Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Влияние селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба на течение хронического гепатита C при нормальных значениях сывороточных трансаминаз у больных остеоартритом

На правах рукописи

РОГАЧИКОВ ЮРИЙ ЕВГЕНЬЕВИЧ

ВЛИЯНИЕ СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИТОРА ЦОГ-2 ЦЕЛЕКОКСИБА НА ТЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С ПРИ НОРМАЛЬНЫХ ЗНАЧЕНИЯХ СЫВОРОТОЧНЫХ ТРАНСАМИНАЗ У БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРИТОМ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Благовещенск 2004

Работа выполнена на кафедре гастроэнтерологии и клинической лабораторной диагностики (заведующий - к.м.н. Е.Л. Никонов) института повышения квалификации специалистов здравоохранения МЗ Хабаровского края (ректор - профессор, д.м.н. С.Ш. Сулейманов) и краевой клинической больницы №1 имени профессора С.И. Сергеева (гл. врач - С.С. Пудовиков).

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Доктор медицинских наук Булгаков Сергей Александрович Кандидат медицинских наук Никонов Евгений Леонидович Доктор медицинских наук, профессор Григоренко Алексей Александрович Кандидат медицинских наук, доцент Погребная Марина Валентиновна Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии Комитета здравоохранения, г. Москва

Защита диссертации состоится 18 июня 2004г. в 10 ч. на заседании диссертационного совета Д 208.003.01 по защите диссертаций при ГОУ ВПО Амурской государственной медицинской академии (675000, Амурская область, г. Благовещенск, ул. Горького, 95).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Амурской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан 17 мая 2004 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

С.В.Нарышкина

ОБЩАЯ ХАРА1СТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема сочетанных заболеваний в клинике внутренних болезней приобретает все большее значение в работе практического врача. Среди многочисленной группы болезней опорно-двигательно! о аппарата одно из ведущих мест но распространенности и частоте инвалидизации лиц молодого и трудоспособного возраста (Л.И. Алексеева, 2000; В.А. Насонова, 2000) занимает остеоартрит (OA). В международной классификации болезней X пересмотра в главе «Артрозы» (шифр M15-19) термин "остеоартрит" использован как синоним термина "артроз" или "остеоартроз". Клиническое течение заболевания имеет хронический характер, что требует непрерывной многолетней терапии для улучшения качества жизни больного (А.А Новик, 1999: P. Enck, 1999). В последние годы в терапии OA особое внимание уделяется селективным ингибиторам циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в связи с их относительной гастроинтестинальной безопасностью (E.JI. Насонов с соавт., 1998; Ю.С. Ландышев с соавт., 1999; G.A. Fitzgerald, 2001).

Кардинальный симптом OA - боль в суставах является характерным для хронической HCV-инфекции, оинако суставной синдром при хроническом гепатите С (ГС) в отличие от OA не сопровождается развитием деструктивных изменений хряща и носит реактивный характер (Т.М. Игнатова, 1998; H.A. Мухин и соавт , 2000).

OA и ГС являются важными и эпидемиологически взаимно не связанными проблемами современного здравоохранения, однако в тех случаях, когда практикующие врачи выявляют ГС у больного OA или наоборот, они, как правило, вынуждены решать терапевтическую дилемму. С одной стороны, эти больные нуждаются в длительной терапии нестероидными противовоспалительными препаратами, многие из которых гепатотоксичны (А. Lerche, 1987; S. Fcrreiio et al., 2000; G. Merlani et al., 2000) с другой -имеются данные, что хронические вирусные инфекции, а также противовирусная терапия, могут утяжелять течение OA (А В Змызгова. 1999; J.R. O'Dell, 2002).

Особенностью ГС является его латентное течение (К.В. Жданов и соавт., 1999; К.-П. Майер, 2000; G R Foster. 1999; T. Poynard, 2000; M.G. Ghany, 2003). Отсутствие цитолиза часто ассоциируется с выраженными морфологическими изменениями в печени, которые определяют прогноз заболевания (В.В. Серов и соавт , 1998; П.Е. Крель, 2001; F Moreno, 1994; А. Rosini, 1995).

В основе фиброгенеза печени при ГС (S.L. Friedman, 2000; D.C. Rockey, 2000; M. Pinzani, 2002;) и деградации экстрацеллюлярного матрикса суставного хряща и субхондралъной кости при OA (Е.С. Цветкова, 1997; Е.Л. Насонов, 2000; J. Martell-Pcücttier et al, 1999; J. DiBattista, 2000; M.B. Goldring, 2000) лежит ряд взаимодействующих между собой биохимических и иммунологических реакций, связь между которыми осуществляется большим количеством i-уморальных медиаторов, играющих важную роль в развитии воспаления. Особое^ место Е ?том процессе отводится ЦОГ-2, которая, с одной стороны, через активацию синтеза простагландинов

запускает каскад воспалительных реакций, обуславливающих клинические проявления OA (JI.B. Ковальчук с соавт., 1999; М.М. Зотина, 2001; J. Gierse, 1995; H.R Herschman, 1996; R. Creamer, 1997; A.D.Luster, 1998), а с другой -при прогрессировании фиброзных изменений в печени повышается экспрессия ЦОГ-2, максимальная активность которой достигается при выраженных диспластических процессах, в частности, при гепатоцеллюлярной карциноме (Н. Koga et al, 1999; G. Shiota et al., 1999).

В имеющейся литературе мы не встретили данных, касающихся использования селективных ингибиторов ЦОГ-2 у больных OA при сочетании с ГС. В то же время выбор оптимального препарата из этой группы у больных с данными заболеваниями создает определенные трудности вследствие наличия у них побочных эффектов как со стороны печени, так и со стороны слизистой оболочки (СОЖ) верхних отделов желудочно-кишечного тракта (A.A. Шептулин с соавт., 2001; В.Т. Ивашкин, 2002; J.H. Lewis, 1984; DY. Graham, 1996; P. A McCormick et al, 1999; M. Feldman et al., 2001). Таким образом, вопросы лечения первичных форм OA у больных ГС остаются малоизученными и дискуссионными.

Цель и задачи исследования: изучить влияние селективного ингибитора ЦОГ-2 пелекоксиба на течение ГС с нормальными значениями трансаминаз и морфологическое состояние печени у больных первичными формами OA.

Исходя из этого, в исследовании решались следующие задачи:

1. Оценить клиническую эффективность, безопасность и качество жизни у больных OA в сочетании с ГС, получающих только комбинированную противовирусную терапию, а также в сочетании с селективным ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом и монотерапию этим препаратом.

2. Сопоставить клинико-лабораторпые и морфологические изменения в печени у больных OA в сочетании с ГС, получающих только комбинированную противовирусную терапию, а также в сочетании с селективным ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом и монотерапию этим препаратом.

3. Изучить динамику морфофуикционального состояния печени в сопоставлении с клинической симптоматикой у больных OA в сочетании с ГС, получающих только комбинированную противовирусную терапию, а также в сочетании с селективным ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом и монотерапию этим препаратом.

4. Оценить эндоскопические изменения СОЖ и проявления диспепсии у больных OA в сочетании с ГС, получающих юлько комбинированную противовирусную терапию, а также в сочетании с селективным ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом и монотерапию этим препаратом.

Научная новизна работы.

Получены данные о влиянии комбинированной противовирусной терапии в сочетании с селективными ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом на характер морфологических изменений в ткани печени При ГС с нормальными значениями трансаминаз у больных первичными формами OA.

Проведена оценка изменений пролиферативной и апоптозной активности

гепатоцитов у больных ОА в сочетании с ГС при нормальных значениях трансаминаз, получающих только комбинированную противовирусную терапию, а также в сочетании с селективным ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом и монотерапию этим препаратом.

Проведена оценка влияния терапии селективным ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом в виде монотерапии и в сочетании с комбинированной противовирусной терапией на процессы фиброгенеза в печени.

Практическая значимость работы.

Предложены лечебные рекомендации по ведению больных первичными формами ОА в сочетании с ГС, имеющих нормальные значения трансаминаз.

Метод оценки качества жизни с использованием опросника 8Р-36 позволяет определить эффективность лечения и характер влияния селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба на течение ГС у больных с О А и может быть рекомендован для более широкого применения в клинической практике.

Установленный нами характер влияния селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба на процессы фиброгенеза в печени позволяет рекомендовать его для применения у больных первичными формами ОА при наличии у них ГС.

Включение в схему комбинированной противовирусной терапии ГС у больных ОА селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба позволяет улучшить клиническую переносимость терапии и показатели качества жизни.

Иммуногистохимические методы исследования пролиферативной и апоптозной активности гепатоцитов позволяют оценить антифиброзные эффекты препаратов при лечении больных с хроническими вирусными поражениями печени.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ ПО РЕЗУЛЬТАТАМ ИССЛЕДОВАНИЙ

1 У болыл,1х ГС с нормальными значениями трансаминаз при наличии сопутствующего ОА 01су'1ствуе1 корреляция между лабораторными показателями активности печеночною процесса и выраженностью фиброзных изменений при морфологическом исследовании.

2. Включение селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба в схему терапии ГС с нормальными значениями трансаминаз у больных ОА улучшает клиническую переносимость комбинированной противовирусной терапии и показатели качества жизни при оценке физического здоровья.

3. У больных ОА в сочетании с ГС, имеющих нормальные значения трансаминаз, длительно принимающих селективные ингибиторы ЦОГ-2 в сочетании с комбинированной противовирусной терапией отмечается более выраженная регрессия некрозо-воспалительных изменений в паренхиме печени, чем у таких же больных, получающих только противовирусную терапию.

4. Использование селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба в виде монотерапии и в сочетании с комбинированной противовирусной терапией снижает активность процессов фиброгенеза в печени при наличии у больных

ГС.

Реализация результатов работы. Лечение больных первичными формами OA в сочетании с ГС при нормальных значениях трансам иназ в Краевых гепатологическом и ревматологическом центрах Краевой клинической больницы №1 им. профессора С.И. Сергеева, поликлинике УИН Министерства юстиции России по Хабаровскому краю, больнице «ДВОМЦ Минздрава России». Результаты исследований и выводы диссертации, а также практические рекомендации используются в учебном процессе на кафедре гастроэнтерологии и клинической лабораторной диагностики Института повышения квалификации специалистов здравоохранения Хабаровского края, в лекционных курсах и на практических занятиях со студентами, клиническими интернами, клиническими ординаторами, врачами - терапевтами, ревматологами и гастроэнтерологами.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Гепатит С (Российский консенсус)» (Москва, 2000), научно-практической конференции, посвященной 70-летию заслуженного деятеля науки проф. JI. И. Геллера (Хабаровск, 2000), научно-практической конференции, посвященной 105-летию Краевой клинической больницы №1 (Хабаровск, 2002), XXVII сессии Академической школы-семинара имени A.M. Уголева «Современные проблемы физиологии и патологии пищеварения» (Москва, 2003), IX Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2003), XII международном Фальк-симпозиуме №137 (Фрайбург, 2003), II Международном симпозиуме, посвященном 65-летию образования Хабаровского края «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2003), заседании Краевого общества гастроэнтеролоюв «Профилактика и лечение предраковых заболеваний желудочно-кишечного тракта» (Хабаровск, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе - 4 в центральной печати, 1 - за рубежом.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 таблицами, 16 рисунками Состоит из введения, обзора литературы, описания машриалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований и их обсуждений, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 301 литературных источников, в том числе 207 - иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика больных

Под наблюдением находились пациенты, проходившие комплексное обследование и лечение в стационарных и амбулаторных условиях при Краевом гепатологическом (на базе гастроэнтерологического отделения) и ревматологическом центрах ККБ №1 имени проф. С.И. Сергеева. В группу наблюдения вошло 113 больных первичной формой OA, подтвержденного клинико-лабораторными и рентгенологическими признаками. У всех больных был диагностирован ГС с нормальными значениями сывороточных

трансаминаз. Заболевание печени было подтверждено вирусологическими (2-кратное обнаружение методом иммуноферментного анализа анти-HCV суммарных (анти-HCV) и антител класса IgG к соге-антигену (анти-HCV IgG) в сыворотке крови в течение последних 6 месяцев; положительный результат ПЦР с исследованием генотипа HCV-инфекции методом полимеразной цепной реакции) и морфологическими (микроскопическая картина хронического гепатита от минимальной до высокой степени активности, 1 или 2 стадии хронизации по данным чрескожной пункционной биопсии печени методами.

Среди больных, завершивших исследование, было 42 мужчины и 71 женщина. Средний возраст обследованных пациентов составил 43,5=6,3 лет с преобладанием лиц старше 40 лет - 56,2%. В зависимости от схемы проводимой терапии методом случайной выборки все больные были разделены на 4 группы. Первую группу составили больные, которым был назначен селективный ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб (Целебрекс, Pfizer) в суточной дозе 200 мг - 38 больных (14 мужчин и 24 женщины) Вторую группу составили 16 больных (7 мужчин и 9 женщин), которые получали комбинированную противовирусную терапию препаратами рекомбинантного интерферона альфа-2Ь (Интрон A, Shering Plau) в дозе 3 млн ЕД подкожно 3 раза в неделю и рибавирином (Ребетол, Shering Plau) 800-1200 мг в сутки перорально (в зависимости от массы тела). В третью групп}' вошли 18 больных (6 мужчин и 12 женщин), которым проводилась комбинированная противовирусная терапия препаратами рекомбинантного интерферона альфа-2Ь в дозе 3 млн ЕД подкожно 3 раза в неделю и рибавирином (800 мг в сутки перорально) в сочетании с целекоксибом в суточной дозе 200 мг. Четвертую группу сравнения составили 33 больных (12 мужчин и 21 женщина). Этим пациентам была назначена терапия эссенциальными фосфолипидами (Эссенциале-Н, Aventis) по 1 капсуле 3 раза в сутки. Противовирусные препараты и целекоксиб всем больным были назначены впервые. Во всех фуппах терапия проводилась в течение 6 месяцев.

Во время проведения терапии 8 больных были исключены из исследования: у 1 больного из второй группы на первом месяце терапии развился тяжелый депрессивный синдром; у 2 пациентов (из первой и третьей групп) развилась желтуха (на 3-4 недели лечения зафиксировано повышение уровня общего билирубина за счет прямой фракции до 158 и Î12 мкмоль/л. соответственно), у 2 больных на фоне введения Ишрона А в первые 3 недели терапии отмечалась высокая лихорадка (до 40°С), практически не поддающаяся коррекции жаропонижающими препаратами (оба больных из второй группы) и 3 больных не явились на контрольный осмотр через 3 месяца терапии. IIa рисунке 1 представлен дизайн исследования:

Целекоксиб ^^ -1 (желтуха) -1 (отказ)

11-113 п=40 п= 19 п=105

ОАК Печеночные пробы Иммунограмма ЧПБП эгдс Интрон А+ Рибавирин -2 (лихорадка) -1 (депрессия) ОАК Печеночные пробы Иммунограмма Б Мб Ч1ШН (п-67) ЭГДС(п-101)

п- 19 п— 35 Интрон А+Рибавирин+ Целекоксиб -1 (желтуха) -1 (отказ)

Эссенциале-Н -1 (отказ)

J 1

6 месяцев

Программа исследования была одобрена этическим комитетом Института повышения квалификации специалистов здравоохранения Министерства здравоохранения Хабаровского края.

Пациенты, принявшие участие в исследовании, были рандомизированы по полу, возрасту, индексу массы тела, гистологической активности и стадии хронизации патологического процесса в печени, средней продолжительности заболевания ОА, его выраженности и преимущественной локализации процесса. В критерии рандомизации был включен тест времени прохождения расстояния в 15 метров.

Клиническое обследование включало опрос и физикальный осмотр больного.

В исследование не включали больных, у которых по результатам клинического обследования в течение 30 предшествующих дней выявлялись повышенные уровни сывороточных трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы, определялась положительная реакция на криоглобулины; эрозивно-язвенные изменения со стороны СОЖ; патология почек, системы гемостаза, онкологические заболевания, депрессия. Пациенты, перенесшие оперативные вмешгнелылва на желудке и двенадца!ипирм ной кишке и имеющие гиперчувствительность к НПВ11, имеющие морфологические признаки цирроза печени по данным гистологического исследования в исследование не включались. Критериями исключения являлись злоупотребление алкоюлем, прием наркотических, одновременный прием антикоагулянтов, глюкокортикостероидов, аспирина, антисекреторных препаратов (антацидов, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторов протонной помпы), нарушения рекомендаций лечащего врача. Больные с клиническими проявлениями депрессии, для диагностики которой использовали опросник депрессивных состояний, были исключены из исследования.

Каждый пациент подписал бланк информированного согласия на участие в исследовании. Дозировка препаратов оставалась неизменной в течение 6 месяцев. Через 6 месяцев терапии всем пациентам проведено контрольное биохимическое исследование уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы, билирубина, С-реактивного белка, ревматоидного фактора, криоглобулинов, общеклинические анализы крови; определение уровня циркулирующих

иммунных комплексов. 67 больным выполнена контрольная ЧПБП с оценкой и сравнением всех исходных гистологических, морфометрических и иммуногистохимических параметров.

Всем больным проводилось эндоскопическое исследование в динамике -до начала лечения и через 6 месяцев терапии с оценкой состояния СОЖ и исследованием на HP-инфекцию, для выявления которой применяли цитологический метод с полуколичественной оценкой степени контаминации согласно визуально-аналоговой классификации (Л.И. Аруин и соавт., 1998) и уреазный тест (М. А. Рожавин и соавт., 1989).

Морфологическое обследование заключалось в проведении биопсии печени с использованием пункционной иглы типа Menghini диаметром 1.21,6 мм из набора «Hepafïx» с последующим микроскопическим исследованием биоптатов после окраски гематоксилином и эозином, а также пикрофуксином по методу Ван-Гизона. С помощью полуколичествештых оценок в баллах, предложенных В.В Серовым и Л.О. Севсргиной (1997) по системе оценки степени активности тепагита и выраженности фиброза определяли гистологический индекс степени активности (ТИСА) и гистологический индекс стадии хронизации (ГИСХ).

С помощью окулярной измерительной сетки для цитогистостерео-метрических исследований в микропрепаратах печени в 10 полях зрения методом случайного бесповторного отбора определяли относительные объемы, приходящиеся на гепатоциты, портальные тракты, синусоидальные клетки, внутридольковые инфильтраты и некротизированные гепатоциты (Г.Г. Автандилов, 1990).

Для оценки пролиферативной и апоптозной активности гепатоцитов проводили иммуногистохимическое определение (стандартный авидин-биотин-пероксидазный меюд) уровня экспрессии клеток, позитивно окрашенных при использовании моноклональных ангител к ядерному антигену Ki-67 (Dako) и к цитокератииу-18 (M30CytoDeath, Roche), соответственно. Индекс пролиферации и апоптоза гепатоцитов рассчитывался как процент позитивно-окрашенных клеток после подсчета в среднем 1000 клеток.

Для оценки болевою синдрома был использован метод визуально-аналоговой шкалы в модификации Е. Grossi et al. (1991).

Для оценки качества жизни пациентов применяли опросник SF-36 (QualityMetric Co., Tufts University, USA). Обработка полученных данных проводилась с использованием программы MAP-R 1.0 for Windows и SAS 6.12 for WindowsMe.

Автором настоящей диссертации лично были реализованы следующие компоненты фактической части работы:

1. Клиническое обследование и курация больных.

2. Чрескожная биопсия печени иглой типа Menghini (набор для пункционной биопсии «Hepafïx»).

3. Анкетирование с помощью опросника SF-36 и обрабоз 1ЧLi полученных результатов в компьютерной программе MAP-R for Windows.

4. Морфологические исследования биоптатов печени, которые включали микроскопические и морфометрические исследования гистологических препаратов, иммуногистохимические исследования при техническом содействии сотрудников патологоанатомического отделения Краевого клинического центра онкологии г. Хабаровска.

Методы статистической обработки результатов При статической обработке результатов исследований мы использовали парный критерий Стьюдента, вычисляли доверительные интервалы средних величин (В.А. Медик, 2000). В необходимых случаях применяли критерий согласия (х и-квадрат по Пирсону). Все статистические расчеты осуществляли по программе SPSS v.8.0. Статистически достоверными считались различия при р<0,05.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ, ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРИТОМ В СОЧЕТАНИИ С ГЕПАТИТОМ С ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ

В рамках нашего исследования у всех пациентов до начала лечения и через 6 месяцев терапии было проведено изучение функционального статуса и анкетирование с помощью опросника SF-36. Регистрация побочных эффектов не являлась основанием для отказа от исследования.

Исходные значения показателей времени прохождения 15 м, интенсивности боли по данным визуально-аналоговой шкалы и шкал опросника SF-36 у пациентов всех групп не имели достоверных отличий по сравнению с показателями группы сравнения. Таким образом, условия рандомизации групп по данным показателям были выполнены. Оценивая показатели качества жизни больных до лечения, можно отметить, что более всего страдают показатели физического и ролевого функционирования. Имеется выраженное снижение показателей болевой шкалы. Показатели социального функционирования и оценки психического здоровья являются лучшими в сравнении с остальными показателями SF-36. Через 6 месяцев терапии изменения показателей визуально-аналоговой шкалы и теста времени прохождения 15 м улучшились у всех больных, независимо от схемы проводимой терапии. У больных, получавших целекоксиб вместе с комбинированной противовирусной терапией уменьшилась интенсивность болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале и достоверно улучшились показатели теста времени прохождения 15 метров (р=0,041). Достоверно уменьшились показатели интенсивности болевого синдрома у больных, получавших целекоксиб в виде монотерапии (р=0,021). Такая динамика показателей по регрессии болевого синдрома у больных, в схемах терапии которых использовался целекоксиб, имела корреляцию с показателями шкалы оценки интенсивности боли SF-36, которые достоверно улучшились у больных этих групп по сравнению с группой сравнения (р-0,938 и р=0,044, соответственно). Изменения показателей интенсивности болевого синдрома в группе больных, получавших комбинированную

противовирусную терапию, были не достоверны. Применение эссенциальных фосфолипидов не оказывало достоверного влияния на показатели теста времени прохождения 15 м, визуально-аналоговой шкалы и шкал опросника ББ-Зб (Таблица 1).

Таблица 1

Группы п - количество больных I п=38 II п-16 III п-18 IV л~33

Показатели шкал

Время прохождения 15 метров, с -4,9 -1,8 -8,6* - 1,1

Показатель интенсивности болевого синдрома по визуально аналО! «вой шкале, мм* -18,8* -2,1 -7,9 -0,4

Показатели шкал

Физическое функционирование 9,9* 6,4 10,3* 2,3

Ролевое функционирование 18,6* 9,9* 19,6* -0,9

Интенсивность боли 13,3* 2,8 15,5* 3,2

Общее состояние здоровья 4,3 -1,3 3,4 0,6

Жизнеспособность -0,4 -2,1 2,9 -4,1

Социальное функционирование 9,5* 0,4 6,3 0,8

Эмоционально ролевое функционирование 5,5 3,9 5,4 2,3

Оценка психическою здоровья 3,0 -1,1 -3,3 - 1,0

Общий показатель физического здоровья 4,9 3,3 6,4 1Д

Общий показатель ментального здоровья 0,6 -1,3 1,4 -1,2

Примечание

« ■ » и «-» -увеличение или снижение времени прохождения /5 и и ппкаштепя визушьно- аналоговой шкапы интенсивности боли улучшение или ухудшение показателей качества жизни (абс ) * изменения достоверны при сравнении с показателями группы сравнения, р '05

Комбинированная противовирусная терапия в течение 6 месяцев сопровождалась положительными изменениями показателей качества жизни только по шкале ролевого функционирования. У больных этой группы изменения показателей шкал психического здоровья, общего состояния здоровья и жизнеспособности имели тенденцию к ухудшению, показатели общего состояния здоровья достоверно не отличались от таковых до лечения.

Применение опросника 8Р-36 позволило выявигь, что у пациентов, принимавших целекоксиб в виде монотерапии и в сочетании этого препарата с комбинированной противовирусной терапией, зарегистрировано достоверное улучшение показателей по четырем и трем из восьми шкал БР-Зб, соответственно. Комбинированная противовирусная терапия сопровождалась достоверными положительными изменениями показателей шкалы ролевого функционирования.

Через 6 месяцев терапии у больных наблюдались качественные изменения характера боли и переносимости физических нагрузок, критериями оценки которых являлись изменения интенсивности болевых ощущений с помощью визуально-аналоговой шкалы. Выраженная положительная динамика (снижение интенсивности боли на 50 мм и более независимо от первоначальной величины) отмечена у 5,7% больных. Во 2 группе наблюдалось наибольшее число больных (74,9%), у которых изменений интенсивности болевого синдрома не отмечено. В фуппах, получавших целекоксиб в виде моноГерагши или в комбинации с противовирусными

препаратами, число больных отметивших снижение болевого синдрома от 50 до 30 мм от исходного показателя (критерий слабоположительной динамики), было достоверно больше (р=0,028 и р=0,047, соответственно) (Таблица 2).

Группы п - количество больных I п=38 II п—16 III 11=18 rv п=33

Критерии изменений болевых ощущений по данным визуально-аналоговой шкалы по сравнению с исходными показателями Количество пациентов, отметавших изменения болевых ощущений, %

Снижение интенсивности боли на 50 мм и более 10,6 0 11,1 0

Снижение интенсивности боли от 50 до 30 мм 52,6* 6,3 66,7* 0

Снижение интенсивности боли до 30 мы и менее 31,6 18,8 16,7 21,2

Отсутствие изменений или усиление интенсивности болей 5,2 74,9 5,5 78,8

* - изменения достоверны при сравнении с показателями группы сравнения, р<0,05

Проведенный анализ изменений толерантности к боли и физическим нагрузкам показал, что включение в схему терапии целекоксиба улучшило качественные показатели физического здоровья, повысило толерантность и переносимость физических нагрузок. Это нашло свое отражение в достоверном улучшении показателей физического функционирования при оценке качества жизни больных.

Таким образом, применение опросника SF-36 позволило выявить значимые и важные в клиническом аспекте различия клинического результата лечения у пациентов, принимающих целекоксиб как в виде монотерапии, так и в сочетании с комбинированной противовирусной терапией.

Динамическое наблюдение за больными при проведении различных схем терапии не зарегистрировало тяжелых (согласно классификации ВОЗ (1991) побочных эффектов (тяжелая артериальная гипертензия, рвота, желудочное кровотечение, отечный синдром и т.д.) У 40,1% больных зарегистрированы побочные эффекты, которые мы отнесли в группу легких, большинство из которых носили транзиторный характер и не требовали назначения дополнительной терапии. Количество больных с зарегистрированными побочными эффектами во всех группах было не достоверно по отношению к группе сравнения, кроме больных с проявлениями диспепсии. Наиболее частыми были жалобы общего характера (астенический синдром, субфебрилитет, головные боли, потеря массы тела и т.д.). Именно такая клиническая симптоматика у больных ГС встречается наиболее часто, как при естественном течении ГС, так и при проведении интерферонотерапии (А. Sangiovanni et al., 1998; G.R. Foster, 1999; M.L. Shiftman et al., 2000). Как видно из рисунка 2, в группе больных, получавших ионотерапию целекоксибом зарегистрировано меньше Bcei о побочных эффектов (из расчета на одного больного).

О I 5 I 3 2.1»

F * Р 5 , __ 1.»

6 a S с 2 • 1>1 НИВ

НИ- ж Я Я

£ 5 s О о--Ван—,—ПИ—,—ШШШ.

» — £

g I 1 2 3

Группы больных

Назначение противовирусных препаратов давало большее количество побочных проявлений из расчета на одного больного, чем использование целекоксиба в виде монотерапии и в комбинации с противовирусными препаратами.

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРИТОМ В СОЧЕТАНИИ С ГЕПАТИТОМ С ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ ФАРМАКОТЕРПИИ

Перед началом терапии у всех больных отмечены различные клинические проявления, обуславливающие имевшуюся патологию со стороны суставов и печени. Рентгенологические изменения со стороны дистальных межфаланговых суставов встречались у большинства (50,5%) больных

Наиболее частыми жалобами неспецифического характера были проявления астенического синдрома - у 40,9% больных. На зябкость, чувство онемения в пальцах рук и ног указывали 27,6% пациентов. Диспепсические жалобы отмечались у 22,9% больных. Диарея, кожный зуд, снижение аппетита, похудание, эпизоды субфебрильной температуры встречались у обследованных больных в единичных случаях во всех группах и клинически были слабо выражены. Количество больных с имеющейся клинической симптоматикой достоверно между группами не отличалось. Через 6 месяттев терапии артралгии сохранялись у 31,6; 87,5 и 27,7% болыгых, из 1, 2 и 3 групп соответственно.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости через 6 месяцев не показало достоверных изменений между группами по морфометрическим параметрам, хотя число больных с изолированной гепатомегапией уменьшилось с 47 до 28 человек.

При проведении терапии у больных, в основном на 2-3 месяце лечения, отмечались незначительные изменения уровня гемоглобина, тромбоцитов и лейкоцитов периферической крови, которые не были достоверными между группами. Снижение уровня гемоглобина (меньше 100 г/л) через 6 месяцев терапии наблюдалось у 8 больных (1 больной из первой группы, 3 из второй и 4 - из третьей группы). Лейкопения (2,5-3,2 х10*9/л) сохранялась у 7 больных из второй группы и у 5 больных - из третьей группы. Тромбоцитопения (меньше 150 х10*9/л) выявлена у 6 пациентов из второй и у 8 пациентов - из третьей группы. Через 6 месяцев достоверно снизились средние показатели СОЭ у больных, получавших монотерапию целекоксибом (р=0,037). Уровень общего белка и его фракций,

протромбинового индекса, щелочной фосфатазы во время терапии отличались от исходных только в пределах нормальных значений.

За время наблюдения ни у одного из больных не было цитолитического синдрома, превышающего 2-кратные нормальные значения трансаминаз. Гипербилирубинемия во время проводимой терапии отмечалась у 13 (12,4%) больных. Через 6 месяцев гипербилирубинемия до 1,5 норм (уровень общего билирубина от 27 до 38 мкмоль/л) отмечена у 3 больных. У одного больного из 1 группы сохранялся 2-кратный уровень гипербилирубинемии за счет прямой фракции (Таблица 3).

Таблица 3

Группы I II III IV

п - количество больных п-38 п=16 п=18 п=33

Гипербилирубинемия, 20-38 мкмоль/л, (%) 0 1 (6,3) 2(11,1) 0

Гипербилирубинемия, >38 мкмоль/л, (%) 1 (2,6) 0 0 0

Уровень АлАт, 1-1,5 нормы, (%) 1 (2,6) 1 (5,6) 0 1(3)

Уровень ЛлАт 1,5-2 нормы, (%) 1 (2,6) 1 (6,3) 0 0

Уровень АсАт 1-1,5 нормы, (%1 1 (2,6) 1 (5,6) 0 1(3)

С-реакгивпый белок +/++, (%) 5 (13,2) * 7 (43,8) 1 (5,6) * 19 (57,6)

С-реаюивный белок +++, (%) 3 (7,9) 2(12,5) 3 (16,7) 9 (27,3)

* - изменения достоверны при сравнении с показателями группы сравнения, р<0,05

Включение целекоксиба в схему комбинированной противовирусной терапии дало достоверное уменьшение количества больных с положительной (+/++) реакцией на наличие у них С-реаюивного белка. Остальные показатели у больных между группами достоверных изменений не имели.

Через 6 месяцев терапии проведена оценка вирусологического ответа путем постановки качественной ПЦР на выявление РНК НСУ у больных, получавших комбинированную противовирусную терапию и при ее сочетании с целекоксибом. Вирусологический ответ достигнут у 62,5 и 44,4% больных из 2 и 3 групп, соответственно. Эти показатели между собой достоверностью не отличались.

Наибольшее количес1во больных (77,1%) во всех [руппах имели минимальную степень активности (Таблица 4).

1а6пица4

Группы п - количество больных I п п=38 И п~16 ш п=18 IV п-33

Минимальная степень активности, без хронизации, (%) 0 1 (6,3) 0 I (3,0)

Минимальная сгепень активности, 1 стадия хроншации, (%) 21 (55,3) 6 (37,5) 7 (38,9) 16 (48,5)

Минимальная степень активности, 2 стадия хроничяции, (%) 11 (28,9) 5 (3',3) 4 (22,2) 9 (27,3)

Умеренная степень активное™. 1 -2 стадия хронизации, (%) 4 (10,5) 3 (16,7) 5 (27,8) 7 (21,2)

Высокая степень активное ги, 2-3 стадия хронизании, (%) 2 (5,3) 1 (6,3) 2 (11.1) 0

Оценка патологического процесса по признакам формирующегося фиброза в паренхиме печени выявила в большинстве случаев (59%) 1 стадию фиброза. Выраженный фиброз отмечен в 5 биоптатах печени (4.8%). У 2 больных

фибротических изменений в печени не выявлено (имелась минимальная активность воспаления).

Среди морфологических признаков, наиболее характерных для ГС (В В. Серов, 1998; М. Ziol et al., 1996), встречались: жировая дистрофия гепатоцитов - у 74,3% больных; свободно лежащие между печеночными трабекулами ацидофильные тельца Каунсильмена - у 64,8%; лимфоидно-макрофагальная инфильтрация портальных трактов - у 52,4%; изменения со стороны желчных протоков- у 49,5% и образование дискретных лимфоидных инфильтратов по ходу синусоидов - у 53,3% больных.

Для оценки структурной организации печеночной стромы и паренхимы, которые находятся в постоянном взаимодействии (A.C. Логинов с соавт., 1985), мы оценивали относительные объемы, приходящиеся на гепатоциты, портальные тракты, синусоиды, внутридольковые инфильтраты и некротизированные гепатоциты. Морфометрические изменения относительных объемов структурных компонентов печеночной ткани у больных с минимальной и умеренной степенью активности, которые составляли абсолютное большинство от всех больных (95,2%), не показал достоверных изменений во всех группах по сравнению с исходными показателями через 6 месяцев терапии. Уменьшение воспалительной инфильтрации в печени способствовало увеличению количества паренхиматозных клеток. Такая динамика по мнению М. Pinzani (2001) должна способствовать ингибированию процессов образования внутрипеченочной соединительной гкаии. Это нашло подтверждение в уменьшении объема, занимаемого воспалительными лимфоидными инфильтратами и портальными трактами и увеличению объема, приходящегося на клетки сосудистого русла (синусоиды) у больных, как со слабо-выраженными фибротическими изменениями, так и с умеренной степенью фиброза.

У больных с умеренной степенью активности воспалительного процесса уменьшилось число некротизированных гепатоцитов. У больных из группы сравнения структурных изменений печеночной стромы и паренхимы не выявлено (Рисунок 3).

<

о

Гммтещпы Пврталыи* тракты Виутрщблыгпи и Сжусеч»'

До лечения

60 50.7«,9

Относительны объемы, % > § % 1 20,720,1 9 5,4 е-9 -п и ^

Гелаюцтъ Лорапьмы В иртркделькомме имфмгътрам Стуеои/ы Некрозы гепатоцяпм

I Минимэтьчая степень активности О Умершим степень активности I

Через 6 месяцев

Через 6 месяцев терапии во 2 и 3 группах снизились показатели ГИСА за счет уменьшения выраженности нерипортального и интралобулярнот о компонентов воспаления. Включение целекоксиба в схему комбинированной противовирусной терапии сопровождалось достоверным уменьшением ГИСА по сравнению с больными группы сравнения (р=0,032), что, по всей видимости, должно способствовать замедлению процессов фиброзообразования в печени (Таблица 5).

Таблица 5

Группы п - количество больных I п=21 II п=14 Ш п=15 IV п=17

Средние показа! ел и в баллах До лечения Через 6 месяцев лечения До лечения Через 6 месяцев лечения До лечения Через 6 месяцев лечения До лечения Через 6 месяцев лечения

гигл 26 442 4 25,7+4 1 ?8й>2 6 23 5+4,8 27 4+5 7 19 8+3 2* 27,6+5,5 29,8+2,9

ГИСХ 4,01- 1,3 3,810,8 4,1+1,2 3,5± 2,1 5,2+1,2 4,4+1 0 4,8А0,4 4,7+1,4

• изменения достоверны при сравнении с показателями группы сравнения р<0 05

Использование целекоксиба в виле монотерапии и в комбинации с противовирусными препаратами не вызвало прогрессирования клеточного воспаления и фиброзных изменений в печени, несмотря на то, что на момент начала терапии 35,7% больных, получавших этот препарат, имели 2 стдию хронизации патологического процесса.

Во всех группах, за исключением трегьей, отмечена тенденция к снижению показателей ГИСХ. Достоверных изменений ГИСХ при сравнении с группой сравнения, не отмечено.

ПРОЛИФЕРАТИВНАЯ И АПОПТОЗНАЯ АКТИВНОСТЬ ГЕПАТОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРИТОМ В СОЧЕТАНИИ С ГЕПАТИТОМ С ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ ФАРМАКОТЕРПИИ

Для изучения процессов пролиферации и апоптоза биоптаты печени 67 больных (24 мужчины ц 43 женщины) подвергнуты иммуногистохимическому исследованию л° лечения и после 6 месяцев терапии. Из этих больных 23 (34,3%) имели исходно 2 стадию хронизации

патологического процесса в печени. Из них в 1 группе было 7 больных (33,3%), во 2 группе - 5 (35,7%) больных, в 3 группе - 4 больных (26,7%) и в 4 группе - 7 больных (41,2%). Остальные больные имели 1 стадию хронизации. Установлено, что до начала терапии пролиферативная активность гепатоцитов у обследованных больных была выше, чем у здоровых людей (Г.С. Томилка, 2000). Это доказывает, что процессы клеточной пролиферации являются важным критерием регенераторного потенциала (Р. РосЬЫсу, 2002). Поэтому процессы альтерации, возникающие в пораженных вирусом гепатоцитах, вызывают активацию обновления клеток печени.

Больные с минимальной степенью активностью воспалительного процесса в печени (ГИСА 1-18 баллов) имели более низкие показатели пролиферации и апоптоза (Таблица 6), чем больные с умеренной и высокой степенью активности (ГИСА 19-66 баллов).

Таблица 6

Группы п-количество больных I п-21 11 п=14 III п=15 IV п=17

\ N. Степеш ивиоспт йрриессЕ Средние N. показатели \ Минима льная 11=17 V меренная и высокая п=4 Минима льная п- 10 Умеренная и высокая п=4 Минима льная 11-12 Умеренная и высокая п~3 Минима льная п=14 Умеренная и высокая п-3

Индекс пролиферации,% 12,4-11,3 16,8±1.2 12 <5=4=1,6 15 6*2,1 12,8±1,1 16,Ш ,4 12,7±1,3 15,3±1,3

Индекса апоптоза,% 5,4±0,9 7,8±0,6 4,911,0 6,4±0,3 5,3±1,1 7,(НО,8 5,211,3 6,9±1,8

Анализ уровня экспрессии К¡-67 позитивно окрашенных клеток при использовании различных схем терапии показал, что целекоксиб как в виде моногерапии/ так и в сочетании с противовирусными препаратами, хоть и не достоверно, но все же ингибирует клеточную пролиферацию. Во всех группах, кроме группы сравнения, отмечалось снижение уровня пролиферации К1-67 позитивных клеток и повышение апоптозной активности гепатоцитов (Таблица 7).

Таблица 7

1руппы п- количество больных I п=21 II п-14 III п—15 IV п-17

Средние показател До лечения Через 6 месяцев До лечения Чере^ 6 месяцев До лечения Чере!6 месяцев До лечения Через 6 месяцев

Индекс пролиферации, % 13,911,9 13.и!/) 14,1=2,3 ¡.З 1,3« 13,7_»,4 13,011,7 14,210,3 13,9м,6

Индскс апоптоза,% 5,7±1,1 6,1 ±0,9 5,81-1,7 7,3±1,1* 6,0±1.6 7,3±1,5* 5,8±2,1 5,9±2,0

* изменения достоверны при сравнении с показателями группы сравнения, р<0,05

Достоверная тенденция к снижению количества пролиферирующих клеток через 6 месяцев терапии отмечена во 2 фуппе по сравнению с показателями в группе сравнения (р=0,013). Эти изменения были более выраженными у больных, имеющих умеренную и высокую гистологическую активность патологического процесса.

При сравнении индекса апоптоза в образцах биопсий печени у пациентов, которым было проведено лечение противовирусными препаратами в виде монотерапии и в комбинации с целекоксибом (2 и 3 группа) отмечено достоверное повышение апоптозной активности гепатоцитов по сравнению с показателями группы сравнения (р=0.022 и р=0,042, соответственно), где изменений этих показателей не наблюдалось. Такая динамика процессов клеточной адаптации при проведении терапии имела взаимосвязь с достоверным снижением показателей активности клеточного воспаления по показателям ГИСА у больных этих групп, которые рассматривались в предыдущей главе Повышение показателей апоптоза, по-видимому, свидетельствует о готовности гепатотнов к элиминации при инфицировании гепатотропным вирусом при назначении противовирусной терапии (Е.В. Дмитриева с соавт., 2002).

Использование целекоксиба в виде монотерапии, также, выявило тенденцию к повышению индекса апоптоза по сравнению с показа гелями больных группы сравнения, хотя эти изменения были не достоверными.

Использование целекоксиба в виде монотерапии и в сочетании с комбинированной противовирусной терапией позволяет предполагать замедление процессов фиброзообразования в печени через усиление процессов элиминации поврежденных гепатоцитов путем активирования апоптоза и ингибирование клеючной риснерации (S.L. Friedman, 2001).

ОЦЕНКА ЭНДОСКОПИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА И ПРОЯВЛЕНИЙ ДИСПЕПСИИ У БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРИТОМ В СОЧЕТАНИИ С ГЕПАТИТОМ С ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ ФАРМАКОТЕРАПИИ Так как длительный прием нестероидных противовоспалительных препаратов сопровождается эрозивно-язвенной патологией СОЖ у 10-35% пациентов; кровотечениями - примерно у 2-3% из них (С J Hawkey et al, 1999; J Goldstein et al., 2002), то в задачи нашего исследования входила оценка эндоскопической картины СОЖ и сопоставление выявленных изменений с клинической симптоматикой. У 41% больных при эндоскопическом исследовании перед назначением терапии определялись воспалительные изменения со стороны СОЖ. Эти изменения между группами больных достоверностью не отличались. Среди больных с воспалительными изменениями со стороны СОЖ 30,2% имели диспепсические жалобы. HP-инфекция диагностирована у 41,9% больных с воспалительными изменениями со стороны СОЖ. Наибольшее количество больных с воспалительными изменениями СОЖ имели поверхностный гастрит (79,1%).

Через 6 месяцев лечения у 65,3% больных зарегистрированы воспалительные изменения со стороны СОЖ. Так как не было выявлено достоверных изменений в частоте регисфации случаев НР-инфекции на фоне проводимой терапии во всех группах, то данный показатель нами не анализировался.

Результаты эндоскопического исследования свидетельствуют, что выраженность проявлений гастропатии зависит от выбора схем терапии. Во всех хруппах поверхностный (астрит был наиболее частой патологией СОЖ -у 45,6% больных. Достоверно больше стало больных с воспалительными изменениями СОЖ в группе, получавших целекоксиб в виде монотерапии (р-0,028) (Таблица 8).

Таблица 8

Группы п - количество больных I п=37 II п=15 III п=18 IV п=31

Количество больных с выявленной эндоскопической патоло! иеи СОЖ, (%) 32* (86,5) 7 (46,7) 14 (77,8) 13 (41,9)

Поверхностный гастрит, (%) 12(37,5) 3 (42,9) 5 (35,7) 9 (69,2)

Поверхностный [асгродуоденит. (%) 7(21,9) 1 (14,3) 4 (28,6) 2(15,4)

Эрозивныи гастрит (%) 5 (15,6) 2(28,6) 3(21,4) 1 (7,7)

Эрозивный гастродуодснит, (%) 4(12,5) 0 2(11,1) 1 (7,7)

Эзофагит А стадии, (%) 2 (6,3) 1 (14,3) 0 0

Я ¡венная болезнь 12-ги перстной кишки, (%) 2 (6,3) 0 0 0

* изменения достоверны при сравнении с показателями группы сравнения, р^0,05

Через 6 месяцев терапии у 10,9% больных выявлен эрозивный iастрит. У 2 больных (1,9%), получавших целекоксиб в виде монотерапии, диагностирована язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки Тяжелых поражений СОЖ в виде множественных язвенных дефектов, желудочных кровотечений и т.д. не выявлено.

У больных с эрозивно-язвенными ишенениями СОЖ средний возраст составил 46±3,4, что было достоверно выше среднего возраста больных без эндоскопической патологии (р-'0,05). Следовательно, более старший возраст являемся фактором риска развития эрозивно-язвенных поражений СОЖ, что находит полное подтверждение в многочисленных исследованиях (D.J. Cullen et al., 1997) и закреплено в рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации по лечению гастродуоденальной патологии, обусловленной применением нестероидных

противовоспалительных препаратов (2002).

Через 6 месяцев лечения диспепсические проявления сохранялись у 27,7% больных. Достоверно больше стало больных с диспепсией, которые получали ионотерапию цслекоксибом, по сравнению с группой сравнения (р=0,038), но выраженность этого клинического симптома не потребовала отмены препарата и назначения дополнительной терапии.

Конгролыюе эндоскопическое исследование показало, что среди больных с проявлениями желудочной диспепсии у 73,6% отмечались воспалительные изменения со стороны СОЖ. У этих больных наиболее часто отмечались изменения СОЖ в виде эрозивного гастродуоденита (27,2%). Через 6 месяцы;

терапии не выявлено прямой зависимости между развитием диспепсии и эндоскопическими изменениями СОЖ. Как видно из рисунка 4, количество больных с воспалительными изменений со стороны СОЖ, имеющих диспепсию и без нее в группах, получавших целекоксиб в виде монотерапии и в сочетании с комбинированной противовирусной терапией достоверностью не отличалось (р>0,05).

18 8

75

77.8

46 7

22,2

41,9

1 2 3

Группы больных

■ Бочьные с диспепсией

□ Больные с диспепсией и изменениями СОЖ

В Бочьные с воспалительными изменениями СОЖ

Систематизируя данные о влиянии различных схем терапии на состояние СОЖ, мы выделили несколько особенностей:

1.Использование целекоксиба в комбинации с противовирусными препаратами в ходе 6-месячного курса терапии не приводит к ухудшению эндоскопической картины.

2.Наличие диспепсических жалоб не являе!Ся фактором, определяющим выраженность эндоскопических проявлений повреждения СОЖ при использовании различных схем терапии.

3 Используемые схемы терапии не влияет на течение НР-инфекции. 4.Включение в схемы лечения целекоксиба не сопровождается тяжелыми повреждениями СОЖ, представляющими опасность для жизни больных.

ВЫВОДЫ

1. Включение селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба в схему терапии ГС с нормальными значениями трансаминаз у больных ОА улучшает показатели качества жизни при оценки физического здоровья, клиническую переносимость комбинированной противовирусной терапии и не требует дополнительных лекарственных назначений при развитии побочных эффектов.

2.Использование селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба в виде монотерапии и в сочетании с комбинированной противовирусной терапией в течение 6 месяцев у больных ОА, имеющих ГС с нормальными значениями грансаминаз не сопровождается развитием тяжелых гастроинтестинальных побочных эффектов со стороны слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта и печени

больных ОА в сочетании с ГС при нормальных значениях трансаминаз

отмечается достоверное уменьшение воспалительных изменений в печени при проведении им комбинированной противовирусной терапии в сочетании с селективным ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом. У Использование селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба у больных ОА в сочетании с ГС при нормальных значениях сывороточных трансаминаз в виде монотерапии и в сочетании с комбинированной противовирусной терапией оказывает влияние на процессы фиброгенеза через механизмы ингибирования пролиферативной активности и усиления апоптоза гепатоцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 .Применение селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба в дозе 200 мг в сутки в различных схемах терапии болыгых ОА в сочетании с ГС, имеющих нормальные значения трансаминаз, улучшает показатели качества жизни и переносимость комбинированной противовирусной терапии.

2.Усиление антифиброзного эффекта комбинированной противовирусной терапии через механизмы активации апоптоза гепатоцитов с одновременным ингибированием их пролиферативной активности можно достичь при включении в схему терапии больных ОА в сочетании с ГС при нормальных значениях трансаминаз селективною ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба в дозе 200 мг в сутки.

3.Метод оценки качества жизни с использованием опросника БГ-Зб является интегративным показателем состояния здоровья, позволяет определить эффективность терапии с одновременной оценкой влияния различных групп препаратов на ¡ечение заболевания и может быть рекомендован для более широкого применения в клинической практике.

4 Для оценки антифиброзного эффекта препаратов при лечении больных с вирусными поражениями печени в практической работе рекомендуются иммуногистохимические методы исследования пролиферативной и апоптозной активноеI и гепатоцитов путем определения уровня экспрессии клеток, позитивно окрашенных при использовании моноклональных антител к ядерному антигену Кл-67 и цитокератину-18

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Этиология хронических гепатитов у населения Хабаровского края (В.А. Добрых, Л Г. Маркина. О В Молчанова, О П. Сорокопуд). Дальневосточный медицинский журнал. - 1998. - № 2 - С.56-57.

2. Варианты течения хронических диффузных заболеваний печени, длительно протекающие с гипергаммаглобулинемией (В.А. Добрых, Л.Г. Маркина, О.В. Молчанова). Гастроэнтерология: вчера, сегодня, завтра.. Материалы Дальневосточной научно-практической конференции посвященной 70-летию проф. Л.И. Геллера, Хабаровск. - 2000. - С.67-68.

3. Клинико-морфологическое исследование состояния печени больных хроническими гепатитами при нормальной уровне активности аминотрансфераз (П.Б. Ладнюк, В.А. Добрых, А II. Евсеев, Л.Г. Маркина)

Вторые геллеровские чтения. Материалы Дальневосточной научно-практической конференции, посвященной памяти проф. Л.И. Геллера, Хабаровск. - 2001. - С.203-205.

4. Статистический анализ заболеваний печени по данным пункционных биопсий в г. Хабаровске за 1996-2000 п. (П.Б. Ладнюк, А.Н. Евсеев) Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2002. - № 1. - С.97-98.

5. Фиброгенсз печени: стратегия профилактики и лечения (Е.Л. Никонов, Л.Г. Маркина). Здравоохранение Дальне! о Востока. - 2003. - № 1.- С.86-91.

6. Оценка качества жизни больных хроническими гепатитами В и С (Е.Л. Никонов, Л.Г. Маркина). Здравоохранение Дальнего Востока. - 2003. - № 4,-С.94-95. ''

7. Патофизиология фиброгенеза и стратегия антифиброзной терапии при хронических заболеваниях печени (Е.Л. Никонов). Российский журнал . гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2003, Т XIV. -

прил. №20 (Материалы 17 сессии Академической школы-семинара имени А.М Уюлева «Современные проблемы физиологии и патологии пищеварения»), - С.86-94

8. Влияние целекоксиба на показатели пролиферативной и апошозной активности гепатоцитов у больных хроническим гепатитом С в сочетании с остеоартритом (Е.Л. Никонов, АII. Евсеев, Л.Г Маркина). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2003, Т XIII. - прил.№21. - С.92.

9. Клинико-морфологическое исследование состояния печени больных хроническим гена i итом С при нормальном уровне активности аминотрансфераз (ЕЛ Никонов. Д.А. Цекатунов, Л.Г. Маркина) Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии.- 2003, Т XIII. - прил. № 21. - С. 94.

10 Effect of celecoxib on proliferative and apoptotic hepatocytes activity in HCV-patients with idiopathic osteoarthritis (E. Nikonov, A. Yevseyev) Liver Diseases. Advances in Treatment and Prevention Falk Symposium 137. Freiburg (Germany). - 2003.-P.70

12 Методы оценки фиброза печени (Е.Л. Никонов, Л В. Никитина). Здравоохранение Дальнего Востока. - 2003. - № б,- С.59-65. 13. Селективные ингибиторы ЦОГ-2: надежды и перспективы (Л.Л. Баранов, Д.А. Логачев). Профилактика и лечение предраковых заболеваний ^

желудочно-кишечного траюа. Сб. трудов научно-практической конференции, Хабаровск. - 2004. - С.9-14.

СПИСОК УПОТРЕБЛЯЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ГС хронический гепатит С

ГИСА гистологический индекс степени активности

ГИСХ гистологический индекс стадии хронизации

OA остеоартрит

СОЖ слизистая оболочка желудка

ЦОГ-2 циклооксигеназа - 2

HP Helicobacter pylori

SF-36 Short Form-36 MOS Study Survey (опросник качества жизни)

Подписано к печати 14 мая 2004 года.

Отпечатано в издательском центре Института повышения квалификации специалистов здравоохранения Хабаровского края. 680009, г. Хабаровск, ул. Краснодарская, 9.

Формат 60X84 1/16. Бумага офсетная. Печать оперативная. Тираж 100 экз. Заказ № 1-50.

РНБ Русский фонд

2006-4 10594