Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Нарушения адренергической и серотонинергической систем в генезе умственной отсталости при фенилкетонурии

н

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ПЕДИАТРИИ И ДЕТСКОЙ ХИРУРГИИ

На правах рукописи

КУРБАТОВ Михаил Борисович

616.633.589.4—053.2—08

НАРУШЕНИЯ АДРЕНЕРГИЧЕСКОЙ И СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМ В ГЕНЕЗЕ УМСТВЕННОЙ ОТСТАЛОСТИ ПРИ ФЕНИЛКЕТОНУРИИ

(14.00.09 — Педиатрия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1992

Габота выполнена в Московском ордена Трудового Красного Онпмени научно-исследовательском институте педиатрии и детской хирургии Минздрава Российской Федерации.

Научные руководители: доктор медицински наук, профессор

БАРАШНЕВ Юрий Иванович

доктор медицинских наук

КАЗАНЦЕВА Людмила Зиновьевна

Официальные опоненты: доктор медицинских наук, профессор

ПРЪЕВА Элеонора Александровна доктор медицинских наук, профессор

ЛЕБЕДЕВ Борис Викторович ,

Ведущее научное учреждение - Российский государственный медицинский Университет.

Защита диссертации состоится " "_ 1992 г на

заседании специализированного Совета Д-084Л5.01 при ордена Трудового Красного Знамени НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава Российской Федерации /127412 г.Москва, ул.Талдомская,2/ С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан " "_ 1992 г.

Ученый секретарь специализированного Совета

кандидат медицинских наук З.К.Землянская

и>о «

ииертаци!

л

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБСШ

Актуальность проблей ы. Фенилкетонурия /ФКУ/ - наиболее распространенная патология из болезней, обусловленных наследственным дефектом обмена аминокислот. Несмотря на установленный уровень метаболического блока и выясненную природу ферментативного дефекта, достаточно хорошо изученную клиническую картину, основной характер метаболических нарутибний и разработанные принципы терапии до настоящего времени ряд аспектов ' заболевания остается неясным. Так, нельзя считать решенным вопрос о патогенезе церебральных нарушений при ФКУ /Лебедев Б.В.,1970; Лебедев Б.В..Блймина М.Г.,1972; Ьао* и соавт.1972; Krauee 1985/. Многочисленные исследования позволяют выделить ряд патогенетических звеньев поражения центральной нервной системы, среди которых наиболее важными являются: прямое токсическое действие фенилаланина и продуктов его метаболизма, нарушение обмена протеидов и липвдов мозга, различные вторичные энзиматические нарушения, приводящие к дефициту в центральной нервной системе биологически важных веществ. К последним относятся широко обсуждаемые в последние годы изменения в обмене моноаминовых небромедиаторов, среди которых основное место занимают медиаторы катехоламинового и серотонинового ряда /в»пка и соавт.,1978; curtiue и соавт., 1981; Peterson и соавт.,1983; Guttler и lou ,1986/.

Углубленное изучение обменных расстройств, направленное на выявление нарушений метаболизма моноаминовых нейромедиаторов у больных ФКУ, позволяет понять, почему даже ранняя диагностика и адекватное диетическое лечение не гарантируют оптимального психического развития этих больных /Koch и соавт.,1984; Pennington и соавт.,1985; »»iabrein и соавт.,1987/. Несмотря на существова-

ние программы массового скрининга на ФКУ, в настоящее время еще достаточно часто встречаются случаи поздней диагностики этого заболевания среди детей с уже сформированными дефектами психического развития, что может служить своеобразной моделью для изучения глубинных нарушений в центральной нервной системе при этой патологии.

Современная коррекция этих вторичных, но патогенетически значимых нарушений, сохраняющихся и на адекватной диетотерапии, нормализующей уровень фенилаланина в биологических жидкостях больного, может явиться как методом лечения психической недостаточности при поздно диагностированной ФКУ, так и способствовать оптимизации психического развития детей с рано леченной формой заболевания.

Цель работы. Разработка программы комплексного лечения фенилкетонурии на основе исследования нарушений обмена моноаминовых нейромедиаторов и коррекции обнаруженных расстройств с целью улучшения психического развития больных.

Основные задачи.

1. Исследовать содержание моноаминовых нейромедиаторов /дофамина, норадреналина, серотонина/ и их метаболитов /гомованили-новой и 5-оксииндолуксусной кислот/ в цереброспинальной жидкости больных ФКУ, получавших адекватную диетотерапию.

2. Разработать способ коррекции обнаруженных нарушений обмена катехоламиновых нейромедиаторов.

3. Исследовать функциональное состояние серотониновой системы у больных ФКУ на модели тромбоцитов периферической крови.

4. Оценить влияние ряда нейротропных препаратов /наком, но-отропил, азафен/ на показатели функционального состояния серотониновой системы у детей с ФКУ.

5. Определить эффективность программы комплексного лечения церебральных нарушений у больных ФКУ, включающей препарата, кор-регирующие нарушения обмена нейромедиаторов.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное исследование состояния адренергической и серотонинергической систем у больных ФКУ, находящихся на адекватной гипофенилалани-новой диете. Выявлены нарушения в обмене катехоламинов, характеризующиеся дефицитом норадреналина в центральной нервной системе. На модели тромбоцитов периферической крови впервые показано изменение функционального состояния серотониновой системы, свидетельствующее о ее выраженной гипофункции. Отмечена положительная корреляция тяжести биохимических нарушений и глубины психической недостаточности у больных ФКУ, что подтверждает патогенетическую роль этих метаболических расстройств. Впервые разработаны методы коррекции выявленных биохимических изменений и показан положительный эффект предложенной промедиаторной терапии на показателе психического развития больных ФКУ.

Практическая значимость. Разработана и апробирована комплексная, дополняющая диетическое лечение, терапия препаратами, нормализующими состояние адренергической и серотонинергической систем. Предложенное лечение способствует улучшению психического развития и уменьшению степени инвалидизации больных ФКУ.

Результаты работы могут быть использованы врачами медико-генетических центров, кабинетов и консультаций, специализированных отделений и стационаров.

Внедрение в практику. Разработанная комплексная промедиаторная терапия апробирована и внедрена в практику работы Центра по наследственной патологии у детей, отделения 2-

клинической генетики Московского НИИ педиатрии и детской хирургии '.В РСФСР и детской городской больницы №6 г.Москвы.

Материалы диссертации доложены на 2-м Всесоюзном Съезде медицинских генетиков /Алма-Ата, декабрь 1990 г./, 8-м Съезде Европейского общества по нейрохимии /Лейпциг, июль 1990/.

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на заседании Экспертного Совета по клинической генетике МЗ РСФСР /1992 г./ с участием научных сотрудников отделов клинической генетики и патология обмена веществ.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения четырех глав, заключения и обсуждения полученных результатов, списка литературы, изложена на 120 страницах машинописного текста, иллюстрирована 9 таблицами и 16 рисунками. Указатель литературы содержит 15 отечественных и 135иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ.

Материалы, объм и методы исследован и я. В работе был использован комплекс клинико-генеалоги-ческих, лабораторно-функциональных, специальных биохимических, а также психологических методов исследования.

Клинико-генеалогическое, лабораторно-функциональное и психологическое обследование проведено в отделе врожденных и наследственных заболеваний /руководитель - д.м.н. Л.З.Казанцева/ и включало:

- генеалогический анализ;

- изучение акушерского анамнеза и особенностей течения перинатального периода;

- анализ состояния дете" в неонатальном периоде и изучение

темпов дальнейшего психомоторного развития;

- оценку общего соматического статуса больных;

- исследование аминокислотного спектра крови;

- определение содержания в сыворотке крови белка, белковых фракций, липидов, сахара, билирубина, трансаминаз, щелочной фсс-фатазы, кальция и фосфора.

Особое внимание уделялось комплексной оценке состояния центральной нервной системы, которая проводилась по единой диагностической схеме каждые 6 месяцев в течение всего периода наблюдения /минимум 2 года/. Комплекс исследований включал: оценку неврологического статуса,рентгенологические, электро и эхознце-фалографичеакие методы. При психологическом обследовании проводилась количественная оценка отдельных сфер психической деятельности /сферы общения, эмоционально-волевой, моторной, речевой, предметно-конструктивного праксиса и зрительно-пространственного гнозиса, уровня обобщения, игровой деятельности и произвольней регуляции поведения/ которые условно, по принципу функциональной близости, были объединены в три составляющих психической деятельности: предпосылки интеллекта, собственно когнитивная деятельность и социальная адаптация. Определялся также суммарный коэффициент психического развития, являющийся аналогом iq (inteiie^-wc quo-tent для детей старше 3-х лет и DQ (Development QuotewtfAM детей младшего возраста. Психологические исследования проведены психологом Л.А.Троицкой.

Специальные биохимические исследования включали:

- определение содержания биогенных аминов /норадреналин, дофамин, серотонин/ и их метаболитов /гомованилиновая и 5-окси-индолуксусная кислоты/ в цереброспинальной жидкости, которое было проведено в лаборатории нейромедиаторов /руководитель - про-

фессор Е.А.Громова/ институт биофизики АН СССР совместно со старшим научн.сотрудником, к.б.н. Н.В.Бобковой;

- определение функционального состояния серотоннновой системы тромбоцитов периферической крови, являющихся адекватной моделью серотонинергического синапса, по параметрам: обратного захвата серотонина, активности постсинаптических серотониновых рецепторов, количества пресинаптических имипраминовых рецепторов и ингибирования обратного захвата серотонина тразадоном. Исследования были проведены в лаборатории клинической биохимии Всесоюзного Центра психического здоровья АМН СССР /заведующий -профессор Р.Р.Лидеман/ совместно с ведущим научным сотрудником О.С.Брусовым и старшим научн.сотрудником Г.П.Злобиной.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Било обследовано 75 больных с поздно диагностированной ФКУ, находящихся на адекватном диетическом лечении. По глубине психического дефекта дети были разделены на 2 групгш: I /54 ребенка/ - с выраженной психической недостаточностью /10. менее 70 ед./ и П /21 ребенок/ - с легкой психической недостаточностью /Ю больше 70 ед./.

У 22 больных /I группа - 15 детей и П группа - 7/ проведено исследование содержания моноаминовых нейромедиаторов и их метаболитов в цереброспинальной жидкости. Диагноз исследуемым детям был установлен в возрасте 6 и более месяцев. На момент обследования все пациенты получали адекватную диетотерапию и имели нормальные показатели содержания фенилаланина в сыворотке крови. В качестве контроля содержания моноаминовых нейромедиаторов и их метаболитов в цереброспинальной жидкости исследовано В детей с нормальными показателями психического развития, у которых спино-

мозговая пункция проводилась с диагностической целью и впоследствии неврологических заболеваний выявлено не было.

У всех 22 больных ФКУ обнаружено достоверное снижение концентрации норадреналина в цереброспинальной жидкости, по сравнению с контрольной группой. Максимальное снижение уровня норадреналина выявлено у детей с выраженной психической недостаточностью /9,77 ± 2,53 пг/мл; р / 0,05/. У детей с легкой степенью умственной отсталости содержание норадреналина было выше /28,53 ± 6,86 пг/мл; р ¿_ 0,05/, но также достоверно отличалось от контрольной группы, где концентрация норадреналина была максимальной /58,24 ± 12,74 пг/мл/..

Параллельно отмечалось увеличение содержания в цереброспинальной жидкости непосредственного предшественника норадреналина - дофамина у больных обеих групп, которое однако достигало уровня достоверно значимого лишь у больных с легкой психической недостаточностью /I97,48 £ 34,36 нг/мл; р А 0,05 в I группе и 253,Г1 ± 61,53 нг/мл; р / 0,05 во П группе/ по сравнению с контрольной группой /119,85 £ 30,33 нг/мл/. Снижение норадреналина при одновременном повышении дофамина, видимо, свидетельствует о наличие вторичного блока гидроксилирования дофамина ферментом дофамин-/>-гидроксилазой. Это подтверждается достоверно значимым снижением коэффициента в обеих группах больных ФКУ, который был особенно низким у пациентов с выраженной психической недостаточностью /I - 0,031 ± 0,С08 и П - 0,108 ± 0,034 при контрольных значениях 0,622 ± 0,20; р^ 0,01 и рп / 0,05/

Содержание гомованилиновой кислоты в цереброспинальной жидкости детей с ФКУ имело тенденцию к повышению, однако, разница между группами больных и контролем не была достоверной.

Существенных различий в концентрации серотонина и 5-оксиин-3- (00&

- 10 -

долуксусной кислоты в цереброспинальной жидкости у пробандов с ФКУ и детей контрольной группы выявлено не было.

В литературе существовали предположения о наличии нарушений в обмене катехоламиновых нейромедиаторов в центральной нервной системе при ФКУ.•Они были установлены на основании косвенных данных по снижению экскреции с мочой или содержания в крови больных ФКУ самих биогенных аминов или их метаболитов / Armstrong, Robinson, 1959s Nadler, Heia,1961; Curt^us И соавт,1981 И др./. Полученные в последнее время сведения о нарушении синтеза кате-холаминов непосредственно в центральной нервной системе на основании исследования их содержания в цереброспинальной жидкости, демонстрируют депрессию катехоламинового обмена в связи с гипер-фенилаланинемией при переводе на расширенную диету /Danks 1976; Era.uaв И соавх.1985; Butler И соавт.,1961; Lou И соавт., 1935/.,Снижение уровня фенилаланина, по мнению авторов, нормализует обмен катехоламинов в мозге, что является необходимым фактором для оптимального развития больных ФКУ. Причем, о ликвидации нарушений в обмене биогенных аминов в этих работах судили лишь на основании повышения экскреции конечных метаболитов /гомованилиновой и 5-оксииндолуксусной кислот/ без оценки тонких метаболических расстройств внутри депи обменных процессов, хотя наличие этих метаболических нарушений предполагалась и ранее /Ikeda и ООЯпиДЭбВ; Tong, Kaufmann, 1975; Shaywitz, 1976; Sundler, 1982/.

Выявленное нами снижение концентрации норадреналина и повышения дофамина в цереброспинальной жидкости, несмотря на адекватную диетотерапию, свидетельствует о сохраняющихся нарушениях в обмене катехоламиновых нейромедиаторов при снижении уровня фенилаланина до допустимых значений. Характер этих нарушений указывает на наличие вторичного блока гидроксилирования

дофамина ферментом дофамлн-/? -гядроксилазой, что нарушает нормальную реализацию обмена катехоламинов в центральной нервной системе до конечных продуктов. Возможно, этот блок является следствием неполного восстановления обмена фенилаланина с помощью только диетотерапии, так как известно, что у больных, получающих сбалансированную гипофенилаланиновую диету уровень фенилаланина все же существенно превышает нормальные значения. Глубина нарушений в обмене катехоламиновых нейромедиаторов и корреляция их с тяжестью психической недостаточности может указывать на патогенетическую роль обнаруженных изменений в генезе церебральных расстройств при ФКУ.

Исследование обмена серотонина на основании определения этого метаболита и 5-оксииндолуксусной кислоты в цереброспинальной жидкости на выявили значимых нарушений, что подтверждает литературные данные об исчезновении грубых изменений в обмене серотонина при нормализации фенилаланина на лечебной диете. / Вгипйег'и соавт.,1983; МккеХшк! и соавтуДЭВВ/. Однако, определение более тонких параметров функционального состояния серотониновой системы, проведенное у 58 больных ФКУ /I группа - 39 больных и П группа - 19 больных/, позволили обнаружить существенные нарушения, по сравнению с контрольной группой /17 детей/.

Так, установлено статистически значимое снижение скорости обратного захвата серотонина у детей с ФКУ /61,38 % 5,31 пмол/ мин/109тр; р ¿ 0,05/, по сравнению с контрольной группой /122,0 ± 5,0/, причем отмечена прямая зависимость степени снижения этого показателя от глубины психического дефекта. Если у про-бандов с выраженной психической недостаточностью скорость обратного захвата серотонина составила 50,14 + 5,31 пмол/мик/Ю9тр, то в группе детей с легкой психической недостаточностью она

составила 77,56 t 10,7, соответственно. Снижение обратного захвата серотонина у больных ФКУ, видимо, отражает компенсаторный механизм, функционирующий по принципу обратной связи и направленный на поддержание необходимой концентрации в.условиях недостаточного выброса серотонина.

Проведенное определение активности серотониновых постси-наптических рецепторов, которая оценивалась по эффективной концентрации серотонина, вызывающей 50% агрегацию тромбоцитов позволило обнаружить достоверное снижение величины этого показателя у детей с ФКУ /160,0 ± 55,0 нмол; р ¿ 0,05/, по сравнению с контрольной группой /358,0 ± £8,0/. Снижение эффективной концентрации серотонина, вызывающей 5С£о агрегацию тромбоцитов, указывает на повышение чувствительности серотониновых рецепторов в ответ на низкий выброс серотонина. Степень снижения этого показателя коррелировала со степенью психической недостаточности, если в группе больных ФКУ с тяжелой формой заболевания он составил 92,85 ± 14,28 нмол, то у детей с легкой формой 333,12 д 188,60, соответственно.

Изучение числа ишпраминовых рецепторов, регулирующих скорость обратного захвата серотонина на пресинаптической мембране синапса, позволило выявить достоверное увеличение у детей с ФКУ количества имипрамлновых рецепторов /2196 ± 242 фмол/Ю^тр/, по сравнению с контрольной группой /976 ± 56; р {_ 0,05/, что свидетельствует о напряженности процесса реутилизации серотонина на пресинаптической мембране.

Среди параметров, характеризующих функциональное состояние серотониновой системы, исследована чувствительность обратного захвата серотонина к ингибируюцему действию тразадона. Установлено достоверное снижение эффективной концентрации тразадона,

вызывающей 50$ снижение скорости обратного захвата серотонина у больных ФКУ, по сравнению с контрольной группой /127,3 £ 50,0 нмол и 297,0 ± 78,0; р / 0,05/. Это с нашей точки зрения указывает на истощаемость механизма обратного захвата серотонина и работу его на определенном функциональном пределе.

Таким образом, снижение скорости обратного захвата серотонина, повышение чувствительности постсинаптических серотонино-вых рецепторов, увеличение числа имипраминовых рецепторов, а также повышение чувствительности к тразадону однозначно указывают на гипофункциональное состояние серотониновой системы у больных ФКУ. По ряду показателей /скорости обратного захвата серотонина и чувствительности серотониновых рецепторов/ степень гипофункции более выражена у больных с тяжелой формой ФКУ. Этот факт может свидетельствовать о патогенетической роли нарушений функционального состояния серотониновой системы в формировании умственной отсталости при ФКУ. Следует отметить, что исследование функционального состояния, серотониновой системы у больных ФКУ впервые проведено на тромбоцитах периферической крови, являющихся адекватной моделью серотонинергического синапса центральной нервной системы.

Полученные данные, свидетельствующие о гипофункции этой системы, явились оснойой для поиска новых подходов к улучшению психического развития детей, страдагщих ФКУ.

С целью коррекции выявленных нарушений в обмене катехола-минов в центральной нервной системе и улучшения психического развития детей с ФКУ, у 13 пробандов было исследовано влияние препарата наком на содержание нейромедиаторов /норадреналин,дофамин, и серотонин/ и их метаболитов /гомованилиновая и 5-окси-индолуксусная кислоты/.

Наком является лекарственным средством, в состав которого входит Ь -ДОФА в комбинации с блокатором периферического декар-боксилирования /карби-ДОФА/, что определяет механизм его действия как центрального промедиаторного средства.

Проведенный курс лечения накомом в течение 3-х недель в дозе 100-375 мг в сутки, в зависимости от возраста и веса ребенка, позволил обнаружить значительные сдвиги в сторону нормализации в обмене катехоламиновых нейромедиагоров у детей с ФКУ. Так, введение накома вызвало статистически достоверное увеличение уровня норадреналина в цереброспинальной жидкости детей как с выраженной, так и легкой олигофренией /с 9,77 ± 2,58 до 21,51 ± 7,69 пг/мл; р / 0,05 и с 28,53 + 6,86 до 54,57 ± 14,27; р / 0,05, соответственно/. Причем, у больных с ФКУ, сопровождающейся легкой формой умственной отсталости содержание норадреналина в цереброспинальной жидкости практически достигло контрольных значений.

Параллельно отмечалось увеличение содержания дофамина в цереброспинальной жидкости в обеих группах больных, которое, однако, было достоверным лишь при тяжелой форме ФКУ /с 197,48 ± 34,36 нг/мл до 308,12 ± 33,58; р / 0,05/.

Выявлена также определеннаякнденция к увеличению отношения норадреналина к дофамину у детей как с тяжелой так и с легкой психической недостаточностью / с 0,031 ± 0,008 до 0,078 ± 0,027'И с 0,108 ± 0,035 до 0,222 ± 0,070/, соответственно/. Это,вероятно, свидетельствует о том, что происходит уменьшение степени блока гидроксилирования дофамина и метаболизм катехол-аминов свободно реализуется через норадреналин в конечные продукты обмена, что косвенно подтверждается и некоторым снижением гомованилиновой кислоты в цереброспинальной жидкости.

Применение промедиаторных препаратов при классической форме ФКУ до сих пор широко не обсуждалось, так как считается, что диетическое ограничение фенилаланина является достаточным для восстановления нейромедиаторных нарушений в центральной нервной системе. По мнению ь°и и соавт./1987/, больные нуждаются в дополнительном введении предшественников катехоламинов и се-ротонина /в виде тирозина и 5-окситриптофана/ лишь при невозможности проведения адекватной диетотерапии.

Однако, обнаруженные нами сдвиги в обмене катехоламиновых нейромедиаторов, сохраняющиеся на фоне сбалансированной диетотерапии, нормализация выявленных метаболических нарушений при приеме препарата Ь-ДОФА свидетельствует о вовлечении нейромедиаторных расстройств в патогенез церебральных нарушений при классической ФКУ и диктуют необходимость их целенаправленной коррекций как важного фактора комплексного лечения больных ФКУ.

Выявленные изменения показателей функционального состояния серотониновой системы, говорящие о ее выраженной гипофункции, заставили проводить поиск лекарственных средств, направленных на устранение этих нарушений. Изучено влияние на функциональное состояние серотониновой системы ряда препаратов: накома, как средства, нормализующего обмен катехоламиновых нейромедиаторов; ноотропила - препарата с выраженным ноотропным действием; и азафена - трициклического антидепрессанта, чье..влияние на серо-тоннновую систему изучено наиболее глубоко, а по фармакологическим свойствам приближающегося к ноотропным препаратам.

Динамика функционального состояния серотониновой системы оценивалась после 3-х недельного назначения препарата, на основании изменения скорости обратного захвата серотонина, являющегося наиболее общим параметром, характеризующим серотониновую систему.

Проведенный курс лечения накомом в течение 3-х недель позволил установить уменьшение скорости обратного захвата се-ротонина у больных ФКУ на 40,5$ /с 76,75 ± 15,11 до 45,62 * 11,65 пмол/мин/109тр; р / 0,05/, что,по нашему мнению, может указывать на увеличение степени гипофункции серотониновой системы при монотерапии накомом и подтверждать таким образом дан- , ные литературы о существовании реципрокных взаимоотношений серотонинергической и адренергической систем /Morrison,1981» B*r»b*n, AghaJenian,1981; Spencer И соавт.,1985/.

Исследование в качестве лечебного препарата при ФКУ аза-фена выявило достоверно значимое повышение скорости обратного захвата серотонина с 65,0 ± 15,0 до 132,0 £ 13,6 пмод/мин/109тр; Р L 0,05, что соответствовало увеличению на 101$ от исходного уровня.

Анализ проведенного лечения ноотропилом позволил также выявить значительное /на 119$/ повышение скорости обратного захвата серотонина /с72,49 + 7,56 до 158,80 ± 11,41 пмол/минД0?р Р L 0.05/.

Таким образом, обнаружено разнонаправленное влияние на показатели функционального состояния серотониновой системы препаратов накома, азафена и ноотропила у больных ФКУ. Если назначение накома приводило к усугублению гипофункции серотониновой системы по показателю скорости обратного захвата серотонина, то азафен и ноотропил увеличивали этот показатель, что свидетельствовало о нормализации функции серотонинового синапса.

Полученные данные указывали на возможность целенаправленной стимуляции катехоламиновой и серотониновой систем, а также на существование реципрокных отношений между ними, что обусловливало необходимость одновременного воздействия на обе медиа-

торные системы. Б результате была разработана схема комплексного курсового лечения: Наком /10-15 мг/кг в сутки/ в сочетании с азафеном /в дозе 1-2 мг/кг в сутки/ в течение 3-х недель или ноотропилом /последний назначался в дозе 20-40 мг/кг в суг ки в течение 1-1,5 месяцев/. Курсы лечения проводились повторно с 1-1,5 месячными перерывами. Терапия осуществлялась в течение года при регулярном /через 3,6 и 12 месяцев/ контроле, включающем клинико-лабораторное, психологическое и биохимическое обследование .

Проведенное в динамике в течение псего периода наблюдения исследование скорости обратного захвата серотонина позволили констатировать нормализацию контролируемого показателя как при проведении курса лечения накомом в сочетании с ноотропилом, так и в комплексе с азафеном.

Клиническая эффективность проводимой терапии оценивалась на основе комплексной клинико-функциональной характеристики состояния здоровья ребенка. Особая значимость придавалась сравнительному изучению динамики показателей психического развития в течение двухлетнего периода наблюдения как только на диетическом лечении, так и при применении комплексной промедиаторной терапии на фоне гшофенилаланиновой диеты.

Установлено, что спонтанная динамика Щ, оцениваемая за период проведения только диетотерапии, у детей с тяжелой психической недостаточностью при ФКУ либо практически отсутствовала, либо имела некоторую отрицательную динамику / 32,4 + 4,2 - 31,0 ± 3,9 - 31,4 ± 4,4 ед./, в то время как у пробандсв с легкой психической недостаточностью динамика была положительной /70,3 + 7,6 - 74,4 + 4,2 - 78.7 ± 5,8 ед./.

Проведение в течение I года комплексной терапии накомом

в сочетании с ноотропилом или азафеном на фоне диетического лечения позволило установить существенное улучшение показателей психического развития у всех обследованных детей с ФКУ. Особенно выраженным положительный эффект был у больных с тяжелой формой заболевания, где средний коэффициент 10. увеличился с 31,4 ± 4,4 до 38,2 + 4,2 ед., а показатель увеличения . скорости психического развития ¿1(3 за год возрос с 0,3 ± 0,61 ед. до 6,1 ± 0,9 ед.

. Положительная динамика показателей психического развития была выявлена и среди детей с легкой степенью умственной'недо-статочности, однако, выраженность этих положительных сдвигов была меньшей: средний коэффициент увеличился с 78,7 ±5,6: до 86,4 ± 4,2 ед., а показатель увеличения скорости психического развития А 1С) за год комплексной терапии вырос с 4,3 ± 0,4 до 7,7 ± 0,8 ед.

Следует отметить, что наибольшее увеличение коэффициента психического развития за период проведения комплексной терапии /I год/ отмечался в сферах предпосылок интеллекта /с 0,14 £ 0,02 до 2,8 + 0,36 ед. в первой группе и с 2,1 ± 0,45 до 4,0 ± 0,5 ед. у больных второй группы/ и когнитивной деятельности /с 0 до 2,2 ± 0,5 и с 2,2 ± 0,4 до 3,2 ± 0,45 ед., соответственно/. Степень увеличения коэффициента психического развития для сферы социальной адаптации была существенно меньше, а во второй группе больных - крайне незначительна.

Таким образом, наш проведено комплексное исследование метаболизма катехолашшовых и серотониновых нейромедиаторов. Оценено содержание этих нейромедиаторов и их метаболитов в цереброспинальной жидкости, а также функциональное состояние серотониновой системы в тромбоцитах периферической крови у

больных поздно диагностированной ФпУ. Отмечены существенные изменения в обмене катехоламиновых нейромедиаторов, характери-зувдиеся дефицитом норадреналина, который, вероятно, обусловлен вторичным блоком гидроксилирования дофамина. Обнаруженные изменения сохраняются, несмотря на адекватную диетотерапию и допустимое содержание фенилаланина в сыворотке крови. Параллельно выявлены изменения функционального состояния серотониновой системы, свидетельствующие о ее выраженной гипофункции.

Патогенетическая значимость нейромедиаторных расстройств катехоламинового и серотонинового ряда подтверждалась корреляцией степени^иохимических нарушений и глубины психической недостаточности у больных ФКУ.

На основании исследования влияния препарата I» -ДОФА на обменные нарушения в цепи синтеза катехоламинов предложено введение в терапию ФКУ накома. Однако, его изолированное применение усиливало гипофункцию серотониновой системы. В то же время обнаружено стимулирующее влияние на состояние серотониновой системы таких препаратов как ноотропил и азафен. В связи с этим была предложена комплексная промедиаторная терапия, включающая наком в сочетании с ноотропилом /или азафеном/ на на фоне гипофенилаланиновой диеты.

Доказан положительный эффект проводимой терапии на основании комплексной оценки клинико-функциональных и лабораторных показателей состояния здоровья детей, включая динамическое психометрическое обследование в течение года.

Полученные результата позволяют рекомендовать включение разработанного комплекса лечебных мероприятий в терапию больных ФКУ с целью улучшения их психического развития.

вывода

1. Доказано, что при поздно диагностированной ФКУ у детей на фоне адекватной гипофенилаланиновой диеты, имеются выраженные нарушения в обмене катехоламиновых нейромедиаторов в центральной нервной системе в виде дефицита в цереброспинальной жидкооти норадреналина. Выраженность метаболических нарушений коррелирует с глубиной психической недостаточности, что свидетельствует о патогенетической значимости этих нарушений в развитии умственной отсталости при ФКУ.

2. Обнаружено наличие гипофункционального состояния серотони-новой системы у больных ФКУ, находящихся на сбалансированной лечебной диете на основании снижения скорости обратного захвата серотонина, повышения чувствительности серотониновых и увеличения числа имипраминовых рецепторов, а также снижения концентрации тразадона, вызывающей 50# снижение скорости обратного захвата серотонина. Показано существование прямой зависимости степени этой гипофункции от тяжести психической недостаточности у больных ФКУ, что подтверждает патогенетическую роль депрессии серотониновой системы в развитии церебральных нарушений при ФКУ.

3. Выявлено целенаправленное действие препарата наком на обмен катехоламиновых нейромедиаторов в сторону нормализации, что выражается в улучшении гидроксилирования дофамина и уменьшении дефицита норадреналина. Однако, изолированная стимуляция кате-холаминовой системы путем применения накома, вызывает реци-прокное торможение серотониновой системы, что усугубляет ее гипофункцию.

4. Доказана патогенетическая целесообразность дополнительного введения в комплекс лечения при ФКУ ноотропила и азафена, стимулирующих функциональное состояние серотониновой системы и

вызывающих более чем 2-х кратное повышение скорости обратного захвата серотонина. Сочетанное применение накома и ноотропила /или азафена/ нейтрализует депрессивное действие накома на функциональное состояние серотониновой системы.

5. Выявлено существенное повышение эффективности комплексной промедиаторной курсовой терапии, включающей применение препаратов накома и ноотропила /или азафенг/ на фоне адекватного диетического лечения. Показатель увеличения темпов психического развития Д 10 за год возрос с 0,3 ± 0,61 до 6,1 ± 0,9 ед. у больных с выраженной олигофренией и с 4,3 ± 0,4 до 7,7 ± 0,8 ед. в группе детей с легкой психической недостаточностью.

6. Разработанный и апробированный комплекс медикаментозной терапии дополняет общепринятое диетическое лечение и может быть рекомендован не только в случаях поздней диагностики ФКУ, но

и при раннем выявлении этого заболевания. Это аоздает реальные предпосылки для оптимизации психического развития больных детей.

СПИССК РАБОТ,ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1.'Курбатов М.Б., Троицкая Л.А., Николаева Е.А., Белицкая Т.Т., Бобкова Н.В. - Патогенетически обоснованное лечение поздно диагностированных форм фенилкетонурии.- В сб."Лечение и диспансеризация детей с вровденной и наследственной патологией". М., 1988, с.89-96.

2. Курбатов М.Б., Николаева Е.А., Троицкая Л.А. - Коррекция нарушений катехоламиновых нейромедиаторов при фенилкетонурии у детей. - Тез.докл. 2-го Всесоюзн. съезда мед.генетиков, Алма-Ата, 4-6 декабря 199.0 г., с.232.

3. Николаева Е.А., Курбатов М.Б. - Нарушение обмена моноамино-вых нейромедиаторов при фенилкетонурии у детей. - ж.Вопр.охр. матер.и дет.,1991, № II, с.54-58.

4. Евсеев В.А., Башарова Л.А., Ветрилэ Л.А., Николаева Е.А.,

Курбатов М.Б. - Антитела к нейромедиаторам при фенилхетонурии у детей. - к.Вопр.охр.мат.и дет., 1991, * 10, с.75. 5. Brueov O.S., Kurbatov М.В., Zlobina G.I>., Nlcolaeva B.A., Larionova T»B», Kazanteera L.Z. - Change a in platelet вагкега of aerotonlnergic eye tern fa phenylketonuria* effect о f aatt-depreesants. - Europ. Зое. for Neurochemiatry, 8th General Meeting, Zelpaig, DDR, 23 - 28 July, 199o.

Подп. к печати M r 1992 г. Ф.П.Л. Тираж -fOO

Типография ОХО Миннефтегазпрома СССР. Зак. № ^OOZ