Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Эффективность нефракционированного и низкомолекулярного гепаринов, их сочетания с оральным антикоагулянтом и раннего назначения статина при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST

На правах рукописи

Кистенева Ирина Валерьевна

Эффективность нефракционированного и низкомолекулярного гепаринов, их сочетания с оральным антикоагулянтом и раннего назначения статина при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST

14. 00. 06 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - 2004

Работа выполнена в ГОУВПО СибГМУ г. Томска, ГУ Научно-исследовательском институте кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор, Марков Валентин Алексеевич

Официальные оппоненты.

Ведущая организация:

доктор медицинских наук, профессор, Гриднева Татьяна Дмитриевна доктор медицинских наук, профессор, Васильцев Ярослав Степанович ГУ Новосибирская Государственная медицинская академия

Защита состоится « сентября 2004 г. в ^ часов на заседании

диссертационного совета Д 001.036.01 при ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН по адресу: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111-а.

с диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН.

Автореферат разослан 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук

Ворожцова И.Н.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Атеросклероз в настоящее время признан одной из важнейших медицинских проблем. В России в настоящее время 55% общей смертности взрослого населения составляют заболевания сердечно-сосудистой системы. Согласно данным последних многоцентровых исследований, из всех больных, госпитализированных в отделение интенсивной терапии по поводу острого коронарного синдрома (ОКС), до 70% составляют пациенты с нестабильной стенокардией (НС) и инфарктом миокарда (ИМ) без стойкой элевации сегмента ST на электрокардиограмме (The GRACE Investigators, 2001). В основе возникновения этих состояний лежит повреждение (эрозия, разрыв) атеро-склеротической бляшки, осложненное тромбозом и вазоспазмом (Theroux Р, 1998). До сих пор основным антитромботическим препаратом, используемым в сочетании с аспирином у больных с ОКС без подъема сегмента ST, остается НФГ. В последнее время альтернативой НФГ стали низкомолекулярные гепарины, одним из преимуществ которых является надёжный, длительный и предсказуемый эффект при подкожном введении (Грацианский Н.А., 1997; Добротворская Т.Е., 1999; Моисеев З.С., 2000; Сидоренко Б.А., 1998; Cohen M., 1997). Однако данные различных авторов о продолжительности эффекта после курсового лечения НМГ разноречивы (Cohen M., 1997; FRISC, 1996; FRISC II, 1999). Не выработано также общего мнения по поводу про-должигельности курса лечения НМГ. На основании данных о том, что повышенная активность свертывающей системы крови сохраняется от трех до шести месяцев, а стабилизация (заживление) атеросклероти-ческой бляшки происходит только через 2-3 месяца от момента возникновения ОКС, предложена гипотеза о необходимости проведения длительной антикоагулянтной терапии (L. Wallentin, 2000). В связи с этим в последнее время вновь возрос интерес к антикоагулянгам непрямого действия (АНД), тем не менее исследований по использованию АНД в комбинации с НМГ при ОКС без подъема сегмента ST не проводилось. В настоящее время не вызывает сомнений, что дисфункция эндотелия является ключевым моментом, инициирующим атерогенез и способствующим прогрессии атеросклероза, что в конечном итоге

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА'

»

приводит к дестабилизации атеросклеротической бляшки, ее разрыву и развитию ИМ (Грацианский Н.А., 1997). Дисфункция эндотелия тесным образом связана с нарушениями метаболизма, липидов (Casino P.R., 1993; Celermajer D. S., 1997; Seiler С, 1993; Sorensen K.E., 1996; Vita J.A., 1990). Статины, согласно экспериментальным данным, способствуют стабилизации бляшек не только вследствие снижения содержания липидов крови, но и за счет так называемых плейотропных эффектов, среди которых отмечают противовоспалительные и анти-тромботические, а также способность статинов положительно влиять на эндотелий, восстанавливая его сосудодвигательную, барьерную функции (Аронов ДМ., 2001). В связи с этим обсуждается целесообразность раннего назначения статинов в первые часы развившегося острого коронарного синдрома. Однако известно лишь одно специальное исследование MIRACL по изучению эффективности и безопасности раннего назначения статинов при ОКС без подъема сегмента ST, причем результаты исследования оказались неоднозначными, и целесообразность использования статинов в раннем периоде обострения ИБС все еще обсуждается экспертами.

Перечисленные обстоятельства определяют актуальность выбранной темы и целесообразность проведения данного исследования.

Цель исследования.

Изучить влияние низкомолекулярного гепарина надропарина, а также его сочетания с фенилином в сравнительном аспекте с нефрак-ционированным гепарином и его сочетанием с фенилином, а также раннего назначения симвастатина на клиническое течение острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST.

Задачи исследования.

1. Изучить частоту рецидивов стенокардии, повторных ИМ, внезапной коронарной смерти, необходимости процедуры реваску-ляризации миокарда на 8-й - 15-й - 30-й - 150-й дни после начала лечения у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в зависимости от назначения им надропа-рина нефракционированного гепарина или сочетанного назначения гепаринов с фенилином, а также при раннем назначении им симвастагина. 4

2. Оценить профиль безопасности, сравнив частоту побочных явлений (геморрагических осложнений, тромбоцитопении) при проведении терапии надропарином, НФГ и их сочетанием с фенилином.

3. Провести сравнительную оценку влияния терапии гепаринами и их комбинацией с фенилином на динамику показателей коагу-лограммы.

4 Разработать рекомендации по дифференцированному назначению фенилина в зависимости от риска повышения концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов после отмены гепарина.

5 Оценить влияние симвастатина на динамику показателей ли-пидного спектра, маркеров воспаления, сосудодвигательную функцию эндотелия и оценить безопасность раннего назначения симвастатина больным с ОКС без подъема сегмента 8Т.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Терапия НФГ позволяет раньше добиться клинической стабилизации состояния больных, чем при лечении надропарином. Влияние надропарина на конечные точки не уступает по эффективности действию нефракционированного гепарина.

2. Сочетанное лечение больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т надропарином и фенилином, либо НФГ и фенилином способствует достоверному уменьшению частоты коронарных событий частоты рецидивов стенокардии за 15 дней и частоты развития комбинированной конечной точки (рецидивов стенокардии, повторных ИМ, внезапной коронарной смерти, необходимости процедуры реваскуляризации миокарда) за 150 дней по сравнению с монотерапией гепаринами.

3. Раннее назначение симвастатина больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т способствует достоверному уменьшению частоты комбинированной конечной точки (рецидивов стенокардии, повторных ИМ, внезапной коронарной смерти, необходимости процедуры реваскуляризации

5

миокарда) за 150 дней и приводит к более ранней клинической стабилизации состояния больных (в среднем на трое суток)

Научная новизна.

Впервые проведено исследование клинической эффективности сочетания надропарина и НФГ с фенилином при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q и выявлена его высокая эффективность. Проанализирована ассоциация частоты развития ранних коронарных осложнений в зависимости от концентрации в крови растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК). Разработана математическая модель риска повышения концентрации РФМК в крови после отмены гепарина с целью дифференцированного назначения орального антикоагулянта. Впервые проведено исследование клинической эффективности раннего назначения симвастатина больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и выявлена его высокая эффективность.

Практическая значимость.

Использование разработанной математической модели риска повышения концентрации в крови растворимых фибрин-мономерных комплексов после отмены гепарина даёт возможность дифференцированного назначения фенилина в адекватные сроки при лечении больных с ОКС без подъема сегмента ST. Раннее назначение симвастатина приводит к более быстрой стабилизации клинического состояния пациентов с ОКС без подъема сегмента ST.

Апробация работы.

Результаты исследования были доложены на 4-й ежегодной научной сессии Кемеровского кардиологического центра СО РАМН (Кемерово, 2000); Всероссийской научно-практической конференции "Острый коронарный синдром: проблемы патогенеза, профилактики, диагностики, классификации, терапии" (Томск, 2001); I научно-практической конференции скорой медицинской помощи Сибирского и Дальневосточного федеральных округов (Томск, 2003); конференции «Актуальные проблемы гемостазиологии и эндотелиологии» (Омск, 2003), X юбилейной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологию) (Тюмень, 2003);

конференции молодых ученых в НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 2004); заседании областного общества кардиологов г. Томска (Томск, 2004); XI российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004); Международном конгрессе «Тромбоз, гемостаз, патология сосудов» (Санкт-Петербург, 2004).

Внедрение полученных результатов.

Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения неотложной кардиологии ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН, а также в учебный процесс на кафедре кардиологии ФПК и ППС ГОУВПО Сибирского государственного медицинского университета г.Томска.

Научные публикации. По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, из них 1 статья в центральной печати.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 204 листах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы (227 источников), иллюстрирована 26 таблицами и 40 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материал. В исследование включали больных нестабильной стенокардией III В класса (по классификации Е. Braunwald, 1989) и инфарктом миокарда без зубца Q: мужчины старше 40 лет, женщины в менопаузе не менее года, со стенокардией покоя, сохранявшейся не менее 30 минут и появившейся в течение предшествующих 24 часов до рандомизации или с персистирующей болью в грудной клетке с подозрением на инфаркт миокарда и по крайней мере одним ЭКГ-критерием: транзи-торной или персистирующей патологической депрессией сегмента ST на 0,1 мВ или более; инверсией зубца Т на 0,2 мВ или более по меньшей мере в двух отведениях без патологического зубца Q. Критерии исключения из исследования были следующие: повышенный риск кровоточивости; проводимое на момент поступления лечение гепарином или оральными антикоагулянтами; анемия с содержанием гемоглобина менее 125 г/л у мужчин или ПО г/л у женщин; почечная и печеночная

недостаточность; показания для тромболитической терапии; вновь возникший патологический зубец р или зубец р в тех же отведениях, где имелись диагностически значимые изменения 8Т-Т; блокада левой ножки пучка Гиса; чрескожная транслюминальная коронаро-ангиоплас-тика или аортокоронарное шунтирование, запланированное до поступления или выполненное в предшествующие 3 мес; неконтролируемая артериальная гипертензия или гипотензия; больные, не давшие согласия на участие в исследовании, проведение процедур, предусмотренных протоколом. Распределение больных при поступлении на тот или иной способы лечения проводили методом случайной выборки ("закрытых конвертов"). 1-ю группу составил 101 больной в возрасте 40-87 лет (средний возраст 59,64 ± 1,71 лет). При поступлении всем больным вводили нефракционированный гепарин болюсом 5000 ЕД с последующей внутривенной инфузией с начальной дозой 1000 ЕД /час, дозу НФГ подбирали по уровню АЧТВ, стремясь удлинить его в 1,5-2,5 раза по сравнению с исходным значением. Последующая скорость инфузии НФГ определялась значением АЧТВ. Переход на подкожное введение НФГ осуществляли при отсутствии эпгоодов стенокардии в течение не менее 48 часов из расчета 30000 ЕД/сутки с дальнейшим снижением дозы до 10000 ЕД/сутки и последующей отменой. 2-ю группу составили 60 больных в возрасте 40-91 год (средний возраст 62,3± 1,6 лет). При поступлении этим больным назначали надропарин кальция по 86 МЕ/кг веса, подкожно каждые 12 часов. Критерием окончания терапии надро-парином являлось отсутствие эпизодов стенокардии в течение не менее 48 часов. 3-ю группу составил 61 больной в возрасте 42-78 лет (средний возраст 58,2± 1,3 лет). При поступлении этим больным также назначали надропарин кальция по 86 МЕ/кг веса, подкожно каждые 12 часов. Кроме того, при поступлении (в среднем через 3 часа от момента госпитализации) назначался симвастатин в дозе 40 мг/сут в течение 1-го мес, затем рекомендовался в дозе 20 мг/сут. 4-ю группу составили 24 пациента в возрасте 40-82 года (средний возраст 65,25 ±2,2 года). При поступлении этим больным также назначали надропарин кальция по 86 МЕ/кг веса, подкожно каждые 12 часов. Кроме того этим пациентам назначали антикоагулянт непрямого действия фенилин, дозу кото-

рого подбирали с учетом МНО (целевые значения МНО 2-3) Фенилин назначался в на 3-5-е сутки от поступления 5-ю группу образовали пациенты, которым (как и больным 1 -й группы) при поступлении вводили нефракционированный гепарин болюсом 5000 ЕД с последующей внутривенной инфузией В эту группу был включен 21 человек в возрасте от 40 до 78 лет (средний возраст 60,5 ±2,4 года) Кроме того, этим пациентам назначался непрямой антикоагулянт фенилин в том же режиме, что и больным 4-й группы. Все больные, при поступлении получали аспирин в дозе 250 мг однократно, затем 125 мг ежедневно. По всем основным клиническим, анамнестическим и демографическим показателям (возрасту, полу, диагнозу, изменениям ЭКГ, факторам риска, предшествующим коронарным событиям, сопутствующей патологии), а также по сопутствующей антиангиналыюй терапии статистически значимого различия между группами не было (табл 1)

Таблица 1

Характеристика больных в исследованных группах

Характеристики 1 гр НФГв/в (п=101) 2гр Надропарин (п=60) Згр Надропарин + симваста-тин (п=61) 4гр Надропарин + фенилин (п=24) 5 гр НФГв/в + фенилин (п=21) Стат достов различий (Р)

Средний возраст, М±т 59,64 ± 1,71 62,3±1,6 58,2±1,3 65,25 ±2,2 60,5 ±2,4 0,06

Мужчины женщины, % 64 36 56,7 43,3 72,1 27,9 54,2 45,8 71,4 28,6 0,304

Критерии включения, %:

НС 47,5 45 47,5 37,5 38 0,98

им без зубца О 52,5 55 52,5 62,5 62 0 98

Изменения на ЭКГ, %:

Инверсия зубца Т 38,3 36,7 38,2 39 38 0.99

Снижение сегмента ЭТ 19,1 21,7 22,9 22 20 0,99

Снижение сегмента вТ + инверсия зуб-цаТ 42,6 41.3 38,9 41 42 0,99

Факторы риска, %:

Курение 52,5 55,3 56 54,2 54,2 0,99

АГ 85,1 85,3 85,3 84 85 0,91

сд 15,3 17 16,4 15,5 16 0,99

Отягощенная наследственность 60,4 66,8 68,2 67.9 66,1 0,91

Гиперхолес-теринемия 73,3 66,4 67.7 70 68 0,97

Сочетание 3-х и более факторов риска, % 57,4 58,1 55,4 53,9 57,8 0.99

Баллы по Т1М1 11 В

5-7 баллов 70,3 66,67 68,85 66,67 66,7 0,99

3-4 балла 28,7 31,66 29,52 33,33 33,3 0,99

0-2 балла 0,99 1.67 1,63 0 0 0,99

' Предшествующие, %:

Инфаркт миокарда 36,6 35,7 38 39 38,4 0,99

Сердечная недостаточность 28,8 32 33,9 33 32,2 0,41

Сопутствующая терапия. %

Аспирин 100 100 100 100 100 нд

Нитраты 86,2 89,1 86,3 87 87,3 нд

Р-адрено-блокаторы 61,6 59,4 60,8 60,5 ' 61,2 нд

Антагонисты кальция 39,9 43,5 42,2 40,8 41.1 нд

Ингибиторы АПФ 68,8 62,4 63,7 68,4 66,2 нд

Методы исследования.

Конечными точками (первичными критериями оценки) были определены следующие документированные события: смерть, инфаркт миокарда, рецидив стенокардии; необходимость выполнения прямой рева-скуляризации (посредством чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики или аортокоронарного шунтирования) на 8-й - 15-й - 30-й - 150-й дни после рандомизации. Под комбинированной конечной точкой понимали развитие всех случаев смерти, или/и развития крупноочагового инфаркта миокарда, рецидивирующей стенокардии, потребности в прямой реваскуляризации миокарда. Вторичным критерием оценки являлась безопасность лечения. Основными признаками этого критерия были сильное и слабое кровотечение, тромбоцитопения (тромбоцитов менее 100 х 109/литр), аллергические реакции. Кровотечение классифицировали как сильное, если оно приводило к падению гемоглобина >40 г/л, требовало гемотрансфузии, являлось интракрани-альным или кровотечением, повлекшим смерть или- прекращение исследуемого лечения. Слабые (малые) кровотечения- определяли, как гематомы в местах подкожных инъекций гепаринов, превышающие в диаметре 5 см. Кроме того, безопасность назначения симвастатина контролировалась по уровню активности трансаминаз и КФК, а безопасность влияния на печень фенилина - по уровню трансаминаз, которые определяли в начале исследования, а также измеряли на 8-й — 15-й - 30-й - 150-й дни после рандомизации и в случае нового эпизода стенокардии или инфаркта миокарда. Нормальные величины КФК для мужчин были определены как 195 ЕД/л, для женщин - 175 ЕД/л, нормальные величины МВ-КФК до 25 ЕД/л.

Определение показателей коагулограммы проводили на 8-й — 15-й - 30-й - 150-й дни после рандомизации.- Определение активности антитромбина проводили на коагулометре Behring Fibrintimer II (Германия) при помощи набора реагентов «Антитромбин-тест» фирмы Технология-Стандарт, (норма 85-135%). Орто-фенантролиновый тест (ОФТ) проводили с помощью диагностикума «РФМК-тест» фирмы Технология-Стандарт, (норма до 3,5 мкг/100 мл). Определение провоспали-тельных маркеров. С-реактивный белок определяли полуколичествен-

ным латекс-тестом (набор реактивов Ольвекс-Диагностикум, Санкт-Петербург) на 0-1-8-15-30 сутки. Исследование интерлейкинов 1, 4, 6 (IL-lb, -4, -6) и фактора, некроза опухоли проводилось твердофазным иммуноферментным методом с использованием наборов ProCon IL-lb, -4, -6, Pro Con TNFa (OOO «Протеиновый контур», С.-Петербург на 0-18-30 сутки. Норма для IL-lb - 50 пкг/мл, для IL-4 для IL-6 - 5 пкг/мл Исследование уровня лактоферрина проводилось с использованием набора реагентов ЛАКТОФЕРРИН - стрип (ЗАО «Вектор-бест», г.Новосибирск» также на 0-1-8-30 сутки, норма* 1100+400 нг/мл. Определение липидов сыворотки крови проводилось ферментативным методом на анализаторе ФП-901 фирмы «Лабсистем» (Финляндия) с использованием реактивов «Biocon». Активность креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови определяли кинетическим методом на Фотометре 5010 с термостатируемой проточной кюветой. Набор реагентов Biocon, Германия. Нормы КФК: для мужчин 24 - 195 Е/л, для женщин 24 - 170 Е/л. Определение активности трансаминаз проводилось унифицированным колориметрическим методом по Райтману-Френкелю с использованием наборов реагентов ТРАНСАМИНАЗА-АСТ-НОВО, ТРАНСАМИНАЗА-АЛТ-НОВО (ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск). Исследование эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии проводили с использованием пробы, предложенной D. Celermajcr и со-авт. с размещением манжеты на предплечье, дистальнее сканируемой плечевой артерии. Изменение диаметра артерии оценивали с помощью линейного и анулярного датчиков 7 МГц с фазированной решеткой УЗ-системы Acuson 128 ХР 10 (США). Плечевую артерию лоцировали на 3-15 см выше локтевого сгиба. В В-режиме измеряли диаметр плечевой артерии до и на пробе с гиперемией. Для оценки эндотелийнезави-симой вазодилатации плечевой артерии использовали пробу с нитроглицерином. Исследование проводили на УЗ-системе Acuson 128 ХР 10 (США) с помощью линейного и анулярного датчиков 7 МГц с фазированной решеткой. Плечевую артерию лоцировали на 3-15 см выше локтевого сгиба. В В-режиме измеряли диаметр плечевой ар!ерии до и на пробе с НТТ. Статистическую обработку результатов проводили с. помощью программы «SAS 8». Для проверки на нормальность ис-

пользовался-критерий Шапиро-Вилка. Поскольку изучаемые выборки не подчинялись нормальному закону распределения, для определения достоверности различий использовались непараметрические критерии. Для двух независимых выборок применяли критерий Манна-Уитни, для трех и более - непараметрический аналог дисперсионного анализа: Н-критерий Краскалла-Уоллиса. Для определения достоверности различий парных сравнений применяли критерий Дана. Для анализа таблиц сопряженности вычисляли х2 (при объеме выборки п>30 и при ожидаемых частотах в каждой ячейке более 5), если эти требования не выполнялись, то применяли точный • критерий Фишера. Данные представлялись в виде «среднее ± ошибка среднего». Статистически значимым считался уровень р<0,05.

Результаты исследования.

При анализе длительности гепаринотерапии в исследованных группах было выявлено, что в группе 1 продолжительность введения НФГ составила 3,27+0,12 дня (медиана 3), во 2-й группе длительность введения надропарина составила 7,76+0,12 дня (медиана 8 дней), в группе 3 надропарин вводили 6,46+0,21 дня (медиана 5 дней), в 4-й группе -7,42+0,26 дня (медиана 8 дней) и в 5-й группе длительность введения НФГ составила 3,9+0,41 дня (медиана 4). При этом выявлено, что в группах с терапией НФГ продолжительность введения гепарина была достоверно меньшей, чем в группах 2, 3 и 4 (р<0,01). При сравнении групп 1 и 5 статистически значимых различий по длительности курса гепаршютерапии не найдено. При анализе групп 2, 3 и 4 (с применением надропарина) выявлено, что при лечении надропарином в сочетании с симвастатином продолжительность введения низкомолекулярного гепарина была наименьшей и при этом статистически значимо меньшей по сравнению с группой 2 (р<0,05) (рис. 1).

Сравнительная оценка «конечных точек». При оценке частоты встречаемости «конечных точек», "комбинированной конечной точки группы сравнивались попарно: 1-ая и 2-ая, 1-ая и 5-ая, 2-ая и 3-я, 2-я и 4-ая, 4-ая и 5-ая.

В течение первых 8 дней исследования достоверных различий по числу неблагоприятных исходов не было (рис. 2).

К 15-м суткам выявлена статистически значимо меньшая частота неблагоприятных коронарных событий в группах фенилина (рис. 3).

ВНФГ в/В ШНадроларт

□ Надроларин + сиывастатан ■Надраларии + фенчлин О НФГ в/9 ♦ фемилин

Рис. 1. Длительность применения гепарина в исследованных группах

15--

%

10

9,9

.мШ

□ реваскуляризация

□ РС ■ ИМ

В смерть

1гр игр Шгр IV гр Угр

Рис. 2. Неблагоприятные исходы в течение 8 дней

р<0.05

p < 0.0J

В ревасхуляризация

□PC

■ИМ

■смерть

lip - lip ■ Шф i IV rp - Уф

Рис. 3. Неблагоприятные исходы в течение 15дней

К 30-му дню исследования по-прежнему не было разницы по частоте неблагоприятных коронарных событий при сравнении НФГ и надропа-рина, сохранялось выраженное преимущество при дополнительном назначении к основной терапии фенилина, кроме того, появилась значимая разница по частоте «комбинированной конечной точки» между группами надропарина и комбинации надропарина с симвастатином (рис. 4).

В реваскулярюация □ PC ■ИМ ■смерть

Рис. 4. Неблагоприятные исходы в течение 30 дней

К 150-м суткам наблюдения по-прежнему сохранялись выявленные на 30-е сутки преимущества дополнительного назначения фенилина и-симвастатина к основной противотромботической терапии (рис. 5).

Концентрация РФМК, определяемая ОФТ. Исходно ОФТ во всех группах был выше нормы без достоверных межгрупповых различий. В дальнейшем динамика показателя во всех группах сходная, на фоне ан-титромбиновой терапии ОФТ достигал нормы к 15-30-м суткам и в дальнейшем не повышался (табл. 2). Однако у некоторых пациентов уровень ОФТ все же не снижался до нормальных значений, что является фактором риска острого тромбоза, либо повышался после отмены ге-паринов, что было расценено нами также как проявление синдрома рикошета и сопровождалось появлением рецидивов стенокардии у 10% пациентов группы надропарина при полном отсутствии рецидивов стенокардии в группе, где в адекватные сроки был дополнительно назначен фенилин. Для выявления пациентов с высоким риском развития синдрома рикошета при исходно нормальном уровне ОФТ в первые сутки госпитализации нами была построена математическая модель. Модель разрабатывалась на группе надропарина (п=60). У 32 человек (53,3%) отмечалось повышение ОФТ к 8-м суткам (>3,5 мг%), у 28 (46,7%) - нормальный уровень ОФТ . В результате проведенной пошаговой логистической регрессии была определена регрессионная функция. В нее вошли 2 показателя: уровень МНО при поступлении и уровень ОФТ на 1-е сутки лечения. Коэффициенты регрессионной функции представлены в таблице 3.

45 Т

40-35--

Г

30 ■■ 25

□ реваскуляриэация

□ РС ВИМ

В смерть

р<005

1510

5 -I

0 -I

п> П ф Шгр 1У|р V гр

Рис. 5. Неблагоприятные исходы в течение 150 дней

Общий вид регрессионной функции:

На первом этапе определяют значение функции F

а - значение MHO при поступлении

b - значение концентрации РФМК на 1-е сутки, определяемое орто-фенантролиновым тестом (ОФТ), мг%

Таблица 2

Динамика концентрации РФМК в исследуемых группах

Осут 1 сут 8сут 15сут 30 сут 150 сут

1гр НФГ 8/В 3,64± 0,21 3,331 0,26 3,75± ' 0,28 3,38± 0,29 2,87± ' 0,24 1,71 ° 0,19

2гр Надропарин 3,88± 0,31 3,82± 0,3 3,54± 0,35 3,521 0,33 2,72± " 0,35 2.39± * 03

Зф Надропарин + симвастатин 3,85± 0,3 4,02± 0 0,32 3,621 0,36 3,53± 0,38 2,81 0 0,36 2.21 ' 0,32

4 ф Надропарин + фенил ин 4 54± 0,49 4,5± 0,41 3,731 0,64 3,38± 0,65 2,021 ' 0,43 1,481 ' 0,4

5гр НФГ + фенил ин 4,371 0,3 3,81 0,55 3,761 0,45 3,79± 0,38 2,161 0 0,51 1,951 ' 0,38

Стат досто-верн различий нд нд нд нд нд нд

Примечание:

р <0,05 по сравнению с исходным значением

Таблица 3

Коэффициенты регрессионной функции

Показатель Коэффициент Стандартная ошибка х1 Р

X, Константа 14,6770 5,8194 6,3609 0,0117

Xj MNO_0 -16,2926 5,7727 7,9657 0,0048

X, OFT_1 0,6300 0,1714 13,5119 0,0002

Примечание:

Процент совпадения 83,1 С (площадь под кривой) 0,848

Somers'D 0,696 (коэф детерминации) 0,49

Значение критерия согласия Hosmer andLemeskow 3,2554, уровень значимости теста- р=0,8604

Затем определяют вероятность повышения концентрации РФМК более 3,5мг% на 8-е сутки (к моменту отмены гепарина):

Р - вероятность повышения ОФТ на 8-е сутки, е (основание натурального логарифма) =2,718, и при значении Р> 0,5 констатируют наличие риска повышения концентрации РФМК и назначают антикоагулянты непрямого действия, а при значении Р< 0,5 констатируют отсутствие риска повышения концентрации РФМК и АНД не назначают.

Проверка модели производилась на группе НФГ (n=98). Точка разделения р = 0,5. Структура больных представлена в таблице 4.

Таблица 4

Структура больных по результатам применения модели

OFT_8_ Прогноз Всего

ОФТ г 3,5 мг% ОФТ <3,5 мг%

>3,5 52 9 61

S3,5 9 28 37

Всего 61 37 98

Таким образом, чувствительность модели = 52/(52+9) = 0,85., специфичность модели = 28/(9+28) — 0,76.

Нами был проведен анализ зависимости с использованием таблиц сопряженности с вычислением (при объеме выборки п>30 и при ожидаемых частотах в каждой ячейке >5). У больных, у которых к 8-му дню лечения выявлена повышенная концентрация РФМК, определяемая ОФТ, частота неблагоприятных исходов достоверно повышается: у 87% больных с ОФТ>3,5мг% против 23% больных с ОФТ<3,5мг% (Х2 = 41,3252, р<0,0001).

Концентрация антитромбина III (AT-III) уменьшалась от исходных значений уже с 1-х и до 8-х суток во всех группах, причем снижение этого показателя было статистически достоверным по сравнению с исходным значением для каждой группы (табл. 5). Однако, степень снижения концентрации АТ-Ш различалась. В группах НФГ (1-я и 5-я группы) снижение этого показателя как на 1-е, так и на 8-е сутки носило статистически достоверно более выраженный характер по сравнению с группами надропарина, это видно из графиков (Р j_2, Р 4.j<0,05). После 8-х суток наблюдения концентрация АТ-Ш возрастает и к 30-м суткам почти достигает исходных значений в группах надропарина (2, 3, 4 группы) и незначимо превышает исходные значения в группах НФГ, что можно объяснить компенсаторным выходом АТ-Ш из депо в ответ на более выраженное снижение его уровня. К 150-м суткам концентрация АТ-Ш практически сравнивается с исходными значениями во всех группах.

Показатели липидного спектра. Динамику показателей липидного спектра мы оценивали у пациентов 2-й и 3-й групп. Исходно уровень всех показателей липидного спектра значимо не различался, включались пациенты как с повышенными, так и с нормальными липидами крови (табл. 6). Раннее назначение симвастатина больным 3-й группы привело к достоверному снижению уровня ХС ЛПНП и достоверному повышениюуровня ХС ЛПВП. Целевого уровня ХС ЛПНП к 150-м суткам наблюдения достигли 93,4% пациентов этой группы. Межгрупповое различие при сравнении ХС ЛПНП и ХС ЛПВП появилось начиная с 8-х суток, по уровню ОХС - с 15-х суток.

Показатели воспаления. Динамика уровней цитокинов была прослежена у 21-го больного в течение 30 суток в двух группах — группе надропарина и группе надропарина в сочетании с симвастатином. При оценке динамики уровня СРБ, серомукоидов, интерлейкинов 1, 4, б и фактора некроза опухоли статистически значимых межгрупповых различий не выявлено. К 30-м суткам межгрупповая разница по уровню лактоферрина стала статистически значимой (р=О,О339).

Таблица 5

Динамика уровня антитромбина — III в исследуемых группах

Осут 1 сут 8сут 15сут 30 сут 150 сут

1ф НФГ в/в 116,4± 1.5 80,78± • 1.57 78,56± ' 1.72 98,03± ' 1,83 133,26± " 1,6 117,78± 1.31

2гр. Надропарин 119,43± 2.24 96,48± ' 1.71 96,28± 1,65 98,89± ' 1.42 111,57± -1,7 118,95± 2,09

Згр Надропарин + симвастатин • 117,9± 2,22 93,83± : 1,77 96± 1,65 98,58± 5 1,43 111,26± г 1,7 118,57± -2,09

4гр Надропарин + фенил ин 123,75± 2,87 96,04± ' 2,7 95,41 ± 0 2,81 97,71± * 2,34 111,1± с 2,66 124± 2,77

5 гр НФГ + фенилин 117,6± 2,0 81,52± 1 2.18 80,24± "• 3 98,62± ' 4,28 130,67± ° 3,26 120,86± 3,25

Стат досто-верн различий нд • ** НД нд НД

Примечание:

* - Р 1-2 <0,05, ** - Р ±¡<0,05, р <0,05 по сравнению с исходным

значением

У 11 больных, получавших симвастатин, проводили исследование функции эндотелия (табл. 7). Эндотелийзависимая вазодилатация.

При проведении пробы с реактивной гиперемией при поступлении было выявлено значительное нарушение эндотелиальной функции у всех обследуемых пациентов. Максимальная потокзависимая вазодилатация составила 6,8%, у двух пациентов наблюдалась вазоконстрикция, в среднем вазодилатация составила лишь 1,84+1,26% (при норме не менее 10%). Через 150 суток терапии симвастатином у пациентов с ранее определяемой патологической вазоконстрикцией на пике пробы наблюдалась вазодилатация (до 6,25%). В среднем процент изменения диаметра ПА по отношению к исходному составил 6,68+0,39%, что достоверно выше по сравнению с данным показателем при поступлении (р=0,0026). Эндотелийнезависимая вазодилатация. В начале периода наблюдения было выявлено снижение уровня дилатации на пике пробы по сравнению с нормальным значением (15%), в среднем нитроглицерин-индуцированная вазодилатация составила 12,13+1,47%. Через 5 мес терапии симвастатином выявлено статистически значимое увеличение степени вазодилатации, которая в среднем составила 15,5+0,98%.

Таблица б

Динамика показателей липидного спектра в группах НМГ и НМГ + статин

группа показатель Осут 8сут 15сут 30 сут 150 СУТ

Надропарин (п=60) ОХС 5,991 0,13 5,82±'"3 0,13 6,011" 0,11 61" 0,12 6,21" 0,11

ТГ 1,964 0,11 1,981 0,1 2,021 0.11 1,971 0,1 2,011 0,1

ХСЛПНП 3,94* 0,12 3,921" 0,12 3,981" 0,12 4,16±" 0,11 4,21! 0,13

ХСЛПВП 0,931 0,04 0,931" 0,02 0,951" 0,04 0,91" 0,03 0,881"' 0,02

Надропарин + симвастатин (п=61) ОХС 6,11 0,12 5,91° 0,1 5.4± М 4,811 0,1 4.44± 0.08

ТГ 2,041 0,18 2,021 0,15 1,91 0,14 1,731 0,14 1,651 0,12

ХСЛПНП 3,97* 0,17 3,041 0,15 2,861 0,11 2.41± 0.08 2,281 0,09

ХС лпвп 0,911 0,03 1,091' 0,02 1,121 0,02 1,3± 0,04 1,321 0,04

Стат достоверн различий - нд м * «* • **

Примечание:

*-Р <0,01 при сравнении ОХС, ±±-Р<0,01 при сравненииХСЛПНП *** - Р <0.01 при сравненииХСЛПВП °-р <0,05 по сравнению с исходиым значением 00-р <0,01 по сравнению с исходным значением

Таблица 7

Оценка нотокзависимой и нитроглицерин-индуцированной вазодилатацин в группе симвастатина

Надропарин + симвастатин (п=11) Потокзависимая вазодилатация, % Статист, достов различий, р

Исход 150 сут 0,0026

1,8411,26 6,6810,39

Нитроглицерининдуцированная вазодилатация, %

12,1311,47 15,510,98 0,0044

Оценка безопасности гепаринотерапии в исследованных группах.

При сравнительной оценке геморрагических осложнений нами учитывались общепринятые параметры: частота так называемых слабых

(малых) и сильных кровотечений Кровотечения считали сильными при следующих условиях: 1) сопровождались гемодинамическими нарушениями (приводили к падению гемоглобина на > 40 г/литр), 2) проявлялись в виде внутричерепных кровоизлияний, 3) требовали гемотранс-фузии; 4) требовали прекращения введения препарата Слабые (малые) кровотечения, в подавляющем большинстве случаев, были представлены гематомами в местах подкожных инъекций гепаринов, превышающие в диаметре 5 см, изредка встречались геморрагии в местах венепункций. Данные по частоте встречаемости геморрагических осложнений представлены в таблице 8. Ни в одной группе не было зарегистрировано случаев сильных кровотечений. Частота малых кровотечений (гематомы в местах введения гепаринов, геморрагии в местах венепункций) статистически недостоверно различалась во всех исследованных группах.

Таблица 8

Частота геморрагических осложнений, возникновения тромбоцитопений и снижения числа тромбоцитов в исследуемых группах

1ф НФГ в/в (п=101) 2гр Надропа-рин (п=60) 3 гр Надропа-рин + сим-васта- тин (п=61) 4 гр Надропа-рин + фе-нипин (п=24) 5гр НФГ в/в + фенил ин (п=21) Стат досто-верн различий

абс п ОТН % абс п СГГН % абс л ОТН % абс п ОТН % абс п ОТН %

Сильные кровотечения 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 нд

Малые кровотечения (гематома > 5см) 20 19,8 12 20 10 16,4 4 16,7 3 14,3 нд

Тромбоцито- пения (< 100 ЧО'/л) 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 нд

'тромбоцитов на 30% от исходного уровня 10 99 1 1.7 0 0 0 0 1 4,8 нд

(тромбоцитов на 15% от исходного уровня 15 14,9 5 8,3 4 6,6 1 4,2 1 4,8 НД

Влияние на функцию тромбоцитов. Истинная тромбоцитопения была выявлена лишь у 1 больного из группы НФГ на 2-е сутки инфу-зии. Также мы проанализировали частоту снижения числа тромбоцитов более чем на 30 или 15% от исходного значения на фоне проводимой терапии. Как видно из таблицы 8, в 1-й группе несколько чаще встречались случаи снижения количества тромбоцитов на 15, а особенно на 30%, но разница не достигла статистической достоверности.

Оценка безопасности терапии симвастатином и фенилином (динамика активности ACT, АЛТ, КФК). Клинически значимых побочных явлений за период наблюдения отмечено не было. Ни у одного больного не понадобилась отмена симвастатина в связи с повышением уровня трансаминаз более чем в 3 раза от нормы. У двух больных было зарегистрировано повышение уровня АЛТ в два раза от нормы, что потребовало снижения дозы препарата в два раза, после чего уровень трансаминаз снизился до нормальных значений. У обоих больных были хронические заболевания печени (хронический описторхоз).

На фоне приема фенилина трехкратного повышения уровня транса-миназ не было выявлено ни у одного больного.

Заключение.

Поскольку критерием окончания терапии надропарином или НФГ в нашем исследовании являлось отсутствие эпизодов стенокардии в течение не менее 48 часов, то длительность терапии гепаринами в исследуемых группах является косвенным показателем достижения стабилизации течения острого коронарного синдрома. В работе показано, что терапия НФГ способом непрерывной внутривенной инфузии позволяет раньше (в среднем на 4 суток) добиться клинической стабилизации состояния больных, чем при лечении низкомолекулярным гепарином над-ропарином. В настоящее время продолжительность курса гепаринотера-пии четко не определена рекомендациями. В больших рандомизированных исследованиях по НМГ подходы к прекращению терапии гепарином были различными: либо продолжительность была фиксирована (FRAX.I.S), либо решение о прекращении терапии НМГ принимал лечащий врач, ориентируясь на клиническую стабилизацию состояния

(ESSENCE, TIMI 11 В) Таким образом, несмотря на разный подход к окончанию терапии, в нашем исследовании длительность введения надропарина была сходной с группой короткого курса во FRAX I.S (6±2 суток), что может объяснить сходство полученных клинических результатов.

Тем не менее, в отношении частоты неблагоприятных событий статистически значимой разницы между группами надропарина и НФГ не наблюдалось. Таким образом, при лечении больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST можно рекомендовать применение надропарина либо НФГ. При этом преимуществами использования НМГ будут отсутствие необходимости в лабораторном мониторинге, необходимость постановки инъекций не чаще двух раз в день, лучшая биодоступность, меньшая частота побочных явлений, отсутствие необходимости в наличии инфузомата, а преимуществами НФГ - более раннее достижение клинической стабилизации. Необходимо отметить, что при раннем назначении симвастатина в дополнение к основной терапии надропарином, срок введения НМГ достоверно сократился, и отмечалось достоверное уменьшению частоты развития комбинированного критерия неблагоприятных коронарных событий в течение 150 дней наблюдения, что говорит о том, что статин способствует более быстрому заживлению атеросклеротической бляшки. Исходя из анализа данных литературы, наиболее вероятной причиной быстрого эффекта этих препаратов является не столько снижение уровней ОХ и холестерина ЛПНП, но так называемые нелипидные или плейотропные эффекты, в том числе улучшение функционального состояния эндотелия сосудов, с уменьшением вероятности спастических реакций, влияние статинов на гемостаз и процессы воспаления. (Аронов ДМ , 2001; Грацианский Н.А., 1996, 1997, 2001). Нами было изучено влияние раннего назначения симвастатина на функцию эндотелия и воспаление как на наиболее важные процессы в патогенезе ОКС.

При этом мы выявили выраженное нормализующее действие симва-статина на сосудодвигателыгую функцию эндотелия, но меньшее его влияние на процессы воспаления. Возможно, это связано с несколькими факторами: с низкой прогностической значимостью серомукоидов,

недостаточной чувствительностью единственно доступного нам на момент проведения работы полуколичественного метода исследования СРБ, недостаточной продолжительностью периода наблюдения при оценке динамики цитокинов.

Терапия комбинацией надропарина и фенилина достоверного уменьшения длительности гепаринотерапии не дала Однако нами было выявлено статистически значимое снижение частоты рецидивов стенокардии (и за счет этого снижение частоты комбинированного критерия) в группах фенилина, начиная с 15-го дня наблюдения, что говорило об отсутствии синдрома отмены гепаринов при дополнительной терапии АНД. В целом, результаты нашего исследования подтверждают, что возросший в последнее время интерес к АНД имеет под собой реальную почву (исследования OASIS, ATACS, WARIS, ASPECT). Но сочетанная терапия НМГ (надропарином) и АНД у больных с ОКС без подъема сегмента ST до сих пор не изучалась.

Необходимо также отметить, что изучаемые нами препараты были достаточно безопасны, частота геморрагических осложнений, тромбо-цитопений на фоне гепаринотерапии была невелика и соотносилась с частотой подобных явлений в больших рандомизированных исследованиях и не увеличивалась при дополнительном назначении АНД. Назначение симвастатина также было безопасным.

Выводы.

1. Лечение больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST нефракционированным гепарином способом непрерывной внутривенной инфузии позволяет раньше (в среднем на 4 суток) добиться клинической стабилизации состояния больных, чем при лечении низкомолекулярным гепарином над-ропарином.

2. Частота неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, леченных нефракционированным гепарином или низкомолекулярным гепарином надропарином, в течение 150 дней наблюдения статистически не различается.

25

3 Сочетанное лечение больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST надропарином и фенилином, либо нефракционированным гепарином и фенилином способствует достоверному уменьшению частоты коронарных событий частоты рецидивов стенокардии в течение 15 дней и комбинированного критерия неблагоприятных коронарных событий в течение 150 дней наблюдения по сравнению с монотерапией ге-парииами

4 При сочетанной терапии больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST надропарином и фенилином, либо нефракционированным гепарином и фенилином достоверно реже наблюдается «синдром рикошета» за счет уменьшения риска тромбообразования

5 Терапия надропарином не приводит к снижению уровня антитромбина III, в то время как лечение нефракционированным гепарином снижает уровень антитромбина III

6 Геморрагические осложнения и гепарин-индуцированные тром-боцитопении при лечении больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST надропарином, нефракциони-рованным гепарином и их сочетанием с фенилином встречаются с одинаковой частотой

7 Раннее назначение симвастатина больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST приводит к более ранней клинической стабилизации состояния больных (в среднем на 3 суток) и способств)ет достоверному уменьшению частоты развития комбинированного критерия неблагоприятных коронарных событий в течение 150 дней наблюдения, не сопровождаясь клинически значимыми побочными эффектами

Практические рекомендации.

1 При лечении больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST рекомендуется применение надропарина в дозе 86 МЕ/кг массы тела каждые 12 часов подкожно, либо нефракционированного гепарина способом непрерывной

внутривенной инфузии с обязательным достижением терапевтического уровня АЧТВ (1,5-2,5 раза по сравнению с исходным). Длительность курса лечения не менее 48 часов. Окончание курса гепаринотерапии определяется клинической стабилизацией состояния пациента.

2. Для предотвращения развития «синдрома рикошета» рекомендуется в течение первых суток госпитализации по предложенному нами способу выявлять пациентов с высоким риском повышения концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов после отмены гепаринов и назначать таким пациентам непрямой антикоагулянт. Фенилин рекомендуется назначать с третьего-пятого дня лечения гепаринами в дозе 60 мг/сутки, затем оптимальную терапевтическую дозу фенилина, подбирать при условии поддержания MHO 2-3, что позволит улучшить результаты лечения без увеличения частоты геморрагических осложнений.

3. При лечении больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST рекомендуется раннее (в первые часы) назначение симвастатина в дозе 40 мг/сутки, что позволит скорее добиться клинической стабилизации состояния пациентов и улучшит отдаленные результаты.

Список печатных работ по теме диссертации.

1. Гепарины в лечении нестабильной стенокардии и мелкоочагового инфаркта миокарда. Актуальные проблемы кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии // Тез. докл. 4-й ежегодной научной сессии Кемеровского кардиологического центра СО РАМН. -Кемерово, 2000. - С. 59-60. (Соавт. Попонина Т.М., Антипов СИ., Староха Е.А., Кавешников B.C., Капилевич НА., Марков В.А.).

2. Сравнение эффективности фраксипарина и нефракционированного гепарина в лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST // Тез. докл. конф. «Острый коронарный синдром: проблемы патогенеза, диагностики, классификации, терапии». -Томск, 2001. - С. 34-36. (Соавт. Попонина Т.М., Марков В.А., Кавешников B.C., Шиканков В.А.).

3. Сравнение эффективности фраксипарина и нефракционированного гепарина в лечении острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST // Тез. докл. Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения». - Москва, 2001. - С. 245. (Соавт. Попонина Т.М., Марков В.А., Кавешников B.C.).

4. Опыт лечения фраксипарином больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST // Тез. докл. IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2002. -С. 361. (Соавт. Попонина Т.М., Марков В.А.).

5. Сравнение эффективности низкомолекулярных (дальтепарина, эноксапарина, надропарина) и нсфракционированного гепаринов в лечении, острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST // Тез. докл. Российского национального конгресса кардиологов «От исследований к клинической практике». -С.-Петербург, 2002. - С. 330. (Соавт. Попонина Т.М., Антипов СИ., Марков В.А.).

6. Оценка безопасности и эффективности лечения фраксипарином больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST // Тез. докл. Российского национального конгресса кардиологов «От исследований к клинической практике». - С.-Петербург,

2002. - С. 330-331. (Соавт. Попонина Т.М., Марков В.А.).

7. Сравнение эффективности фраксипарина и нефракционированного гепарина в лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST // Тез. докл. региональной научно-практической конференции «Сахарный диабет и сердечно-сосудистая патология». -Томск, 2002. - С. 61-62. (Соавт. Попонина Т.М., Марков В.А.).

8. Опыт лечения вазилипом больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST // Тез. докл. X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2003. -С. 320. (Соавт. Попонина Т.М., Марков В.А.).

9. Опыт лечения вазилипом больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST // Сибирский медицинский журнал. -

2003. - № 4. - С. 20-23. (Соавт. Попонина Т.М., Капилевич Н.А., Марков В.А.).

10. Раннее применение вазилипа у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т // Омский.научный вестник. -2003. - Т. 24. № 3. - С. 131-133. (Соавт. Попонина Т.М., Капилевич Н.А., Марков В.А.).

11. Вазилип в лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента 8Т // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «От исследований к стандартам лечения» (7-9 октября). -Москва, 2003, - С. 262-263. (Соавт. Попонина Т.М., Капилевич Н.А., Марков В.А.).

12. Современные подходы к лечению острого коронарного синдрома без подъема сегмента 8Т // Тез. докл. X юбилейной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии» (27-28 ноября). — Тюмень, 2003. - С. 62-63. (Соавт. Попонина Т.М., Антипов СИ., Кавепшиков В.С., Марков В.А.).

13. Влияние антиагрегантных препаратов на агрегацию тромбоцитов у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 5>Т// Тез. докл. XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (19-23 апреля). - Москва, 2004. - С. 565-566. (Соавт. Попонина Т.М., Капилевич Н.А., Марков В.А.).

Список сокращений

АЛТ аланинаминотрансфераза

АНД антикоагулянты непрямого действия

ACT аспартатаминотрансфераза

AT III антитромбин III

АЧТВ активированное частичное тромбопластиновое время

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИМ инфаркт миокарда

КФК креатинфосфокиназа

ЛПВП липопротеины высокой плотности

ЛШШ липопротеины низской плотности .

МВ-КФК МВ-фракция креатинфосфокиназы

MHO международное нормализованное отношение

НМГ низкомолекулярный гепарин

НС нестабильная стенокардия

НФГ нефракционированный гепарин

ОКС острый коронарный синдром

ОФТ орто- фенантролиповый тест

ОХС общий холестерин

ПА плечевая артерия

PC рецидив стенокардии

РФМК растворимые фибрин-мономерные комплексы

СД сахарный диабет

СРБ С-реактивный белок

ТГ триглицериды

ЭКГ электрокардиограмма

Подписано в печать: 02.08.2004 г. Заказ: 019/Н

Тираж: 100 экз. Формат: 60x84/16

Печать: трафаретная Бумага: офсетная

Издательство Томского государственного педагогического университета 634041, г. Томск, пр. Комсомольский, 75 Тел. (3822) 52-12-93, E-mail: Lwddd@ngs.ru

Актуальность проблемы

Атеросклероз в настоящее время признан одной из важнейших медицинских проблем. Различные клинические проявления атеротромбоза являются лидирующими причинами смертности населения в экономически развитых странах. По данным ВОЗ в 2000 году доля смертей от сердечнососудистых и цереброваскулярных заболеваний составила 52% в структуре общей смертности (The World Health report, Geneva, 2001). В России в настоящее время 55% общей смертности взрослого населения составляют заболевания сердечно-сосудистой системы.

Согласно данным последних многоцентровых исследований, из всех больных, госпитализированных в отделение интенсивной терапии по поводу острого коронарного синдрома (ОКС), до 70% составляют пациенты с нестабильной стенокардией (НС) и инфарктом миокарда (ИМ) без стойкой элевации сегмента ST на электрокардиограмме [204]. В основе возникновения этих состояний лежит повреждение (эрозия, разрыв) атеросклеротической бляшки, осложненное тромбозом и вазоспазмом [205]. Хотя назначение аспирина и гепарина позволяет значительно снизить риск смерти или нового ИМ в течение госпитального периода (на 50-70%) [87, 206, 208, 183, 94], больные с ОКС без элевации ST составляют группу высокого риска повторных ишемических событий после выписки из стационара. Наибольшая частота осложнений отмечена в сроки до 3 месяцев [226], при этом смертность больных до 6 месяцев от момента госпитализации достигает уровня, характерного для больных с крупноочаговым ИМ и составляет от 8 до 13% [204].

До сих пор основным антитромботическим препаратом, используемым в сочетании с аспирином у больных с ОКС без подъема сегмента ST, остается нефракционированный гепарин (НФГ). В последнее время альтернативой НФГ стали низкомолекулярные гепарины (НМГ), одним из преимуществ которых является надёжный, длительный и предсказуемый эффект при подкожном введении [16, 20, 37, 52, 95]. Однако данные различных авторов о продолжительности эффекта после курсового лечения НМГ разноречивы [95, 115, 116, 117]. Не выработано также общего мнения по поводу продолжительности курса лечения НМГ.

На основании данных о том, что повышенная активность свертывающей системы крови сохраняется от трех до шести месяцев, а стабилизация (заживление) атеросклеротической бляшки происходит только через 2-3 месяца от момента возникновения ОКС, предложена гипотеза о необходимости проведения длительной антикоагулянтной терапии [145]. В связи с этим в последнее время вновь возрос интерес к антикоагулянтам непрямого действия (АНД) [26], тем не менее исследований по использованию АНД в комбинации с НМГ при ОКС без подъема сегмента ST не проводилось.

В настоящее время не вызывает сомнений, что дисфункция эндотелия (ДЭ) является ключевым моментом, инициирующим атерогенез и способствующим прогрессии атеросклероза, что в конечном итоге приводит к дестабилизации атеросклеротической бляшки, ее разрыву и развитию ИМ [15]. Дисфункция эндотелия тесным образом связана с нарушениями метаболизма липидов [89, 90, 106, 193, 196, 220]. Статины, согласно экспериментальным данным, способствуют стабилизации бляшек не только вследствие снижения содержания липидов крови, но и за счет так называемых плейотропных эффектов, среди которых отмечают противовоспалительные и антитромботические, а также способность статинов положительно влиять на эндотелий, восстанавливая его сосудодвигательную, барьерную функции [4].

В связи с этим обсуждается целесообразность раннего назначения статинов в первые часы развившегося острого коронарного синдрома. Однако известно лишь одно специальное исследование MIRACL по изучению эффективности и безопасности раннего назначения статинов при ОКС без подъема сегмента ST, причем результаты исследования оказались неоднозначными, и целесообразность использования статинов в раннем периоде обострения КБС все еще обсуждается экспертами.

Перечисленные обстоятельства определяют актуальность выбранной темы и целесообразность проведения данного исследования.

Цель исследования

Изучить влияние низкомолекулярного гепарина надропарина, а также его сочетания с фенилином в сравнительном аспекте с нефракционированным гепарином и его сочетанием с фенилином, а также раннего назначения симвастатина на клиническое течение острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST.

Задачи исследования

1. Изучить частоту рецидивов стенокардии, повторных ИМ, внезапной коронарной смерти, необходимости процедуры реваскуляризации миокарда на 8-й - 15-й - 30-й - 150-й дни после начала лечения у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в зависимости от назначения им надропарина, нефракционированного гепарина или сочетанного назначения гепаринов с фенилином, а также при раннем назначении им симвастатина

2. Оценить профиль безопасности, сравнив частоту побочных явлений (геморрагических осложнений, тромбоцитопении) при проведении терапии надропарином, НФГ и их сочетанием с фенилином.

3. Провести сравнительную оценку влияния терапии гепаринами и их комбинацией с фенилином на динамику показателей коагулограммы.

4. Разработать рекомендации по дифференцированному назначению фенилина в зависимости от риска повышения концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов после отмены гепарина.

5. Оценить влияние симвастатина на динамику показателей липидного спектра, маркеров воспаления, сосудодвигательную функцию эндотелия и оценить безопасность раннего назначения симвастатина больным с ОКС без подъема сегмента ST.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Терапия НФГ позволяет раньше добиться клинической стабилизации состояния больных, чем при лечении надропарином. Влияние надропарина на конечные точки не уступает по эффективности действию нефракционированного гепарина.

2. Сочетанное лечение больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST надропарином и фенилином, либо НФГ и фенилином способствует достоверному уменьшению частоты коронарных событий: частоты рецидивов стенокардии за 15 дней и частоты развития комбинированной конечной точки (рецидивов стенокардии, повторных ИМ, внезапной коронарной смерти, необходимости процедуры реваскуляризации миокарда) за 150 дней по сравнению с монотерапией гепаринами.

3. Раннее назначение симвастатина больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST способствует достоверному уменьшению частоты комбинированной конечной точки (рецидивов стенокардии, повторных ИМ, внезапной коронарной смерти, необходимости процедуры реваскуляризации миокарда) за 150 дней и приводит к более ранней клинической стабилизации состояния больных (в среднем на трое суток).

Научная новизна

Впервые проведено исследование клинической эффективности сочетания надропарина и НФГ с фенилином при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q и выявлена его высокая эффективность.

Проанализирована ассоциация частоты развития ранних коронарных осложнений в зависимости от концентрации в крови растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК). Разработана математическая модель риска повышения концентрации РФМК в крови после отмены гепарина с целью дифференцированного назначения орального антикоагулянта.

Впервые проведено исследование клинической эффективности раннего назначения симвастатина больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и выявлена его высокая эффективность.

Практическая значимость

Использование разработанной математической модели риска повышения концентрации в крови растворимых фибрин-мономерных комплексов после отмены гепарина даёт возможность дифференцированного назначения фенилина в адекватные сроки при лечении больных с ОКС без подъема сегмента ST. Раннее назначение симвастатина приводит к более быстрой стабилизации клинического состояния пациентов с ОКС без подъема сегмента ST.

Апробация диссертации

Результаты исследования были доложены на:

• 4-й ежегодной научной сессии Кемеровского кардиологического центра СО РАМН (Кемерово, 2000);

• Всероссийской научно-практической конференции "Острый коронарный синдром: проблемы патогенеза, профилактики, диагностики, классификации, терапии" (Томск, 2001);

• I научно-практической конференции скорой медицинской помощи Сибирского и Дальневосточного федеральных округов (Томск, 2003);

• конференции «Актуальные проблемы гемостазиологии и эндотелиологии» (Омск, 2003);

• X юбилейной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии» (Тюмень, 2003);

• конференции молодых ученых в НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 2004);

• заседании областного общества кардиологов г. Томска (Томск, 2004);

• XI российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004);

• Международном конгрессе «Тромбоз, гемостаз, патология сосудов» (Санкт-Петербург, 2004).

Внедрение

Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения неотложной кардиологии ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН, а также в учебный процесс на кафедре кардиологии ФПК и ППС ГОУВПО Сибирского государственного медицинского университета г.Томска.

Научные публикации

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, из них 1 статья в центральной печати.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 204 листах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы (227 источников), иллюстрирована 26 таблицами и 40 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Лечение больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST нефракционированным гепарином способом непрерывной внутривенной инфузии позволяет раньше (в среднем на 4 суток) добиться клинической стабилизации состояния больных, чем при лечении низкомолекулярным гепарином надропарином.

2. Частота неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, леченных нефракционированным гепарином или низкомолекулярным гепарином надропарином, в течение 150 дней наблюдения статистически не различается.

3. Сочетанное лечение больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST надропарином и фенилином, либо нефракционированным гепарином и фенилином способствует достоверному уменьшению частоты коронарных событий: частоты рецидивов стенокардии в течение 15 дней и комбинированного критерия неблагоприятных коронарных событий в течение 150 дней наблюдения по сравнению с монотерапией гепаринами.

4. При сочетанной терапии больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST надропарином и фенилином, либо нефракционированным гепарином и фенилином достоверно реже наблюдается «синдром рикошета» за счет уменьшения риска тромбообразования.

5. Терапия надропарином не приводит к снижению уровня антитромбина III, в то время как лечение нефракционированным гепарином снижает уровень антитромбина III.

6. Геморрагические осложнения и гепарин-индуцированные тромбоцитопении при лечении больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST надропарином, нефракционированным гепарином и их сочетанием с фенилином встречаются с одинаковой частотой.

7. Раннее назначение симвастатина больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST приводит к более ранней клинической стабилизации состояния больных (в среднем на 3 суток) и способствует достоверному уменьшению частоты развития комбинированного критерия неблагоприятных коронарных событий в течение 150 дней наблюдения, не сопровождаясь клинически значимыми побочными эффектами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При лечении больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST рекомендуется применение надропарина в дозе 86 МЕ/кг массы тела каждые 12 часов подкожно, либо нефракционированного гепарина способом непрерывной внутривенной инфузии с обязательным достижением терапевтического уровня АЧТВ (1,5-2,5 раза по сравнению с исходным). Длительность курса лечения не менее 48 часов. Окончание курса гепаринотерапии определяется клинической стабилизацией состояния пациента.

Для предотвращения развития «синдрома рикошета» рекомендуется в течение первых суток госпитализации по предложенному нами способу выявлять пациентов с высоким риском повышения концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов после отмены гепаринов и назначать таким пациентам непрямой антикоагулянт. Фенилин рекомендуется назначать с третьего-пятого дня лечения гепаринами в дозе 60 мг/сутки, затем оптимальную терапевтическую дозу фенилина подбирать при условии поддержания уровня MHO 2-3, что позволит улучшить результаты лечения без увеличения частоты геморрагических осложнений.

При лечении больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST рекомендуется раннее (в первые часы) назначение симвастатина в дозе 40 мг/сутки, что позволит скорее добиться клинической стабилизации состояния пациентов и улучшит отдаленные результаты.