Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Особенности течения и медикаментозной терапии метаболического синдрома у мужчин

На правах рукописи

¿3-

САЛАСЮК Алла Сергеевна

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У МУЖЧИН

14.01.04 Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

и НОЯ 2№

Волгоград 2013

005538067

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Недогода Сергей Владимирович

Официальные оппоненты: Чесникова Анна Ивановна,

доктор медицинских наук, профессор,

ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, профессор кафедры внутренних болезней с основами физиотерапии №1, профессор кафедры

Лопатин Юрий Михайлович,

доктор медицинских наук, профессор,

ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университета Минздрава России, кафедра кардиологии с функциональной и лабораторной диагностикой ФУВ, зав. кафедрой

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет им. В. И. Разумовского» Минздрава России, г. Саратов

Защита состоится «. $у> декабря 2013 г. в /¿^^тасов на заседании диссертационного совета Д 208.008.08 при ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университег» Минздрава России по адресу: 400131, г. Волгоград, площадь Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Автореферат разослан « /У 2013 г.

/Ма

Ученый секретарь диссертационногСГсовета ' /Магницкая Ольга Валерьевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы и степень ее разработанности

Вопросы профилактики, диагностики и лечения метаболического синдрома (МС) у мужчин представляют собой актуальную медико - социальную проблему (И. И. Дедов, 2011; М.Н.Мамедов,2012). Распространенность МС среди мужчин старше 40 лет в РФ - примерно 20% (Ю.П. Никитин, 2012; С. А. Шальнова, 2012). Особый интерес клиницистов к изучению особенностей течения и терапии МС у мужчин связан с появлением сведений о значимых тендерных различиях в патогенезе, клинических проявлениях и подходах к лечению данного заболевания (О. Ни, е! а1., 2013).

Ключевым моментом тендерных различий в патогенезе МС является тот факт, что у мужчин, вне зависимости от возраста, его развитие связано с низким уровнем андрогенов и наличием эректиль-ной дисфункции (ЭД). (М.А. Когай, 2011). Результаты последних исследований позволяют считать заместительную гормональную терапию (ЗГТ) одним из важнейших компонентов комплексной терапии этого заболевания у мужчин (И.И. Дедов, С.Ю. Калинченко, л др., 2010; А. Л. Верткин, 2013). Однако на сегодняшний день отсутствует единое мнение о времени инициации и продолжительности ЗГТ, ее совместимости с традиционными методами лечения МС. Во многих исследованиях по этой проблеме была продемонстрирована отчетливая связь между МС, факторами риска сердечно -сосудистых заболеваний (ССЗ), андрогенным дефицитом и ЭД. (Я. 81е11аЮ, й а1., 2000; в-Ни ег а1„ 2013; V. КиреНап й а1., 2013; С.Ю. Калинченко, 2011; А.Л. Верткин, 2013; С.И.Гамидов, 2011). Одновременно с этим доказано, что функция эндотелия и уровень андрогенов у мужчин критически взаимосвязаны (Бкх^азйегпа С., 2013; 1лао С. Н. с1 а1., 2013).

Однако роль андрогенного дефицита и эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании МС остаются малоизученными и нуждаются в исследовании. Стремительное увеличение распространённости МС, проблема полипрагмазии в его терапии (¡3. Ошпс1у, 2012; Тга1зЬ А. М. й а!., 2013) обусловливают необходимость поиска эффективных современных подходов к лечению данного заболевания.

Цель исследования

Разработать оптимальный путь фармакологической коррекции компонентов метаболического синдрома у мужчин при ЗГТ и гипотензивной терапии.

Задачи исследования

1. Изучить особенности течения МС у мужчин, оценив состояние андрогенного статуса, упруго-эластических свойств сосудистой

стенки, эндотелиальной функции, эректильной функции (ЭФ) и психоэмоционального состояния.

2. Оценить эффективность и безопасность различных комбинаций тестостерона ундеканоата, вилдаглиптина и метформина на компоненты МС, включая артериальное давление, антропометрические, биохимические и гормональные показатели, ЭФ, жесткость сосудов и эндотелий, качество жизни.

3. Оценить влияние различных режимов гипотензивной терапии на компоненты МС, андрогенный статус, упруго-эластические свойства сосудов, эндотелиальную функцию, ЭФ и психо-эмоциональное состояние пациентов.

4. Разработать алгоритм оптимальной медикаментозной терапии метаболического синдрома у мужчин.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная сравнительная оценка особенностей течения МС у мужчин, частоты ассоциации МС и андрогенного дефицита, степени корреляции данных состояний с артериальной ги-пертензией (АГ), жесткостью сосудистой стенки, состоянием эндотелия, метаболическими и гормональными нарушениями, частотой выявления ЭД и психо-эмоциональных нарушений у пациентов.

Выявлено, что снижение уровня андрогенов в большей мере зависит от степени абдоминального ожирения (АО), чем от возраста. Выявлена взаимосвязь уровня тестостерона (Т) с уровнем С-пепти-да, степенью дислипидемии, степенью повышения АД и состоянием сосудистой стенки. Показано, что низкие уровни липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в сочетании с андрогенным дефицитом сопровождаются повышением частоты встречаемости депрессии. Комплексная терапия тестостерона ундеканоатом, вилдаглиптином и мет-формином показала высокую эффективность и безопасность при лечении пациентов с МС, ЭД и андрогенным дефицитом. Применение небиволола приводит к эффективному снижению АД и положительно влияет на уровень андрогенов, ЭФ, качество жизни у данной категории пациентов.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. В результате исследования получены данные об особенностях течения МС у мужчин, включающие нарушения липидного, углеводного и пуринового обмена, гипоандрогению и ЭД, увеличение жесткости сосудов, эндотелиальную дисфункцию, психо-эмоциональные нарушения. Выявлены патогенетически обоснованные медикаментозные пути коррекции компонентов МС.

2. Показано, что назначение ЗГТ при андрогенном дефиците приводит к увеличению эффективности гипотензивной терапии у пациентов.

3. Пациентам с МС и андрогенным дефицитом при АО и выраженных нарушениях углеводного обмена (УО) рекомендовано назначение комбинированной терапии препаратами тестостерона, вилдаг-липтином и метформином.

4. Пациентам с МС, ЭД и андрогенным дефицитом при отсутствии достижения целевого АД по данным суточного мониторирова-ния АД (СМАД), в качестве гипотензивной терапии рекомендовано назначение небиволола.

5. Всем пациентам с МС в качестве базовой терапии рекомендовано назначение метформина в стандартной дозировке.

Методология исследования

Выполнение научной работы состояло из 2 этапов - теоретического и экспериментального. Теоретический этап исследования посвящен сбору и анализу литературных данных об особенностях течения МС у мужчин, а также о целях и результатах использования ЗГТ для лечения андрогенного дефицита у мужчин с МС. Эмпирический этап выполнен с применением двух базовых гносеологических методов - научного наблюдения и эксперимента. Задачей научного наблюдения стало изучение особенностей течения МС у мужчин. В ходе экспериментального этапа проведена оценка антропометрических и метаболических параметров у пациентов с МС, а также сравнение эффективности различных вариантов медикаментозной терапии в изучаемых условиях. Планирование и проведение экспериментальной части было основано на принципах биоэтики и Качественной Клинической Практики. Выводы сделаны на основании результатов, полученных в ходе наблюдений и экспериментов и обработанных методами статистики.

Положения, выносимые на защиту

1. МС у мужчин характеризуется выраженными нарушениями липидного, углеводного и пуринового обмена, гипоандрогенией, значимым снижением эластичности сосудистой стенки и эндотелиаль-ной функции, ухудшением психо-эмоционального статуса.

2. Комбинированная терапия препаратами тестостерона, инкре-тинами и метформином высокоэффективна и безопасна при лечении пациентов с МС, препараты обладают взаимопотенцирующим действием. Метформин является базисным препаратом в терапии МС. Назначение вилдаглиптина при МС рекомендовано при выявленных нарушениях пищевого поведения.

3. Коррекция андрогенного дефицита играет существенную роль в увеличении эффективности гипотензивной терапии у пациентов.

4. У мужчин с МС и ЭД для лечения АГ рекомендовано применение небиволола ввиду положительного влияния на уровень андроге-нов, упруго-эластичные свойства сосудов, эндотелиальную функцию и психоэмоциональное состояние пациентов.

Степень достоверности її апробация результатов

Достоверность полученных результатов обеспечена использованием достаточного числа наблюдений, формированием однородных по клинико-демографическим характеристикам групп наблюдения, сравнения и контроля, использованием современных методов лабораторных и инструментальных исследований, а также методов статистической обработки данных. Полученные данные полностью согласуются с опубликованными ранее результатами исследований со сходными целями и задачами. Материалы диссертации были представлены в виде докладов и обсуждены на II областной научно-практической конференции врачей-эндокринологов в рамках XXIV специализированной выставки «Медицина и здравоохранение» (Волгоград, 2013), Дне эндокринолога «Мужское и женское бесплодие» (Волгоград, 2013).

По теме диссертации опубликовано 8 статей, отражающие основное содержание работы, в том числе 7 в журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных материалов диссертационных исследований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объем материала и методы исследования

В основу работы положены клинические наблюдения и исследования, выполненные на базе кафедры терапии и эндокринологии ФУВ (зав. кафедрой, профессор C.B. Недогода) с 2010 по 2012 год. Общее число обследованных пациентов - 130 человек, подписавших одобренное РНЭК информированное согласие. Из них 120 пациентов с МС согласно критериям IDF (2005 год), АГ 1-2 ст., уровнем общего тестостерона < 12нмоль/л, в возрасте 44,5±4,9 лет. Восемьдесят пациентов этой группы в возрасте 45,2±4,8 лет достигли целевых уровней АД, сорок пациентов в возрасте 43,7±4,9 лет не достигли целевых уровней АД на стабильной монотерапии любым классом анти-гипертензивных препаратов. Десять пациентов без выявленных метаболических нарушений в возрасте 42,4+6,8 лет рассматривались в качестве группы контроля.

Всем пациентам проводился клинический осмотр, импедансо-метрия, (OMRON BF400), анкетирование с помощью стандартизированных опросников (AMS, МИЭФ-5, шкала тревоги Teylor, шкала депрессии Бэка, SCL-90-R, субтесты Векслера 5 и 7). Пищевое поведение оценивалось с помощью анализа пищевых дневников. Оценивался общий, биохимический (общий холестерин (ОХ), триглицери-ды (ТГ), липопрагеиды низкой плотности (ЛПНП), ЛПВП, глюкоза,

С-пептид, мочевая кислота (МК), простат-специфический антиген (ПСА)) и гормональный (лютеинизирующий гормон (ЛГ), тиреогроп-ный гормон (ТТГ), пролактин) анализ крови. Уровни общего тестостерона и секс-стероидсвязывающего глобулина (СССГ) исследовались на автоматическом анализаторе "IMMULITE 1000". Забор крови производился трижды с интервалом 20 мин, фиксировался самый низкий показатель. Фракции тестостерона определялись расчетным методом на http://issam.ch/freetesto.htm. Оценка состояния сосудистой стенки (скорость пульсовой волны на каротидно-феморальном участке (СПВкф), центральное систолическое АД (цСАД), индекс аугментации (Alx)) осуществлялась на аппарате SphygmoCor (AtCor Medical, Австралия), толщину комплекса интима-медиа сонной артерии (ТИМ CA) и поток-зависимую вазодилатацию (ПЗВД) на плечевой артерии определяли на аппарате ProSound а7 (Aloka, США). При назначении гипотензивной терапии проводили СМАД с помощью BR-102 plus (Schiller AG, Германия).

Для изучения влияния различных режимов терапии было проведено открытое проспективное сравнительное исследование в параллельных группах общей продолжительностью 30 недель. Рандомизация пациентов проводилась методом конвертов. Было включено 120 пациентов, составивших 6 групп.

Пациенты с MC, уровнем общего тестостерона < 12 нмоль/л, АГ 1-2 ст., достигших целевых уровней АД (80 человек) были распределены на 4 группы.

Пациенты группы Небидо+Галвусмет в возрасте 44,8=5,2 лет получали тестостерона ундеканоат (Небидо, Bayer Pharma) в/м 1000 мг исходно, через 6 и 18 недель и вилдаглиптин/метформин (Галвусмет, Novartis Pharma Stein) 50/1000мг 2 раза в сутки. Пациенты группы Небидо+Метформин в возрасте 45,1±6,4 лет - тестостерона ундеканоат (Небидо, Bayer Pharma) 1000 мг по той же схеме и метформин (Глюкофаж, MerckSante) 1000мг 2 раза в сутки. Пациенты группы Галвусмет в возрасте 43,4±6,8 лет получали вилдаглиптин/метформин (Галвусмет, Novartis Pharma Stein) 50/1000мг 2 раза в сутки. Пациенты группы Метформин (Глюкофаж, Merck Santé) в возрасте 45,5±2,4 лет - метформин 1000 мг 2 раза в сутки.

Пациенты с диагнозом MC, уровнем общего тестостерона <12 нмоль/л, АГ 1-2 ст, не достигшие целевых уровней АД (40 человек) были поделены на две группы:

Пациенты группы Небиволол в возрасте 43,4±5,8 лет получали небиволол (Бинелол, BELUPO) 5 мг 1 раз в сутки, при недостижении целевого АД на 4 неделе - 7,5мг. Пациенты группы Валсартан в возрасте 43,5±5,3 лет - валсартан (Валз, Actavis) 80 мг 1 раз в сутки, доза могла быть увеличена до 120 мг.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета программ STATISTICA 10.0,«Stat Soft, Inc» и Microsoft Excel 2010. Проверка нормальности распределения проводилась методом Колмогорова-Смирнова с поправкой Лиллиефор-са. Непрерывные количественные данные выражались в виде M±SD, где M - среднее арифметическое, a SD - среднеквадратическое отклонение. Для сравнения двух независимых групп использовали t-критерий Стьюдента. Корреляционный анализ проводился с использованием коэффициента линейной корреляции Пирсона. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинико-демографическая характеристика сравниваемых групп представлена в таблице 1.

Таблица 1. Клинико-демографнческая характеристика сравниваемых групп

Показатель Пациенты с МС, Группа контроля,

п=120 п=10

Возрастает 44,47+4,86 42,38+6,80

Вес,кг 105,78+24,00* 86,69+15,46

ОТ,см 114,05+15,30* 90,25+9,02

ИМТ,кг/м2 33,48+6,78* 26,52+1,98

%жм 34,17+6,19* 26,56+5,27

ОТ/ОБ 1,03+0,07* 0,93+0,08

АМБ, баллы 45,50+8,57* 21,25+5,16

МИЭФ-5, баллы 15,43+2,78* 23,12+2,12

Общий Т,нмоль/л 9,34+2,24* 15,70+1,76

СССГ,нмоль/л 28,14+12,66* 24,16+10,29

САД офисное,мм рт ст 141,84+9,63* 127,5+12,00

ДАД офисное,мм рт ст 88,19+6,06 83,38+5,53

ЧСС, уд в мин 71,87+8,28* 62,88+6,36

Примечание: * - р<0,05 в сравнении с группой контроля.

При анализе антропометрических показателей выявлено, что у мужчин с МС их средние значения превышали нормы для данной возрастной и половой группы и были достоверно выше, чем в группе контроля. Показатель окружности талии (ОТ) у лиц с МС составил 114,1+15,Зсм. (Рис.1.)

I Контроль , Пациенты с МС

Рис. 1. Сравнение антропометрических показателей мужчин с МС и группы контроля.

Примечание: * - р<0,05 в сравнении с группой контроля

При исследовании андрогенного статуса у пациентов с МС выявлено достоверное снижение уровня всех фракций тестостерона по сравнению с группой контроля, обусловленное нормо- или гипогонадог-ропным вторичным гипогонадизмом, развившимся на фоне АО. Уровень общего тестостерона у пациентов с МС на 48% ниже, чем в контрольной группе (9,34+2,2 против 17,70+1,76 нмоль/л). Биодоступный и свободный Т у пациентов с МС также были снижены (Рис. 2).

Л>

У

# <4

.<4

сТ

,6Г

сУ

Рис. 2. Различия гормональных показателей у мужчин с МС и в группе контроля, (%).

Примечание: * - р<0,05 в сравнении с группой контроля

Уровень ПСА достоверно не отличался между группами, корреляция между уровнем ПСА и андрогенным статусом огсутствовала. Уровень ПСА коррелировал с возрастом пациентов (г=0,4248, р=0,049).

Показатели офисного САД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) оказались достоверно выше у мужчин с МС по сравнению с контролем (САД - на 11 %, диастолическое АД (ДАД) - на 5,8%, ЧСС на 14%,(р<0,05)). (Рис. 3.)

Группы достоверно различались по показателям, отражающим упруго-эластичные свойства сосудистой стенки и эндотелиальную функцию. СПВкф у пациентов с МС превышала контрольные значения на 14%(р<0,05), А1х на 85% (р<0,05). Снижение эндотелиальной функции у пациентов с МС по сравнению с контролем составило более 50% (р<0,05). Корреляционный анализ показал наличие сильной взаимосвязи между уровнем свободного Т и ПЗВД (г=0,6258, р=0,004). Показатель ТИМ, хотя был достоверно выше в группе пациентов с МС, у большинства пациентов (87%) не превышал референсных значений по полу и возрасту (Рис. 3.).

САД ДАД

офш-ж*.»» •»фн.тн.чм 'К С. уд г.

[1! С1 р> сг ЛЕИ» ¡НМ.мм С1Ш.ММ/С ШВД,% А1Х

Рис. 3. Различия показателей АД, ЧСС и состояния сосудистой стенки в группах, (%).

Примечание: * - р<0,05 в сравнении с группой контроля

Была выявлена сильная отрицательная взаимосвязь уровня биодоступного Т и показателей САД (г= -0,8095,р=0,0001) и ДАД (г= -0,4027,р=0,006).

Все пациенты с МС характеризовались выраженными нарушениями липидного обмена. Уровень ЛПНП был в среднем на 41% (р<0,05), ТГ на 37% (р<0,05) выше, чем у здоровых субъектов, ЛПВП снижен на 23,9% (р<0,05). В структуре дислипидемий наиболее часто встречались: уровень ЛПНП выше 2,5 ммоль/л — у 91 (76%) пациентов, уровень ЛПВП ниже 1,0 ммоль/л - у 88 (73%), гипертриглице-ридемия - у 68 (57%) пациентов. У подавляющего числа пациентов уровень ОХ был выше 4,5 ммоль/л - 110 респондентов (92%) (Рис.4.).

Результаты изучения уровня МК показали, что у большинства пациентов с МС выявлено значимое ее повышение по сравнению с груп-

пой контроля, в среднем на 16% (р<0,05). Уровень глюкозы натощак был выше на 22,3% (р<0,05) у больных с МС по сравнению с группой контроля, независимо от наличия или отсутствия у них АГ (Рис.4.)

^ ^ ^ ^ ^ ^

- -*- ......—-'---■- - -........ш-.................шш ...............-......................................................

у

Рис. 4. Различия биохимических показателей в группах, (%).

Примечание: * - р<0,05 в сравнении с группой контроля

Не было выявлено достоверной связи между уровнем общего тестостерона и возрастом (1=0,1683) у пациентов с МС, уровень Т коррелировал с индексом массы тела (ИМТ) (г= -0,45, р=0,012) и ОТ (г= -0,55, р=0,023). В прямой связи с С-пептидом находилось САД (г=0,6732, р=0,016), ДАД (г=0,6274, р=0,03) и СПВ (г=0,7692, р=0,003). Выявлена отрицательная корреляция С-пептида с биодоступным Т (г= -0,6221, р=0,031). Обнаружена достоверная связь между общим тестостероном, ЛПВП и уровнем депрессии (Таблица 2).

Таблица 2. Взаимосвязь между общим Т, ЛПВП и уровнем депрессии у мужчин с МС

Общий Т ЛПВП Уровень депрессии

Общий Т - 0,521690 -0,633083

ЛПВП 0,521690 - -0.815319

Шк.Бека -0,633083 -0,815319 -

После курса терапии согласно дизайну исследования изучили влияние различных режимов лечения на компоненты МС. В группах ЗГТ наблюдалось сопоставимое достоверное снижение веса, эффект комбинаций был сопоставим - 15% (р<0,05) в группе Небидо + Гал-вусмет, 13% (р<0,05) в группе Небидо + Метформин. В обеих группах наблюдалось достоверное уменьшение ОТ. В группе Галвусмет снижение веса составило 8% (р<0,05), в группе метформина оно было недостоверным. На гипотензивной терапии изменения массы тела, ОТ и % жировой ткани не отличались от такового у группы контроля (Рис. 5.)

о -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 -16

1!ЛП. "о жнроБон об.см КГ/м2 массы

1т I I 8 ш» 1 |

8 I.......................§

|

Ч Небндот Галвусмет

Небвдсн-Метформяя

® Метформин

^ Небнволол

и Взлсартан

Рис. 5. Динамика антропометрических показателей на различных режимах терапии, (%).

Примечание: * - р<0,05 в сравнении с группой контроля

Снижение С-пептида в группе Небидо+Галвусмет достигло 49,6% (р<0,05), в остальных группах было менее выраженным. Комбинированная терапия препаратами Т и вилдаглиптина, по сравнению с монотерапией метформином и гипотензивной терапией, приводила к более значимому снижению ТГ/ЛПВП-на 39,1 % (р<0,05), 40,9% (р<0,05) и 39,7% (р<0,05) в группах Небидо+Галвусмет, Небидо+Мет-формин и Галвусмет соответственно. Динамика соотношения ОТ/ окружности бедер (ОБ) в группе Небидо + Галвусмет составила 7,5% (р<0,05).У 22,5% пациентов, получающих ЗГТ, в конце наблюдения ОТ/ОБ достигло нормальных значений (Рис. 6.).

С- пептид .МП'МД

ОТ/ОБ

-10 V

-15 !•'

-20 } "'

-25 | "

-30 |

■ Яебидо+ Галвусмет

Н«5идоI Метфор.мвн

■ Гала>смет

Рис. 6. Влияние различных режимов терапии на С-пептид, ТГ/ЛПВ11, ОТ/ОБ, (%).

Примечание: * - р<0,05 в сравнении с группой контроля

Оценка влияния различных режимов терапии на биохимические показатели выявила, что в группе Небидо+Галвусмег наблюдалось достоверное снижение ОХ на 12% (р<0,05), ТГ на 18% (р<0,05) и ЛПНП на 16% (р<0,05). В группе Небидо+Метформин снижение было сопоставимым. В группах Гапвусмет и Метформин к концу терапии отмечено клинически малозначимое изменение показателей липид-ного спектра без достоверных различий между группами. Гипотензивные препараты вызвали достоверное, но клинически малозначимое снижение данных показателей. Прирост уровня ЛПВП в группах ЗГТ был наибольшим (около 35% (р<0,05)), остальные группы значимо не различались между собой по влиянию на данный показатель (Рис. 7.).

Снижение уровня МК в группе Небидо+Галвусмет и Небидо+-метформин составило 20.7% (р<0,05) и 18,3% (р<0,05) соответственно. В группе валсартана - 14,7% (р<0,05) против 6,7% (р<0,05) в группе небиволола. В остальных группах значимых изменений не выявлено. При исследовании гликемии натощак во всех группах отмечено достоверное, клинически маловыраженное снижение уровня глюкозы, в группах гипотензивной терапии эта тенденция сохранялась.

г.. 43, ЛПНП.

ЛПВП.

Сахар

с . 4.

ММ'ОЛЛ я

иХ.ебюс Гаггвусь-г

О -10

1 ГрвГ*1 1 щуш «С т*—"*»- |

I ! ! 1 у! [--......*..................................1

—................................... ;; нрймдо -

Мсгфорыни

■—................-.....—..........яявуомэт

ГИрГврГ^

^ * .......................*............ §§Мсгфор1-яиг

йШебИВОЛОЛ £3 Каяс аргал

Рис. 7. Влияние сравниваемых режимов терапии на липиднын, углеводный и пуриновый обмен у пациентов с МС, (%).

Примечание: * - р<0,05 в сравнении с группой контроля

Анализ влияния терапии на показатели АД, ЧСС и состояние сосудистой стенки проводился отдельно в группах, получавших исследуемые гипотензивные препараты, и в группах с исходно достигнутым целевым АД.

В группах с исходно достигнутым целевым АД достоверных различий по влиянию на АД и ЧСС не обнаружено, однако в связи с

клинической необходимостью трём пациентам проводилась коррекция доз и двум пациентам группы Небидо+Галвусмет - отмена анти-гипертензивных препаратов. В группах Небидо+Метформин и Гал-вусмет коррекция дозы потребовалась 1 пациенту в каждой группе. Оценка влияния на эндотелиальную функцию показала, что все режимы терапии способствовали ее улучшению. В группе Галвусмет увеличение ПЗВД отмечалось с 3-го месяца лечения, к концу терапии - 31,2% (р<0,05). В группе Небидо+Галвусмет ПЗВД достоверно улучшалась через месяц терапии и к концу исследования увеличилась на 54,2% (р<0,05). На терапии Небидо+Метформин наблюдали сходную динамику - 39,7% (р<0,05). На монотерапии метформином показано улучшение эндотелиальной функции на 7,4% (р<0,05). Анализ изменений СПВкф показал, что терапия с применением препаратов Т в большей степени, чем традиционная терапия, способствовала улучшению эластичности сосудов. А1х и ТИМ достоверно улучшились только при ЗГТ (Рис. 8.).

£ & „ ^ Неблд»*

А / / ч/ У V- Г>ШУ"'РТ

У НевИДО+

Мегформин

са Гшушет

.: Метфор-МВВ

Рис. 8. Динамика АД, ЧСС и состояния сосудистой стенки у пациентов, исходно достигших целевого АД, (%).

Примечание: * - р<0,05 в сравнении с группой контроля

При оценке влияния на АД различных режимов гипотензивной терапии не выявлено достоверных различий между группами по снижению САД и ДАД, что подтверждено данными СМАД. Увеличение дозы на 4 неделе потребовалось 9 пациентам (45%) в группе небиво-лола и 13 пациентам (65%) в группе валсартана. На терапии небиво-лолом ЧСС снизилась на 14,2% (р<0,05), в группе валсартана ЧСС значимо не изменилась. Анализ динамики показателей цСАД и упруго-эластических свойств артерий показал, что отмечалось снижение цСАД на 12% (р<0,05) в группе небиволола, на 13,8% (р<0,05) в группе

валсартана. Отмечено уменьшение СПВкф в группе небиволола на 8% (р<0,05), в группе валсартана на 4,3% (р<0,05). А1х изменился на 11, 5% и 14,5% соответственно (р<0,05). Динамика ПЗВД в группе небиволола составила 5,2% (р<0,05), в группе валсартана не достигла статистической значимости. В обеих группах отмечалось клинически маловыраженное уменьшение ТИМ СА.

САД, мм ДАД мы ЧСС, в СПВКФ, цСАД, рг ст рт ст мин мс ммръст. АЫ ПЗБДДе "ШМ,мм

Рис. 9. Динамика АД, ЧСС и состояния сосудистой стенки на различных режимах терапии в группе пациентов, исходно не достигших целевого АД, (%).

Примечание: * - р<0,05 в сравнении с группой контроля

Динамика гормональных показателей в группах ЗГТ показала, что у всех пациентов нормализовался уровень общего тестостерона (20,5нмоль/л в группе Небидо+Галвусмет и 18,8нмоль/л в группе Небидо+Метформин) и биодоступного тестостерона (11,1нмоль/л и 10,8нмоль/л соответственно), что указывает на адекватность применяемой схемы. Терапия не оказала влияния на уровень ТТГ и пролак-тина (Рис. 10.). При оценке безопасности ЗГТ выявлено, что адекватные интервалы введения снижают риск пиковой гиперстимуляции эритропоэза. Динамика уровня общего ПСА в группе терапии не отличалась от группы контроля.

В группах, где ЗГТ не проводилась, зафиксировано увеличение уровня общего на 16% (р<0,05) и биодоступного на 23% (р<0,05) тестостерона в группе Галвусмет, в группе метформина отмечалась сходная, но не столь выраженная динамика. В группе небиволола прирост уровня общего тестостерона составил 9,7% (р<0,05), свободного -18,7% (р<0,05), биодоступного - 6,9% (р<0,05). В группе валсартана на 6,5% (р<0,05) повысился уровень общего тестостерона, динамика прироста была медленной. Изменения других показателей в группе валсартана отсутствовали (Рис. 11.).

^ у ^, . ^

-ч/Ч^ / А^" >Ч / /иНеоидо-

^ / # £ ^ .СС> ^ 4- Галвусмет

Ср ^ С? •*» С- ч^ у V

.... ...------ Л______Я--------------------_---------------——-......—---------------

160 ; ш ш *

140 г а.....V )...............1 ............................................................................................

120 Г Щ* ■Г ■ .............* Небвдо+

ш - I : 1 > I Ж Мифами»

Ш I .л...

-20 "Г..........................................................................................................■>„

-40 --—:-------------------..........

Рис.10. Динамика гормональных показателей в группах ЗГТ, (%). Примечание: * - р<0,05 в сравнении с группой контроля

-10

Рис.11. Динамика андрогенного статуса на различных режимах терапии, (%).

Примечание: * - р<0,05 в сравнении с группой контроля

При оценке влияния режимов терапии на показатели качества жизни показано, что пациенты, получавшие ЗГТ, отметили значительное улучшение состояния по шкале АМ8 (29,5% (р<0,05) в группе Небидо+Галвусмет и 27,5% (р<0,05) в группе Небидо+Метформин). Эффект проявлялся уже к концу 1 месяца лечения, к 30 неделе терапии показатели анкеты у данных пациентов приблизились к нормальным значениям. Оценка выраженности нарушений половой функции показала выраженное увеличение суммы баллов шкалы МИЭФ-5 в

обеих группах, процент увеличения был сопоставимым, в среднем 52,1% (р<0,05). Динамика показателей анкеты АМ8 и МИЭФ-5 в группах метформина не показала значимого изменения, в группе Галвус-мет снижение баллов по шкале АМБ составило 15% (р<0,05), сходные данные получены по шкале МИЭФ-5. В группе небиволола наблюдалось увеличение баллов по шкале МИЭФ-5 на 11,8% (р<0,05), снижение по шкале АМБ -19,1 % (р<0,05)

Динамика показателей эмоционального состояния пациентов показала выраженное снижение уровня тревоги и депрессии во всех группах терапии, наибольшее - в группах Небидо+Галвусмет и Не-бидо+Метформин (Рис.12).

АМ5

МИЭФ-5

Уровень тревоги

Уровень депрессии

60

40

20

* *

-60

я ВеокЕ©^ Гзявусаягт

НйОЩК!^

Ммфоршш

и. злвусакт

Метформин

й Валсзртш

Рис. 12. Влияние различных режимов терапии на показатели качества жизни, (%).

Примечание: * - р<0,05 в сравнении с группой контроля

Таким образом, выявлено, что МС у мужчин характеризуется выраженными нарушениями углеводного, липидного и пуринового обмена, снижением уровня андрогенов, ухудшением состояния сосудистой стенки, эндотелиальной функции и психоэмоционального статуса. Применение комбинированной терапии метформином, вил-даглиптином и препаратом тестостерона, а также гипотензивная терапия небивололом позволяет существенно улучшить состояние пациентов.

На основании этих данных практическому врачу может быть предложен следующий алгоритм действий при терапии МС у мужчин (Рис.13.).

МС> Общий Т< 12 нмалъгл }

Т...............................;_______,

Коррекам оораза заид ]

Рис. 13. Алгоритм действий врача при терапии МС у мужчин

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

1. Мужчины с МС имеют достоверные отклонения от нормальных значений по антропометрическим показателям, нарушениям углеводного обмена, биохимическим и гормональным показателям, степени эндогелиальной дисфункции и состоянию сосудистой стенки.

2. Снижение уровня андрогенов у пациентов с МС обусловлено нормо- или гипогонадотропным вторичным гипогонадизмом вследствие АО. Уровень общего тестостерона у пациентов с МС был на 48% ниже, чем в контрольной группе.

3 Дисфункция эндотелия со снижением ПЗВД более выражена и встречается чаще у больных сАГв сочетании с андрогенным дефицитом и МС. Снижение эндогелиальной функции у пациентов с МС по сравнению с контролем составило более 50%. Выявлена сильная взаимосвязь между показателями, отражающими степень ИР и состоянием сосудистой стенки при МС.

4. У пациентов с МС и андрогенным дефицитом наблюдаются выраженные нарушения липидного обмена. Низкие уровни ЛПВП в

сочетании с андрогенным дефицитом сочетаются с повышенным уровнем депрессии.

5. Повышение уровня МК у мужчин с МС тесно коррелирует со степенью дисфункции эндотелия.

6. Комбинированная терапия тестостероном, вилдаглиптином и мегформином пациентов с МС высокоэфффекгивна и безопасна. Компенсация андрогенного дефицита сопровождается уменьшением выраженности ключевого компонента МС - абдоминального ожирения (От снизился в среднем на 14% (р<0,05)). Выявлено достоверное снижение уровня МК при назначении ЗГТ (в группе НебидсН-Галвус-мет-на 20.7% (р<0,05), Небидо+мегформин на 18,3% (р<0,05)), что может рассматриваться как один из способов коррекции гиперурике-мии при МС.

7. Лечение АГ у больных с МС небивололом и валсартаном безопасно и приводит к адекватному сопоставимому гипотензивному эффекту с улучшением суточного профиля АД. Отмечено положительное влияние небиволола на уровень андрогенов (увеличение уровня общего Т на 9,7% (р<0,05)) и психоэмоциональное состояние мужчин с МС. Коррекция андрогенного дефицита улучшает контроль АД у мужчин с МС.

Практические рекомендации

1. Обследование пациентов с МС должно включать в себя оценку антропометрических показателей, наследственности, пищевого поведения, биохимических показателей крови, уровня андрогенов и ТТГ, эректильной функции, состояния сосудистой стенки и эндоте-лиальной функции.

2. Рекомендовано назначение комбинированной терапии тестостероном и мегформином при отсутствии достижения терапевтических целей у пациентов с МС, так как препараты в составе данной комбинации потенцируют положительные эффекты друг друга. Добавление вилдаглиптина рекомендовано при выявленных нарушениях пищевого поведения и нарушениях УО в качестве профилактики риска развития СД 2 типа.

3. Рекомендовано применение небиволола в качестве гипотензивной терапии у мужчин с МС, эректильной дисфункцией и АГ ввиду положительного влияния небиволола на уровень андрогенов, сексуальную функцию и психоэмоциональное состояние пациентов.

Перспективы дальнейшей разработки темы

Одним из направлений следует считать изучение перспектив воздействия заместительной терапии на риски развития ССЗ и СД2 у мужчин с МС, а также поиск наиболее эффективных режимов ком-

бинированной терапии, что позволит оптимизировать тактику ведения в условиях реальной клинической практики.

СПИСОК РАБОТ,

ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

РАБОТЫ В ИЗДАНИЯХ, РЕКОМЕНДОВАННЫХ ВАК РФ

1. Сравнительный анализ эффективности применения селективного b-адреноблокатора небиволола и блокатора рецепторов ан-гнотензина II валсартана у мужчин с артериальной гипертонией, метаболическим синдромом и эректильной дисфункцией / C.B. Недогода, A.C. Саласнж, И.Н. Барыкина, A.A. Ледяева, В.В. Цома, Е.В. Чумачек // Кардиосоматика. -2013. - № 2. - С. 57-76.

2. Влияние антагонистов рецепторов ангиотеизина II на гипертрофию миокарда левого желудочка, сосудистую эластичность, показатели липидного и углеводного обмена при метаболическом синдроме / C.B. Недогода, АС. Саласюк, Т.А. Чаляби, И.Н. Барыкина, Д. А. Почепцов, A.A. Ледяева, В.В. Цома, Е.В. Чумачек У/ Системные гипертензии. -2013. -Т.10. - № 2. - С. 27-33.

3. Алгоритм выбора антигипертензивной терапии при метаболическом синдроме / C.B. Недогода, Т.А. Чаляби, A.C. Саласюк, И.Н. Барыкина, Д.А. Почепцов, A.A. Ледяева, В.В. Цома, Е.В. Чумачек // Медицинский совет. - 2013. - № 9. - С. 56-64.

4. Сравнительная эффективность оригинального и генери-ческого валсартана при артериальной гипертензии / C.B. Недогода, А. А. Ледяева, Г.Г. Мазина, Е. В. Чумачек, А. С. Саласюк,

B. В. Цома // Кардиология. - 2011. - № 9. - С. 22-28.

5. Сравнительная эффективность периндоприла А и лозар-тана у пациентов с артериальной гипертензией и ожирением /

C.B. Недогода, A.A. Ледяева, Е.В. Чумачек, В.В. Цома, Г.Г. Мазина, A.C. Саласюк, И.Н. Барыкина // Российский кардиологический журнал. -2012. - № 1. - С.63-69.

6. Сравнительная эффективность периндоприла А и телми-сартана у пациентов с артериальной гипертензией и ожирением / C.B. Недогода, A.A. Ледяева, Е.В. Чумачек, В.В. Цома, A.C. Саласюк, И.Н. Барыкина // Системные гипертензии. - 2012. - №. 1. -С. 33-39.

7. Сосудистая жесткость и скорость распространения пульсовой волны как плацдарм и мишень для фармакотерапии / C.B. Недогода, Т.А. Чаляби, И.Н. Барыкина, A.A. Ледяева, Г.Г. Мазина, Е.В. Чумачек, В.В. Цома, A.C. Саласюк, A.B. Сабанов, П.А. Бакумов // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2012. - №1. - С.113-116.

ДРУГИЕ РАБОТЫ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 8. Randomized Trial of Perindopril, Enalapril, Losartan and Telmisartan in Overweight or Obese Patients with Hypertension / S.Nedogoda, A. Ledyaeva, E. Chumachok, V. Tsoma, G. Mazina, A. Salasyuk, I. Barykina //Clinical drug investigation. - 2013. - C. 1-9.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Alx - индекс аугментации

AMS - Aging Maie Symptoms

IDF - International Diabetes Fédération

AT - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АО - абдоминальное ожирение

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИМТ - индекс массы тела

JIT - лютеинизирующий гормон

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

МИЭФ - международный индекс эрекгильной функции

МС - метаболический синдром

ОБ — окружность бедер

ОТ — окружность талии

ОХ — общий холестерин

ПЗВД - поток-зависимая вазодилатация плечевой артерии САД - систолическое артериальное давление СД — сахарный диабет

СМАД - суточное мониторирование артериального давления СПВкф- скорость распространение пульсовой волны

на карогидно-феморальном участке ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания СССГ - секс-стероид связывающий глобулин Т - тестостерон ТГ - триглицериды

ТИМСА— толщина комплекса интима-медиа сонной артерии

ТТГ - тиреотропный гормон

УО - углеводный обмен

ЖМ - жировая масса

ЧСС ' — частота сердечных сокращений

ЭД - эрекгильная дисфункция

ЭФ - эрекгильная функция

Саласнж Алла Сергеевна

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У МУЖЧИН

14.01.04 Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 30.10.2013. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Бумага офс. Уч.- печ. л. 1,0. Заказ № ♦

Волгоградский государственный медицинский университет. 400131, Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

Издательство ВолгГМУ. 400006, Волгоград, ул. Дзержинского, 45.