Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние терапии тестостерона ундеканоатом на течение диабетической нейропатии и качество жизни у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние терапии тестостерона ундеканоатом на течение диабетической нейропатии и качество жизни у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
На правах рукописи
Колосова Елена Сергеевна
ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ ТЕСТОСТЕРОНА УНДЕКАНОАТОМ НА ТЕЧЕНИЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ И КАЧЕСТВО ЖИЗНИ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2.
14.00.25 ~ «фармакология, клиническая фармакология»
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
2 3 МАП 2009
Москва 2009
003470951
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»
Научный руководитель:
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Верткин Аркадий Львович
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Лобанова Елена Георгиевна Доктор медицинских наук, профессор Стародубцев Алексей Константинович
Ведущая организация:
ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет».
Защита состоится '2009 г. в ч. на заседании
диссертационного совета Д208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 127473 г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: г. Москва, ул. Вучетича, д. 10.
Автореферат разослан <_ ¿ ¿¿С./ 2009 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук профессор
Ющук Е.Н.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Проблема дефицита андрогенов у пациентов с сахарным диабетом (СД) типа 2 представляет большой интерес в связи с высокой распространенностью этих состояний. Только в РФ насчитывается около 8 млн. больных сахарным диабетом (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2003), а в мире таких пациентов около 200 млн. и их число прогрессивно увеличивается. При этом в многочисленных исследованиях, наиболее яркими из которых являются Baltimore Longitudinal Study of Aging, 1958-2007; New Mexico Aging Process Study, 1979-2003; Massachusetts Male Aging Study, 1987-2004, было продемонстрировано, что дефицит андрогенов среди пациентов, страдающих СД типа 2, встречается намного чаще, чем у практически здоровых мужчин того же возраста. Однако, распространенность дефицита андрогенов среди пациентов данной категории значительно варьирует по данным разных авторов. Так по данным американских исследователей при обследовании пациентов, страдающих СД типа 2 в 33% был выявлен низкий уровень общего и свободного тестостерона (Dhindsa S et al, 2004). В другом исследовании, проведенном бразильскими учеными, распространенность дефицита андрогенов у больных с СД типа 2 оказалась еще выше. Так, у 46% пациентов имеется низкий уровень свободного тестостерона, а у 34% снижен уровень общего тестостерона (Rhoden EL et al, 2005).
Многократно предпринимались попытки установления связи между СД типа 2 и дефицитом андрогенов. В исследовании MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial, 1973-1976; Steven MH et al, 1996) было установлено, что низкий уровень общего тестостерона и высокий уровень глобулина связывающего половые стероиды (ГСПС) у мужчин являются независимыми предикторами развития СД типа 2. Более того, показана обратная корреляция между содержанием тестостерона сыворотки крови и уровнем гликированного гемоглобина (HbAlc). В то же время не было выявлено взаимосвязи между концентрацией тестостерона и утренней гликемией (Corrales J.J. et al., 2004), хотя
в работе Oh J.Y. et al. (1990) обратная корреляция между этими показателями установлена была.
В настоящее время все чаще поднимается вопрос о проведении заместительной терапии дефицита андрогенов, в том числе и у пациентов с СД типа 2: в многочисленных работах по оценке заместительной терапии тестостероном продемонстрировано снижение уровня HbAlc и сывороточной глюкозы, уменьшение выраженности висцерального ожирения и положительная динамика показателей липидного спектра (Kapoor D et al, 2006; Rizza RA, 2000; Lee CH et al, 2005; Boyanov MA et al, 2003 и мн. др.).
Одним из грозных осложнений СД является диабетическая нейропатия (ДН), симптомы которой отмечаются примерно у 50% больных СД типа 2 (Гурьева И.В., 1999, Dyck PJ, Lithy WJ, 1995).
В лабораторных экспериментах и клинических исследованиях, посвященных периферическим нейропатиям различного генеза, было показано стимулирующее влияние тестостерона и его метаболитов на миелинизацию периферических нервов и регенерацию мотонейронов, а также подавление образования свободных форм кислорода и свободных радикалов (Chisu V et al, 2006; Gold SM et al, 2006; Bialek M et al, 2004; Jones KJ et al, 2001; Magnaghi V et al, 2004). Положительные результаты применения экзогенного тестостерона получены при моделировании ДН на лабораторных животных (Roglio I et al, 2007). Однако, в доступной литературе исследований, посвященных влиянию тестостерона на течение ДН, найдено не было.
Цель исследования: оценить клиническую эффективность заместительной терапии ундеканоатом тестостерона у пациентов с сахарным диабетом типа 2, осложненном диабетической нейропатией.
Задачи исследования
1. Оценить распространенность андрогенодефицита у больных сахарным диабетом типа 2, осложненным диабетической нейропатией.
2. Сопоставить проявления диабетической нейропатии у больных сахарным диабетом типа 2 с клинико-лабораторными проявлениями андрогенодефицита.
3. Изучить влияние терапии ундеканоатом тестостерона на течение периферической и автономной нейропатии у мужчин с сахарным диабетом типа 2.
4. Оценить влияние терапии ундеканоатом тестостерона на клинические проявления андрогенодефицита и качество жизни больных сахарным диабетом типа 2, осложненным диабетической нейропатией.
Научная новизна
Впервые доказана эффективность заместительной терапии тестостероном андрогенного дефицита у пациентов с СД типа 2, осложненным ДН.
Установлено, что распространенность андрогенодефицита у пациентов с сахарным диабетом типа 2, осложненным диабетической нейропатией, значительно превышает распространенность андрогенодефицита у пациентов без диабетической нейропатии.
Выявлено, что в группе больных СД типа 2 с клинически и лабораторно подтвержденным андрогенодефицитом имеется достоверно более тяжелое течение ДН.
Практическая значимость
Применение ундеканоата тестостерона наряду с традиционной терапией способствует более полному восстановлению сенсомоторных расстройств у больных с периферической ДН. В то же время, каких-либо достоверных различий между традиционной терапией и лечением ундеканоатом тестостерона на течение автономной ДН не отмечено.
Подтверждено положительное влияние заместительной терапии ундеканоатом тестостерона на степень компенсации углеводного обмена у
пациентов с СД типа 2, осложненным ДН, - снижение уровня НЬА1с без изменений уровня гликемии как натощак, так и постпрандиальной.
Проведение заместительной терапии ундеканоатом тестостерона, в отличие от традиционной терапии ДН, способствовало улучшению качества жизни пациентов с СД типа 2.
Личный вклад
Соискателем проводилось самостоятельное клиническое обследование и анкетирование пациентов, результаты заносились в специально разработанную клиническую карту. Кроме того, исследователем проводилась интерпретация лабораторных анализов и результатов инструментальных исследований, статистическая обработка полученного материала.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Взаимосвязь андрогенодефицита и течения ДН у мужчин, страдающих СД типа 2.
2. Влияние терапии ундеканоатом тестостерона на течение ДН у больных СД типа 2.
Внедрение в практику
Результаты диссертации внедрены в работу терапевтических отделений ГКБ № 50, в работу эндокринологического и терапевтических отделений ГКБ № 81 Департамента здравоохранения города Москвы, а также в работу кабинета диабетической нейропатии ГКБ № 81 Департамента здравоохранения г. Москвы. Результаты работы используются в педагогическом процессе на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии МГМСУ.
Апробация работы
Основные положения диссертационного исследования были доложены и обсуждены на XXVIII Итоговой конференции молодых ученых МГМСУ (Москва,
2006), а также заседании кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии МГМСУ (Москва, 4 декабря 2008 г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, в т.ч. 4 работы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография включает 14 отечественных и 120 зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами и рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Программа исследования включала 2 фазы.
1 фаза - скрининг мужчин с СД типа 2, выявление пациентов с СД типа 2, осложненным ДН, выявление пациентов с клиническими признаками андрогенодефицита и подтверждение дефицита андрогенов при лабораторном исследовании.
2 фаза - распределение пациентов с СД типа 2, осложненным ДН, и подтвержденным клинически и лабораторно андрогенодефицитом методом «случай-контроль» на две группы для изучения влияния терапии тестостерона ундеканоатом на течение нейропатии и качество жизни пациентов.
Критерии включения в 1 фазу исследования: пациенты мужского пола в возрасте 40-70 лет, достоверный диагноз СД типа 2, удовлетворительный контроль СД (гликемия натощак <6,5 ммоль/л; гликемия постпрандиальная <9,0 ммоль/л; НЬА1с<7,0%).
Критериями исключения из 1 фазы исследования стали нестабильная компенсация СД (гликемия натощак >6,5 ммоль/л; гликемия постпрандиальная >9,0 ммоль/л; НЬА1О7,0%), не связанные с СД причины развития нейропатии, врожденные заболевания, сопровождающиеся гипогонадизмом (анорхизм, монорхизм, синдром Клайнфельтера, синдром Каллманна, пангипопитуитаризм), приобретенный первичный гипогонадизм (травмы, облучение), лекарственно обусловленное снижение секреции тестостерона (глюкокортикоиды, антиандрогены, эстрогены), известные заболевания, приводящие к снижению секреции тестостерона (гипотиреоз, гиперпролактинемия, опухоли гипофиза), операции на органах малого таза, анатомические изменения наружных половых органов, наличие самостоятельных тяжелых соматических заболеваний, потенциально ухудшающих качество жизни больных, злоупотребление алкоголем.
Всем пациентам проводили общеклиническое обследование, включавшее сбор жалоб, анамнеза с уточнением давности СД, особенностей терапии, сопутствующие заболевания и их лечение, оценку объективного статуса с определением роста и массы тела, индекса массы тела (ИМТ), обхвата талии и бедер, общий клинический и биохимический анализы крови, регистрация ЭКГ.
Для оценки степени компенсации СД определяли уровень гликемии натощак и через 2 часа после приема пищи, уровень гликированного гемоглобина.
Исследование андрогенного статуса включало клиническое выявление симптомов андрогенодефицита с использованием стандартной международной анкеты «Опросник симптомов старения мужчины» (Aging Males' Symptoms -AMS, Heinemann LAJ, Zimmermann T, Vermeulen А, Thiel С, 1999), который состоит из 17 вопросов, каждый из которых оценивается по 5-балльной шкале. Симптомы дефицита андрогенов считаются невыраженными при количестве баллов 17 - 26, легкими - 27 - 36 баллов, выраженными - 37 - 49 баллов, тяжелыми - более 50 баллов.
Степень нарушения эректильной функции оценивалась с помощью опросника МИЭФ-5 (Международный индекс эректильной функции,
укороченный вариант теста, Rosen RC, Riley A, Wagner G et al., 1997). При анализе ответов на вопросы теста количество баллов суммировали, при сумме баллов менее 20 диагностировали эректильную дисфункцию (ЭД): ЭД легкой степени - при сумме 16-20 баллов, средней степени - 11-15 баллов, тяжелую ЭД-10 и менее баллов.
Для уточнения андрогенного статуса определяли следующие лабораторные параметры: уровень общего тестостерона в сыворотке крови, лютеинизирующего гормона (ЛГ) с целью исключения первичного гипогонадизма, уровень ГСПС методом иммуноферментного анализа в лаборатории ИНВИТРО. Уровень свободного тестостерона определялся с помощью электронного калькулятора, разработанного Fiers Т и Kaufman JM (http://issam.ch/freetesto.htm). Гипогонадизм диагностировали при наличии клинических симптомов андрогенодефицита и уровне общего тестостерона ниже 12 нмоль/л и/или уровне свободного тестостерона ниже 225 пмоль/л (рекомендации ISSAM, EAU, 2002). Забор крови производился в утренние часы 8-11 ч - время пика секреции половых гормонов.
Для характеристики выраженности дистальной диабетической нейропатии (ДДП) применяли шкалы количественной оценки симптомов нейропатии. Для анализа субъективных симптомов шкала TSS (Total Symptom Score - шкала общей оценки симптомов периферической нейропатии, Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ et al., 1995) - боль, жжение, онемение и парестезии оценивались в баллах в зависимости от их выраженности и частоты возникновения в течение предшествовавших исследованию 24 часов. Сумма баллов по шкале TSS варьирует в интервале от 0 до 14,64.
Клиническое неврологическое обследование включало определение разных видов чувствительности: вибрационной с помощью градуированного камертона (128 Гц), болевой с помощью иглы с притуплённым концом, температурной с помощью тип-терма, тактильной с помощью монофиламента 10 г. Для количественной оценки сенсомоторной нейропатии использовалась шкала NIS-LL (Neuropathy Impairment Score Low Limbs, Dyck PJ, 1986), согласно которой производилась балльная оценка мышечной силы, сухожильных рефлексов и
чувствительности, симптомы оценивались отдельно для правой и левой ноги и выражались общей суммой баллов.
Для оценки состояния вегетативной нервной системы (ВНС) и выявления диабетической автономной нейропатии (ДАН) проводили исследование вегетативного тонуса по таблице Вейна A.M., Соловьева А.Д., кардиоваскулярное тестирование (КВТ). В исследовании применялась стандартная методика проведения пяти КВТ по Ewing: ЧСС-тесты (Кяк.дькагель„ый ,K30:i5., КВальсальвы) - для оценки парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, АД-тесты (ортостатическая проба и проба с изометрическим сокращением) — для оценки симпатических влияний. Степень тяжести автономной нейропатии оценивали по классификации D. Ewing (1985).
Во вторую фазу исследования было включено 30 пациентов.
Критерии включения во 2 фазу исследования: пациенты с диабетической нейропатией, а также подтвержденным клинически и лабораторно андрогенодефицитом, подписанное информированное согласие на участие в исследовании.
Пациентам было проведено дополнительное обследование: определение вариабельности сердечного ритма (ВСР). Исследование ВСР проводилось на вегетотестере «ВНС-Спектр» фирмы «Нейрософт», Иваново, с использованием программы «Поли-Спектр-Ритм». Применялись методы временного и спектрального анализа.
Для оценки качества жизни пациентов использовался опросник SF-36, включающий 11 вопросов и 36 подвопросов. Расчет показателей качества жизни для каждого пациента проводился до и после лечения по методике, предусмотренной разработчиками опросника SF-36, по 8 доменам:
• физическое функционирование - (Physical Functioning - PF),
• ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием -(Role Physial Functioning - RP),
• телесная боль - (Body pain - BP),
• общее состояние здоровья - (General Health - GH),
• жизненная активность - (Vitality - VT),
• социальное функционирование - (Social Functioning - SF),
• ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием - (Role Emotional - RE),
• психическое здоровье - (Mental Health - МН).
По каждому из показателей пациент получал оценку от 0 до 100%. Домены группируются в два показателя: «физический компонент здоровья» (Physical Health - PHsum) и «психический компонент здоровья» (Mental Health - MHsum), которые рассчитывались с помощью электронного калькулятора (http://www.sf-36.org/).
На втором этапе нашего исследования методом «случай - контроль» 30 пациентов были распределены в две группы пациентов. В первую группу вошло 12 пациентов, во вторую группу вошло 18 пациентов.
Все пациенты наряду со стандартным лечением СД сахароснижающими препаратами получали альфа-липоевую кислоту (Тиогамма, «Wörwag Pharma GmbH & Co.KG», Германия). Тиогамму вводили внутривенно в дозе 600 мг в 150 мл 0,9 % раствора хлорида натрия один раз в сутки в течение 10 дней, затем применяли внутрь в дозе 600 мг.
Пациентам первой группы, которая в дальнейшем будет именоваться группа лечения, также была назначена заместительная гормональная терапия ундеканоатом тестостерона (Небидо, «Bayer Shering Pharma AG», Германия). Вторая группа пациентов будет в дальнейшем именоваться группа контроля.
Тестостерона ундеканоат (Небидо) - препарат-депо с замедленным высвобождением действующего вещества, который применяется в виде внутримышечных инъекций по 1000 мг. Согласно существующим рекомендациям (ISSAM, 2002) по применению препарата, между первой и второй инъекциями интервал составляет 6 недель, в дальнейшем интервал между инъекциями составляет 12 недель.
Повторное обследование пациентов группы лечения и группы контроля проводилось через 18 недель (перед третьей инъекцией): общеклиническое
обследование, контроль антропометрических параметров (ИМТ, ОТ, ОБ), оценка андрогенного статуса (общий тестостерон, ГСПС, свободный тестостерон, анкеты AMS, МИЭФ-5), исследование неврологического статуса (шкалы TSS, NISLL, определение ВРС, КВТ, осмотр невролога), контроль компенсации сахарного диабета (гликемия натощак и через 2 часа после приема пищи, HbAlc).
Контроль безопасности лечения осуществлялся согласно рекомендациям Американской ассоциации эндокринологов (AACE Guidelines for evaluation and treatment of hypogonadism in adult male patients, 2002) и Американского общества андрологов (AUA Guidelines, 2003): перед назначением лечения и на 12 неделе терапии проводилось УЗИ предстательной железы, определение уровня простатспецифического антигена (ПСА), пальцевое исследование предстательной железы и анкетирование с помощью Международной системы суммарной оценки заболеваний предстательной железы (International prostate symptom score - IPSS).
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью пакета прикладных программ «STATISTICA 6.0» (StatSoft Inc., США). Для описания данных, распределение которых не отличалось от нормального, использовали среднее значение (М) и стандартное отклонение (SD). Для описания данных, распределение которых отличалось от нормального, использовали медиану (Me), минимальное значение (min), максимальное значение (max), 25-й квартиль (25%) и 75-й квартиль (75%)
Сравнение групп по количественным переменным при нормальном распределении признака выполнялось с использованием t-критерия Стьюдента, при распределении, отличном от нормального - с использованием критерия Вилкоксона (для связанных групп), критерия Манна-Уитни (для несвязанных групп). Для сравнения качественных признаков применяли классический критерий х2 по Пирсону, х2 с поправкой Йетса (при абсолютных частотах в четырехпольной таблице < 10) и точный критерий Фишера (при абсолютных частотах < 5). Все статистические тесты выполнялись для двустороннего уровня статистической значимости, р < 0,05.
Полученные результаты и их обсуждение.
Распространенность андрогенодефицита у пациентов с СД типа 2, осложненным ДН.
На первом этапе было обследовано 157 мужчин с СД типа 2. Признаки диабетической нейропатии были выявлены у 112 (71,3%) пациентов, причем у 8 пациентов были выявлены симптомы ДАН по результатам КВТ, а у 104 пациентов ДАН сочеталась с проявлениями периферической сенсо-моторной нейропатии.
Общая характеристика пациентов, включенных в первую фазу исследования, представлена в таблице 1.
Таблица 1. Общая характеристика пациентов, включенных в первую
фазу исследования.
Без нейропатии (п=45) С нейропатиией (п=112) Р
Возраст, лет (М+вБ) 49,8±10,5 553+8,9 0,034
Длит.диабета, лет (Ме[25-75%]) 3,5 [2,-5,5] 7 [3-14| 0,009
ИМТ, кг/м2(Ме|25-75%|) 28 [26-321 28 [25-311 0,94
Гликемия натощак, ммоль/л (Ме|25-75%|) 6,0 [5,5-6,31 6,4 [6,1-6,4J 0,048
Постпрандиальная гликемия, ммоль/л (Ме[25-75%1) 8 [7,2-8,0| 6,5 [6,3-9,0| 0,74
НЬА1с, % (Ме[25-75%|) ' 6,8[6,5-6,8| 6,5 [6,2-7,0] 0,77
Терапия сахарного диабета Без медикаментлечения ПССП Комбинированное лечение Инсулинотерапия 7 (15,5%) 35 (77,8%) 3 (6,7%) 0 0 64 (57,1%) 16 (14,3%) 32 (28,6%) 0,0001 0,0154 0,15 <0,001
Количество пациентов с андрогенодефицитом (%) 16 (35,6%) 86 (76,8%) <0,001
Возраст пациентов, у которых при обследовании не было выявлено ДН (п=45), оказался достоверно меньше, чем больных, у которых течение СД осложнилось ДН (п=112) - 49,8+10,5 и 55,5+8,9 лет соответственно. Продолжительность заболевания СД оказалась также достоверно меньше в группе пациентов без ДН. В группе пациентов с диабетической нейропатией уровень гликемии натощак оказался достоверно выше.
Таким образом, полученные результаты совпадают с данными литературы. Так, по результатам многоцентрового исследования по контролю и осложнениям сахарного диабета (ВССТ, 1983-1993) выявлено пять факторов риска диабетической нейропатии: длительность заболевания, степень гипергликемии, возраст, мужской пол, более высокий рост.
В то же время, достоверных различий уровня постпрандиальной гликемии, а также уровня гликированного гемоглобина между группами выявлено не было. Также не было выявлено значимых различий антропометрических показателей. Таблица 2. Общая характеристика пациентов с СД типа 2, осложненным
диабетической нейропатией.
Пациенты с нормальным уровнем тестостерона Пациенты со сниженным уровнем тестостерона Р
Количество 26 (23,2%) 86 (76,8%)
Возраст, лет (\liSD) 50,6±7,52 54Д±8,41 0,11
Длительность диабета, лет (Ме|25-75%|) 1-19 лет 512-111 2-25 лет 7 14-121 0,22
Общий тестостерон, нмоль/л (Ме[25-75%|) 17,4 [14,8-19] 8,5 [5,9-10,4] <0,001
Свободный тестостерон, пмоль/л (Ме[25-75%|) 319 [260-347] 127 [94-162] <0,001
ГСПС, нмоль/л (Ме[25-75%]) 43,2 [29,7-53,1] 47,7 [26,4-69,9| 0,59
АМЯ, баллы (Ме[25-75%]) 27 |22-38] 39 [30-44] 0,001
МИЭФ, баллы (Ме[25-75% |) 20 [16-21| 11[7-18] <0,001
Гликемия натощак, ммоль/л (Ме[25-75%1) 6,0 [5,5-6,4| 5,9 [5,5-6,3] 0,82
Постпрандиальная гликемия, ммоль/л (Ме|25-75%]) 8,0 (7,2-8,1| 7,25 [6,3-9,0] 0,73
НЬА1с, % (Ме[25-75%|) 6,4 [6,25-6,91 6,8 [6,3-7,0] 0,68
ИМТ, кг/м2 (Ме[25-75%1) 28 [26-33[ 28 [25-31] 0,5
ДАН (по результатам КВТ): Начальная Несомненная Грубая 11 (42,3%) 10 (38,5%) 5 (19,2%) 16 (18,6%) 8 (9,3%) 62 (72,1%) 0,013 0,0012 <0,001
Периферическая полинейропатия: Начальные признаки Умеренно выраженная Тяжелая 15(57,7%) 5(19,2%) 6 (23,1%) 11 (12,8%) 25 (29,1%) 50 (58,1%) <0,001 0,45 0,0036
По литературным данным частота андрогенодефицита у пациентов с сахарным диабетом значительно превышает таковую у здоровых мужчин того же возраста и колеблется от 33% до 46% в зависимости от методов обследования. В нашем исследовании авдрогенодефицит был выявлен у подавляющего большинства пациентов, у которых течение СД типа 2 осложнилось развитием ДН и значительно превысил показатели в группе пациентов без ДН - 76,8% и 35,6% соответственно.
Как уже было сказано, из 112 пациентов с СД типа 2, осложненным ДН, клинические и лабораторные признаки андрогенодефицита выявлены у 86 пациентов, что составило 76,8%. Пациенты с признаками андрогенодефицита и без него были сопоставимы по возрасту, длительности сахарного диабета, антропометрическим показателям, степени компенсации углеводного обмена. Однако у пациентов с андрогенодефицитом течение ДН было достоверно тяжелее. Так, в группе пациентов с андрогенодефицитом было статистически больше пациентов с тяжелыми формами нейропатии, причем это наблюдалось как в отношении ДАН, так и в отношении периферической нейропатии. Сравнительная характеристика пациентов двух групп представлена в таблице 2.
Таким образом, можно говорить о негативном влиянии андрогенодефицита на течение ДН.
Изучение влияния заместистельной терапии тестостерона ундеканоатом на течение ДН.
На втором этапе исследования была проведена оценка влияния заместительной гормональной терапии ундеканоатом тестостерона на течение ДН. На момент включения в исследование группы были сопоставимы по основным анализируемым показателям (табл. 3).
Как в группе лечения, так и в группе контроля до начала терапии отмечались выраженные признаки дистальной симметричной сенсомоторной нейропатии.
Таблица 3. Основные исходные характеристики пациентов, включенных во вторую фазу исследования.
Параметры Группа лечения <п=12) Группа контроля (п=18) Р
Возраст, лет (М±8Б) 55,7+5,28 55,4+8,26 0,91
Давность СД, лет (Ме|25-75%|) 5 12-10| 8[5-11| 0,26
ИМТ, кг/м2 35 [33-39] 31 [30-321 0,08
Общий Т, нмоль/л (Ме[25-75%1) 5,7 [5,4-6,7] 7,4 [5,9-8,1] 0,17
Своб.Т, пмоль/л (Ме]25-75%|) 113,5 [87-141) 131 [118-160) 0,19
ГСПС, нмоль/л (Ме[25-75%|) 37,65 [26,4-50,6) 30,8 [22,7-80,4] > 0,64
НЬА1с, % (Ме[25-75%]) 6,65 [6,0-6,8) 6,5 [6,3-6,8] 0,86
Гликемия натощак, ммоль/л (Ме[25-75%|) 6,05 15,9-6,4] 5,9 15,8-6,21 0,78
Постпрандиальная гликемия, ммоль/л (Ме[25-75%1) 8,2 [7,9-8,4) 7,9 [7,2-8,01 0,09
ТЭЗ, баллы (Ме)25-75%1) 7,32 [5,99-8,65] 7,99 [7,66-8,33| 0,66
МвЬЦ баллы (Ме[25-75%|) 11 [8-24] 18 [10-20) 0,67
На фоне проведенного лечения в обеих группах достоверно уменьшились как субъективные проявления, так и объективные симптомы периферической нейропатии (табл. 4). Так, медиана среднего балла по шкале ТББ в группе лечения снизилась с 7,32 до 2,67 (р=0,03), а в группе контроля с 7,99 до 5,33 (р=0,043). Медиана среднего балла по шкале МБЫ, в группе лечения уменьшилась с 11 до 5,75 (р=0,028), в группе контроля с 18 до 14,5 (р=0,043)
Таблица 4. Динамика клинических проявлений периферической нейропатии (Ме [25%-75%1).
Группа лечения (п=12) Группа контроля (п=18)
До После Р До После Р
лечения лечения лечения лечения
ТББ, баллы 7,32 [5,998,65) 2,67 (2-3,66) 0,03 7,99 [7,66-8,33| 5,33 [5,335,661 0,043
мет баллы 11 [8-24] 5,75 14,5-16,5] 0,028 18 [10-20] 14,5 [815,5) 0,043
Необходимо отметить, что в группе лечения отмечалось достоверно более значимое снижение показателей (рис.1).
Таким образом, применение ундеканоата тестостерона наряду с традиционной терапией способствует более полному восстановлению сенсо-моторных расстройств у больных с периферической ДН.
Исходная ВСР характеризовалась снижением как симпатического, так и парасимпатического компонента спектра сердечного ритма. После проведенного лечения произошли существенные изменения показателей ВСР, как в группе лечения, так и в группе контроля (табл. 5).
Динамика среднего балла по шкале ТвБ
Динамика среднего балла по шкале МБП,
Рисунок нейропатии.
р=0,008
р=0.009
И Группа контроля □ Группа лечения
1. Динамика показателей периферической диабетической
При анализе динамики временных характеристик ВСР отмечено увеличение что свидетельствует о возрастании доли парасимпатических влияний в регуляции сердечного ритма. При анализе частотных характеристик ВСР отмечено, что на фоне проводимой терапии увеличилась общая мощность спектра (ТР), доля высокочастотного (НР) и низкочастотного (ЬИ) компонентов, а соотношение ЬР/НР увеличилось в сторону преобладания тонуса парасимпатической нервной системы, но осталось в пределах нормальных значений. Достоверных различий между группами не отмечалось ни до лечения, ни после.
Таблица 5. Динамика показателей ВСР (Me [25%-75%]).
Группа лечения (п=12) Группа контроля (п=18)
До лечения После лечения Р До лечения После лечения Р
rrnn,mc 700,5 [5707711 857,5 [768-871| 0,0004 790,5 [671812] 900,5 [875994,5] 0,0004
sdnnjmc 28,5 [2629] 36,5 [33-39[ 0,0005 18,5 [1529,5) 30 [24,5-35,5[ 0,0005
ТР, мс2 875,5 [73013171 1208,5 [103915681 0,0003 797 [536,49401 1205 [864-1252| 0,0003
VLF, мс2 281 [1703691 405 |345-4621 0,0003 347 [2395131 489 [3086701 0,0003
LF, мс2 315,5 [2995471 416 [368-624| 0,0004 229 [134,43301 345 [265420] 0,0004
HF, мс2 199,5 [140-387| 336 [2604801 0,0003 171 [83254] 289 [247356) 0,0003
LF/HF 1,5 [1,362,281 1,43 [1,21,59) 0,01 1,42 [0,922,11 1,25 [0,981,621 0,01
В ряде небольших открытых исследований, проведенных зарубежными авторами, было продемонстрировано, что заместительная терапия препаратами тестостерона улучшает контроль СД типа 2. Так, было отмечено достоверное снижение уровня глюкозы натощак, уровня НЬА1с, снижение инсулинорезистентности.
В нашем исследовании в группе лечения было отмечено достоверное снижение уровня НЬА1с, с 6,65% до 6,0% (р=0,04). Показатели гликемии как натощак, так и постпрандиальной достоверно не изменились в обеих группах пациентов (табл. 6)
Таблица 6. Динамика показателей углеводного обмена (Ме [25%-75%]).
Группа лечения (п=12) Группа контроля (п=18)
До лечения После лечения Р До лечения После лечения Р
Гликемия натощак, ммоль/л 6,05 [5,9-6,4] 6,0 [5,4-6,2) 0,46 5,9 [5,8-6,2] 63 [5,9-6,3] 0,55
Постпрандиаль-ная гликемия, ммоль/л 8^ [7,9-8,41 8,05 [7,9-8,21 0,21 7,9 [7,2-8,0] 7,9 [7,7-8,11 0,26
HbAlc, % 6,65 [6,0-6,8] 6,0 [5,9-6,1] 0,04 6,5 [6,3-6,8] 6,4 [6.4-6,51 0,26
Известно, что низкий уровень тестостерона ассоциирован с избыточной массой тела. Многочисленные проспективные исследования продемонстрировали нормализацию антропометрических показателей у пациентов с ожирением на фоне заместительной терапии препаратами тестостерона.
В нашем исследование в группе лечения отмечалось лишь достоверное уменьшение обхвата бедер со 111 [110-126] см до 106 [103-114] см (р=0,028), в то время как остальные антропометрические параметры не изменились. В группе контроля также не было выявлено каких-либо значимых изменений антропометрических показателей. Вероятно, это связано с небольшой продолжительностью наблюдения.
К 18-й неделе лечения уровень общего тестостерона в группе лечения достоверно увеличился с 5,7 [5,4-6,7] до 12,85 [11,0-14,5] нмоль/л, свободного - с 113,5 [87-141] до 339,5 [242-283] пмоль/л. При этом 10 пациентов (83,3%) достигли эугонадного состояния — концентрации общего и свободного тестостерона достигли нормальных значений (табл. 7).
Таблица 7. Динамика уровней тестостерона и ГСПС (Ме [25%-75%]).
Группа лечения (п=12) Группа контроля (п=18)
До лечения После лечения Р До лечения После лечения Р
Общий Т, нмоль/л 5,7 [5,4-6,71 12,85 [11-14,5| 0,028 7,4 [5,9-8,1] 7,5 [5,9-7,9] 0,21
ГСПС, нмоль/л 37,65 [26,4-50,6| 22,95 [16,2-29,1| 0,35 30,8 [22,7-80,4] 35,8 [28,5-68,9| 0,41
Своб. Т, пмоль/л 113,5 [87-141| 339,5 [242283] 0,027 131 [118-160| 127 [78-1451 0,15
В группе контроля содержание тестостерона достоверно не изменилось. Уровень ГСПС как в группе лечения, так и в группе контроля также не изменился, оставаясь в пределах нормы.
Восстановление нормального уровня тестостерона сопровождалось уменьшением клинических проявлений андрогенодефицита и улучшением показателей эректильной функции в группе лечения (табл. 8). Так, медиана среднего балла по шкале АМБ составила до лечения 43,5 балла, что соответствует
выраженным клиническим проявлениям андрогенодефицита, а через 18 недель от начала лечения снизилась до 30 баллов, что соответствует «легким» симптомам андрогенодефицита.
Аналогичная динамика на фоне терапии тестостерона ундеканоатом наблюдалась и в отношении эректильной функции. Так, медиана среднего балла по шкале МИЭФ-5 статистически достоверно увеличилась с 9.5 до 17,5 баллов.
Таблица 8. Динамика клинических симптомов андрогенного дефицита и ЭД (Ме [25%-75%]).
Группа лечения (п=12) Группа контроля (п=18)
До лечения После лечения Р До лечения После лечения Р
Алга, баллы 43,5 ¡34-60] 30 [28-35] 0,040 39 [38-51| 42 [40-48] 0,78
МИЭФ, баллы 9,5 19-10] 17,5 [13-18[ 0,041 13 [8-14| 10 [9-15| 0,24
В группе контроля показатели, характеризующие клиническое течение андрогенного дефицита и ЭД, достоверно не изменились (табл.8). Нормальная эректильная функция и отсутствие клинических проявлений андрогенного дефицита, безусловно, являются одними из определяющих моментов качества жизни мужчины. Однако на сегодняшний день для получения сопоставимых данных и их дальнейшего анализа в клинической практике все большее значение приобретает специальные стандартизированные опросники качества жизни.
В нашем исследовании был использован опросник ЯР-Зб, который характеризует психосоциальные и физические аспекты качества жизни.
На фоне восстановления нормального уровня тестостерона в группе лечения отмечалось достоверное улучшение показателей качества жизни за исключением «Общее состояние здоровья» - ОН и «жизненная активность» - \НГ. Была отмечена лишь тенденция к возрастанию этих параметров.
Таблица 9. Динамика показателей качества жизни (Me [25%-75%]).
Группа лечения(n=12) Группа контроля (п=18)
До лечения После лечения Р До лечения После лечения Р
PF 75 (60-80| 87,5 [85-90] 0,027 65 [55-70| 57,5 [52,5-67,51 0,09
HP 25 |0-501 75 150-75] 0,043 50 [12,5-50| 25 [25-50] 0,31
BP 51[41-84) 63 [43-1001 0,046 56,5 [46-621 52 [51-62] 0,33
GH 443 [40-551 48,5 [40-721 0,58 43,5 [4047,51 41,2 [35-44,11 0,33
VT 60 [45-651 62,5 [55-701 0,34 42,5 [37,5501 40 [32,5-42,51 0,2
SF 50 [50-62,51 62,5 [55-701 0,0035 50 [50-56,251 50 [50-56,251
RE 16,65 [0-66,7| 100 [66,7-1001 0,0029 66,7 [33,366,7) 63,8 [44,6-66,71 0,2
MH 66 [64-68| 72 [68-76] 0,0022 50 [46-62] 54 [52-601 0,38
PHsum 41,9 [3848,1] 46,35 [44,250,91 0,0035 43,05 [35,946,85] 41,25 [40,444,051 0,86
MHsum 39,15 [37,741,2) 48,4 [46,2-49,7) 0,0035 40,25 [35,4542,81 38,46 [34,1-41,2] 0,9
Тем не менее, суммарные индексы, которые отражают физический и психический компоненты здоровья достоверно выросли (р=0,0035).
Как видно из таблицы 9 параметры качества жизни в группе контроля достоверно не изменились.
При проведении заместительной терапии препаратами тестостерона чрезвычайно важным является вопрос контроля безопасности лечения в плане развития рака предстательной железы. В нашем исследовании контроль безопасности лечения осуществлялся согласно рекомендациям Американской ассоциации эндокринологов (AACE Guidelines for evaluation and treatment of hypogonadism in adult male patients, 2002) и Американского общества андрологов (AUA Guidelines, 2003).
Как показали результаты исследования, заместистельная терапия тестостерона ундеканоатом не сопровождалась статистически значимым изменением уровня ПСА и показателей по шкале IPSS.
Выводы
1. Андрогенный дефицит (уровень тестостерона общего менее 12 нмоль/л, свободного -225 пмоль/л) у мужчин с СД типа 2, осложненным ДН, встречается достоверно чаще, чем при ее отсутствии (76,8% и 35,6%, соответственно; р<0,001).
2. При наличии андрогенного дефицита отмечается более тяжелое течение как сенсомоторной, так и вегетативной диабетической нейропатии, чем при нормальном уровне тестостерона.
3. Через 18 недель после начала заместительной терапии ундеканоатом тестостерона на фоне нормализовавшихся уровней общего и свободного тестостерона сыворотки крови наблюдается уменьшение выраженности клинических проявлений андрогенного дефицита, в том числе улучшение эректильной функции и качества жизни пациентов.
4. Добавление ундеканоата тестостерона к общепринятой метаболической терапии ДН приводит к повышению эффективности лечения, что выражается более значительным регрессированием проявлений сенсомоторной нейропатии (по шкалам ТББ, МБЬЬ).
5. Положительное влияние ундеканоата тестостерона на течение сенсомоторной нейропатии позволяет утверждать, что андрогенный дефицит, возникающий при сахарном диабете типа 2, служит одним из патогенетических факторов развития диабетической нейропатии.
6. Заместительная терапия ундеканоатом тестостерона на протяжении 18 недель хорошо переносилась больными и не приводила к развитию осложнений (болей в месте инъекций, кожных высыпаний и зуда, изменений предстательной железы, а так же изменений показателей гемодинамики).
Практические рекомендации
1. Высокая частота встречаемости андрогенного дефицита у мужчин с СД типа 2, в особенности осложненным диабетической нейропатией, а также доказательства тесной взаимосвязи клинико-лабораторных проявлений
андрогенного дефицита с более тяжелым поражением нервной системы диктует необходимость диагностики андрогенного дефицита у данной категории больных.
2. При выявлении андрогенного дефицита у пациентов с СД типа 2, осложненным диабетической нейропатией, необходимо назначать заместительную гормональную терапию препаратами тестостерона, поскольку коррекция андрогенного дефицита способствует улучшению эректильной функции, качества жизни.
3. У пациентов с СД типа 2, осложненным диабетической нейропатией и андрогенодефицитом рекомендуется назначение заместительной гормональной терапии препаратами тестостерона наряду с традиционной терапией диабетической нейропатии, поскольку такое лечение приводит к более выраженному уменьшению проявлений периферической диабетической нейропатии.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Верткин A.JI., Колосова Е.С., Полупанова Ю.С., Аринина E.H., Удовенко Е.В., Кондрашкина О.В. Информированность врачей различных специальностей об эректильной дисфункции, эпидемиология, методы коррекции в общесоматической практике. // Медицинский форум «Здоровый мир»: Сборник трудов. - Ростов-на-Дону, 2005. - С.51 - 52.
2. Верткин AJI., Аринина E.H., Колосова Е.С. Андрогенный дефицит у мужчин с терапевтической патологией. // Медицинский форум «Здоровый мир»: Сборник трудов. - Ростов-на-Дону, 2005. - С. 54.
3. Хайбуллина Э.Т., Полупанова Ю.С., Колосова Е.С., Аринина E.H. Роль дефицита андрогенов в патогенезе эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом. // Международный медицинский журнал. - 2005. - Т.П. -№4.-С. 38-41.
4. Аринина E.H., Колосова Е.С., Моргунов Л.Ю. Кардиоваскулярная патология и дефицит андрогенов. // Терапевт. - 2006. -№4. - С.53 - 60.
5. Аринина E.H., Колосова Е.С. Кондрашкина О.В. Тестостерон и неэндокринная патология. И Терапевт. - 2006. - №6. - С. 69 - 74.
6. Верткин АЛ., Моргунов JI.EO., Аринина E.H., Колосова Е.С. Дефицит тестостерона и соматическая патология. // Лечащий врач. - 2006. -№10.-34-41.
7. Верткин A.JI., Арииина E.H., Моргунов Л.Ю., Калинченко С.Ю., Кривцова Е.В., Колосова Е.С. Метаболический синдром у мужчин: реальные взаимосвязи и рациональные подходы к фармакотерапии. // Фарматека. -2006. - №17 (132). - С. 43 - 47.
8. Аринина E.H., Колосова Е.С. Влияние тестостерона ундеканоата на факторы кардиоваскулярного риска и качество жизни у мужчин с андрогенным дефицитом. // Труды XXIX итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ. - Москва, 2007.- С. 19 - 21.
9. Верткин А.Л., Аринина E.H., Моргунов Л.Ю., Колосова Е.С., Полупанова Ю.С. Сексуальное здоровье кардиопациента: новые представления и реальная помощь. // Медицинский совет. - 2007. - №1. - С. 36 - 39.
10. Вёрткин А.Л., Наумов A.B., Моргунов Л.Ю., Калинченко С.Ю., Кривцова Е.В., Аринина E.H., Колосова Е.С., ПолупановаЮ.С. Влияние тестостерона ундеканоата на факторы кардиоваскулярного риска у мужчин с метаболически синдромом. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2008.-№5.-С. 68-75.
11. Вёрткин А.Л., Зорина С.А., Новикова И.М., Зимин О.Н., Наумов A.B., Любшина О.В., Кривцова Е.В., Колосова Е.С., Микоберидзе Э.Н., Цагурия К.Г. Эффективность и безопасность метаболической фармакотерапии эректильной дисфункции у больных диабетической нейропатией. // Consilium Medicum. - 2008. -том 10.-№4.-С. 52-57.
12. Вёрткин А.Л., Моргунов Л.Ю., Кондрашкина О.В., Кривцова Е.В., Колосова Е.С., Ермачек Е.А., Зимин О.Н., Пак А.Д., Констанов Г.Д. О «бедном» мужчине замолвите слово. // Consilium Medicum. - 2008. - Т. 10. - № 4. - С. 36 -44.
13. Моргунов Л.Ю., Кривцова Е.В., Колосова Е.С., Наумов A.B., Аринина E.H., Журавлева О.С., Халваши Р.З., Зимин О.Н. Мужское здоровье, часть 1. // Терапевт. - 2008. - №1. - С. 9 - 25.
14. Вёрткин АЛ., Адонина Е.В., Колосова Е.С., Зимин О.Н., Халваши Р.З., Долаберидзе Д.З., Ибрагимова Л.М., Наумов A.B., Иванов B.C. Мужское здоровье: вопросы инволюции и революционные решения. // Терапевт. — 2008. -№4.-С. 20-42.
15. Аринина E.H., Скотников A.C., Мекаберидзе Э.Н., Пак А.Д., Кривцова Е.В., Колосова Е.С. Качество жизни мужчины: не только эректильная функция. // Терапевт. - 2008. - №4. - С. 45 - 49.
16. Вёрткин А.Л., Тополянский A.B., Руденко Л.В., Колосова Е.С., Моргунов Л.Ю., Полупанова Ю.С. Андрогенотерапия: взгляд клинического фармаколога. // Терапевт. - 2008. - №4. - С. 50 - 56.
17. Вёрткин AJI., Аринина E.H., Колосова Е.С., Уряднова М.Н., Аристархова О.Ю. Тендерные подходы к лечению сердечно-сосудистой патологии: мужчина в центре внимания. // Русский медицинский журнал, спец. выпуск. — 2008. - С. 17 -20.
18. Моргунов Л.Ю., Наумов A.B., Зимин О.Н., Кривцова Е.В., Колосова Е.С. Дефицит андрогенов и ассоциированная с ним патология в общесоматической практике. // Терапевт. - 2008. - №5. - С. 34 - 54.
19. Vertkin A.L., Arinina E.N., Kolosova E.S., Polupanova Y.S. Clinical consequences of hypogonadism in non-gonadal disease (Клинические проявления гипогонадизма при неэндокринных заболеваниях). // The Aging Male. - 2006. - Vol.9. -№1.-P. 57.
Сдано в печать 15 мая 2009года Объем печати 1,56п.л. Заказ№ 1295/9 Тираж 100 экз. Отпечатано в типографии ООО НВП «ИНЭК» г.Москва, Ленинградское шоссе, д. 18
Оглавление диссертации Колосова, Елена Сергеевна :: 2009 :: Москва
ОГЛАВЛЕНИЕ.
ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ.
ВВЕДЕНИЕ
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Колосова, Елена Сергеевна, автореферат
Цель исследования 6
Задачи исследования 7
Научная новизна 7
Практическая значимость 7
Личный вклад 8
Основные положения, выносимые на защиту 8
Внедрение в практику 8
Апробация работы 8
Публикации 9
Структура и объем диссертации 9
Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние терапии тестостерона ундеканоатом на течение диабетической нейропатии и качество жизни у пациентов с сахарным диабетом типа 2."
ВЫВОДЫ
1. Встречаемость андрогенный дефицита (уровень тестостерона общего менее 12 нмоль/л, свободного -225 пмоль/л) у мужчин с СД типа 2, осложненным диабетической нейропатией, составляет 76,8%, что достоверно раза чаще, чем при отсутствии нейропатии.
2. При наличии андрогенного дефицита отмечается более тяжелое течение как сенсомоторной, так и вегетативной диабетической полинейропатии, чем при нормальном уровне тестостерона.
3. Через 18 недель после начала заместительной терапии ундеканоатом тестостерона на фоне нормализовавшихся уровней общего и свободного тестостерона сыворотки крови (12,85 [11,0-14,5] нмоль/л, 339,5 [242-283] пмоль/л, соответственно) наблюдается уменьшение выраженности клинических проявлений андрогенного дефицита, включая эректильную дисфункцию, и качества жизни пациентов.
4. Добавление ундеканоата тестостерона к общепринятой метаболической терапии диабетической полиневропатии приводит к повышению эффективности лечения, что выражается более значительным регрессированием проявлений сенсорномоторной нейропатии (по шкалам TSS, NISLL).
5. Положительное влияние ундеканоата тестостерона на течение сенсорно-моторной полинейропатии позволяет утверждать, что андрогенный дефицит, возникающий при сахарном диабете типа 2, служит одним из причинных факторов развития диабетической полинейропатии.
6. Заместительная терапия ундеканоатом тестостерона на протяжении 18 недель хорошо переносились больными и не приводили к развитию осложнений (болей в месте инъекций, кожных высыпаний и зуда, изменений предстательной железы, а так же изменений показателей гемодинамики).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Высокая частота встречаемости андрогенного дефицита у мужчин с СД типа 2, в особенности осложненном диабетической нейропатей, а также доказательства тесной взаимосвязи клинико-лабораторных проявлений андрогенный дефицита с более тяжелым поражением нервной системы диктует необходимость выявления андрогенный дефицита у данной категории больных.
2. При выявлении андрогенного дефицита у пациентов с СД типа 2, осложненным диабетической нейропатией, необходимо назначать заместительную гормональную терапию препаратами тестостерона, поскольку коррекция андрогенный дефицита способствует улучшению эректильной функции, качества жизни.
3. У пациентов с СД типа 2, осложненным диабетической нейропатией, и андрогенным дефицитом необходимо назначение заместительной гормональной терапии препаратами тестостерона наряду с традиционной терапией диабетической нейропатии, поскольку такое лечение приводит к более выраженному уменьшению проявлений периферической диабетической нейропатии.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Колосова, Елена Сергеевна
1. Авксентьева М.В., Воробьев П. А., Герасимов В.Б. и др. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ). М.: «Ньюдиамед», 2000. - 80 с.
2. Бабунц И.В., Мириджанян Э.М., Машаех Ю.А. Азбука анализа вариабельности сердечного ритма. М., 2002. - 111 с.
3. Балаболкин М.И. Эндокринология. М.: Универсум Паблишинг, 1998.-С. 367-470.
4. Балаболкин М.И., Чернышева Т.Е., Трусов В.В., Гурьева И.В. Диабетическая нейропатия: патогенез, диагностика, классификация, прогностическое значение, лечение (учебно-методическое пособие). М.: Экспертиза, 2003 - С. 3-105.
5. Борисов А.И., Борисова А.А. О контроле каечтсва медицинской помощи. // Здравоохранение РФ. 1997. - Т.З. - С.20-21.
6. Верткин A.JL, Лоран О.Б., Тополянский А.В. и др. Эректильная дисфункция у кардиологических и терапевтических пациентов // Русский медицинский журнал. 2002. - Т. 10. - № 28.
7. Верткин А.Л., Моргунов Л.Ю., Аринина Е.Н., Колосова Е.С. Дефицит тестостерона и соматическая патология. // Лечащий врач. 2006. -№Ю.-С. 34-41.
8. Гончаров Н.П., Кация Г.В., Калинченко С.Ю., Тодуа Т.Н., Малышева Н.М. Метаболизм андрогенов у мужчин, больных сахарным диабетом I типа. // Проблемы эндокринологии. 2001. - Т.47. - №4. - С.23 -26.
9. Гурьева И.В., Комелягина Е.Ю., Кузина И.В. Диабетическая периферическая сенсомоторная нейропатия. Патогенез, клиника и диагностика: Методические рекомендации. М., 2000. - 23 с.
10. Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения. // Русский медицинский журнал. 2004. — Т.22. - № 36.
11. Дедов И.И., Калинченко С.Ю. Возрастной андрогенный дефицит. М.: Практическая медицина, 2006. - 239 с.
12. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология (учебник для студентов медицинских вузов). М.: Медицина, 2000. - 580 с.
13. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетологию. М., 1998.200 с.
14. Елькова Ю.О., Мохова В.А., Прудникова М.М., Трифонов Б.В.,2005
15. Калинин А.П., Котов С.В. Неврологические расстройства при эндокринных заболеваниях М., 2001. - 45 с.
16. Калинченко С.Ю, Вадов В.В., Ворслов JI.O. Возрастной дефицит андрогенов (синдром PADAM) у мужчин: диагностика и лечение. // Врач. -2003.-№6.-С. 21-24.
17. Калинченко С.Ю., Козлов Г.И. Эректильная дисфункция у больных с сахарным диабетом: диагностика, дифференциальная диагностика, лечение: Метод, рек. — М., 2003.
18. Калинченко С.Ю., Козлов Г.И., Вадов В.В. Клиника, диагностика и лечение эректильной дисфункции, обусловленной возрастным дефицитом андрогенов (синдрома PADAM) у мужчин. // Сексология и сексопатология. -2003.-N5.-С. 2-4.
19. Калинченко С.Ю., Козлов Г.И., Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Эректильная дисфункция у больных с сахарным диабетом. Роль силденафила цитрата (Виагры) в диагностике и лечении. М., 2003.
20. Калинченко С.Ю., Роживанов Р.В. Эректильная дисфункция у больных сахарным диабетом как раннее проявление нейропатии и ангиопатии. // Материалы Третьего Всероссийского диабетологического конгресса 24-27 мая 2004 года. С. 384.
21. Камалов К.Г. Состояние копулятивной, репродуктивной функции у мужчин страдающих сахарным диабетом: Дисс. к.м.н. / Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова 1988. - 124 с.
22. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия. М.: МОНИКИ, 2000. - 39 с.
23. Лечение диабетической полиневропатии и других дистрофических дегенеративных и воспалительных заболеваний периферической нервной системы метаболическими препаратами. Методические рекомендации. М.: ИД Медпрактика -2002,-36с.
24. Лоран О.Б., Сегал А.С. Климактерические расстройства у мужчин. М.: OGGI Production, 1998. - 88 с.
25. Лоран О.Б., Сегал А.С. Шкала количественной оценки мужской копулятивной функции (шкала МКФ). // Урология и нефрология. 1998. -№5.-С. 24 - 27.
26. Методические рекомендации по оценке функционального состояния организма на основе математического анализа сердечного ритма. Под ред. Баевского P.M. и др., 1988. Владивосток: ДВО АН СССР.-С.1-72.
27. Михайлов В.М. Вариабельность ритма сердца: опыт практического применения метода. Изд. второе, перераб. и доп.: Иваново: Ивановская государственная медицинская академия, 2002.-290
28. Новик А.А., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. М.: ОЛМА Медиагрупп, 2007. - 317 е.
29. Новик А.А., Ионова Т.И., Кайнд П. Концепция исследования качества в медицине. -СПб.: «Элби», 1999. 140 с.
30. Рагозин А,К. Эректильная дисфункция у больных сахарным диабетом. // Фарматека. 2000. - №5. - С. 48 - 54.
31. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ 81айзйка.-М.:Издательство Медиа Сфера, 2003.312с.
32. Рунов Г.П., Занозина О.В. Диабетическая полинейропатия. Под ред. ВограликаВ.Г. Н.Новгород, 1996. -с.6-13, 17-19
33. Рябыкина Г.В., Соболев А.В. Вариабельность ритма сердца, Москва, издательство "Оверлей", 2001.-200 с.
34. Семенов В.Ю., Древаль А.В. Эпидемиологическая ситуация по сахарному диабету в Московской области в 2004 году. М.: Элекс КМ, 2005. - с. 224.
35. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. М.: «Гэотар Медицина», 2000. - 160 с.
36. Скоромец Т.М., Чернова Т.В., Елфимов П.В., Бородина З.И. Результаты анкетирования пациентов врача общей практики. // Здравоохранение РФ. 1997. - Т.З. - С.21-22.
37. Тиктинский O.JI. Андрология. Санкт-Петербург: Медиа Пресс.1999.
38. Тиктинский О.Л., Михайченко В.В., Сильницкий П.А. и др. К патогенезу нарушений половой функции у мужчин при сахарном диабете. // Урология и нефрология. 1993. - №2. - С.47 - 50.
39. Хефффнер Л. Половая система в норме и патологии. — М.: Гэотар-Мед, 2003. 124 с.
40. Чернышева Т.Е., Гурьева И.В., Алтунбаев Р.А., Балаболкин М.И. Трусов В.В., Курникова И.А. Диабетическая нейропатия (патогенез, диагностика, лечение).-М.: ИД МЕДПРАКТИКА-М, 2005.-108 с.
41. Aaberg M.L., Burch D.M., Hud Z.R., Zacharias M.P. Gender differences in the onset of diabetic neuropathy. // J. Diabetes Complications. -2008. N.22(2). - P. 83-87.
42. A ACE Guidelines for evaluation and treatment of hypogonadism in adult male patients, 2002.
43. Diabetes Mellitus Patients. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1996. - Vol. 61. - No. 7. - P. 2515-2519.
44. Alexander W. The management of erectile dysfuction associated with diabetes. // Sexual Dysfunction. 1999. - Vol. 1(3).
45. Andersson В., Marin P., Lissner L., Vermeulen A., Bjorntorp P. Testosterone concentrations in women and men with NIDDM. // Diabetes Care. 1994.-N.17(5).-P. 405-11.
46. Andersson K.E., Wagner G. Physiology of penile erection. // Physiol. Rev. 1995. - Vol. 75. - N 1. - P. 191-235.
47. Andersson K.E., Wagner G. Physiology of penile erection. // Physiol. Rev. 1995. - Vol. 75. -N 1. - P. 191-235.
48. Androne L., Gavan N.A., Veresiu I.A., Orasan R. In vivo effect of lipoic acid on lipid peroxidation in patients with diabetic neuropathy. // In Vivo. 2000. N. 14(2). - P. 327-30.
49. Bancroft J., Wu F. Changes in erectile responsiveness during androgen replacement therapy. // Archives of Sexual Behaviour. 1983. — P.12-59.
50. Barreira A.A., Marques Junior W. Diagnosis of peripheral neuropathies: age, sex, and occupation in relation to etiology. AUA Guidelines. // Arq Neuropsiquiatr. 2003. - Dec;50(4). - P. 458-62.
51. Barrett-Connor E., Khaw K.T., Yen S.S. Endogenous sex hormone levels in older adult men with diabetes mellitus. // Am J Epidemiol. 1990. - N. 132(5).-P.895-901.
52. Barrett-Connor et al. Testosterone level is decreased in aging men with major depression the Rancho Bernardo Study. // J Clin Endocrinol Metab. 1999. - Vol. 84. - P. 573 - 577.
53. Baskin HJ. Endocrinologic evaluation of impotence. // Sth. Med. J. -1989. Vol. 82, N. 4. - P. 446-449.
54. Behre H.M., Abshagen K., Oettel M.,Hubler D., Nieshlag E. Intramuscular injection of testosterone undecanoate for the treatment of male hypogonadism. // Europ. Endocrinol. 1999. - N. 140. - P. 414-419.
55. Birkeland K.I., Hanssen K.F., Tojesen P.A., Vaaler S. Level of sex hormonebinding globulin is positively correlated with insulin sensitivity in men with type 2 diabetes. // J Clin Endocrinoi Metab. 1993. - N.76. - P.275-278.
56. Brussee V., Cunningham F.A., Zochodne D.W. Direct insulin signaling of neurons reverses diabetic neuropathy. // Diabetes. 2004. - N. 53 (7). -P.l824-1830.
57. Carani C., Scuteri A., Manama P., Bancroft J. The effects of testosterone administration and visual erotic stimuli on nocturnal penile tumescence in normal men. // Hormones and Behaviour. 1990. - 24(3). - P. 435—441.
58. Carruthers M. Male menopause: Restoring vitality and virility. -London: Harper Collins. 1996. - P. 132.
59. Carson C.C. Oral and injectable Medications for the Treatment of Erectile Dysfunction. // Cur Urol Rep. 2000. - Vol. 1. - P. 307 - 312.
60. Ceriello A. The emerging role of post-prandial hyperglycaemic spikes in the pathogenesis of diabetic complications // Diabet Med. 1998. - Vol. 15, N 3.-P. 188-193.
61. Ceriello A., Quatraro A. and Giugliano D. Diabetes mellitus and hypertension: the possible role of hyperglycaemia through oxidative stress // Diabetologia. 1993. - Vol. 36, N 3. - P. 265-266.
62. Chen R.Y., Wittert G.A., Andrews G.R. Relative androgen deficiency in relation to obesity and metabolic status in older men. // Diabetes Obes Metab. 2006. - Jul;8(4). - P. 429-435.
63. Chen Y.C., Sugiama H., Uchimura I.,Maezawa H. Relatiion-ship between the R-R interval and metabolic states of diabetes. // Diabetes Res. Clin. Pract. 1985. - Vol.1. - N.3. - P. 139-144.
64. Chu N.V., Edelman S.V. Diabetes and Erectile Dysfunction. // Clinical Diabetes. 2001. - Vol. 19(1).
65. Cohen J.A., Jeffers B.W., Faldut D., Marcoux M., Schrier R.W. Risks for sensorimotor peripheral neuropathy and autonomic neuropathy in non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM). // Muscle Nerve. 1998. -N.21(1).-P. 72-80.
66. DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy. // Ann. Jntern. Med. 1995. -N.122. -P.561-568.
67. De Berardis G., Franciosi M., Belfiglio M. et al. Erectile dysfunction and quality of life in type 2 diabetic patients: a serious problem too often overlooked. // Diabetes Care. 2002. - Feb 25(2). - P. 284 - 291.
68. Drinka P.J., Jochen A.L., Cuisineir M. et al. Polycythemia as a complication of testosterone replacement therapy in nursing home men with low testosterone levels. // J. Am. Geriatr. Soc. 1995. - Vol. 43. - P. 899 - 901
69. Dyck P.J., Davies J.L., Litchy W.J., O'Brien P.C. Longitudinal assessment of diabetic polyneuropathy using a composite score in the Rochester Diabetic Neuropathy Study cohort. // Neurology. 1997. -N.49(1).-P. 229-39.
70. Ebeling P., Stenman U.H., Seppala M., Koivisto V.A. Acute hyperinsulinemia, androgen homeostasis, and insulin sensitivity in healthy man. // J. Endocrinology. 1995. - N. 146. - P. 63-69.
71. Eberhard M., Nieschlag E. Testosterone treatment comes of age: new options for hypogonadal men. // Clinical Endocrinology. 2006. - N. 65. - P. 275-281.
72. Endicott B. Quality of life, enjoyment and satisfaction questionnaires. A new measure. // Psychopharmacology Bulletin. 1993. - Vol. 29. - N. 2. - P. 321 - 326.
73. Ewing D.J., Martyn C.N., Young R.J., Clarke B.F. The value of cardiovascular autonomic function tests: 10 years experience in diabetes. // Diabetes Care. 1985. N. 8. - P.491-498.
74. Fagerberg S.E. Studies on the pathogenesis of diabetic neuropathy; survey of the literature and own working hypothesis.// Acta Med Scand. 1956. -N. 154(2).-P. 145-50.
75. Fargo K.N., Alexander T.D., Tanzer L., Poletti A., Jones K.J. Androgen regulates neuritin mRNA levels in an in vivo model of steroid-enhanced peripheral nerve regeneration. // J Neurotrauma. 2008. - May;25(5). -P. 561-566.
76. Fedele D., Coscelli C., Cucinotta D., Forti G., Santeusanio F., Viaggi S., Fiori G., Velona Т., Lavezzari M. Incidence of erectile dysfunction in Italian men with diabetes.//J Urol.-2001.-Vol. 166(4).-P. 1368- 1371.
77. Feldman H.A. et al. Impotence and its medical and psychosocial correlates: Results of the Massachusetts Male Aging Study. // J Urol. 1994. - P. 151-154.
78. Fendri S., Arlot S., Marcelli J.M., Dubreuil A., Lalau J.D. Relationship between insulin sensitivity and circulating sex hormone-binding globulin levels in hyperandrogenic obese women. // Int J Obes. 1994. -N. 18.-P. 755-759.
79. Foresta C., Caret ta N., Rossato M., Garolla A., Ferlin A. Role of androgens in erectile function. // J. Urol. 2004. - Vol. 171. - P. 2358 - 2362.
80. Franklin G.M., Shetterly S.M., Cohen J.A., Baxter J., Hamman R.F. Risk factors for distal symmetric neuropathy in NIDDM. The San Luis Valley Diabetes Study. // Diabetes Care. 1994. - N.17(10). - P. 1172-1177.
81. Gann P.H., Hennekens C.H., Ma J. et al. Prospective study of sex hormone levels and risk of prostate cancer. // J. Natl. Cancer Inst. 1996. - Vol. 88.-P. 1118-1126.
82. Goldstein I., Lue T.F., Padma-Nathan H. et al. Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. Sildenafil Study Goup N. // Engl J Med. -1998. Vol. 338. - P. 1397 - 1404.
83. Gooren L.J.G. A ten year safety study of the oral androgen testosterone undecanoate. // J. Androl. 1994. - Vol. 15, № 3. - P. 212 - 215.
84. Gray A. Feldman H.A., McKinley J.B. Longcope C. Age, disease and changing sex hormone levels in middle-aged men. Results of the Massachusetts Male Aging Study. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. - Vol. 72, № 5. - P. 1016 -1025.
85. Guay A. et al. Treatment of Erectile Dysfunction in Men With Diabetes.//Spectrum.- 1998.-Vol. 11.-N2.-P. 101-111.
86. Guay А.Т., Sexual dysfunction in the diabetic patient. // Int J Impot Res. 2001. - Dec. 13; Suppl 5. - P. 47 - 50.
87. Harman S.M., Metter E.J., Tobin J.D. et al. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol. 86. - P. 724 - 731.
88. Heller C.G., Myers G.B. The male climacteric: Its symptomatology, diagnosis and treatment. // JAMA. 1994. - Vol. 126. - P.472.
89. Jockenhovel F. Male Hypogonadism. Bremen: UNI-MED Verlag, 2004. -139 c.
90. Jurado J., Ybarra J., Romeo J.H., Pou J.M. Clinical screening and diagnosis of diabetic polyneuropathy: the North Catalonia Diabetes Study. // Eur J Clin Invest. 2009 Mar. - N.39(3). - P. 183-9
91. Karamoysoyli E., Burnand R.C., Tomlinson D.R., Gardiner N.J. Neuritin mediates nerve growth factor-induced axonal regeneration and is deficient in experimental diabetic neuropathy. // Diabetes. 2008. - N. 57(1). -P. 181-189.
92. Kempler P. Neuropathies /Pathomechanism, clinical presentation, diagnosis, therapy/Ed. by P. Kempler Springer. 2002.-208 p.
93. Kilo S., Berghoff M., Hilz M., Freeman R. Neural and endothelial control of the microcirculation in diabetic peripheral neuropathy. // Neurology. -2000. N.54(6). - P. 1246-1252.
94. Korenman S.G., Morley J.E., Mooradian A.D., Davis S.S., Kaiser F.E., Silver A.J., Viosca S.P., Garza D. Secondary hypogonadism in older men:its relation to impotence. // J Clin Endocrinol Metab. 1990. - Vol.71.-P. 963-969.
95. Leenen R., Kooy K., Seidell J.C., Deurenberg P., Koppeschaaz H.P.F. Visceral fat accumulation in relation to sex hormones in obese men and women undergoing weight loss therapy. // J Clin Endocrinol Metab. 1994. - N. 78. - P. 1515-1520.
96. Leonard S. Marks et al. Effect of Testosterone Replacement Therapy on Prostate Tissue in Men With Late-Onset Hypogonadism. // JAMA, November 15, 2006—Vol. 296; No.19 2351-2361.
97. Mills T.M., Stopper V.S., Wiedmeier V.T. Effects of castration and androgen replacement on the hemoynamics of penile erection in the rat. // Biol Reprod. 1994. - Vol. 51. - P. 234 - 238.
98. Minnemann Т., Schubert M., Christoph A., Hubler D., Oet tel M., Krone W., Jockenhovel F. Intramuscular testosterone undecanoate: experience over 30 months of therapy. // Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2003. - Vol. Ill; SuppI 1. -S1-S78.
99. Morales A., Johnston В., Heaton J.W., Clark A. Oral androgens in the treatment of hypogonadal impotent men. // J. Urol 1994. - Vol. 152, № 4. - P. 115-118.
100. Morales A., Lunenfeld B: Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males Official Recommendations of ISSAM. // The Aging Male. - 2002. - Vol. 5. - P. 74 - 86.
101. Morley J.E., Charlton E., Patrick P., Kaiser F.E., Cadeau P, McCready D et al. Validation of a screening questionnaire for androgen deficiency in aging males. // Metabolism. 2000. - Vol. 49. - P. 1239 - 1242.
102. Nestler J.E., McClanahan M.A., Clore J.N., Blackard W.G. Insulin inhibits adrenal 17,20-lyase activity in man. // J Clin Endocrinol Metab. 1992. -Vol. 74.-P. 362-367.
103. Ng M.K., Liu P.Y., Williams A.J., Nakhla S., Ly L.P., Handelsman D.J., Celermajer D.S. Prospective study of effect of androgens on serum inflammatory markers in men. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2002. - N. 22(7).-P. 1136-4149.
104. Nieschlag E., Behre H.M: Testosterone Action, Deficiency, Substitution. Third Edition. Cambridge University Press, 2004. - 747 p.
105. Palese M.A., Crone J.K., Burnett A.L. A castrated mouse model of erectile dysfunction. // J Androl. 2003. - Vol. 24. - P.699 - 703.
106. Pang X.H., Gu W. Association of serum sex hormone-binding globulin with type 2 diabetes. 2004. - N. 33(1). - P. 60-4.
107. Pasquali R., Casimini F., Iasio R.D., et al. Insulin regulates testosterone and sex hormone-binding globulin concentrations in adult normal weight and obese men. // J Clin Endocrinol Metab. 1995. - N.80. - P. 654-658.
108. Prikhozhan V.M. Characteristics of development of diabetic neuropathy depending on sex of diabetic patients. // Probl Endokrinol (Mosk). 1977 Sep-Oct. -N.23(5). -P.6-11.
109. Pugeat M., Crave J.C., Elmidani M. Low sex-hormone-binding globulin concentration as independent risk factor for development of NIDDM. 12-yr follow- up of population study of women in Gothenburg, Sweden. // Diabetes. 1991. - N. 40(12). - P. 128-136.
110. Pugeat M., Crave J.C., Elmidani M., et al. Pathophysiology of sex hormone binding globulin: relation to insulin. // J Steroid Biochem Molecul Bio. 1991.-N. 40. P. 840-849.
111. Reaven G. M. Banting Lecture: role of insulin resistance in human disease. //Diabetes. 1988. - 37: 1595-1607.
112. Recasens M., Ricart W., Fernandez-Real J.M. Obesity and inflammation. // Rev Med Univ Navarra. 2004. - Apr-Jun;48(2). - P. 49-54.
113. Reiter T. Testosterone implantation: A clinical study of 240 implantations in ageing males. // Journal of the American Geriatrics Society. -1963.-Vol. 11.-P. 540-550.
114. Roglio I. et al. Testosterone derivatives are neuroprotective agents in experimental diabetic neuropathy. // Cell. Mol. Life Sci. 2007. - N. 64. - P. 1158- 1168.
115. Rouskova D. Study to investigate the efficacy and safety of testosterone undocanoate vs. Testosterone enanthate after i.m. injection in hypogonadal men. // Europ. Endocrinol. 2002. - N. 175. - P. 57-62.
116. Schroeder E.T., Zheng L., Ong M.D., Martinez C., Flores C., Stewart Y., Azen C., Sattler F.R. Effects of androgen therapy on adipose tissue and metabolism in older men. // J Clin Endocrinol Metab. 2004. - 0ct;89(10). - P. 4863-72.
117. Sima A.A.F., Sugimato K. The Effects of C-peptide on Type 1 Diabetic Polyneuropathies and Encephalopathy in the BB/Wor-rat. // Experimental Diabetes Research. 2008. - Volume 2008 (2008). - P. 215-228.
118. Simon D., Charles M.A., Nahoul K., Orssaud G.,
119. Kremski J., Hully V., Joubert E., Papoz L., Eschwege E. Association between plasma total testosterone and cardiovascular risk factors in healthy adult men: The Telecom Study. // J Clin Endocrinol Metab. 1997. - Feb;82(2). - P. 682685.
120. Simon D., Preziosi P., Barret t-Connor E., Roger M., Saint-P aul M., Nahoul K.P. apoz L: The influence of aging on plasma sex hormones in men: The Telecom Study. // Am J Epidemiol. 1992. - Vol. 135. - P. 783 - 791.
121. Stevens M.J., Feldman E.L., Green D.A. The aetiology of diabetic neuropathy: the combined roles of metabolic and vascular defects. // Diabet Med. 1995. - N. 12(7). - P. 566-579.
122. Stevens M.J., Lattimer S.A., Kamijo M., var Huysen C., Sima A.A.F., Greene D.A. Osmotically-induced nerve taurine depletion and compatible osmolyte hypothesis in experimental diabetic neuropathy in the rat. // Diabetologia. 1993. - N. 36. - P. 608-14.
123. Strain G., Zumoff В., Rosner W., Pi-Sunyer X. The relationship between serum levels of insulin and sex hormone-binding globulin in men: The effect of weight loss. // J Clin Endocrinol Metab. 1994. - N. 79. - P. 11731176.
124. Tanzer L., Jones K.J. Gonadal steroid regulation of hamster facial nerve regeneration: effects of dihydrotestosterone and estradiol. // Exp Neurol. 1997. N. 146(1). - P. 258-64.
125. Tenover J.S. Effects of testosterone supplementation in the aging male. // J Clin Endocrinol Metab. 1992. - Vol. 75. - P. 1092 - 1098.
126. Tibblin G., Adierberth A., Lindstedt G., Bjorntorp P. The pituitary-gonadal axis and health in elderly men: a study men born in 1913. // Diabetes. -1996.-Vol. 45.-Nil.-P. 1605-1609.
127. Traish A.M., Munarriz R., O'Connell L., Choi S., Ют S.W., Kim N.N., Huang Y.H., Goldstein I. (2003) Effects of medical or surgical castration on erectile function in an animal model. // J Androl. 2003. - Vol. 24. - P. 381 -387.
128. Udayakumar T.S., Tyagi A., Rajalakshmi M., et al. Changes in structure and functions of prostate by long-term administration of an androgen, testosterone enanthate, in rhesus monkey (Macaca mulatta). // Anat Rec. 1998. -N. 252.-P. 637-645.
129. Valensi P., Giroux C., Seeboth-Ghalayini В., Attali J.R. Diabetic peripheral neuropathy: effects of age, duration of diabetes, glycemic control, and vascular factors. // J Diabetes Complications. 1997. - N. 11(1). - P. 27-34.
130. Vermeulen A. Clinical review 24. Androgens in the aging male // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. - Vol. 73, № 2. - P. 221 - 224.
131. Vermeulen A., Kaufman J.M., Aging of the hypothalamo-pituitary-testicular axis in men. // Horm. Res. 1995. - Vol.43. - P.25.
132. Vermeulen A., Verdonck L., Kaufman J.M. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free hormones in serum. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol. 84. - P. 3666.
133. Vinik A., Richardson D. Erectile dysfunction in diabetes. // Diabetes Rev.-1998. Vol. 6 - N. 1. - P. 16 - 33.
134. Vinik A.I., Erbas T. Recognizing and treating diabetic autonomic neuropathy. // Cleve. Clin. J. Med. 2001. - N. 68. - P. 928-944.
135. Ware J.E., Kosinski M., Keller S.D. SF-36 Physical and Mental Health Summary Scales: A User's Manual // The Health Institute, New England Medical Center. Boston, Mass.-1994.
136. Watkins P.J., Thomas P.K. Diabetes mellitus and the nervous system. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 1998. - Vol.65. - P.620-633.
137. Werner A.A. The male climacteric: Report of two hundred and seventy-three cases. // J. Am. Med. Ass. 1996. - Vol. 132. - P. 188 - 194.
138. Whitsel E.A., Boyko E.J., Siscovick D.S. Reassessing the role of QTc in the diagnosis of autonomic failure among patients with diabetes: a metaanalysis. // Diabetes Care. 2000. - N. 23. - P. 241-247.
139. Yen S.C.S. Dehydroepiandrosterone sulfate and longevity: new clue for an old friend. // PNAS. 2001. - Vol. 98. - P. 8167 - 8169.
140. Young M.J., Boulton A.J., MacLeod A.F., Williams D.R., Sonksen P.H. A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population. // Diabetologia. 1993. -Feb;36(2). - P. 150-154.
141. Zhang J., Snyder S.H. Nitric oxide in the nervous system. // Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol. 1995. - Vol.35. - P. 213-233.
142. Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy: Prognosis, diagnosis and treatment // Diabetes Metab. Rev. 1994. - Vol. 10, N 4. - P. 339383.
143. Ziegler D. Pathogenese der diabetischen Neuropathie. // Diab Stoffw 1998.-N. 7.-P. 251-66.
144. Ziegler D., Gries F.A., Spuler M., Lessmann F. Diabetic Cardiovascular Autonomic Neuropathy Multicenter Study Group: The epidemiology of diabetic neuropathy // J. Diabetes Complications. 1992. - Vol. 6, N 1. - P. 49-57.
145. Ziegler D., Hanefeld M. et al. Treatment of symptomatic Diabetic Polineuropathy with the antioxydant a-lipoic acid (ALADIN III Stydy). Diabetes Care, 1999,22-8:1296-1301.
146. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J., Gries F.A. And the ALADIN Study Group. Treatment of symptomatic peripheral neuropathy with the antioxidant a-lipoic acid. Diabetologia.-1995.-vol.38.-p. 1425-1433.
147. ZiegIer D., Mayer P. et al. Effecte einer Therapie mit alpha-liponsaiire gegenuberg Vitamin Bi bei der diabetischen Neuropathie. // Diab. Stoffw. -1993. N. 2. P. 443-448.
148. Zochodne D.W. Diabetes mellitus and the peripheral nervous system: manifestations and mechanisms. // Muscle Nerve. 2007. - N. 36(2). P. 144— 166.