Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние терапии аторвастатином на реологические свойства крови и ближайший прогноз у больных, оперированных по поводу синдрома Лериша

На правах рукописи

ОЧИЕНГЛейла Джоновна

ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ АТОРВАСТАТИНОМ НА РЕОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КРОВИ И БЛИЖАЙШИЙ ПРОГНОЗ У БОЛЬНЫХ, ОПЕРИРОВАННЫХ ПО ПОВОДУ СИНДРОМА ЛЕРИША

14 0006- кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007 г

2 1 МАЙ 2007

003059968

Работа выполнена на кафедре общей терапии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава Научный руководитель

Научный консультант

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Бувальцев Валерий Иванович доктор медицинских наук, профессор

Хамитов Феликс Флюрович

Баранов Анатолий Петрович

доктор медицинских наук, профессор

Евдокимова Анна Григорьевна

Ведущая организация

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им М Ф Владимирского

Заседание состоится « » 2007 г в 14 часов на заседании

диссертационного совета (Д 208 072 08) в ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (117869, г Москва, ул Островитянова, д 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета Автореферат разослан « » 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета, д м н , профессор

А К Рылова

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ККЭ - коэффициент когезии эритроцитов

АББШ - аорто-бедренное бифуркационное шунтирование

ГЛП - гиперлипопротеидемия

ДЛП - дислипопротеидемия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КВ - кессоновская вязкость крови

КА - коэффициент атерогенности

ХС - холестерин

ХС ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ХС ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

ХС ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

РСК - реологические свойства крови

СД - сахарный диабет

Стресс Эхо-КГ - стресс эхокардиография

ТГ - триглицериды

Т| - время быстрой агрегации эритроцитов

Тг - время медленной агрегации эритроцитов

ФР - факторы риска

ХАН н/к - хроническая артериальная недостаточность нижних конечностей

Б - коэффициент деформируемости эритроцитов

Ш - гаматокрит

то — предел текучести

Т)а - кажущаяся вязкость крови

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы.

Современные успехи хирургического лечения синдрома Лериша достигли впечатляющих результатов. Однако в отдаленном послеоперационном периоде остается достаточно высокой частота реокклюзий бифуркации аорты, а также смертность больных от инфаркта миокарда и инсульта - 25-66% (Хамитов Ф Ф , 2005, Покровский А В , 1999, BanzM, 1996)

Это является основанием для дальнейшего совершенствования методов профилактики развития рестенозов магистральных артерий нижних конечностей и сердечно-сосудистых катастроф у этих пациентов

Согласно современным представлениям, в патогенезе атеротромбоза существенное значение имеют нарушения как липидного состава сыворотки крови (Аронов ДМ, 2000, Арутюнов ГП,2001, Грацианский Н А, 1997, Липовецкий Б М, 2000, Лякишев А А, 2000, Шевченко О П, 2003), так и ее реологических свойств (Задионченко В.С,2001, Дудаев В А, 1984, Джанашия ПХ., 1988, Констатинова ЕЭ 2004, Фуркало НК, 1982, Dormandy J, 1992, Ehrli А, 1999) Наиболее эффективной группой лекарственных препаратов, способной улучшить прогноз у больных ИБС, являются статины (Арутюнов ГП, 2001, Липовецкий Б.М, 2000, Andrews ТС , 2001, Davies MJ , 2000 и др.) Кроме того, имеются указания на то, что лечение статинами может приводить к улучшению реологических свойств крови (РСК) (Аронов ДМ, 2003, Бубнова МГ,2002, Драпкина ОМ,2003, Петрова М Н, 2004, Святов И С , 2002, Шевченко О П, 2003, Dobrucki L 2001 и др)

В связи с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, оперированных по поводу синдрома Лериша, представляется целесообразным оценить влияние терапии статинами на ближайший послеоперационный прогноз у данной категории больных.

Цель исследования.

Изучить влияние терапии аторвастатином на реологические свойства крови и ближайший прогноз у больных, оперированных по поводу синдрома Лериша

Задачи исследования.

1 Изучить характер изменений реологических свойств крови у больных с синдромом Лериша

2 Изучить изменение показателей гемореологии у больных с синдромом Лериша в предоперационном периоде на фоне терапии дезагрегантами (реополиглюкин, пентоксифиллин)

3 Оценить влияние терапии аторвастатином в течение трех месяцев на реологические свойства крови у больных, оперированных по поводу синдрома Лериша

4 Изучить влияние терапии аторвастатином на липидный спектр крови и толщину комплекса интима-медиа у данной категории больных

5. Изучить влияние терапии аторвастатином на ближайший прогноз у больных, оперированных по поводу синдрома Лериша

Научная новизна. Установлено, что реологические свойства крови и деформируемость эритроцитов значительно нарушены у всех больных с синдромом Лериша Впервые показано, что терапия дезагрегантами (реополиглюкин, пентоксифиллин) улучшает вязкостные показатели, деформируемость эритроцитов, но не влияет на агрегационные свойства крови у больных с синдромом Лериша Продемонстрировано, что терапия аторвастатином значительно улучшает показатели липидного обмена, РСК и деформируемость эритроцитов у больных, перенесших аорто-бедренное бифуркационное шунтирование (АББШ) из минилапаротомного доступа

Впервые показано, что терапия аторвастатином уменьшает частоту сердечно-сосудистых осложнений (инфаркта миокарда и инсульта), а также

улучшает ближайшие результаты лечения у больных, перенесших АББШ по поводу синдрома Лериша

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в лечебную практику и применяются в отделении сердечно-сосудистой хирургии ГКБ №81 УЗ CAO Полученные в работе данные используются также в педагогическом процессе на кафедре общей терапии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

Апробация работы Апробация диссертации состоялась 17 мая 2006 г на совместном заседании кафедры общей терапии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, кафедры клинической ангиологии и сосудистой хирургии ГОУ ДПО РМАПО и сотрудников ГКБ № 81 Материалы работы доложены на II научно-практической конференции ГКБ № 54 УЗ BAO (15 09 2006г., Москва)

Публикации По теме диссертации опубликовано 7 научных работ

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов, полученных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Работа изложена на 103 страницах машинописного текста, иллюстрирована 6 таблицами и 19 рисунками Библиографический указатель содержит 158 источников (75 отечественных и 83 зарубежных).

База проведения исследования Исследование проводилось на кафедре общей терапии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (зав - д м н, профессор П X Джанашия) и кафедре клинической ангиологии и сосудистой хирургии ГОУ ДПО РМАПО (зав. -д м н , академиик А В Покровский), на базе ГКБ №81 УЗ CAO г Москвы (главный врач - к м н Н.В Верткина)

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Отбор больных проводился из числа пациентов, находившихся на стационарном лечении в отделении сердечно-сосудистой хирургии ГКБ № 81 УЗ СВАО (зав - д м н проф Ф Ф Хамитов) Критериями исключения из исследования являлись прием дезагрегантов менее чем за две недели до госпитализации, операция по поводу синдрома Лериша в анамнезе, ГЛП IV типа, тяжелая печеночная и почечная недостаточность, побочные эффекты статинов в анамнезе

Всего в исследование было включено 60 больных (55 мужчин и 5женщин) с синдромом Лериша в возрасте от 38 до 82 лет (средний возраст 58,7 ± 8,8 лет) (таблица 1) Выраженность хронического ишемического синдрома пораженной нижней конечности у 24 пациентов (40 %) соответствовала ПБ стадии (по классификации R Fontaine и AB Покровского), у 36 (60 %) - III стадии ИБС имела место у 32 пациентов (53%) У 21 больного была стенокардия напряжения II-III ФК, причем у 5 - в сочетании с постинфарктным кардиосклерозом У 11 больных диагноз ИБС основывался только на данных стресс-ЭхоКГ Гипертоническая болезнь имела место у 26 (43%) больных, СДII типа - у 15 пациентов (25%) ГЛП II типа выявлена у 34 больных (56 %), 37(61%) курили

Таблица 1

Клиническая характеристика больных

Диагноз Число больных %

Синдром Лериша II Бет 24 40

Синдром Лериша III ст 36 60

ГЛП II типа 34 56

ИБС 32 53

СД II типа 15 25

АГ 26 43

Все больные ежедневно, в течение 10 дней, перед оперативным лечением получали стандартную, общепринятую терапию дезагрегантами, включающую реополиглюкин 400 мл в/в и пентоксифиллин 100 мг в/в и 1200

мг в сутки per os На 10-й день выполнялось аорто-бедренное

бифуркационное шунтирование (АББШ) из минилапоратомного доступа по оригинальной методике, разработаной проф Ф Ф Хамитовым В дальнейшем все пациенты были разбиты на две группы (см схему исследования) 1 группа (основная) состояла из больных, принимавших аторвастатин (Липримар, производство фирмы Pfizer) в дозе 20 мг/сутки в течение 3 месяцев, и 2 группа пациентов, не получавших гиполипидемической терапии

Схема исследования

Всем больным проводилось комплексное клинико-инструментальное и лабораторное исследование, включавшее общий и биохимический анализы крови, липидный профиль сыворотки крови, стресс Эхо-КГ, дуплексное сканирование магистральных артерий нижних конечностей с определением толщины комплекса интима-медиа Показатели гемореологии исследовали до и на фоне терапии дезагрегантами, а также через три месяца после АББШ

Через 3 месяца исследования проводился контроль показателей РСК, липидного профиля, а также трансаминаз и КФК С целью контроля за проходимостью шунта, состоянием анастомозов, проведения расчетов линейной и объемной скоростей кровотока осуществлялось дуплексное сканирование магистральных артерий нижних конечностей с определением толщины комплекса интима-медиа

Методы исследования 1. Вискозиметрия цельной крови

Измерение параметров РСК производилось на ротационном агрегометре-вискозиметре (модель ПХДжанашия, 1988г), совмещающем достоинства соосно-цилиндрического вискозиметра со свободно плавающим внутренним цилиндром системы ВНЗахарченко (1965г) и агрегометра, регистрирующего кинетику агрегации и дезагрегации эритроцитов (по методике БсЬт^-ЗсЬопЬет Н 1977г) Схема прибора представлена на рис 1

Рис. 1. Схема агрегометра-вискозиметра системы П X Джанашия Определялись следующие реологические параметры предел текучести (то); кажущаяся вязкость (г|а) при скорости сдвига 1с~1, коэффициент когезии эритроцитов (ККЭ), кессоновская вязкость (КВ), характеризующая вязкость крови при больших скоростях сдвига

Для исследования показателей РСК использовали образец цельной крови объемом 4,1 мл, в качестве стабилизатора была выбрана калиевая соль ЭДТА из расчета 1,6 мг на 1 мл крови Кровь забирали из локтевой вены

утром натощак в шприцы-пробирки фирмы Monovette, содержащие ЭДТА в указанном количестве Время от момента взятия крови до начала реологического исследования составляло не более 4 часов

2.Агрегометрия цельной крови

При исследовании агрегации эритроцитов фиксатор (13) перемещали по валу (5) вниз и закрепляли на нем стакан (3), тем самым препятствуя его вращению, благодаря чему стакан (3) становился второй мешалкой Рассеянный световой поток от эритроцитов попадал на фотоэлемент (12) для дальнейшей обработки при определении агрегации эритроцитов Графическая регистрация процесса агрегации эритроцитов проводилась при помощи рефлексометра света с Х=630 мм Проба крови подвергалась ступенчатому изменению скорости сдвига, начиная с 2,5с"1 до 350с

Определялись показагели кинетики агрегации эритроцитов время быстрой агрегации эритроцитов (Ti), характеризующее образование мелких агрегатов, время медленной агрегации эритроцитов (Т2), описывающее скорость образования более крупных 2-х и 3-х мерных агрегатов, амплитуда полной агрегации эритроцитов (1а), характеризующая агрегационный потенциал крови, коэффициент гидродинамической прочности агрегатов ()3)

Все расчеты проводились автоматически, в диалоговом режиме, на персональном компьютере Hewlett Packard P-IV при помощи стандартных программ

3. Определение коэффициента деформируемости эритроцитов (D).

Изучение данного параметра производилось с помощью лазерного цифрового деформометра эритроцитов (ЛЦДЭ-7, Россия) по предложенному в 1975г М Bessis, N Mohandas методу лазерной дифрактометрии (эктацитометрии) для измерения деформационных свойств эритроцитов Схема деформометра представлена на рис 2

Для получения взвеси эритроцитов использовали соотношение 37 мкл цельной крови и 4,1 мл изотонического раствора высокомолекулярного полиэтиленоксида (полиоксиэтилен М~5 106) в концентрации 0,5% и вязкостью 13 сПз Измерения производились при скорости сдвига = 850с

и

Основной частью прибора является два соосно-цялиндрических тонкостенных стакана (2) и (4), изготовленных из полированного оптического оргстекла. Толщина стенок стаканов ] мм, величина зазора между ними 0,5 мм. В наружный стакан (4), закрепленный в оправе, которая может вращаться с помощью шагового привода с цифровым управлением оборотов цилиндра (9), заливалась взвесь эритроцитов.

Рис. 2, Схема лазерного цифрового деформометра эритроцитов Оптическая часть прибора состоит из гелий-неонового лазера ЛГ-72 (I), луч которого диаметром 1 мм отражается от зеркала (5), установленною на дне цилиндра (2); проходит горизонтально через стенку цилиндров (2) и (4), слой исследуемой суспензии эритроцитов между ними (3); линзу (8) и на матовом стекле цифровой фотокамеры (10), установленном на фокусном расстоянии от линзы, дает дифракционную картину, соответствующую размерам и форме усредненного эритроцита в виде эллипса рис.3.

□

Рис.З. Дифракционная картина эритроцита, получаемая с помощью ЛЦДЭ-7

Измеряли большую (L) и малую (Н) оси полученных эллипсов и рассчитывали коэффициент D по формуле IE=L-H/L+H

Управление прибором, а также расчет параметров осуществляли с помощью персонального компьютера с использованием стандартных программ

Гематокрит (Ht) определяли параллельно изучению РСК на гематокритной центрифуге МГ 1-6 (6000 об/мин в течение 5 минут) Определение гематокрита, всех параметров РСК и деформируемости эритроцитов занимало в среднем 1 ч 30 мин

Нормальные показатели РСК и деформационных свойств эритроцитов были получены при обследовании 39 здоровых лиц - 30 мужчин и 9 женщин, средний возраст которых составил 35,2±5,8 лет.

4. Исследование липидного спектра крови.

Содержание ОХ, ТГ в сыворотке крови и уровень ХС ЛПВП в супернатанте после осаждения апо-В содержащих липопротеидов декстрасульфатом определяли ферментативным способом на спектрофотометрическом анализаторе Technicon RA-XT, США Содержание ХС ЛПНП рассчитывали по формуле Friedwald W Т

ХС ЛПНП = ОХ - ХС ЛПВП - ТГ/2,2 (ммоль/л) Коэффициент атерогенности (КА) рассчитывался по формуле КА = (ОХ - ХС ЛПВП) / ХС ЛПВП

Из других биохимических параметров контролировали уровни ACT, АЛТ, КФК Их активность измеряли энзиматическим методом с использованием наборов фирмы «Boehnnger МаппЬе1т»(Австрия)

5. Дуплексное сканирование артерий нижних конечностей. Дуплексное исследование сосудов проводили на аппарате «Logic 700»

фирмы «General Electric» в режиме В-сканирования, а также цветного допплеровского картирования с регистрацией спектра доплеровских частот

6. Статистическая обработка полученных данных

Полученные результаты обрабатывались с помощью

стандартных методов математической статистики, представленных в пакетах Statisics ver 5.5 и SPSS ver 10 0 Достоверность различий оценивали с использованием парного t-критерия Стьюдента Различия считали достоверными при р<0,05 Все данные представлены в виде М±ш

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исходные показатели реологических свойств крови были нарушены у всех больных с синдромом Лериша (таблица 3) независимо от тяжести ишемии конечности По-видимому, при этом заболевании нарушения РСК возникают значительно раньше, чем клинические проявления ишемии конечностей и могут играть важную роль в патогенезе синдрома Лериша

Таблица 3

Реологические свойства крови у больных с синдромом Лериша

показатель контроль п=39 синдром Лериша п=60

Ht (ед) 0,41 ±0,03 0,45 ±0,02 **

то (Па с)"1 0,033 ±0,08 0,043+0,01 **

tf (мПа с) 17,47 ±3,1 23,34+2,1 **

КВ (мПа с) 3,36 ±0,7 4,79±0,7 **

КАЭ (Па с)"1 0,65 ±0,1 0,63±0,07

Т1 (сек) 12,78 ±3,1 9,86+3,6 **

Т2 (сек) 32,60 ±1,0 21,07±6,5 **

D (уел ед) 0,21 ±0,03 0,17±0,04 **

**-р<0,02

По сравнению с обследованными здоровыми лицами контрольной группы у больных с синдромом Лериша было выявлено достоверное повышение № на 11%, ю на 23%, Т|а - на 25%, а КВ на 30%, увеличение времени Т1 на 23% и Т2 на 35% Коэффициент деформируемости эритроцитов был снижен на 19%

Терапия реополиглюкином и пентоксифиллином способствовала достоверному снижению Ш на 15%, то и г|а на 25%, КВ на 16%, что свидетельствует об улучшении текучих свойств крови, коэффициент деформируемости эритроцитов повысился на 14% (рис 4) Показатели

кинетики агрегации эритроцитов изменились незначительно, что свидетельствует о недостаточной эффективности инфузионной терапии дез а грега нтам и,

□ 10 дней

Рис. 4 Эффективность терапии дезагрегантами (п=60)

Основная цель настоящего исследования заключалась в изучении влияния терапии аторвастатином на РСК, липидный состав сыворотки крови и прогноз заболевания. Эта часть исследования проводилась у 60 больных, 30 из которых получали аторвастатин (Лииримар) (1 группа), а 30 не получали гиполипидемической терапии (2 группа). Как следует из таблицы 2 между пациентами обеих групп, перенесших АББШ, не было выявлено достоверных различий по возрасту, полу, тяжести течения хронической артериальной недостаточности нижних конечностей, сопутствующим заболеваниям и факторам риска ИБС.

Средний возраст составлял 60,6±9,5 лет во 2 группе и 60,0±8,1 лет- в 1-й. Во 2 qpvnne у 11 (36%) пациентов хронический ишемическнй синдром соответствовал ИБ, у 19 (63%) пациентов - 111 стадии. В 1-й группе синдром Лериша ПБ стадии имел место у 13 (43%) больных, а III стадии - у 17 (56%) больных. Во 2 группе было 3 6 (53%) пациентов с ГЛП II типа, 7 (23%) пациентов с СД II типа, 15 (50%) больных страдали ИБС, причем у 6 этот

диагноз основывался только на данных стресс Эхо-КГ. У 9 больных данной группы имела место стенокардия напряжения II-III ФК, у 2 больных -постинфарктный кардиосклероз; 16 (53%) больных страдали ГБ, 12 (40%) больных курили.

Таблица 2

Клиническая характеристика больных 1 и 2 групп

Группа i Группа 2

N=30 N=30

возраст 60,6±9,5 60,0±8,1

ХАН hJk Пет 13 (43%) 11 (36%)

-ГОсг 17 (56%) 19 (63%)

ГЛП II типа 18 (60%) 16 (53%)

СД Н тина 8 (26%) 7 (23%)

ИБС 17 (56%) 15 (50%)

АГ 10 (33%) 16 (53%)

куренне 15 (50%) 12 (40%)

В 1 группе больных с сопутствующей патологией было несколько больше. ГЛП II типа была выявлена у 18 (60%) пациентов, СД II типа - у 8 (26%) больных, а ГБ - у 10 (33%) больных; 15 (50%) больных курили. ИБС диагностирована у 15 (50%) пациентов, причем у 5 только по данным стресс Эхо-КГ, у 12 имела место стенокардия напряжения II-III ФК, у 3 был постинфарктный кардиосклероз.

Рис. 5. Влияние Липримара на плазменную группу факторов РСК

Терапия а гор вас гати ном оказала положительное влияние на параметры гемореологин. Это касалось как больных с ('ЛИ, так и пациентов с нормальным липидным профилем. № снизился в обеих подгруппах на 2,5%. У больных с ГЛП - на 9,5% (р<0,02) снизились значения то и г)а. В подгруппе больных без ГЛП кессоновская вязкость, характеризующая вязкость крови при больших скоростях сдвига, снизилась на 15% (рис, 5).

Значение времени Т1 увеличилось га среднем на 15% {р <0,05), а Т2 - на 25% (р <0,01) у больных обеих подгрупп, что свидетельствует об улучшении агрег ационных свойств эритроцитов (рис.6).

Рис.6. Влияние Липримара на клеточную группу факторов РСК Деформируемость Эритроцитов достоверно увеличилась как у больных с ГЛП (на 13,5%), так и без нее (на 13%) (рис.7).

до лечения через 3 месяца лечения

0 = 0,18усл.ед. О = 0,21 усл.ед.

Рис,7, Деформируемость эритроцитов на фоне терапии Липримаром

Во 2 группе, по сравнению с исходным уровнем, выявлено достоверное повышение Ht на 9,3% и KB на 9,5%.

На фоне терапии Липримаром был достигнут гиполипидемический эффект, в целом сопоставимый с результатами, полученными в других исследованиях (ASCOT, CURVES, IDEAL и др). У больных с ГЛП уровень общего ХС достоверно снизился на 18% (рис. 8), а уровень ТГ на 19% (рис.

п

в-Г —,

7■ 6

5 S"

л

I *\

х

« 3

ft

Т7<№Г

1Й

I,

0j£L

$

Ш ш

Ш

I

ш

rji< &

□»ехидно

□ 1 МЕСЯЦА

Рис. 8, Данные изменения уровня общего ХС на фоне лечения Липримаром

2,3 2

1' О Л №

о исходно

Q * МЕСЯЦА

Рис. 9* Данные изменения уровня 1риглицеридов на фоне терапии

Липримаром

ХС ЛПНП достоверно снизился у всех больных принимающих препарат, но в большей степени у больных с ГЛП - на 24%, без ГЛ11 на 13% (рис.Ю).

а исходно

аз МЕСЯЦА

2 труппа

РнсЛО, Данные изменения уровяя ХС ЛПНП на фоне терапии Липримаром

Уровень ХС ЛПБП увеличился у всех больных, принимающих Липримар, но в большей степени в группе без ГЛП - на 10%, при ГЛП уровень повысился на 7% (рис. 11).

□ исходно

□ з МЕСЯЦА

Рис.] 1. Данные изменения уровня ХС ЛПВП на фоне терапии Липримаром

С целью выявления предполагаемой связи между изменением показателей липидограммы и ведущими параметрами РСК, на фоне терапии Липримаром в течение 3 месяцев, проведен корреляционный анализ

Выявлена отрицательная корреляционная связь между уровнем общего ХС и коэффициентом Б (г= - 0,5, р<0,05) (рис 12), уровнем ХС ЛПНП и значением времени Т2 (г= - 0,6, р<0,05) (рис 13), и положительная между уровнем ТГ и показателями, характеризующими вязкостные свойства крови -то и Т1а (г= 0,4, р <0,05) (рис 14) Полученные данные свидетельствует о взаимосвязи показателей липидного спектра сыворотки крови и ведущих параметров РСК

0,19 0,21 0,22 0,23

уел ел

1—-0,5,р-=0,05

Рнс.12. Корреляция между уровнем общего ХС и коэффициентом О

0,5--

0 Т-.--1-1-

0,023 0,027 0,033 0,038 (Па с)"'

г=0,4,р<0,05

Рис. 13 Корреляция между уровнем ТГ и пределом текучести

Прием Липримара способствовал снижению коэффициента атерогенности у всех больных, причем у больных с ГЛП на 29%, а без нее на 17%

Рис. 14. Корреляция между уровнем ХС ЛПНП и временем медленной агрегации эритроцитов (Т2)

Общепризнанным маркером атеросклеротического процесса является такой показатель, как толщина комплекса интима-медиа У больных контрольной группы (группа 2) этот показатель несколько превышал границу нормы и составил в среднем 1,1 ±0,6 мм Через три месяца толщина комплекса интима-медиа у этих пациентов существенно не изменилась У больных основной группы (группа 1) величина данного показателя была тесно связана с наличием ГЛП В подгруппе больных с ГЛП исходная толщина комплекса интима-медиа составляла 1,2±0,1 мм, а в подгруппе без ГЛП - всего 0,8±0,1 мм После лечения Липримара толщина комплекса интима-медиа у больных с ГЛП уменьшилась до 0,9±0,1 мм (р<0,02), а у пациентов без ГЛП не изменилась

Таким образом, антиатерогенный эффект Липримара в течение ближайшего послеоперационного периода у больных, оперированных по поводу синдрома Лериша, проявляется не только в улучшении показателей

липидограммы и гемореологии, но и реализуется на структурном сосудистом уровне, в виде снижения толщины комплекса интима-медиа

Терапия Липримаром оказала благоприятное влияние на ближайший прогноз у больных, оперированных по поводу синдрома Лериша За три месяца наблюдения в контрольной группе, без лечения Липримаром, у семи больных развился инфаркт миокарда (из них трое умерли), у троих -ишемический инсульт (из них двое умерли) Четверым больным потребовалась повторная операция АББШ, одному - проведена ампутация конечности В группе лечения аторвастатином (Липримаром) инфаркт миокарда развился у троих пациентов (из них один умер), ишемический инсульт - у одного больного Повторная операция АББШ потребовалась двум пациентам

ВЫВОДЫ.

1 У всех больных с синдромом Лериша имеют место выраженные изменения гемореологии выявлено достоверное повышение гематокрита на 11%, предела текучести на 23%, вязкости цельной крови на 25%, увеличение времени быстрой (на 23%) и медленной (на 35%) агрегации эритроцитов, а также снижение деформационных свойств эритроцитов на 19%

2 Терапия дезагрегантами (реополиглюкин, пентоксифиллин) достоверно способствовала повышению коэффициента деформируемости эритроцитов на 14%, снижению гематокрита на 15%, предела текучести на 25%, вязкости цельной крови на 16% и не оказывала влияния на агрегационные свойства эритроцитов

3 На фоне лечения аторвастатином (Липримаром) выявлено достоверное снижение уровня общего ХС на 18%, ТГ на 19%, ХС ЛПНП на 24%, и увеличение ХС ЛПВП на 10%, причем у больных с исходно нормальным липидным составом сыворотки крови отмечено менее выраженное, но достоверное снижение уровня ХС ЛПНП на 10% (р<0 05) и увеличение ХС ЛПВП на 7% (р<0 02) Толщина комплекса интима-медиа у больных с ГЛП достоверно уменьшилась на 25% (р<0,01)

4 Терапия Липримаром в дозе 20 мг в течение 3 месяцев ближайшего послеоперационного периода способствовала улучшению вязкостных свойств крови - показатели предела текучести и вязкости цельной крови снизились на 9,5% (р<0,02) и замедлению агрегации эритроцитов в виде увеличения времени Т1 на 15% (р<0,05), а Т2 - на 25% (р <0,01)

5 Прием Липримара® улучшил деформационные свойства эритроцитов на 13% (р<0 05)

6 Обнаружена отрицательная корреляционная связь между уровнем ХС ЛПНП и временем медленной агрегации эритроцитов (г = - 0,6, р<0,05), уровнем общего ХС и коэффициентом деформируемости эритроцитов (г = — 0,5, р <0,05), а также положительная корреляционная связь между уровнем ТГ и показателями, характеризующими вязкостные свойства крови (г=0,4, р<0,05, для то и т|а), что свидетельствует о взаимосвязи показателей липидного спектра сыворотки крови и ведущих параметров РСК

7 Терапия аторвастатином (Липримаром) благоприятно влияет на ближайший послеоперационный прогноз у больных, оперированных по поводу синдрома Лериша, уменьшая частоту инфарктов миокарда и ишемических инсультов, а также снижая потребность в проведении повторных хирургических вмешательств на нижних конечностях

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1 У больных с синдромом Лериша целесообразно оценивать реологические свойства крови и проводить их коррекцию, как на стационарном, так и на амбулаторном этапах лечения.

2 В схемы лечения больных с синдромом Лериша необходимо включать аторвастатин (Липримар) в дозе 20 мг/сутки для постоянного приема, независимо от степени выраженности ишемического синдрома и наличия гиперлипопротеидемии

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1 Очиенг Л Д Показатели гемореологии у больных с гиперлипопротеидемией II типа на фоне терапии вазилипом/ П X Джанашия, М Н Петрова, Л Д Очиенг, В А Назаренко, С А Николенко// Материалы IV Международной конференции по гемореологии и микроциркуляции -Ярославль, 2003 -С 67

2 Очиенг Л Д Влияние терапии дезагрегантами на реологические свойства крови больных с синдромом Лериша/ В И Бувальцев, Ф Ф Хамитов, Л Д Очиенг, В А Назаренко, С А Николенко// Сб тез Всероссийской конференции по профилактической кардиологии - Тюмень, 2006 - С 54

3 Очиенг Л Д Эффективность терапии липримаром у больных, оперированных по поводу синдрома Лериша/ Ф Ф Хамитов, Л Д Очиенг, В А Назаренко, С А Николенко// Сб тез IV Всероссийской конференции по профилактической кардиологии - Тюмень, 2006 - С 60

4 Очиенг Л Д Влияние терапии дезагрегантами на реологические свойства крови больных с синдромом Лериша/ Л Д Очиенг, В А Назаренко, С А Николенко, В И Нахаев // Материалы научно-практической конференции М, 2006, С-29-34

5 Очиенг Л Д Эффективность терапии липримаром у больных, оперированных по поводу синдрома Лериша/ Л Д Очиенг, В А Назаренко, С А Николенко, В И Нахаев // Материалы научно-практической конференции. М , 2006 , С - 54-63

6 Очиенг Л Д Реологические свойства крови у больных с синдромом Лериша/ Л Д Очиенг, В И Нахаев // Материалы научно-практической конференции М , 2006 , С - 97-106

7 Очиенг Л Д Влияние терапии аторвастатином на реологические свойства крови и ближайший прогноз у больных, оперированных по поводу синдрома Лериша / Л Д Очиенг, В А Назаренко, С А Николенко, В И Бувальцев, Ф Ф Хамитов, П X Джанашия // Клиническая фармакология и терапия, 2007, (16) №3, С-21-24

Заказ № 546. Объем 1 п л Тираж 100 экз

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 \\~vvw.postator ги

Актуальность проблемы атеросклеротического поражения аорты, артерий нижних конечностей и связанных с ними осложнений не вызывает сомнений и определяется высокой медицинской и социальной значимостью этого заболевания. Облитерирующий атеросклероз до настоящего времени является частым и тяжелым заболеванием, при котором летальность и количество ампутаций по-прежнему'остаются высокими, и составляет более 20% от всех видов сердечно-сосудистой патологии (14,54,168).

В последние годы хирургия окклюзируюших заболеваний периферических артерий достигла впечатляющих результатов. Летальность после плановых операций при поражениях аорто-бедренного сегмента не превышает 2-5% (11,165), при лечении критической ишемии уровень периоперационной летальности повышается до 7,2-14% (18,53,90). Частота высоких ампутаций составляет 8,8-20,4 % (40,54,82,168).

Однако технические возможности хирургических и эндоваскулярных методов лечения хронической артериальной недостаточности конечностей не всегда приводят к излечению больного, эффект зачастую носит временный характер, а его результаты в связи с этим нельзя считать удовлетворительными (32).

Основной причиной неудач является прогрессирование атеросклероза, что может проявляться как образованием новых стенозов и окклюзий, так и атеросклеротическими изменениями анастомозов, формированием неоинтимы в аллопротезах, и других осложнений (53,65,71,79).

Изучение патогенеза атеросклероза, по мнению многочисленных авторов, несмотря на вековую историю, остается одной из важнейших проблем современной медицины (38,47,59,75). Сложности ее решения связаны с трудностью определения начальной стадии заболевания, большим многообразием этиологических факторов, и с тем, что течение атеросклероза зачастую носит затяжной и продолжительный характер, что приводит к смене причинно-следственных взаимосвязей (27,35).

Важное место в прогрессировании атеросклероза, по результатам многолетних, эпидемиологических, популяционных исследований, большинство авторов, отводят дислипопротеидемии (27,35,97,101), коррекция которой уже давно является основной задачей в лечении и профилактике ИБС (3,5,9,12,15).

Поиск и создание лекарственных препаратов, блокирующих эндогенный путь синтеза холестерина, осуществлялись в рамках прежней концепции атерогенеза. Статины - ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы -оказались самыми эффективными препаратами, стабильно снижающими уровень холестерина крови (24,44,74,75). В то же время получено много данных о том, что действие статинов представляет собой нечто большее, чем только снижение уровня липидов в крови (34,41,75). В эксперименте показано, что эти соединения оказывают прямое действие на основные звенья воспаления при атерогенезе: подавление образования молекул адгезии, торможение прилипания лейкоцитов к поверхности эндотелия, снижение секреторной активности и пролиферации макрофагов в атеросклеротической бляшке, блокирующее действие на миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток, и другие (42,64,74).

Однако до конца не ясно, насколько эффекты, обнаруженные в эксперименте, проявляются в клинических условиях. Пока еще мало известно о клиническом значении нелипидных свойств статинов, поэтому вопрос о целесообразности назначения этих препаратов при низком уровне холестерина в крови, остается открытым.

Тем не менее, уже сегодня констатируется, что так называемые нелипидные эффекты данной группы препаратов имеют большое значение. В стабилизации процессов, происходящих в легкоранимых атеросклеротических бляшках, они могут предотвратить развитие серьезных сосудистых осложнений у больных ИБС (4,5,15,38,42,74).

Иное дело обстоит с облитерирующим атеросклерозом периферических артерий. Опубликованы единичные исследования по этому вопросу, в которых нет однозначного мнения о необходимости назначения статинов больным, оперируемым по поводу синдрома Лериша. По мнению некоторых авторов дислипопротеидемия имеет место у 48% больных с облитерирующим атеросклерозом (36,60). Ситуация усугубляется консерватизмом врачей в использовании холестеринснижающих препаратов, в частности, статинов, для коррекции атерогенной гиперлипидемии, а также высокой стоимостью оригинальных статинов, что делает их малодоступными для большинства пациентов (4).

Некоторые авторы отмечают улучшение реологических свойств крови на фоне лечения статинами в результате снижения повышенной вязкости крови и агрегации эритроцитов (4,13,25,62,74,99,105). Этот эффект может быть связан как с гиполипидемическим действием статинов, так и со снижением уровня фибриногена. Но нужно сказать, что данные эти очень немногочисленные, упоминающиеся вскользь, и в основном касаются больных, страдающих ИБС.

По мнению многих авторов, нарушение реологических свойств крови (РСК) при атеросклерозе, сердечно-сосудистых заболеваниях, хронической артериальной недостаточности нижних конечностей занимает одно из первых мест среди факторов, определяющих патофизиологическую сущность заболевания (7,11,60), и вызывает значительные нарушения микроциркуляции, тканевого кровотока, тромбообразования (31,45,63,65,97). К настоящему времени накоплен значительный объем клинических данных, на основании которых можно утверждать, что изменение реологических характеристик крови, объединяемое под общим понятием «синдром повышенной вязкости крови» (21,26,68,70), является важным звеном в цепи нарушений, ведущих к ухудшению кровоснабжения и метаболизма в различных органах и тканях, повышению тромбогенного потенциала крови и развитию тромботических осложнений (45,65).

В капиллярном русле адаптивное изменение кровотока в основном определяется реологическими факторами - деформируемостью и агрегацией эритроцитов (57,69,157). Исследование деформационного течения крови и ее элементов составляет предмет гемореологии (20,36,51,97).

Основной детерминантой реологии крови является вязкость (26,36,69,119 и др.). В свою очередь вязкость цельной крови зависит от состояния четырех основных факторов: 1)вязкости плазмы, 2) гематокрита, 3) деформируемости и 4) агрегации эритроцитов (112).

Для характеристики текучести крови имеет значение концентрация и агрегационно-дезагрегационные свойства эритроцитов, их способность к деформации (17,39,57,63).

Нарушение деформируемости эритроцитов возникает вследствие уменьшения эластичности мембран, что может быть связано с активацией процессов перекисного окисления липидов, характерной для атеросклероза или вследствие возрастания внутренней вязкости (92,95,169), и способствует нарушению кровотока в капиллярной сети с развитием соответствующих метаболических сдвигов.

Исследованию особенностей реологии крови у больных с хронической недостаточностью нижних конечностей атеросклеротического происхождения посвящено достаточно много работ, но результаты их противоречивы. Так, по мнению одних авторов для данной патологии характерно ухудшение деформируемости эритроцитов, но не изменение вязкости крови (87,101,132). По заключению других имеет место повышенная вязкость крови, особенно при низких скоростях сдвига, что объясняется усилением агрегации эритроцитов (97,162). Ряд авторов считают, что у больных атеросклерозом артерий нижних конечностей обнаруживается высокая вязкость крови (как кажущаяся, так и динамическая), повышенная степень агрегации и низкая деформируемость эритроцитов, что является усугубляющим фактором ухудшения кровообращения в ишемизированных конечностях (11,29,51). При этом имеющиеся работы, как правило, касаются отдельных гемореологических показаний. Недостаточно полно изучено изменение этих показателей на фоне терапии статинами.

Нет единой работы, которая обобщила бы накопленный большой экспериментальный и клинический материал, которая дала бы ответ на вопрос о влиянии нарушений РСК на течение предоперационного и ближайшего послеоперационного периода у больных, оперируемых по поводу синдрома Лериша и эффективных способов их коррекции. Пока же коррекция РСК часто не является обязательным компонентом планового лечения и профилактики развития осложнений у этой группы больных. Во многих клиниках нет стандартизированных и унифицированных приборов для определения РСК в макроциркуляторном и микроциркуляторном русле. В ряде клиник РСК не исследуется.

Практические хирурги часто не осознают значения ухудшения РСК, не всегда обращают внимание на незначительное повышение липидного профиля крови и не считают необходимым проведение целенаправленной коррекции этих изменений. В современных публикациях обсуждается вопрос о том, что нарушения РСК и липидного спектра крови могут служить связующим звеном и патологическим процессом, через который реализуются не только патогенетические механизмы прогрессирования атеросклероза, но и развитие послеоперационных осложнений. В то же время, есть основания полагать, что их коррекция может стать одним из эффективных способов вторичной профилактики заболевания (5,11,29), позволив снизить развитие сосудистых и тромботических осложнений.

Таким образом, необходимость в комплексной оценке структурных характеристик эритроцитов, РСК, липидного обмена, о влиянии их на течение предоперационного и послеоперационного периода у больных, с синдромом Лериша и коррекции их статинами, определяют целесообразность и актуальность настоящего исследования.

Цель исследования.

Изучить влияние терапии аторвастатином на реологические свойства крови и ближайший прогноз у больных, оперированных по поводу синдрома Лериша.

Задачи исследования.

1. Изучить характер изменений реологических свойств крови у больных с синдромом Лериша

2. Изучить изменение показателей гемореологии у больных с синдромом Лериша в предоперационном периоде на фоне терапии дезагрегантами (реополиглюкин, пентоксифиллин)

3. Оценить влияние терапии аторвастатина в течение трех месяцев на реологические свойства крови у больных, прооперированных по поводу синдрома Лериша

4. Изучить влияние терапии аторвастатином на липидный спектр крови и толщину комплекса интима-медиа у данной категории больных

5. Изучить влияние терапии аторвастатином на ближайший прогноз у больных, оперированных по поводу синдрома Лериша.

Научная новизна.

Установлено, что реологические свойства крови и деформируемость эритроцитов значительно нарушены у всех больных с синдромом Лериша. Впервые показано, что терапия дезагрегантами (реополиглюкин, пентоксифиллин) улучшает вязкостные показатели, деформируемость эритроцитов и не влияет на агрегационные свойства крови у больных с синдромом Лериша. Продемонстрировано, что терапия аторвастатином значительно улучшает показатели липидного обмена, реологические свойства крови и деформируемость эритроцитов у больных, перенесших аорто-бедренное бифуркационное шунтирование (АББШ) из минилапаротомного доступа.

Впервые показано, что терапия аторвастатином уменьшает частоту сердечно-сосудистых осложнений (инфаркта миокарда и инсульта), а также улучшает ближайшие результаты лечения у больных, перенесших АББШ по поводу синдрома Лериша.

Основные положения, выносимые на защиту.

Изменение реологических свойств крови является характерным для больных с синдромом Лериша. Больным, оперируемым по поводу синдрома Лериша, необходимо проводить комплексное изучение показателей гемореологии. Нарушения реологических свойств крови при синдроме Лериша влияют на прогноз заболевания. Коррекция измененных показателей гемореологии является одним из базовых принципов консервативной терапии и профилактики прогрессирования синдрома Лериша, позволяя снизить не только частоту развития рестенозов, но риск сердечно-сосудистых осложнений. Это способствует повышению выживаемости пациентов и улучшению прогноза заболевания.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов, полученных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Работа изложена на 101

ВЫВОДЫ:

1. У всех больных с синдромом Лериша имеют место выраженные изменения гемореологии: выявлено достоверное повышение гематокрита на 11%, предела текучести на 23%, вязкости цельной крови на 25%, увеличение времени быстрой (на 23%) и медленной (на 35%) агрегации эритроцитов, а также снижение деформационных свойств эритроцитов на 19%.

2. Терапия дезагрегантами (реополиглюкин, пентоксифиллин) достоверно способствовала повышению коэффициента деформируемости эритроцитов на 14%, снижению гематокрита на 15%, предела текучести на 25%, вязкости цельной крови на 16% и не оказывала влияния на агрегационные свойства эритроцитов.

3. На фоне лечения аторвастатином (Липримаром) выявлено достоверное снижение уровня общего ХС на 18%, ТГ на 19%, ХС ЛПНП на 24%, и увеличение ХС ЛПВП на 10%, причем у больных с исходно нормальным липидным составом сыворотки крови отмечено менее выраженное, но достоверное снижение уровня ХС ЛПНП на 10% (р<0.05) и увеличение ХС ЛПВП на 7% (р<0.02). Толщина комплекса интима-медиа у больных с ГЛП достоверно уменьшилась на 25% (р<0,01).

4. Терапия Липримаром в дозе 20 мг в течение 3 месяцев ближайшего послеоперационного периода способствовала улучшению вязкостных свойств крови - показатели предела текучести и вязкости цельной крови снизились на 9,5% (р<0,02) и замедлению агрегации эритроцитов в виде увеличения времени Tl на 15% (р<0,05), а Т2 - на 25% (р <0,01).

5. Прием Липримара улучшил деформационные свойства эритроцитов на 13% (р<0.05).

6. Обнаружена отрицательная корреляционная связь между уровнем ХС ЛПНП и временем медленной агрегации эритроцитов (г = - 0,6, р<0,05), уровнем общего ХС и коэффициентом деформируемости эритроцитов (г = -0,5, р <0,05), а также положительная корреляционная связь между уровнем ТГ и показателями, характеризующими вязкостные свойства крови (г=0,4, р<0,05, для то и rf), что свидетельствует о взаимосвязи показателей липидного спектра сыворотки крови и ведущих параметров РСК.

7. Терапия аторвастатином (Липримаром) благоприятно влияет на ближайший послеоперационный прогноз у больных, оперированных по поводу синдрома Лериша, уменьшая частоту инфарктов миокарда и ишемических инсультов, а также снижая потребность в проведении повторных хирургических вмешательств на нижних конечностях.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У больных с синдромом Лериша целесообразно оценивать реологические свойства крови и проводить их коррекцию, как на стационарном, так и на амбулаторном этапах лечения.

2. В схемы лечения больных с синдромом Лериша, необходимо включать аторвастатин (Липримар) в дозе 20 мг/сутки для постоянного приема, независимо от степени выраженности ишемического синдрома и наличия гиперлипопротеидемии.

85