-35-летнего возраста на 0,8%, а биодоступного тестостерона - на 23% в год, что приводит к патологическим изменениям во многих органах и тканях, сопровождается снижением качества жизни (Vermeulen A., Kaufman J.M., 2002).

В настоящее время широко обсуждается вопрос о механизмах развития атеросклероза и инсулинорезистентности, при этом центральная роль в инициировании и прогрессировании данных процессов отводится воспалению (Ikonomidis et al, 1999; Tommasi et al, 1999; Libby et al, 2002; Hotamisligil G.S. 2004 Jennifer K. Pai, 2004).

Цитокины вызывают локальную воспалительную реакцию в стенке артерии, что, в свою очередь, приводит к апоптозу гладкомышечных клеток, деградации фибрина и разрыву бляшки. Кроме того, показано, что индекс массы тела, содержание триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой плотности и глюкозы независимо взаимосвязаны с уровнями воспалительных маркеров (Aronson D., 2004; Florez Н. et al, 2006). За период с 1991 по 2002 гг. проведен ряд экспериментальных исследований (Araneo et al, 1991; Li et al, 1993; Chao et al, 1995; Kanda et al, 1996; Dalai et al, 1997; D Agostino et al, 1999; Gornstein et al, 1999; Hatakeyama et al, 2002), выявивших снижение уровней воспалительных маркеров (фактора некроза опухолей-альфа - TNF-a, интерлейкинов: IL-6, IL-1, у-интерферона) в крови при введении андрогенов.

Таким образом, накопленные данные указывают на тесную взаимосвязь между снижением уровня тестостерона и прогрессированием атеросклероза. Можно также прогнозировать позитивное влияние андрогенотерапии на течение кардиоваскулярной патологии, маркером которого помимо клинических данных могут служить динамическое исследование воспалительных цитокинов.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ:

Определить влияние тестостерона ундеканоата на качество жизни и факторы кардиоваскулярного риска у мужчин с дефицитом андрогенов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить андрогенный статус у мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

2. Выявить влияние терапии тестостероном ундеканоатом на клинические проявления андрогенного дефицита и качество жизни мужчин с высоким кардиоваскулярным риском.

3. Оценить переносимость и безопасность терапии тестостерона ундеканоатом и ее влияние на уровень воспалительных цитокинов у мужчин с метаболическим синдромом.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

Показано, что в отличие от здоровых лиц, у которых в подавляющем большинстве был нормальный уровень тестостерона, при сердечнососудистой патологии (АГ, ИБС, СД, ожирение и их сочетание) вне зависимости от возраста гипогонадизм выявляется почти в 2/3 случаев. В худшем положении оказываются больные с висцеральным ожирением в сочетании с сахарным диабетом типа 2, у которых частота андрогенного дефицита достигает почти 100%.

Впервые в рамках плацебо-контролируемого исследования убедительно доказано, что терапия тестостероном ундеканоатом уже к 30-й неделе у всех пациентов на фоне нормализации концентрации общего и свободного тестостерона сопровождается уменьшением клинических проявлений андрогенного дефицита, улучшением показателей эректильной функции и, как следствие, значительным повышением показателей качества жизни.

Восстановление дефицита андрогенов способствовало улучшению параметров жирового и липидного обменов. Так, под влиянием тестостерона ундеканоата объем талии уменьшился в среднем на 5 см. Уровень общего холестерина и триглицеридов уменьшился, соответственно, на 1,8 ммоль/л и на 0,6 ммоль/л, а значения ЛПВП - повысились в среднем на 0,32 ммоль/л.

Впервые в контролируемом исследовании было показано, что у пациентов с метаболическим синдромом исходно имеется высокий уровень основных маркеров воспаления. В этой ситуации применение тестостерона ундеканоата способствовало снижению уровня С-реактивного протеина более чем в 2 раза, уровня интерлейкина-6 и фактора некроза опухолей альфа -в 1,2 раза. Это позволяет полагать, что тестостерон обладает самостоятельным противовоспалительным действием, реализация которого может иметь ведущее значение в снижении кардиоваскулярного риска у пациентов с метаболическим синдромом.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

Показано, что у мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в особенности в сочетании с висцеральным ожирением имеется высокая частота приобретенного андрогенного дефицита.

Терапия тестостероном ундеканоатом уже к 30-й неделе у всех пациентов наряду с нормализацией уровня половых гормонов обеспечивает снижение индекса массы тела, способствует увеличению показателей как физического, так психического компонентов качества жизни, улучшению эректильной функции.

Терапия андрогенного дефицита тестостероном ундеканоатом при соблюдении противопоказаний безопасна и хорошо переносится.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Лечение приобретенного андрогенного дефицита у мужчин с метаболическим синдромом с помощью тестостерона ундеканоата не только эффективно, но и патогенетически необходимо для снижения высокого кардиоваскулярного риска.

2. Применение тестостерона ундеканоата у мужчин с метаболическим синдромом и приобретенным дефицитом андрогенов безопасно и хорошо переносится.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД

Соискателем самостоятельно осуществлялся набор 300 пациентов, их клиническое обследование, интерпретация, биохимических и гормональных показателей, заполнение соответствующих и специально разработанных для данного исследования учетных форм и клинических карт, а также статистическая обработка полученных данных.карт. Впервые отечественным автором проведена работа по изучению влияния пролонгированного препарата тестостерона на факторы кардиоваскулярного риска, в том числе на маркеры воспаления. Весь анализ результатов исследования был самостоятельно проведен, обобщен и представлен в работе.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ: Результаты диссертации внедрены в работу терапевтических, кардиологических отделений ГКБ №50 Департамента здравоохранения города Москвы, в практику ФГУ Эндокринологического Научного центра Росмедтехнологий, а также в учебно-педагогический процесс со студентами и слушателями ФПДО на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии МГМСУ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ: Материалы диссертации были доложены и обсуждены на Научно-образовательном форуме «Кардиология-2006», «Кардиология-2007» (Москва, 2006, 2007), на 5-м международном конгрессе «The Aging Male» (Зальцбург, 2006), на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2006),

3-м Российском научном форуме «Мир людей с ограниченными возможностями» (Москва, 2006), 1-м Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006), на V Всероссийском форуме «Мужское здоровье и долголетие» (Москва, 2007), на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), на XXIX Итоговой конференции молодых ученых МГМСУ (14.03.07), на 1-м Европейском конгрессе «The

Aging Male» (Варшава, 2007), а также на совместной межклинической конференции сотрудников кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии МГМСУ и отделения андрологии Эндокринологического научного центра (Москва, 3 мая 2007 г.).

ПУБЛИКАЦИИ:

1. Хайбулина Э.Т., Ермачек Е.А., Полупанова Ю.С., Аринина Е.Н., Верткин А.Л., Дашдамиров А.Х. Роль дефицита половых гормонов у мужчин в патогенезе и'лечении нарушений сексуальной функции. // Сборник трудов, посвященный 50-летию ГКБ №50 г. Москвы «Актуальные вопросы клинической медицины». - Москва, 2005. — Т.1. — С.133- 139.

2. Верткин А.Л., Колосова Е.С., Полупанова Ю.С., Аринина Е.Н., Удовенко Е.В., Кондрашкина О.В. Информированность врачей различных специальностей об эректильной дисфункции, эпидемиология, методы коррекции в общесоматической практике. // Медицинский форум «Здоровый мир»: Сборник трудов. - Ростов-на-Дону, 2005. - С.51 — 52.

3. Верткин А.Л., Аринина Е.Н., Колосова Е.С. Андрогенный дефицит у мужчин с терапевтической патологией. // Медицинский форум «Здоровый мир»: Сборник трудов. - Ростов-на-Дону, 2005. - С. 54.

4. Хайбуллина Э.Т., Полупанова Ю.С., Колосова Е.С., Аринина Е.Н. Роль дефицита андрогенов в патогенезе эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом. // Международный медицинский журнал. - 2005. - Т.Н. - №4. - С. 38 - 41.

5. Верткин А.Л., Аринина Е.Н., Колосова Е.С., Полупанова Ю.С., Моргунов Л.Ю. Возрастной гипогонадизм у пациентов в клинике внутренних болезней. // Андрология и генитальная хирургия. Сборник трудов Международного конгресса по андрологии (приложение к журналу). - Сочи, 24-26 мая 2006г. - С.10 - 11.

6. Аринина Е.Н., Колосова Е.С., Моргунов Л.Ю. Кардиоваскулярная патология и дефицит андрогенов. // Терапевт. - 2006. - №4. - С.53 - 60.

7. Аринина Е.Н., Колосова Е.С. Кондрашкина О.В. Тестостерон и неэндокринная патология. // Терапевт. - 2006. - №6. - С. 69 - 74.

8. Верткин А.Л., Моргунов Л.Ю., Аринина Е.Н., Колосова Е.С. Дефицит тестостерона и соматическая патология. // Лечащий врач. - 2006. - №10. -34-41.

9. Верткин А.Л., Аринина Е.Н., Моргунов Л.Ю., Калинченко С.Ю., Кривцова Е.В., Колосова Е.С. Метаболический синдром у мужчин: реальные взаимосвязи и рациональные подходы к фармакотерапии. // Фарматека. - 2006. - №17 (132). - С. 43 - 47.

10. Аринина Е.Н., Колосова Е.С. Влияние тестостерона ундеканоата на факторы кардиоваскулярного риска и качество жизни у мужчин с андрогенным дефицитом. // Труды XXIX итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ. - Москва, 2007.- С. 19-21.

11. Верткин А. Л., Аринина Е.Н., Моргунов Л.Ю., Колосова Е.С., Полупанова Ю.С. Сексуальное здоровье кардиопациента: новые представления и реальная помощь. // Медицинский совет. - 2007. - №1. — С. 36-39.

12. Верткин А.Л., Моргунов Л.Ю., Наумов А.В., Аринина Е.Н., Горулева Е.И., Руденко Л.А., Банникова Н.Б., Полупанова Ю.С., Халваши Р.З. Эффективность тестостерона в комплексной терапии пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. // Врач. — 2007. -№4. - С.75-78.

13. Моргунов Л.Ю., Аринина Е.Н., Наумова А.В., Полупанова Ю.С. Возможности коррекции кардиоваскулярной патологии у мужчин с возрастным дефицитом андрогенов. // Терапевт. - 2007. - №3-4. - С.64-68.

14. Vertkin A.L., Arinina E.N., Kolosova E.S., Polupanova Y.S. Clinical consequences of hypogonadism in non-gonadal disease (Клинические проявления гипогонадизма при неэндокринных заболеваниях). // The Aging Male. - 2006. - Vol.9. - №1. - P. 57.

15. Vertkin A.L., Arinina E.N., Miller A.M., Polupanova Yu.S. The influence of age, somatic pathology, and pharmacotherapy on the androgenic status in males. (Влияние возраста, соматической патологии и фармакотерапии на андрогенный статус мужчин) // The Abstracts of 4th International Conference «Androgens in Active Ageing», London, 2004. - P. 54.

16. Vertkin A.L., Arinina E.N., Kolosova E.S., Polupanova Y.S., Rudenko L.V. Androgen Deficiency in males with cardiovascular diseases. (Андрогенный дефицит у мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями) // The Abstracts of 1st European Congress on the Aging Male, Warsaw, Poland, 2007. - P.55.

17. Arinina E.N., Tishova Y.A., Saad F., Kalinchenko S.Y. Effect of testosterone treatment on inflammatory markers in men with Late-Onset Hypogonadism (LOH) and Metabolic Syndrome (MS). (Эффект лечения тестостероном на уровень воспалительных маркеров у мужчин с возрастным гипогонадизмом и метаболическим синдромом). // The Abstracts of 1stEuropean Congress on the Aging Male, Warsaw, Poland, 2007. -83.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ:

Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и практических рекомендаций, а также библиографии, содержащей 33 отечественных и 184 зарубежных источников. Диссертация изложена на 106 страницах машинописного текста, иллюстрирована 13 таблицами, 16 рисунками.

выводы

1. Приобретенный андрогенный дефицит и эректильная дисфункция у кардиологических больных диагностируется в 70% случаев, что многократно больше, чем у здоровых лиц. Особенно в худшем положении находятся пациенты при сочетании ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, сахарного диабета типа 2 с висцеральным ожирением, среди которых эти нарушения выявляются в 98% случаев.

2. Способом коррекции приобретенного дефицита андрогенов и эректильной дисфункции является терапия тестостероном ундеканоатом, которая в интервале 18-30 недель обеспечивает нормализацию концентрации общего и свободного тестостерона, уменьшает клинические проявления андрогенного дефицита, улучшает эректильную функцию и качество жизни.

3. Восстановление андрогенного статуса сопровождается уменьшением выраженности висцерального ожирения, концентрации общего холестерина и триглицеридов, повышением содержания липопротеидов высокой плотности.

4. При сочетании метаболического синдрома с гипогонадизмом имеет место значительное повышение уровней CRP, IL-6 и TNF-a, являющихся маркерами повышенного кардиоваскулярного риска. Терапия тестостерона ундеканоатом приводит к снижению этих показателей, что следует учитывать при создании индивидуализированных программ профилактики и лечения сердечнососудистых заболеваний.

5. Терапия андрогенного дефицита тестостерона ундеканоатом при соблюдении противопоказаний безопасна и хорошо переносится.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем пациентам мужского пола с метаболическим синдромом рекомендуется оценка клинических симптомов андрогенного дефицита по шкале AMS и определение уровня тестостерона в крови.

2. При диагностике андрогенного дефицита необходимо осуществить консультацию уролога и эндокринолога, и при отсутствии противопоказаний назначать терапию, направленную на коррекцию андрогенного дефицита.