Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Влияние специфической диеты на динамику клинических симптомов и нарушений аминокислотного обмена при фенилкетонурии у детей

1.9 1 0 9 %

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

ОРДЕНА ЛЕНИНА И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ПЕДИАТРИИ

На правах рукописи

РАЙЛЯН ГЕОРГИЙ ПЕТРОВИЧ

ВЛИЯНИЕ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ДИЕТЫ НА ДИНАМИКУ КЛИНИЧЕСКИХ СИМПТОМОВ И НАРУШЕНИЙ АМИНОКИСЛОТНОГО ОБМЕНА ПРИ ФЕНИЛКЕТОНУРИИ У ДЕТЕЙ

(14.00.09 - педиатрия) {14.00.13 - нервные болезни)

Автореферат диссертации на соисканиэ ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1992

Работа выполнена в ордена Ленина и ордера. Трудового Красного Знамени Научно-исследовательском институте педиатрии РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук О.И.Маслова кандидат биологических наук А.Г.Антошечкин

Официальные оппоненты:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор В.А.Таболин

доктор медицинских наук Г.С.Маринчева

Ведущая организация:

Научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии МЗ РФ

Защита диссертации состоится " ——~/-1992г. в

13 часов на заседании специализированного совета К.001.24.01 в Научно-исследовательском институте педиатрии РАМН по адресу: 117963 ГСП-1, г.Москва, Ломоносовский проспект, 2/62.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ педиатрии РАМН.

¿3 Щ^/г/Лд,

Автореферат разослан ..... оен=ряб{м 1992г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

О.П.ФОМИНА

' ' • ' J i'TJJ,! j

j ^-¡.n^h з -

FMKj.Wv ^туадьность проблемы. Важной проблемой теоретической медицины и практического здравоохранения является изучение врожденных дефектов метаболизма, многие из которых при отсутствии соответствующей коррекции приводят к необратимым изменениям нервной системы, в том числе и тяжелой умственной отсталости. В этой группе заболеваний одно из первых мест принадлежит фенилкетонурии (ФКУ).

В настоящее время изучена структура некоторых биохимических дефектов при различных вариантах гиперфенилаланинемии (ГФА) (Г.А.Анненков 1980, В.В.Честков 1934, M.C.Hsiah. 1933), клиническая картина нелеченной ФКУ (Б.В.Лебедев 1970, 1972, М.Г.Блюмина 1980), принципы патогенетической терапии СЕ.П.Рыбакова 1381, U.A.Bra.se 1982, N.A.Holtzman 1986).

Несмотря на большое число исследований по ФКУ, ряд сторон этого заболевания остается малоизученным: роль аминокислотного дисбаланса в организме (S.E. Snyderman. 1981, G.W. Ratzmann 1984, G. Huether 1984), значение метаболитов фени-лаланина (ФА) и тирозина в патогенезе ФКУ (М. Tuchman 1985, К. Michala 1986, P.C. Clemens 19S0).

В последнее время исследователей интересует не только классическая ФКУ (S.Kaufman 1975, K.Bartholome 1977, A.Niederwieser 1984, М.Г.Блюмина 1984). Авторы показали, что ФКУ объединяет группу врожденных дефектов метаболизма ФА, в основе которых лежат специфические биохимические нарушения. В связи с этим своевременная диетотерапия не всегда предотвращает развитие патологических психоневрологических синдромов.

В настоящее время большинство авторов объективным кри-

терием оценки эффективности диетотерапии считает снижение уровня ФА в сыворотке крови до 260 - 520 мкмоль/л (4-8 мг%) (M.E.Blaskovics 19В6, F.Gitttler 1986, D.D.Silvestre 1990). В единичных исследованиях авторы предполагают, что уровень метаболитов ФА, характерных для ФКУ, может служить лучшим показателем эффективности лечения ФКУ, чем концентрация ФА сыворотки крови (Р.C.Clemens 1990, A..G. Antosheckin 1991).

Вместе с тем, целенаправленного изучения содержания метаболитов, с учетом концентрации ФА в сыворотке крови у больных на диете, из-за отсутствия адекватных методов исследования, практически не проводилось.

Цель работы: Оценить коррегирукяцее влияние специфической диеты на изменение клинических синдромов и метаболических нарушений у больных фенилкетонурией. Разработать рекомендации по диетотерапии ФКУ.

Задачи работы: >

1. Изучить психоневрологические и соматические проявления фенилкетонурии у детей различного возраста.

2. Определить содержание аминокислот (АК) в сыворотке крови, спинномозговой жидкости (СМЖ), моче и выявить наличие корреляций между уровнем фенилаланина в сыворотке крови и содержанием метаболитов в моче у больных с нелеченной фенил-кетонурией.

3. Оценить клиническую и метаболическую эффективность лечения-ФКУ различными диетическими препаратами, обосновать прогностические критерии течения заболевания и разработать рекомендации по диетотерапии ФКУ.

Научная новизна. На основании комплексного исследования (психоневрологический осмотр, исследование содержания фени-лаланина и других аминокислот, методом ионнообменной хроматографии, а также патологических метаболитов фенилаланина и тирозина методом газовой хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией в различных биологических жидкостях организма больных) выявлены динамические компоненты развития интеллектуального дефекта у нелеченных больных СКУ в зависимости от аминокислотного спектра и содержания метаболитов ФА и тирозина в биологических жидкостях.

Показано, что в основе синдромов вегетативно-висцеральной неустойчивости и повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (у детей первых месяцев жизни), с постепенно нарастающей умственной отсталостью, микроцефалией, судорожным синдромом, психомоторной расторможенностью (у детей старшего возраста), лежит резкое повышение содержания ФА в сыворотке крови, СМЖ и моче. При этом, уже на первом году жизни в сыворотке крови обнаруживается дефицит треонина, глутамина, тирозина, триптофана и лизина, а у детей старшего возраста более выражено снижение содержания тирозина и глутаминовой кислоты. В СМЖ выявлено накопление серина, тирозина и гисти-дина.

Впервые обнаружено, что в СМЖ и сыворотке крови сохраняется одинаковое соотношение фенилаланин/тирозин как при ФКУ, так и в норме, что вызывает сомнение относительно роли гемато-энцефалического барьера в патогенезе клинической картины заболевания.

Отмечено, что в отличие от мочи, в СМЖ метаболиты фенилпируват и 4-ОН-фенилпируват находятся в очень низких концентрациях, причем их производные: фениллактат и 4-ОН-фениллактат присутствуют в относительно большом количестве .

Впервые в CHX обнаружен новый, ранее не описанный, метаболит фенилаланина.

Установлено, что у больных с выраженной психоневрологической симптоматикой (старше 1-го года жизни), общее содержание метаболитов ФА и тирозина в моче втрое выше, чем у детей первых месяцев жизни; а также по сравнению со СМЖ.

Впервые получены новые данные о возможности дифференциальной диагностики вариантных форм гиперфенилаланинемии.

Выявленные особенности метаболизма аминокислот при ФКУ у детей позволили разработать рекомендации для индивидуального применения специфической диетотерапии.

Практическая ценность. Установление индивидуальных биохимических особенностей у больных ФКУ имеет большое практическое значение для повышения эффективности диетотерапии.

Определена потребность в коррекции отдельных аминокислот при использовании различных диетических препаратов на фоне длительной диетотерапии.

Установлено, что для дифференциальной диагностики вариантов ГФА у детей информативным является определение содержания метаболитов ФА в моче. Для выявления вариантных форм ФКУ показана необходимость дополнительного биохимического обследования больных, у которых наблюдалась отрицательная динамика концентрации патологических метаболитов в моче.

Внедрение результатов работы в практику. Комплекс предложенных методов исследования для ранней диагностики ФКУ, определения тяжести состояния, прогноза заболевания у детей внедрен в психоневрологическом отделении и поликлинике НИИ педиатрии РАМН, в Институте питания РАМН, в медико-генетической консультации 6-ой детской психиатрической больницы РФ г.Москвы.

Материалы диссертации обсуждены на Конференции молодых ученых НИИ педиатрии АМН СССР "Актуальные вопросы педиатрии" (1990,1991,1992гг), на 2-м Международном Конгрессе по аминокислотам в Вене (1991), на рабочем совещании Института питания РАМН и фирмы "Валио", Финляндия (1991).

Комплексное обследование детей с наследственными болезнями обмена может быть внедрено в Центрах и НИИ педиатрического профиля и детских психоневрологических стационарах.

Структура диссертации: диссертационная работа изложена на / У О страницах машинописного текста, состоит из 5 глав, введения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего ^отечественных и иностранных источников. Работа иллюстрирована-^7 таблицами и/«£. рисунками.

Содержание работы.

Материал, методы и обьем собственных исследований.

Клиническая часть работы выполнена в психоневрологическом отделении (рук. - д.м.н. О.И.Маслова), поликлинике (рук. к.м.н. Н.А.Морозова) НИИ педиатрии РАМН, Отделении по изуче-

нию питания больного ребенка Института питания РАМН (рук. д.м.н., профессор К.С.Ладодо). Биохимическая часть работы выполнена на базе Института молекулярной генетики РАН, в Секторе генетических дефектов метаболизма (рук. Сектора -к.б.н. А.Г.Антошечкин).

Исследование неврологического статуса, психо-речевого и моторного развития детей проводилось по общепринятым методикам (Л.О.Бадалян, 1984, Б.Б.Лебедев и соавт., 1981, Л.Т.Журба и соаэт., 1981).

В качестве методов дополнительного обследования (с целью уточнения диагноза и динамики синдромов) использовались: ЭЭГ, УЗИ-исследование головного мозга и внутренних органов, осмотр окулиста, а также психолого-логопедическое и дефектологическое исследование.

Определение содержания свободных аминокислот. Для анализа использовали 40 ul сыворотки, 65 ul спинномозговой жидкости и 20 ul мочи. Анализ проводили С помощью автоматического аминокислотного анализатора "Альфа плюс" (ЛКБ,' Швеция) с нингидриновой детекцией. Использовали аналитическую колонку 200 мм х 4,в мм с катионообменной смолой LEB "Ultropac-8" в литиевой форме. Время анализа 130 минут.

Определение содержания характерных для ФКУ метаболитов ФА и тирозина: фенилпирувата, фениллактата, манделата, 4-ОН-фенилпирувата и 4-ОН-фениллактата в-СМЖ и моче проводили на хромато-масс-спектрометре'Хьюлет-Паккард (США) модель 5995В с использованием капиллярной колонки из плавленого кварца с поперечносшитым 5% фенилметилсиликоном 25м х 0,31мм с толщиной слоя фазы 0,52 uk.

Хроматографические пики регистрировались по полному ионному току. Их идентификацию проводили по известным стандартам, а также путем анализа масс-спектров с использованием банка данных.

Результаты исследования и их обсуждение.

В основе работы лежит клиническое наблюдение и результаты комплексного обследования 74 больных ФКУ в возрасте от 3-х недель до 11 лет, из них мальчиков было 46 (62,2%), девочек - 28 (37,6%). Контрольную группу составили 29 детей аналогичного возраста (без метаболических нарушений).

Для оценки состояния нервной системы и назначения диетотерапии больные были распределены на две группы: 45 больных (60,8%) в возрасте до 1 года вошли в 1-ю группу, из них мальчиков было 23 (51,1%) и девочек 22(48,9£); 29 больных (39,2%) в возрасте старше 1 года - во П-ю группу, из них 23 мальчика (79,3%) и 6 девочек (20,7%). 1-ю группу разделили на 3 подгруппы: 1-я - 21 больной (45,7%)- в возрасте до-.1' месяца; 2-я - 1В больных (40%) в возрасте от 1 до 6 месяцев-и 3-ю подгруппу составили 6 больных (13,3%) с первично установленным диагнозом в возрасте от 6 месяцев до 1 года.

Катамнестическое наблюдение больных 1-й группы проводилось через 6 месяцев, через 1, 2 и через 3 года после начала лечения, больных П-й группы - после года диетотерапии.

Результаты изучения динамики психоневрологических и соматических нарушений представлены в таблице 1. , ,

При анализе результатов соматического и психоневрологического обследования, у 15 больных (71,4%) 1-й подгруппы (в

- 10 -

возрасте до 1 месяца) нами выявлен признаки перинатального поражения ЦНС. Из них, в 57,1% случаев преобладал синдром вегетативно-вцсцеральной неустойчивости, который проявлялся частым срыгиванием, мраморностью кожных покровов, наличием на теле элементов экссудативного диатеза, неустойчивостью стула, а в 28,6% случаев он сочетался с синдромом повышенной нервно-рефлекторной возбудимости. У этих детей преобладали жалобы на беспокойство, нарушение сна, вздрагивания, тремор подбородка и только в 14,3% случаев отмечался синдром общего угнетения с характерным изменением врожденных и приобретенных рефлексов, вялость^. В неврологическом статусе выявлены также: непостоянное сходящееся косоглазие, периодически псевдосиндром Грефе. Преимущественно отмечалась диффузная мышецвдя гипертония- В соматическом статусе в 14,3% случаев заболевание протекало на фоне железодефицитной анемии и в 19,0% - гипотрофии 1-Ц степени.

У полорииц бсн^Щ« 2-й подгруппы в психоневрологическом статусе ч§стс о^меч^лсд сдазроц пов$ше$но# рервдо-

рефдерторврй возбудимости, ^срторцй в сруч^ев сочетался

с синдромов вегетатвд^о-рисцерад^ор ^еусто^чи^ост^. Необхо-рщо отыцщтр, цуо у борных данной ^о-Ягруппы выявлена р

спучаед дсдаэмоторноуо ц щещ#цещого

т^. {Сро^й того, у бо^чух этой подгруппы в эда^И^ных случаях сдододадоь ци^^роцефалда« г1}пертензионАо-г»м^це(|т^рый сиедэом ц ^ст^нвд атрофия ДЗй уц г^агздом дае. В 27,8% случаев ^ыданп^ гипотрофию 1-П-й степеда ц-щ 11,1% - железоде-Фад^тну» адедаю.

- Ii -

Ta&nqi 1

Дкшжа ыгачеспк еяштмк» у быьш ID раэвого возраста (в П).

Группы I 1

Подгруппы 1 2 3

Ьшакчесне до лечи 1 через Зг i долечен!1; юрез il до me 1 1 «I через Мяо «res через ir

сюштаы D-21 п=В n=13 1 i «pU Q-б 1 t=4 1-73 i:19

исиовевролонга. 1 1

варумш: 1

Задериа осоо- i

речевого развпю - » 44,4 1 35 ,T leí 1 IN - -

Уаствеаш отсш - - 1 - - j - 1H 1И

Гшер.-щр.сквдр. - - 5.« 1 21,4 - j - - -

Судорохеш) строк - - - 1 - я 1 16.7 я.» 15,7

Вироцфш - - 5.Í ■ 1 T,1 я i n 21,T 31,6

Варуюш: 1

ишрвацм 4KB - 51 5,6 1 - 33,3 1 51 IT,2 26,3

воведевн - - J - - j - 34,5 36,8

Лвигательш юти - 1 - - 1 * 31 31,6

Вервво-рефлегг. 1 1"-

возбудимость:

ювиева 28,6 - 51 J 23,6 66,т j - -

угветева 14,3 - 18,Т 1 - - 1 - - -

Вегетатхвао-вхсцер 1

веустовчивость 57,1 - 44, 4 1 - 83,3 1 IM - -

2.Сонашес не i -

нарувеаы:

Анеш 14,3 - 11,1 1 a,в 33,3 1 " 1«,3 31,6

Гиютрофм 1-Ист. 19,в - 27,8 1 21,в - j - - -

Рада - .* - - 1 - 16,7 j - -

Боамительш " 7

заболеваш - » 1 7,1 16,7 i - - -

Двсшези ХВП и - J - 16,7 - 37,9 31,6

Гроичеси! 1

гештп - - - - j - U, 11,5

Сыеродерюи - - j - - i - M 11.5

О.юЬоз - 1U ..... 1 _______ 1 i - I 1 i

- 12 -

У всех больных 3-й подгруппы выявлены признаки задержки психомоторного и предречевого развития, у половины из них отмечалась микроцефалия и судорожные приступы, синдромы вегетативно-висцеральной неустойчивости и повышенной нервно-рефлэкторной возбудимости также отмечены почти у всех больных. У 33,3% больных выявлена железодефицитная анемия, в единичных случаях гипотрофия и острый пиелонефрит.

У 45 нелвченных больных ФКУ 1-й группы уже с в месячного возраста отмечено отставание прироста окружности головы на 2 стандартных отклонения, по сравнению с нормой (рис 1).

У всех больных П-й группы выявлена умственная отсталость, которая в 37,9Х сочеталась с судорожными приступами,

рис.1 Й*КУ

| т 10*«™

ярироад

Динамика окружности головы у больных Ш и детей контрольной группы.

а в 34,5% - с нарушением поведения. Следует отметить, что в 31% случаев интеллектуальный дефект сочетался с выраженными двигательными нарушениями, в 20,7% - с микроцефалией, а в 17,2% - на глазном дне диагностирована частичная атрофия ДЗН, что в сочетании с органической симптоматикой расценивалось нами как корковая слепота. В половине случаев выявили сопутствующие заболевания, в том числе - в 37,9% случаев отмечена дискинезия желчных путей, у 10,3% больных - железо-дефицитная анемия, у 2-х больных - диагностирован хронический гепатит и еще у 2-х больных на фоне ФКУ выявлена склеродермия .

С использованием ионнообменной хроматографии у 26 (35,1%) нелеченных больных было исследовано содержание свободных аминокислот в сыворотке крови, у 16 (21,6%) - в СМЖ и суточной моче. Параллельно методом газовой хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией определяли также содержание метаболитов ФА и тирозина в моче - у 30 (40,5%), в СМЖ - у 8 (10,8%) детей. Контрольная группа состояла из 14 образцов сыворотки крови, 5 - СМЖ и 10 - мочи детей контрольной группы того же возраста, но без метаболических нарушений.

Было установлено значительное повышение концентрации содержания ФА при ФКУ в СМЖ до 461.7 мкмоль/л (норма 8.6), в сыворотке крови до 1887.1 мкмоль/л (норма 47.9) и в моче до 677.9 мкмоль/л (норма - 28.8 ). В сыворотке крови одновременно отмечено также снижение содержания треонина - до 70.0 мкмоль/л (норма - 97.4), глутамина - до 364.7 мкмоль/л (норма 459.8), триптофана - до 53.2 мкмоль/л (норма - 88,9) и лизина - до 124.3 мкмоль/л (норма - 155.6) по сравнению с

контрольной группой (рис.2). Содержание тирозина было достоверно ниже (до 55.4 мкмоль/л) по сравнению с нормой (6Т.1 мкмоль/л), хотя это различие невелико у детей 1-й (64.4 мкмоль/л) и более значительно у детей П-й группы (49.6 мкмоль/л). Необходимо отметить, что в отличие от больных 1-й группы, у больных П-й группы выявлено достоверное снижение содержания глутаминовой кислоты (89.1 и 62.5 мкмоль/л соответственно ).

Показано, что повышение уровня ФА в сыворотке крови сопровождается достоверным повышением содержания серина - до 51.6 мкмоль/л (норма - 30.4), тирозина - до 18.5 мкмоль/л

мкмоль/л 460.0

368.0

2760

1В4.0

рис.2

92.0

лизин

норма.

яа диете

Динамика содержания аминокислот сыворотки крови у больных ШУ и детей контрольной* группы.

(норма - 12,2) и гистидина - до 47.1 мшоль/л (нормг- - 16,2) в СМЖ.

В моче существенных отклонения концентрации аминокислот, за исключением фенилаланина (повышение концентрации до 677.9 мкмоль/л, норма - 28.8), не отмечалось.

Известно, что в нормальных условиях, метаболиты ФА и тирозина в моче не встречаются. При анализе концентрации метаболитов в моче у 30 нелеченных больных ФКУ 1-й и П-й групп обнаружено наибольшее количество фенилпирувата и фе-ниллактата. Концентрации 4-0Н-фенилпирувата и манделата были значительно ниже. Отмечено также увеличение, по сравнению с нормой, содержания 4-ОН-фениллактата, индолпл-3-ацетата и индолил-лактата.

Необходимо отметить, что общее содержание метаболитов в моче у больных П-й группы, по сравнению с больными 1-й группы, увеличено в среднем в 3 раза, в том числе: фенилпирувата - в 4 раза, фениллактата - в 2, манделата - в 4,5 и 4-ОН-фенилпирувата - в 3 раза (рис 3).

Выявлено, что в СМЖ, в отличие от мочи наиболее характерный для ФКУ метаболит ФА - фенилпируват - либо не регистрируется, либо его концентрации очень низки. В то же время, другие метаболиты ФА: фениллактат и манделат - регистрируются у всех больных. Сравнение СМЖ и мочи показывает относительно более высокое содержание в СМЖ фениллактата и 4-ОН-фениллактата. Наряду с этим у трех больных в СМЖ был обнаружен неизвестный метаболит (имеющий в молекуле фениль-ное кольцо), который отсутствовал у детей контрольной группы. Это является актуальным для установления механизмов па-

тогенеза ФКУ.

Основным этиопатогенетическим методом лечения детей с ФКУ является диетотерапия. Влияние диетотерапии на физическое и нервно-психическое развитие изучали у 5В (78,4%) из 74 больных ФКУ разного возраста. Применялись гидролизаты белка: "Берлофен" - у 19, "Нофелан-С" - у 31 и смеси аминокислот ("Аналог-хр", "Максамаид-хр") - у 8 больных.

Диета назначалась по схеме, с учетом физиологической суточной потребности пищевых ингредиентов на кг/массы тела и возраста больного. Для поддержания постоянной концентрации ФА в сыворотке крови, суточное количество препарата, для больных 1-й группы распределяли на каждое кормление, а для больных П-й группы - вводили в два приема.

рис. 3

Содержание в моче патологических метаболитов ФА. и тирозина до начала диетического лечения.

Критериями оценки эффективности лечения являлись: улучшение физического и нервно-психического развития, положительная динамика клинических и метаболических нарушений.

Несмотря на строгое соблюдение диетотерапии в течение 3-х лет, у 6 больных 1-й подгруппы выявлена рассеянная неврологическая симптоматика: у 3 было выражено сходящееся косоглазие, у 3-х - задержка психоречевого' развития, двигательная расторможенность, отмечено неустойчивое внимание. Контакт был сохранен. Обращенную речь дети понимали в пределах обихода, ориентировались в показе частей тела. Отмечено дефектное звукопроизношение. Фразу по заданию больные не строили. Плохо дифференцировали цвета, не выделяли "большой-маленький". Пирамидку собирали без учета величины колец. У больных 2-й подгруппы (соблюдение диеты в течение 8 месяцев) в психоневрологическом статусе в 35,7% случаев сохранялась задержка психоречевого развития, в 28,6% - повышенная нервно-рефлекторная возбудимость, у 21,4% больных выявлен ги-пертензионно-гидроцефальный синдром.

У всех больных 3-й подгруппы, через в месяцев диетотерапии, сохранялась задержка психоречевого (а у 3-х больных и моторного) развития, а также различные вегетативные нарушения - элементы экссудативного диатеза, мраморность кожных покровов, потливость, неустойчивость стула. Клиническая компенсация судорожного синдрома у больных 1-й группы отмечена в 33,3%, а у больных. П-й группы - в 22,2% случаев, у остальных детей соотношение психоневрологических симптомов оставалось прежним. У больных п-й группы - через год диетотерапии - в 31,6% случаев выявлены случаи железодефицитной анемии.

- IS -

На фона диетотерапии исследовали содержание свободных аминокислот: в сыворотке крови - у 23 больных, в СМЖ - у 3 и в моче - у 11 детей, которые получали только ниэкофенилала-ниновую диету, без медикаментозной терапии. У 19 из них изучена динамика характерных метаболитов 4>А и тирозина в моче. Исследование проводили не раннее месяца от начала диетотерапии с применением: у 8 больных разного возраста гидролизата "Берлофен", у 10 - "Нофелана-С" и 5 - аминокислотных смесей.

В среднем, уровень ФА в сыворотке крови у больных ФКУ на диете достоверно снизился с 1887.1 до 440.5 мкмоль/л, однако оставался повышенным по сравнению с контрольной группой (47.9 мкмоль/л). Содержание треонина, глутамина, тирозина, триптофана и лизина, снижение которых было обнаружено до лечения, нормализовалось до возрастной нормы. Вместе с тем, в среднем, у больных на фоне диетотерапии выявлено достоверное повышение содержания иэолейцина (с 49.9 до 62.С мкмоль/л) и снижение аргинина (с 95.6 до 86.9 мкмоль/л), в отличие от контрольной группы. По, сравнению с больными 1-й группы, у больных П-й группы также отмечено снижение содержания и таурина (с 141.2 до 96.2 мкмоль/л). Сопоставляя с данными, полученными у больных до начала диетотерапии, выявлено повышение на диете содержания лейцина Дс 86.4 до 113.4 мкмоль/л) и валина (с 174.1 до 224.7 мкмоль/л).

Наибольший практический интерес представляют результаты исследования содержания свободных аминокислот в сыворотке крови у больных, при применении различных диетических препаратов. Необходимо отметить, что "Берлофен" полностью свободен от ФА, а на 100 г продукта содержится в среднем 70 г

белка, энергетическая ценность составляет 340 ккалорий. В отличие от "Берлофена", "Нофелан-С" обогащен витаминами, минеральными веществами и углеводами, в 100 г продукта содержится: белка - 40 г, углеводов - 20 г, энергетическая ценность - 240 ккал. Аминокислотные смеси обогащены естественными аминокислотами Ь-ряда. В 100 г "Аналога-хр", предназначенного для лечения больных ФКУ в возрасте до 1 года, содержится: белка - 13 г, углеводов - 54 г,- жирсе - 23 г, энергетическая ценность составляет 462 ккал. В 100 г "Макса-маида-хр", рассчитанного для лечения больных ФКУ в возрасте старше 1 года содержится: белка - 25 г, углеводов - 51 г, жиров - менее 0,5 г, энергетическая ценность составляет ЗС0 ккал.

Изучая содержание аминокислот в сыворотке крови у 8 больных, получавших белковый гидролизат "Берлофен", было установлено достоверное снижение содержания глутамина с 459.8 до 316.4 мкмоль/л, глицина - с 24В.0 до 175.9 мкмоль/л и цистина - с 33.7 до 18.3 мкмоль/л. При этом уровень ФА оставался высоким (до 513.4 мкмоль/л, при норме 47.9). Более постоянным уровень свободных аминокислот оставался у 10 больных, получавших препарат "Нофелан-С", содержание ФА достоверно снизилось до 467.2 мкмоль/л. Это сопровождалось одновременно достоверным снижением содержания аргинина до 58.6 мкмоль/л, при норме 95.6 мкмоль/л. Результат, сходный с "ЕЮ-феланом-С", получен и у 5 больных, получавших смеси аминокислот. В отличие от предыдущих препаратов, у этих больных нами выявлено более значительное снижение уровня ФА (до 270.С мкмоль/л) в сыворотке крови, а также достоверное повы-

шение содержания орнитина до 77.2 мкмоль/л (при норме 55.3) и треонина до 141.6 мкмоль/л (при норме 07.4).

Сравнение полученных результатов по содержанию свободных аминокислот в сыворотке крови показало, что у разных больных, получавши:-: з одинаковых условиях различные диетические препараты, выявлено одинаковое дейстппе "Нофелана-См и аминокислотных смесей, е отличие от бо.чышх, получавших "Еерлофен", у которых отмочена гипоацндемия п:- ряду аминокислот (рис.4).

В СМЖ, на фоне диетотерапии в течении месяца, содержание ФА снизилось до 65.7 мкмоль/л. При этом концентрация серина оставалась повышенной - до 49.0 мкмоль/л. .Отмечено также повышение уровня валина - до 30.0 оль/л (норка -

мкмоль/л 530.0

424.0 3130 212.0 1060 о

норма

и

берлофен

г

I Я Н-1

нофелан-С

ПС

С£ ¡1

рис .4

1

аргинин ИВ орншин ФА 1 ц истин

Йё глицин

гдугамин треонии

АКС

Аминокислоты сывотютки кгюви больных ЗКУ на фоне диетотерапии

17.0) и цитруллина - до 5.7 мкмоль/л (норма - 0,9).

В моче, под влиянием диетотерапии, отмечено снижение концентрации фенилаланина до 143.8 мкмоль/л и повышение содержания аланина до 158.2 мкмоль/л, по сравнению с контрольной группой (85.3 мкмоль/л).

Нами выявлено, что на фоне диетотерапии содержание метаболитов ФА и тирозина в моче существенно уменьшилось (табл.2).

Отмечено, что уменьшение метаболитов происходит при различной концентрации ФА в сыворотке. У 6 больных, при уровне ФА в сыворотке крови 390-520 мкмоль/л (6-8мг%), нами выявлено наличие всех характерных для ФКУ метаболитов. Клинически у этих больных отмечена микроцефалия с глубокой умс-

Таблица 2

Содержание характерных для фенилаланина и тирозина метаболитов в моче у больных ФКУ до и после начала диетотерапии (мкмоль/л).

БОЛЬ ВЫЕ

До лечения На диете

г = 30 п = 19

Метаболиты с Р е д н и й возраст

1,5г 3,1 г

М + та М + и / Р /

Фенилпируват 895,2*1259,7 144,3±333,7 0,015

Фениллактат 390,8± 749,0 50,5±104,0 0,856

Манделат 21,2± 37,7 11,81 23,1 0,33

4-ОН-фенилпируват 78,9± 119,5 44,0± 93,0 0,29

4-ОН-фениллактат 67,5± 117,6 9,7± 15,4 0,039

Индолил-З-ацетат 16,4± 52,1 19,2± 38,4 0,84

Индолил-лактат 28,2± 43,6 9,4± 18,7 0,083

твенной отсталостью, повторные приступы судорог, двигательная расторможенность. Два ребенка получали препарат "Нофе-лан-С" и 4 больных - "Берлофен".

Таким образом, у нелеченных больных ФКУ 1-й группы в клинической картине преобладают синдромы вегетативно-висцеральной неустойчивости и повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, а у больных П-й группы - умственная отсталость, судорожный синдром, микроцефалия и психомоторная расторможенность. В сыворотке крови гиперфеннлаланинемия вызывает гипоацидемию треонина, глутамина, тирозина, триптофана и лизина, а у больных П-й группы и глутаминовой кислоты. В СМЖ и моче выявлены патологические метаболиты ФА и тирозина, с достоверным повышением их у больных П-й группы.

Под влиянием рациональной диетотерапии в сыворотке крови у всех больных нормализуется отмеченная по отдельным аминокислотам гипоацидемия, а в моче отмечено значительное снижение количества метаболитов ФА и тироз!ша у больных 1-й группы, по сравнению с больными П-й группы. Вместе с тем, у больных, получавших "Берлофен", сохраняется гипоацидемия по глутамину, глицину и цмстину, а в моче у 4-х больных сохранялись характерные для ФКУ метаболиты. У больных, получавших "Нофелан-С" - отмечена гипоацидемия по аргинину, в моче у 2-х больных метаболиты ФА и тирозина сохранялись. У больных, получавших аминокислотные смеси, в сыворотке крови отмечено увеличение концентрации треонина к орнитина, а в моче отсутствовали метаболиты ФА и тирозина.

Определение аминокислотного состава сыворотки крови, СМЖ и мочи, а также характерных для ФА и тирозина метаболи-

тов в биологических жидкостях организма, является важным для диетической коррекции, с целью предупреждения нарушения процесса синтеза миелина, что в последующем определяет уровень нервно-психических нарушений у больных с ФКУ.

ВЫВОДЫ

1. Проявления фенилкетонурии у детей отличаются многообразием клинических и метаболических изменений в зависимости от длительности заболевания.

2. У детей первого года жизни в клинической картине преобладают: вегетативно-висцеральная неустойчивость, повышенная нервно-рефлекторная возбудимость, задержка психоречевого развития; со второго года жизни доминируют умственная отсталость, микроцефалия, судорожные приступы, психомоторная расторможенность, наряду с изменениями состава биологических жидкостей.

3. В сыворотке крови при фенилкетонурии, особенно на первом году жизни, отмечается резкое повышение концентрации фенилаланина; соотношение фенилаланин/тирозин не изменяется. Отмечается пониженное содержание треонина, глутамина, тирозина, триптофана и лизина.

4. В спинномозговой жидкости у детей с фенилкетонурией наблюдается повышение концентрации фенилаланина, но соотношение фенилаланин/тирозин не изменяется- Повышено содержание серина, тирозина, гисгидина. Концентрация фениллактата и

а

4-ОН-фениллактата выше, чем концентрация фенилпирувата и 4-ОН-фенилпирувата. Обнаруживается новый, ранее не описанный метаболит фенилаланина.

5. Нарастание степени тяжести симптомов органического поражения ВДС характеризуется увеличением содержания патологических метаболитов фенилаланина и тирозина в моче больных ФКУ.

6. На фоне диеты с резким ограничением белка наблюдается снижение концентрации ФА в сыворотке крови, СМЖ, моче и патологических метаболитов.

7. При рациональной диетотерапии сохранение патологических метаболитов фенилаланина и тирозина в моче свидетельствует о резистентности к диетическому лечению и о неблагоприятном прогнозе психического развития больного.

Практические рекомендации.

1. При расчете лечебного питания количество фенилаланина в рационе рекомендуется ограничивать до исчезновения патологических метаболитов ФА и тирозина в моче.

2. Длительная диетотерапия одним препаратом приводит к хроническому дисбалансу аминокислот организма, что требует дополнительной коррекции питания, особенно при применении "Берлофена". Рекомендуется использовать чередование диетических препаратов курсами.

3. На фоне рационального диетического лечения, при сохранении метаболитов в моче, требуется проведение дифференциальной диагностики вариантных форм ФКУ.

4. Анемия у больных ФКУ может быть обусловлена дефицитом тирозина в сыворотке крови. Б связи с этим' к лечению длительно сохраняющейся анемии рекомендуется добавить препараты, оказывающие влияние на дофамин-, ГАМК-эргические

системы и нормализующие обмен катехсламинов /НАКОМ/.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. A. G. Antoehechkin, Т. V. Chentsova, V. Yu. Tatur,' £>У V. Naritsin and G. P. Railian. Content of Phenylalanine, Tyrosine and Their Metabolites in CSF in Phenylketonuria. J. Inher. Metab. Dis. 14 (1991) 749-754.

2. Лебедев Б.В., Маслова О.И., Райлян Г.П. Клинико-биохими-ческая характеристика гиперфенилаланинемии. Принципы патогенетической терапии /обзор/. Депонировано в МРЖ, раздел 5, 1992, 12 стр. N22540.

3. Райлян Г.П., Антошечкин А.Г., ТатурВ.Ю., Нарицин Д.Б., Ченцова Т.В. Кислые и нейтральные метаболиты в спинномозговой жидкости детей с ФКУ. Депонировано в МРХ, раздел 5, 1992, 5 стр. N22541.