Влияние некоторых физико-химических показателей качества лекарств на их фармакодинамику при введении в ликвор

Тихомирова, Мария Юрьевна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние некоторых физико-химических показателей качества лекарств на их фармакодинамику при введении в ликвор

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Тихомирова, Мария Юрьевна Саранск 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние некоторых физико-химических показателей качества лекарств на их фармакодинамику при введении в ликвор

На правахрукописи

ТИХОМИРОВА МАРИЯ ЮРЬЕВНА

ВЛИЯНИЕ НЕКОТОРЫХ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ

ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВ НА ИХ ФАРМАКОДИНАМИКУ ПРИ ВВЕДЕНИИ В ЛИКВОР

14.00.25- фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саранск 2004

Работа выполнена на кафедре общей и клинической фармакологии Ижевской государственной медицинской академии

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

доктор медицинский наук, профессор АЛ.Ураков

доктор медицинский наук, профессор Е.К.Алехин доктор медицинских наук, профессор А.ВЗорькина

Ведущая организация: ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, г. Москва, ул. Балтийская, 8.

Защита диссертации состоится ¿—!£!:^2004 г. в — часов на заседании диссертационного совета Д 212.117.08 при ГОУВПО "Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева"

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева» (адрес: 430000, г. Саранск, ул. Большевистская, 68).

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, доцент

С.А. Козлов

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Проблема оценки физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств для инъекций и их роли в релизации местного действия на ткани является одной из важнейших задач современной клинической фармакологии (Крылов Ю.Ф. и соавт., 1999; Практическое руководство по регистрации лекарственных средств, 2001; Каркищенко Н.Н. и соавт., 2001). Необходимость разрешения этой проблемы обусловлена безальтернативной стратегией принципа направленного транспорта лекарственных средств к нужному месту, реализующего местный вид действия и исключающего резорбтивный. С другой стороны, значимость ее объясняется широким арсеналом препаратов разного качества и разнообразием технологий их применения (Астахова А.В., 2000; Арзамасцев Н.П. и соавт., 2002).

Особенно важное значение это имеет в неврологии при введении растворов лекарственных средств непосредственно в ликвор, поскольку местное действие лекарств на белки и клетки ликвора, спинного и головного мозга целиком определяется физико-химическими показателями качества лекарственных средств и условиями их физико-химического взаимодействия с ликвором (Ураков А.Л., 1997). Качественный и количественный состав спиномозговой жидкости и система поддержания их гомеостаза имеют существенное отличие от иных биологических жидкостей организма, что предопределяет возможность наличия иных последствий местного действия лекарств с разными физико-химическими свойствами. Однако особенности местного действия лекарств с различными физико-химическими показателями качества на состояние ликвора остаются недостаточно изученными (Харкевич Д.А., 1999; Машковский М.Д., 2000).

К основным физико-химическим показателям качества лекарственных средств для инъекций можно отнести прозрачность, рН или кислотность (щелочность), осмотичность, вязкость, плотность, наличие механических включений и некоторые другие (Практическое руководство по регистрации лекарственных средств, 2001; Евтушенко Н.С. и соавт., 2002). Наиболее важную роль для физико-химического состояния спиномозговой жидкости могут иметь показатели кислотности (щелочности), осмотической активности и удельной электропроводности (Ураков АЛ. и соавт., 2002).

Цель работы. Целью настоящего исследования явилось изучение влияния некоторых физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств для инъекций на их фармакодинамику при введении в ликвор.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие

задачи исследования:

1. Изучить диапазон показателей температуры, осмотической активности, кислотности (щелочности) и электропроводности растворов лекарственных средств, наиболее широко применяющихся в неврологии.

2. Изучить влияние исследуемых физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств на физико-химическое состояние ликвора.

Научная новизна работы. В результате проведенных исследований при посерийном контроле качества обнаружено отсутствие изоосмолярности, изощелочности и изоэлектропроводности среди большинства растворов лекарственных средств, вводимых в ликвор. Установлено, что большинство растворов лекарственных средств для инъекций имеет рН ниже 7,38 (показателя изощелочности ликвора), а осмотичность - ниже 280-300 мОсм/л воды (диапазон изоосмотичности ликвора). При этом, чрезмерно гипоосмотичные лекарства, такие как 0,5% раствор новокаина, 0,5% и 5% раствор диоксидина способны повредить форменные элементы крови, оказавшиеся в ликворе, в частности после кровоизлияния в головной мозг.

Выявлено, что большинство растворов лекарственных средств обладает различной электропроводностью, ниже электропроводности 0,9% раствора натрия хлорида и ликвора. В частности, удельная электропроводность 5% раствора глюкозы в 50 раз ниже электропроводности ликвора.

Практическая значимость работы. В результате проведенной работы конкретизирован диапазон возможных значений показателей осмолярности, кислотности, и удельной электропроводности лекарственных средств, вводимых в ликвор нейрохирургами и инфекционистами. Показано, что растворы лекарственных средств для инъекций могут иметь различную кислотность, осмотичность и электропроводность, что необходимо учитывать при введении их в ликвор. В частности, чрезмерно кислые способны существенно закислить щелочность ликвора, чрезмерно гипоосмотичные и гиперосмотичные способны существенно изменить осмотичность ликвора, а также оказать существенное влияние на морфологическое состояние клеточных элементов ликвора и спинного мозга, способствуя их набуханию или сморщиванию (соответственно). В связи с этим рекомендовано перед введением лекарств в ликвор приводить показатели их осмотичности и кислотности к соответствующим изоуровням ликвора.

Апробация работы. Материалы работы были доложены на Второй Всероссийской конференции "Гипоксия, механизмы, адаптация" (Москва, 1999), на научно-практической конференции "Молодые ученые на рубеже веков" (Ижевск, 2000), на итоговых научных конференциях ИГМА в 2001, 2002, 2003 г.г., на Всероссийской конференции хирургов,

посвященной 30-летию кафедры госпитальной хирургии Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева (Саранск, 2002).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Чрезмерность закисляющих и защелачивающих свойств лекарственных средств, напрямую взаимодействующих с ликвором, определяет степень и характер морфо-функционального повреждения ими форменных элементов крови, причем гипоосмотичные растворы лекарственных средств, такие, как 0,5% раствор новокаина, 0,5% и 5% раствор диоксидина обладают наиболее выраженными повреждающими свойствами.

2. Физико-химическое состояние ликвора при взаимодействии его с растворами лекарственных средств более кислото- и осмозависимо, чем состояние крови.

3. Морфологическое состояние эритроцитов и лимфоцитов, оказавшихся в ликворе, при взаимодействии их с растворами лекарственных средств более осмозависимо, чем кислотозависимо.

4. Избежать чрезмерного физико-химического изменения состояния ликвора при взаимодействии с растворами лекарственных средств можно путем нормализации их щелочности и осмотичности перед введением.

Номер государственной регистрации: 01.2.00015987

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, имеются 2 патента на изобретения.

Объем и структура диссертации.

Диссертация объемом 136 страниц, иллюстрирована тремя фотографиями, 25 таблицами, 18 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список включает 269 библиографических названий (192 отечественных и 77 зарубежных авторов).

Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач проведены экспериментальные исследования осмолярности и кислотности ликвора и лекарственных средств. Осмолярность ликвора и растворов лекарственных средств определена криоскопически с помощью осмометра OSMOMAT-030 RS производства фирмы ANSELMA Industries (Австрия). Для измерения величины рН ликвора и растворов лекарственных средств использованы потенциометрический метод. Определения произведены с помощью универсального ионометра ЭВ-74. В качестве электрода сравнения применен хлорсеребрянный электрод заводского изготовления. В качестве активных- электродоз использованы протон-селективные электроды,

рассчитанные на соответствующие диапазоны величии рН. Величина рН ликвора и растворов лекарственных средств определялась посредством сравнения потенциала электродов, погруженных в испытуемый раствор, с потенциалом, получаемым в стандартном буферном растворе с известным значением рН.

Для этого при калибровке ионометра пользовались шкалой стандартных буферных растворов (Государственная Фармакопея XI. В1).

Подготовку ионометра и электродов к измерениям проводили согласно инструкции, прилагаемой к прибору. Определение рН производили при 25±2°С.

Далее производили определение удельной электропроводности ликвора и растворов тех же лекарственных средств. Для измерения параметров удельной электропроводности при различных частотах электрического тока нами собрана установка.

В работе использован ликвор пациентов неврологического отделения гор. больницы №1 г. Ижевска и ликвор людей, умерших внезапной смертью. Ликвор у трупа забирали патологоанатомы и судмедэксперты в процессе планового вскрытия черепной коробки.

Изучение морфологического состояния клеточных элементов ликвора цитологически произведено по мазкам, приготовляемым по стандартной методике (Петров А.В. и соавт., 1979; Селиванова К.Ф., 1985; Агаджанян Н.А и соавт., 1998). Мазки готовили до и после смешивания порции ликвора с порцией раствора лекарственного средства в соотношении 1:1 при 24°С.

Для приготовления мазка капля ликвора размазывалась по предметному стеклу специальным тонким стеклом и оставлялась на воздухе до полного высыхания. Затем в соответствии со стандартной технологией приготовления мазка его последовательно окрашивали сначала стандартной краской Майн-Грюнваль, потом краской Ромаловкого-Гимзе.

Морфологическое состояние клеточных элементов ликвора оценивали с помощью микроскопа «ЛОМО МИКМЕД-2» при 1000-кратном иммерсионном увеличении.

Определение количества цереброспинальной жидкости определялось по оригинальной методике постомортального определения объема ликвора.

Идея метода принадлежит врачу - медицинскому эксперту высшей категории В.П. Фейгину и заведующему кафедрой судебной медицины Ижевской государственной медицинской академии, д.м.н., профессору В.И. Витеру. Методика включает в себя помещение трупа в сидячее положение, введение пункционной иглы в спиномозговой канал в пояснично-сакральной области, вскрытие черепной коробки в этом

положении и сбор ликвора через пункционную иглу, через которую он вытекает под своим весом самостоятельно.

Статистическая обработка результатов проведена с помощью программы BIOSTAT, предназначенной для статистической обработки медицинских исследований, а также с помощью t - критериев Стьюдента (Гельман В.Я., 2002) на персональном компьютере IBM PC/AT SX с использованием программы "Microsoft Exel". Вычисляли среднюю арифметическую (М), ошибку средней арифметической (т), коэффициент достоверности (±). Степень различий показателей определяли в каждой серии по отношению их к исходным показателям в контрольной серии. Разницу значений считали достоверной при р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Первоначально нами было проведено изучение некоторых физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств, вводимых в ликвор, для чего был определен перечень этих лекарственных средств по материалам неврологических, нейрохирургических отделений и республиканской инфекционной больницы г. Ижевска.

Анализ врачебных назначений неврологических, нейрохирургических отделений и республиканской инфекционной больницы позволил выделить основные две группы лекарственных средств, вводимых в ликвор наиболее часто. Первая группа - это антибиотики, вторая - местные анестетики. Помимо этих средств в ликвор вводят и иные средства, но они применяются гораздо реже. В группу прочих средств можно отнести глюкокортикоиды, антисептики, а также 0,9% раствор натрия хлорида и 5% раствор глюкозы.

Полученные нами результаты оценки показателей осмотической активности лекарств позволили установить, что осмотическая активность растворов лекарственных средств, вводимых в ликвор, различна.

В частности, 1% и 2% растворы натриевых солей антибиотиков из группы цефалоспоринов, приготовленные на водных растворах 0,25% или 0,5% новокаина (Рис.1), а также растворы 0,5% и 1% диоксидина (Рис.2) и растворы 0,5% новокаина гипоосмотичны.

Растворы преднизолона (3 мг/мл) и гидрокортизона (10 мг/мл) оказались гиперосмотичными (Рис.3). Близки по своей осмотичности к изоосмотическому уровню ликвора оказались растворы 0,9% натрия хлорида, 5% глюкозы, 2% лидокаина гидрохлорида и дексаметазона фосфата (4 мг/мл).

Рис. 1. Осмотичность (мОсм/л) водных растворов антибиотиков, приготовленных на растворах 0,25% или 0,5% новокаина. Примечание: *- достоверное различие по сравнению с контролем при р<0,05

10. 11. 12.

Р-р 1% Цефазолина натриевая соль на 0,25% р-ре новокаина (ООО «АВОЛмед») Серия 651000

Р-р 1% Цефазолина натриевая соль на 0,5% р-ре новокаина (ООО «АВОЛмед») Серия 651000

Р-р 2% Цефазолина натриевая соль на 0,25% р-ре новокаина (ООО «АВОЛмед») Серия 651000

Р-р 2% Цефазолина натриевая соль на 0,5% р-ре новокаина (ООО «АВОЛмед») Серия 651000 Р-р 1% Цефатаксима на 0,25% р-ре новокаина Limited, Индия) ABUSE

Р-р 1% Цефатаксима на 0,5% р-ре новокаина Limited, Индия) ABUSE

0,25%

р-ре новокаина

Р-р 2% Цефатаксима на Limited, Индия) ABUSE

Р-р 2% Цефатаксима на 0,5% р-ре новокаина Limited, Индия) ABUSE

Р-р 1% Тиенама на 0,25% р-ре новокаина(Мегск) Н9760 Р-р 1 % Тиенама 0,5% р-ре новокаина(Мегск) Н9760 Р-р 2% Тиенама 0,25% р-ре новокаина (Merck) H9760 Р-р 2% Тиенама 0,5% р-ре новокаина (Merck) H9760

(Luka Labs

Рис. 2. Величина осмотической активности (мОсм/л воды) растворов

диоксидина разных концентраций, производителей и серий.

Примечание: *- достоверное различие по сравнению с контролем при

р<0,05

1. Р-р диоксидина 0,5%, 5 мл д/ин «1СК Октябрь» Санкт Петербург, серия 34112000

2. Р-р диоксидина 0,5%, 5 мл д/ин «1СК-Октябрь» Санкт Петербург, серия 140803

3. Р-р диоксидина 1%, 10 мл д/ин «1СК Октябрь» Санкт Петербург, серия 53122000

4. Р-р диоксидина 1 %, 10 мл д/ин «Мосхимфармпрепараты» им. Семашко, серия 120303

5. Р-р диоксидина 1 %, 10 мл д/ин ОАО «Дальхимфарм» серия 30303

Как следует из приведенных результатов, 1 % и 2 % растворы антибиотиков и 0,5 % и 1 % растворы диоксидина гипоосмотичны. Причем, водные растворы диоксидина и растворы антибиотиков на растворе 0,25 % новокаина обладают наименьшей осмотической

активностью. Их осмотичность в 6 - 7 раз ниже осмотичности

нормальной спиномозговои жидкости.

Рис. 3. Величина осмотической активности (мОсм/л) растворов стероидных противовоспалительных средств разных концентраций, производителей и серий Примечание: *- достоверное различие по сравнению с контролем при р<0,05

Осмотическая активность растворов глюкокортикоидов оказалоась более высокой. В частности, осмотичность растворов дексамегазона в концентрации 4 мг/мл и раствора гидрокортизона в концентрации 10 мг/мт оказалась близка к изоуровню осмотичности нормального ликвора. Однако, раствор преднизолона в концентрации 3 мг/мл оказался гиперосмотичным, превышающим в 3 раза изоуровень осмотичности нормальной спиномозговой жидкости

Далее были определены показатели кислотности (щелочности) растворов этих же лекарственных средств Первоначально нами была исследована кислотность 0,9% раствора хлорида натрия из флаконов и ампул по 200, 400 и 10 мл таких производителей, как ОАО «Биохимию) (Саранск), аптека №131 (Ижевск), ОАО «Биосинтез» (Пенза). Оказалось, что величина рН физиологического раствора хлорида натрия в основном ниже 7,4. Причем, раствор в ампулах оказался более кислым, чем во флаконах.

В следующей серии экспериментов нами исследована кислотность растворов местных анестетиков. Растворы этих лекарственных средств также оказались кислыми (Рис.4).

Рис. 4. Величина рН растворов местных анестетиков разных производителей. Примечание: *- достоверное различие по сравнению с контролем при р<0,05

Так, величина рН раствора 0,5% новокаина из ампул, произведенных разными производителями и в разных сериях одного производителя может колебаться в диапазоне от 3,87±0,03 до 4,35±0,04, а величина рН раствора

2% лидокаина гидрохлорида в ампулах по 2 мл может колебаться в диапазоне от 5,31±О,О5 до 5,85+0,06, т.е. растворы лидокаина оказались менее кислыми, чем растворы новокаина.

В следующей серии экспериментов нами была исследована кислотность растворов антибиотиков. Все они также оказались кислыми. В частности самым кислым оказался раствор 1% гентамицина сульфата, приготовленный на воде для инъекций. Показатель рН этого антибиотика оказался равен 3,87+0,04 (Р<0,05 п=5). Наиболее близкими к нейтральной среде оказались растворы 5% и 10% канамицина сульфата и раствор 1% левомицетина сукцината растворимого, приготовленные на воде для инъекций (Рис.5).

Рис. 5 Величина рН водных растворов антибиотиков разных производителей и разных серий. Примечание: *- достоверное различие по сравнению с контролем при р<0,05

В завершении была исследована кислотность растворов диоксидина разных производителей. Эти растворы также оказались кислыми. Таким образом, растворы 0,9% натрия хлорида, 5% глюкозы, вода для инъекций, растворы 0,5% новокаина и 2% лидокаина гидрохлорида, растворы 1% и 10% цефазолина натриевой соли, 1% гентамицина сульфата, 1% и 10% левомицетина сукцината, 0,05% и 5% канамицина сульфата, 10% бензилпенициллина натриевой соли, а также 0,5% и 5% диоксидина имеют показатели рН ниже 7,40, т.е. имеют кислотность ниже изоуровня ликвора.

Затем мы проводили определение удельной электропроводности ликвора и растворов вводимых в него лекарственных средств.

Первоначально нами была исследована удельная электропроводность 0,9% раствора хлорида натрия и 5% раствора глюкозы из ампул по 10 мл. Оказалось, что их удельная электропроводность (УЭ) отличается в 50 раз. В частности, среднее значение УЭ 0,9% раствора натрия хлорида составило 1,589603+0,124644 Ом "' *м "', в то время как УЭ 5% раствора глюкозы оказалось равным 0,031000+0,001 Ом -1 *м "' (Р<0,05, п=5).

В следующей серии исследована УЭ растворов местных анестетиков. Оказалось, что их удельная электропроводность не имеет существенных отличий друг от друга, но опа ниже изоуровня электропроводности ликвора. Так, УЭ 0,5% раствора новокаина в ампулах по 5 мл, таких производителей, как «Верофарм», «Новосибхимфарм», «Биохимию), «Борисовский завод» соответственно оказалась равна 0,217+0,019 (Р<0,05, п=5), 0,197+0,018 (Р<0,05, п=5), 0,220+0,02 (Р<0,05, п=5) и 0,233+0,02(Р<0,05, п=5) Ом *м -1 . УЭ 2% раствора лидокаина гадрохлорида по 2 мл таких производителей, как «Полифарм», «МХФП» им. Семашко, «Ай-Си-Эн Полифарм», «Верофарм» и «Егис» соответственно оказалась равна 0,317+0,03 (Р<0,05, п=5), 0,327+0,03 (Р<0,05, п=5), 0,337+0,04 (Р<0,05, п=5), 0,357+0,035 (Р<0,05, п=5), 0,313+0,031 (Р<0,05, п=5) и 0,327+0,03 (Р<0,05, п=5) Ом"1 *м -1. В то же время, УЭ ликвора пациентов неврологического отделения оказалась равна 1,09+0,11 Ом"1 *м-1.

Иными словами, электропроводность растворов местных анестетиков оказалась в 5 раз ниже электропроводности раствора 0,9% натрия хлорида, но в 10 раз выше, чем электропроводность 5% раствора глюкозы.

Вслед за этим была определена УЭ 0,1% раствора адреналина гидрохлорида в ампулах по 1 мл. Оказалось, что этот препарат обладает удельной электропроводностью, соизмеримой с УЭ 0,9% раствора натрия хлорида.

Как следует из наших данных, электропроводность 0,9% раствора хлорида натрия и 0,1% раствора адреналина гидрохлорида не зависит от частоты электрического тока в диапазоне от 100 до 100 000 Гц. Другое дело, электропроводность 5% раствора глюкозы. Ее электропроводность при возрастании частоты тока от 100 до 10000 Гц снижалась с 0,090+0,003

до 0,025*0,001 Ом"1 "м (Р<0,05, п=5), а при частоте тока 100 000 Гц электропроводность возрастала в 10 раз и достигала величины 0,38+0,002 Ом"1 *м"' (Р<0,05,п=5).

Таким образом, удельная электропроводность выпускаемых растворов лекарственных средств может отличать их друг от друга в 50 раз. Причем, растворы 0,5% новокаина, 2% лидокаина и 5% глюкозы обладают гораздо более низкой удельной электропроводностью, чем растворы 0,9% натрия хлорида, 0,1% адреналина гидрохлорида и электропроводность ликвора.

Т ■ Т Г*1 1 гЬ 1 * |4- 1 1

Т IV

,: , г—__-

1 2 3

И100 Гц ЧОООГцШООООГцПЮООООГц]

Рис.6 Показатели удельной электропроводности (Ом -1*м -1) растворов лекарственных средств при разных частотах электрического тока. Примечание. *- достоверное различие по сравнению с контролем при р<0,05

1. Раствор 0,9% натрия хлорида 10 мл, ОАО «Новосибхимфарм», 1130701(П = 5)

2. Раствор адреналина гидрохлорида 0,1% 1 мл «Московский эндокринный завод», 1022000

3. Раствор глюкозы 5% -10 мл ОАО «Новосибхимфарм», 1090902

Параллельно с определением электропроводности лекарственных средств мы проводили измерение температурного режима лекарственных средств, вводимых в ликвор в нескольких лечебных учреждениях г. Ижевска. В результате проведепных исследований оказалось, что в клиниках города Ижевска в ликвор вводятся растворы лекарственных

средств при комнатной температуре, которая на 11-12 °С ниже нормальной температуры тела. Исходя из этого мы предположили, что это может создавать условия формирования локальной гипотермии по незнанию, по неосторожности или по небрежности.

Для проверки данного предположения нами проведены исследования степени охлаждения теплого ликвора in vitro, находящегося в тефлоновой ячейке в объеме 10 мл при 37°С, после введения в него 1, 2 и 5 мл 0,9% раствора хлорида натрия при температуре 24°С. Оказалось, что при указанных соотношениях объемов температура ликвора после введения в него холодного физиологического раствора хлорида натрия понижается соответственно на 1,9±0,04 °С (Р<0,053 п=5), на 2,7±0,09 °С (Р<0,05, п=5) и 5,3±0,14 °С (Р<0,05,.п=5), что подтверждает наше предположение.

Далее мы исследовали клинический диапазон физико-химических показателей качества ликвора. Первоначально исследование объема ликвора было проведено у людей зрелого возраста, умерших внезапной смертью. Путем прямого определения объема истекающего ликвора у 10 трупов были получены следующие результаты. Объем ликвора у всех людей оказался разным и находился в диапазоне от 109 до 192 мл. Следовательно, объем ликвора отдельных взрослых людей может отличаться почти в 2 раза. В то же время, среднестатистическая величина этого показателя равна 152 ± 6,94 мл (РО.05, п=10).

Вслед за этим, нами были проведены исследования объема ликвора у детей. Исследования проведены путем прямого определения объема истекающего ликвора на трупах свежеумерших детей в возрасте 6 лет, умерших внезапной смертью. Оказалось, что объем ликвора у каждого ребенка этого возраста также различен. Диапазон колебаний этого показателя лежит между 44 и 80 мл. Поэтому у отдельных детей объем ликвора может отличаться почти в 2 раза. В то же время, среднестатистическое значение его оказалось равным 65,4+3,403 мл (Р<0,05,п=10).

Следовательно, среднестатистические величины объемов ликвора взрослых и детей имеют существенные отличия. В частности, объем ликвора у детей в возрасте 6 лет в среднем в 2 раза меньше объема ликвора зрелого возраста.

Кроме этого, объем ликвора как у детей, так и у взрослых различен и может отличать друг от друга внутри одной возрастной группы в 2 раза, а между детьми 6-летнего возраста и взрослыми - в 4 раза.

Вслед за этим проведены исследования объема ликвора у детей при некоторых патологических состояниях. В частности, определен возможный объем ликвора у детей при водянке головного мозга, умерших в детском хосписе при детской городской больнице №5 города Ижевска. Исследования были проведены на 2-х трупах девочек, умерших в возрасте

10 и 12 месяцев. При вскрытии оказалось, что объем ликвора у них был соответственно 750 и 870 мл.

Затем мы проводили выяснение клинического диапазона показателей электропроводности, кислотности и осмотичности ликвора у пациентов, перенесших инсульт.

Определение показателей удельной электропроводности, кислотности и осмотичности ликвора проведено в 2-х сериях исследований у 10 пациентов. В первой серии использован ликвор, полученный пункционно в день поступления пациентов на стационарное лечение в неврологическое отделение городской больницы №1 г. Ижевска в связи с внезапным кровоизлиянием в головной мозг, произошедшим на фоне чрезмерного гипертонического криза. Во второй серии использован ликвор, полученный у этих же пациентов через 3 недели после госпитализации и курсового лечения. Контрольную группу составили пациенты без определенного места жительства, поступившие для комплексного обследования и уточнения диагноза.

Оказалось, что показатели осмотичности и кислотности ликвора у пациентов с кровоизлиянием в головной мозг и без него не имеют существенных отличий, что свидетельствует о наличии в ликворе системы поддержания соответствующего гомеостаза. В то же время, показатель удельной электропроводности ликвора после кровоизлияния снижается.

Следующая серия исследований была посвящена изучению влияния физико-химических показателей качества лекарств на состояние ликвора in vitro.

Были исследованы показатели рН и осмотичности ликвора до и после разведения его растворами лекарственных средств, имеющих разную кислотность и осмотичность. Исследования проведены in vitro со свежевзятым ликвором взрослых пациентов неврологического отделения городской больницы №1 г. Ижевска. Эксперименты ограничены введением только нескольких кислых растворов лекарственных средств, поскольку абсолютное большинство лекарств оказалось кислыми, а изменения рН ликвора после введения в него исследованных нами лекарств оказались вполне прогнозируемыми и закономерными, свидетельствуя о высокой изменчивости физико-химических показателей качества.

Оказалось, что введение в ликвор кислых и гипоосмотичных растворов лекарственных средств способно существенно сместить его рН в кислую сторону и привести к гипоосмии.

Так, самым кислым из исследованных нами растворов оказался раствор 0,5% новокаина (показатель рН этого раствора равен 4,24±0,014). Внесение в ликвор этого раствора в соотношении 10:1 не вызывает достоверного изменения рН, но введение в соотношении 5:1 вызывает достоверное понижение рН ликвора с 7,474±0,005 до 7,39±0,002 (Р<0,05, п=5). Наименее кислым оказался раствор 2% лидокаина гидрохлорида

(показатель его рН оказался 5,44+0,015), но и его введение в ликвор также способно сместить рН в кислую сторону. В частности, при введении в ликвор данного раствора в соотношении 2:1 показатель рН ликвора снизился с 7,474+0,005 до 7,44510,003 (Р<0,05, п=5).

Еще более изменчивой оказалась осмотичность ликвора. Так, осмотичность растворов 0,5% новокаина и 1% цефазолина оказалась равна соответственно 42+1,4 и 51,б+1,16 мОсм/л воды. Введение в ликвор этих препаратов в соотношении 10:1, 5:1 и 2:1 вызывает достоверное дозозависимое понижение осмотичности ликвора: при введении новокаина осмотичность снижается с 277,4+3,17 до 260+1,14 (Р<0,05, п=5), 236,6+1,8 (Р<0,05, п=5) и 192+1,4 (Р<0,05, п=5) мОсм/л (соответственно), а при введении цефазолина - до 254,2+2,65 (Р<0,05, п=5), 243+1,29 (Р<0,05, п=5) и 200,2+1,93 (Р<0,05, п=5) мОсм/л воды (соответственно).

Анализ осмотической активности свидетельствует, что при введении в ликвор гипоосмотичных растворов также происходит понижение его осмотичности. В частности, при введении в ликвор раствора 0,5% новокаина или 1% цефазолина натриевой соли осмотичность ликвора снижается с 277,4+3,17 до 236,6+1,8 (Р<0,05, п=5) и 243+1,29 (Р<0,05, п=5) мОсм/л воды соответственно.

После серии экспериментов in vitro, проведенных с ликвором, нами решено было провести эксперименты с плазмой и кровью доноров для того, чтобы сравнить с ликвором устойчивость показателей их кислотности и осмотичности к медикаментозным воздействиям. Учитывая возможную инерционную роль форменных элементов крови в изучаемых явлениях, решено было исследовать данные параметры не только в момент введения препаратов, но и на протяжении 20 минут после этого.

Предварительно исследовано влияние растворов местных анестетиков на щелочность и осмотичность плазмы. Для этого в порцию плазмы донора, имеющей рН 7,439 и осмотичность 289 мОсм/л воды, in vitro вводился раствор 0,5% новокаина, имеющего рН 6,381+0,001 и осмотичность 36,6+0,5 мОсм/л воды, или раствор 2% лидокаина, имеющего рН 5,87110,004 и осмотичность 336,8+0,37 мОсм/л воды, в следующих соотношениях (плазма/раствор): 10:1, 5:1 и 2:1. Как следует из полученных результатов, введение в плазму кислых растворов новокаина и лидокаина способно сместить показатель рН только при смешивании их в соотношении 2:1. В частности, показатель рН снижается при введении новокаина с 7,439+0,03 до 7,40610,001 (Р<0,05, п=5), а при введении лидокаина гидрохлорида-до 7,39610,007 (Р<0,05, п=5). При этом, раствор лидокаина гидрохлорида не изменяет осмотичность плазмы, а новокаин способен понизить ее осмотичность при введении в плазму в соотношениях плазма/препарат равных 10:1, 5:1 и 2:1 (соответственно) до

261±2,0 (Р<0,05, п=5), 238±О,89 (Р<0,05, п=5) и 192,4+3,4 (Р<0,05,п =5) мОсм/л воды.

В следующей серии экспериментов растворы местных анестетиков вводились in vitro в порцию крови донора. Исследования проведены по той же схеме, т.е. в кровь вводились лекарства в соотношениях 10:1, 5:1 и 2:1, а щелочность и осмотичность измерялась на протяжении 20 минут после этого. Как следует из полученных данных, введение в кровь растворов новокаина и лидокаина, имеющих кислую среду, способно понизить величину рН крови также, как и в случае введения этих средств в плазму. Но если сравнить эти данные друг с другом, можно обнаружить более существенное изменение рН при введении лекарств в кровь по сравнению с введением их в плазму в одинаковых соотношениях. Так, при внесении в плазму и кровь раствора новокаина в соотношении 5:1 величина рН снижается на 0,004 единицы с 7,439 до 7,435, а величина рН крови снижается при этом на 0,011 единиц (с 7,441 до 7,430). При внесении в плазму и кровь раствора лидокаина в соотношении 5:1 величина рН плазмы снижается на 0,007 единиц (с 7,439 до 7,432), а величина рН крови снижается при этом на 0,021 единиц (с 7,441 до 7,420).

Кроме этого, кислотность крови после внесения в нее кислых растворов на протяжении 20 минут наблюдения нормализуется, чего не происходит с кислотностью плазмы, измененной этими же растворами лекарств.

Аналогичные же изменения наблюдаются с осмотичностью плазмы и крови, а именно - смешивание их в равных соотношениях с гипоосмотичным 0,5% раствором новокаина ведет к понижению осмотичности плазмы и крови, но осмотичность крови понижается в большей мере, чем осмотичность плазмы. Однако, затем на протяжении 20 минут наблюдения осмотичность плазмы остается неизменной, а осмотичность крови постепенно нормализуется.

Вслед за этим была исследована динамика щелочности и осмотичности плазмы и крови донора после введения в них 1% водного раствора цефазолина, имеющего рН 6,373 и осмотичность 45 мОсм/л воды.

Оказалось, что гипоосмотичный раствор цефазолина вызывает существенное понижение осмотичности плазмы и крови. Причем, при введении в равных соотношениях более значительные изменения в момент введения он вызывает при введении в кровь, чем в плазму. Однако в течении последующих 20 минут наблюдения осмотичность крови претерпевает изменения в сторону нормализации, а осмотичность плазмы остается неизменной. В частности, при введении в плазму и кровь препарата в соотношении 5:1 осмотичность плазмы снижается до уровня 255±1,14мОсм/л воды (Р<0,05, п=5).

И, наконец, в последней серии экспериментов нами исследована динамика щелочности и осмотичности плазмы и крови донора после

введения in vitro при этих же условиях взаимодействия и в таких же соотношениях растворов дексаметазона, имеющего рН 8,176 и осмотичность 293 мОсм/л воды, и преднизолона, имеющего рН 7,6 и осмотичность 939,6 мОсм/л воды. Из двух щелочных глюкокортикоидов только раствор дексаметазона имеет существенное отличие показателя рН (дексаметазон имеет рН 8,176, а преднизолон имеет рН имеет рН 7,600). Как следует из полученных нами данных, щелочность плазмы и крови способен сместить только дексаметазон. В частности, при смешивании биологических жидкостей с растворами лекарств в соотношении 1:5 показатель рН плазмы повышается с 7,439+0,001 до 7,445 ±0,001 (Р<0,05, п=5) и остается на этом уровне в последующий период времени, а показатель рН крови повышается с 7,44+0,01 до 7,457+0,005 (Р<0,05, п=5) в момент взаимодействия, а через 20 минут достигает значения 7,452+0,003 (Р<0,05, п=5).

Еще более значительные изменения обнаруживаются в осмотичности плазмы и крови, если в них вводится глюкокортикоид, имеющий существенную гиперосмотичность. Таковым в наших исследованиях оказался раствор преднизолона (его осмотичность равна 939,6 мОсм/л воды). Причем, обусловленная преднизолоном гиперосмотичность плазмы сохраняется на протяжении периода исследований на достигнутом уровне. Например, в плазме при введении в нее раствора преднизолона в соотношении 10:1 возникает гиперосмотичность в пределах 347-350 мОсм/л воды и держится на этом уровне 20 минут без изменений. Введение в кровь данного препарата в этих же соотношениях вызывает более значительные изменения ее осмотичности в момент взаимодействия, но затем к 20-й минуте эти изменения уменьшаются. Так при введении в кровь раствора преднизолона в соотношении 10:1 ее осмотичность возрастает с 292,6+0,8 до 359+8,6 мОсм/л воды (Р<0,05, п=5), а к 20-й минуте наблюдения она снижается до уровня 355+1,2 мОсм/л воды (Р<0,05,п=5).

Далее мы исследовали действие различных лекарственных средств на морфологическое состояние клеточных элементов ликвора Ликвор смешивали с указанными растворами лекарственных средств в соотношении 1:1. Взаимодействие продолжалось 3 минуты при 24°С. Ликвор для исследований в этой серии получен пункционно у пациента на 1-й день после кровоизлияния в головной мозг. Наличие кровоизлияния подтверждено клинически, рентгенологически (посредством компьютерной томографии головного мозга и денцитометрического исследования его). Лабораторное исследование качества ликвора показало, что он имел розово-красный цвет, плотность, равную 0,011 г/мл, вязкость, равную 1,15, кислотность, равную рН 7,43, осмотичность, равную 287 мОсм/л воды, белок 1150 мг/л, цитоз 8 х 109(5,3 х 109 лимфоциты, 1,6 х 109 сегменты, 1 х 109 гистиоциты), эритроциты 48,1 х 1012 (выщелоченные 9,62 х

1012). В результате проведенных исследований установлено, что через 3 минуты нахождения порции ликвора в растворе 0,5% новокаина или 0,3 % преднизолона при 24°С в форменных элементах ликвора возникают следующие морфологические изменения. После нахождения ликвора в гипоосмотическом кислом растворе новокаина размер эритроцитов увеличивается с 7,28±1,1 мк до 14,1 ±0,8 мк (Р<0,05, п=5) количество выщелоченных эритроцитов увеличивалось до 19,24 х 1012, а размер лимфоцитов возрастает с 11,8±0,78 до 16,2±1,8 (Р<0,05, п=5) , при этом размер их ядер равнялся соответственно 7,9+0,52 и 10,8± 1,2 (Р>0,05, п= 5). После нахождения в гиперосмотическом растворе преднизолона размер эритроцитов уменьшился с 7,28±1,1 мк до 4,26±0,8 мк (Р<0,05, n=5), a размер лимфоцитов уменьшился с 11,8±0,78 мк до 9,52±1,7 мк (Р<0,05, п=5), при этом размер их ядер составлял соответственно 7,9±0,52 и 6,3±1,1 (Р > 0,05, п = 5).

Выводы

1. Показатели кислотности, осмотичности и удельной электропроводности растворов лекарственных средств, вводимых в ликвор при спиномозговой пункции, отличаются от соответствующих изоуровней ликвора.

2. Растворы лекарственных средств, имеющие показатель рН ниже или выше изоуровня щелочности ликвора, равного 7,4, обладают соответственно закисляющей или защелачивающей способностью, выраженность которой определяется степенью отличия и соотношением взаимодействующих их объемов.

3. Растворы 0,5 % новокаина, 2% лидокаина гидрохлорида, 5% глюкозы обладают относительно низкой удельной электропроводностью и способны снизить удельную электропроводность ликвора при введении в него, а растворы 0,9% натрия хлорида и 0,1% адреналина гидрохлорида имеют электропроводность, равную электропроводности ликвора, поэтому не изменяют ее при введении в ликвор.

4. Растворы 0,5% новокаина, 1% и 2% натриевых солей цефалоспоринов, приготовленных на воде для иньекции или на рстворах 0,25% или 0,5% новокаина, а также растворы 0,5 % и 1 % диоксидина имеют низкую осмотическую активность, не превышающую 150 мОсм/л воды, то есть гипоосмотичны, а растворы преднизолона в концентрации 3 мг/мл фирмы Gedeon Richter (Венгрия) и раствор гидрокортизона в концентрации 10 мг/мл фирмы Гемофарм (Югославия) имеют осмотичность, превышающую изоуровень осмотичности ликвора, то есть гиперосмотичны.

сукцината, 0,05 % и 5% канамицина сульфата, 10 % бензилпенициллина натриевой соли, 0,5 % и 5 % диоксидина и вода для инъекции имеют показатель рН ниже 7,4 и являются поэтому закисляющими.

6. Введение в ликвор, плазму или кровь раствора 0,5 % новокаина, обладающего закисляющей и гипоосмотической активностью, способно вызвать незначительное изменение показателя их щелочности и значительное изменение показателя их осмотичности.

Практические рекомендации

1. Для повышения безопасности и сохранения эффективности пункционно вводимых в ликвор растворов гипо- или гиперосмотичных лекарственных средств их осмотичность следует нормализовать путем введения гипертонического раствора хлорида натрия, либо воды для инъекции соответственно.

2. Процедура пункционного введения в геморрагический ликвор раствора лекарственного средства должна исключать агрессивное физико-химическое взаимодействия порции ликвора внутри шприца с находящимися в нем лекарством. Для этого процедура должна осуществляться не одним, а двумя шприцами. Первый из них необходим только для изъятия ликвора, а второй - для введения раствора лекарственного средства.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Корепанова М.В., Туленков A.M., Коровяков А.П., Кутявина П.Ю., Тихомирова М.Ю. Вероятная роль кислотности растворов лекарственных средств в проявлении их местного действия на кровь //Эфферентные и квантовые методы лечения в медицине: Тезисы докладов Всероссийской конференции хирургов, посвященная 30-летию кафедры госпит. хирургии Мордов. гос. ун-та им. Н.П. Огарева.( Саранск, 17-18 октября 2002 г.)-Саранск: МГУ. 2002-С.47-48.

2. Кутявииа П.Ю., Туленков AM., Уракова НА, Тихомирова М.Ю., Коровяков Л.П., Шумихина Г.В. Хронозависимое изменение состояния форменных элементов и плазмы крови человека при взаимодействии ее с растворами лекарственных средств различной осмотичности и кислотности в условиях гипо -, нормо - и гипертермии // Труды Ижевской государственной медицинской академии.- Ижевск: Экспертиза. - 2002 г. -T.XL.C.48-49.

3. Ураков А.Л., Уракова НА., Коровяков А.П., Туленков А.П., Корепанова М.В, Кутявина П.Ю., Тихомирова М.Ю. Изменение состояния крови при введении в нее плазмозамещающих жидкостей и растворов

иных лекарственных средств // Тюменский медицинский журнал. - 2002.-№2.-С.50-52.

4. Ураков А.Л., Садилова П.Ю., Овчинникова Е.Н., Иванов СВ., Тихомирова М.Ю., Ивонина Е.В. Осмолярность, плотность и кислотность кортикостероидных, антигистаминных и местноанестезирующих средств как показатель их качества и компонент молекулярного механизма воздействия // Аллергология и иммунология. - 2003. — Том 4,- №3.- С. 105-106.

5. Ураков А.Л., Стрелков Н.С., Садилова П.Ю., Иванов СВ., Алхазова Р.Т., Уракова Н.А., Тихомирова М.Ю. Цитологические возможности постмортальной экспертизы прижизненного внутривенного или инсталляционного применения некоторых лекарственных средств // Проблемы экспертизы в медицине.-2003.-№3.- С.29-30.

6. Ураков А.Л., Стрелков Н.С., Холманских Н.В., Тихомирова М.Ю., Уракова Н.А., Стрелкова Т.Н., Пескова М.В. Использование физико-химических показателей качества лекарств в клинико-экспертной оценке степени безопасности инфузионной терапии // Проблемы экспертизы в медицине. - 2003. - №- 4.- С.17-19.

7. Ураков А.Л., Тихомирова М.Ю., Гасников К.В. Физико-химическое состояние ликвора при введении в него растворов антибиотиков, антисептиков, клюкокортикоидов и местных анестетиков.// Состояние и перспективы развития последипломного образования специалистов в здравоохранении. Сборник статей. Ижевск. - 2004. - С. 302-304.

8. Тихомирова М.Ю., Гасников К.В., Любимова Н.Е. Клинические гидродинамические особенности взаимодействия растворов 0,9% натрия хлорида и 0,25% новокаина с биологическими жидкостями на примере ликвора.// Состояние и перспективы развития последипломного образования специалистов в здравоохранении. Сборник статей. Ижевск.-2004.-С.310-311.

1. Стрелков Н.С., Серебрянникова К.Г., Уракова Н.А., Тихомирова М.Ю., Коровяков А.П., Ураков А.Л., Колодкин Д.Е. Способ инфузионного введения растворов лекарственных средств при кровопотерях. Патент РФ №2219958 Cl.// Изобретения. Полезные модели.-2003.- № 36.

2. Стрелков Н.С., Серебрянникова К.Г., Уракова Н.А., Тихомирова М.Ю., Коровяков А.П., Ураков А.Л., Щербакова Н.В. Способ оценки степени безопасности введенных в кровь лекарственных средств // Патент РФ № 2221248 С1. // Изобретения. Полезные модели.-2003.- № 1.

Изобретения

Подписано в печать 25.03.2004 Тираж 100 экз. Заказ №12-2004 Формат 60x90/16

Отпечатано на предприятии "Мединформсервис" 426076, Удмуртская Республика, г.Ижевск, ул.Свободы, 139 Федеральная лицензия на полиграфическую деятельность ПД№18-0079 от 01.02.2001

Ш - > О 0 4

Оглавление диссертации Тихомирова, Мария Юрьевна :: 2004 :: Саранск

ВВЕДЕНИЕ.

1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ УЧАСТИЯ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В РЕАЛИЗАЦИИ ЛОКАЛЬНОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ И ФАРМАКОДИНАМИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В СТРУКТУРАХ ГОЛОВНОГО, СПИННОГО МОЗГА И В

ЛИКВОРЕ

1.1. Водно-солевой, температурный и щелочной гомеостаз в ЦНС и его клиническое значение.

1.2. Локальные изменения осмотичности, щелочности и температуры тканей в этиологии, патогенезе и лечении повреждений ЦНС.

1.3. Влияние различных величин осмотической активности, кислотности щелочности), вязкости, поверхностного натяжения растворов лекарственных средств для инъекций на их внутрижидкостную фармакокинетику и фармакодинамику в коллоидных средах организма.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Методика определения осмолярности ликвора и лекарственных средств.

2.2. Методика определения кислотности (щелочности) ликвора и растворов лекарственных средств.

2.3. Методика определения электропроводности ликвора и растворов лекарственных средств.

2.4. Методика морфологического исследования клеточных элементов ликвора.

2.5. Методика определения объема ликвора у взрослых и детей.

2.6. Статистическая обработка данных.

МАТЕРИАЛЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3. ИЗУЧЕНИЕ НЕКОТОРЫХ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА РАСТВОРОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ВВОДИМЫХ В ЛИКВОР

3.1. Определение перечня вводимых в ликвор растворов лекарственных средств по материалам неврологических, нейрохирургических отделений и республиканской инфекционной больницы.

3.2. Изучение осмотической активности вводимых в ликвор растворов лекарственных средств.

3.3. Определение показателя кислотности (щелочности) растворов лекарственных средств, вводимых в ликвор.

3.4. Определение электропроводности вводимых в ликвор лекарственных средств.

3.5. Исследование температурного режима лекарственных средств, вводимых в ликвор.

4. ИССЛЕДОВАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО ДИАПАЗОНА ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА ЛИКВОР А

4.1. Выяснение диапазона объема ликвора в норме и патологии у взрослых и детей.

4.2. Выяснение клинического диапазона показателей электропроводности, кислотности и осмотичности ликвора у пациентов, перенесших инсульт.

5. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ

ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВ НА СОСТОЯНИЕ ЛИКВОРА IN VITRO

5.1. Выяснение устойчивости показателей щелочности и осмотичности ликвора к медикаментозным воздействиям.

5.2. Выяснение устойчивости показателей щелочности и осмотичности плазмы и крови к медикаментозным воздействиям.

5.3. Исследование действия различных лекарственных средств на морфологическое состояние клеточных элементов ликвора.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Тихомирова, Мария Юрьевна, автореферат

Актуальность работы. Проблема оценки физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств для инъекций и их роли в релизации местного действия на ткани является одной из важнейших задач современной клинической фармакологии (Крылов Ю.Ф. и соавт., 1999; Практическое руководство по регистрации лекарственных средств, 2001; Каркищенко H.H. и соавт., 2001). Необходимость разрешения этой проблемы обусловлена безальтернативной стратегией принципа направленного транспорта лекарственных средств к нужному месту, реализующего местный вид действия и исключающего резорбтивный. С другой стороны, значимость ее объясняется широким арсеналом препаратов разного качества и разнообразием технологий их применения (Астахова A.B., 2000; Арзамасцев Н.П. и соавт., 2002).

Особенно важное значение это имеет в неврологии при введении растворов лекарственных средств непосредственно в ликвор, поскольку местное действие лекарств на белки и клетки ликвора, спинного и головного мозга целиком определяется физико-химическими показателями качества лекарственных средств и условиями их физико-химического взаимодействия с ликвором (Ураков А.Д., 1997). Качественный и количественный состав спиномозговой жидкости и система поддержания их гомеостаза имеют существенное отличие от иных биологических жидкостей организма, что предопределяет возможность наличия иных последствий местного действия лекарств с разными физико-химическими свойствами. Однако особенности местного действия лекарств с различными физико-химическими показателями качества на состояние ликвора остаются недостаточно изученными (Харкевич Д.А., 1999; Машковский М.Д., 2000).

К основным физико-химическим показателям качества лекарственных средств для инъекций можно отнести прозрачность, pH или кислотность (щелочность), осмотичность, вязкость, плотность, наличие механических включений и некоторые другие (Практическое руководство по регистрации лекарственных средств, 2001; Евтушенко Н.С. и соавт., 2002). Наиболее важную роль для физико-химического состояния спиномозговой жидкости могут иметь показатели кислотности (щелочности), осмотической активности и удельной электропроводности (Ураков А.Л. и соавт., 2002).

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи исследования:

Основные положения, выносимые на защиту:

Номер государственной регистрации: 01.2.00015987

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, имеются 2 патента на изобретения.

Объем и структура диссертации.

Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние некоторых физико-химических показателей качества лекарств на их фармакодинамику при введении в ликвор"

5. ВЫВОДЫ.

2. Растворы лекарственных средств, имеющие показатель pH ниже или выше изоуровня щелочности ликвора, равного 7,4, обладают соответственно закисляющей или защелачивающей способностью, выраженность которой определяется степенью отличия и соотношением взаимодействующих их объемов.

5. Растворы 0,9 % натрия хлорида, 5 % глюкозы, 0,5 % новокаина, 2% лидокаина гидрохлорида, 1 % и 10 % натриевых солей цефалоспоринов, 1 % гентамицина сульфата, 1 % и 10 % левомицетина сукцината, 0,05 % и 5% канамицина сульфата, 10 % бензилпенициллина натриевой соли, 0,5 % и 5 % диоксидина и вода для иньекции имеют показатель pH ниже 7,4 и являются поэтому закисляющими.

6. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Процедура пункционного введения в геморрагический ликвор раствора лекарственного средства должна исключать агрессивное физико-химическое взаимодействия порции ликвора внутри шприца с находящимися в нем лекарством. Для этого процедура должна осуществляться не одним, а двумя шприцами. Первый из них необходим только для изъятия ликвора, а второй — для введения раствора лекарственного средства.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Тихомирова, Мария Юрьевна

1. Адамович Г.А. Влияние инфузионной терапии на осмотический гомеостаз при хирургических заболеваниях легких и сердца: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Саратов, 1987. - 17 с.

2. Адо А.Д. Патологическая физиология /Адо А.Д., Новицкий В.В.// -Томск: Изд-во ТГУ, 1994. 466 с.

3. Азизов И.К. Анализ и контроль качества лекарственных веществ с использованием спектральных методов анализа в видимой области спектра: Автореф. дисс. . докт. фарм. наук М., 1993. - 222 с.

4. Акатов И.В. Коррекция коллоидно-осмотического давления и водных секторов у больных с травмавтическим шоком: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М, 1991.-26 с.

5. Акимов Г.А. Клинико морфологические особенности сложных инсультов И Невропатол. и психиатр. - 1989. - № 7. - С. 88-92.

6. Алагова З.С. Трансфузионная терапия при тяжелых механических повреждениях /Алагова 3. С., Тимофеев В.В.// Вестник хирургии. 1970. - № 6.-С. 126.

7. Александров В.Я. Клетки, макромолекулы и температура. Л.: Наука. — 1975. - 328 с.

8. Александров Г.В. Автоматический цифровой осмометр АМКА 1Ц-01. /Александров Г.В., Вильнер Г.А., Закревская А.Л.// Медицинская техника. — 1980,-№2.-С. 13-16.

9. Антипов А.Б. Осмотическое состояние и его значение в практической анестезиологии и реаниматологии/А.Б. Антипов, С.А. Маркин, С.Ю. Залетов, А.Э. Маневич// Анестезиология и реаниматология. 1980. - № 3. - С. 6-11.

10. П.Арзамасцев А.П. Анализ номенклатуры лекарственных средств, зарегистрированных МЗ РФ и разрешенных к медицинскому применению

11. Арзамасцев А. П., Багирова B.JL, Самылина И.А. // Человек и лекарство: IX Российский национальный конгресс. М., 2002. - 832 с.

12. Арокина Н.К. Холод овой паралич дыхательного центра и восстановление его функций у гомойотермного организма без отогревания /Арокина Н.К., Иванов К.П., Волкова М.Ф.// Докл. РАН.- 1999.- Т.364.- №3.-С.560.

13. Арушанян Э.Б. Хронофармакология. Ставрополь. Изд-во: СГМА, 2000. - 422 с.

14. Астахова А. В. Лекарственные препараты: повышение внутриглазного давления и другие офтальмологические осложнения // Безопасность лекарств. Экспресс- информация. 2002. №1.-С. 5.

15. Афанасьева Р.Ф. Холодовой стресс и его профилактика /Афанасьева Р.Ф., Бурмистрова О.В.// Медицина труда и промышленная экология.-2001.-№8.- С.10-15.

16. Бакай Л. Отек мозга. Москва, 1969. - 184с.

17. Бакулин B.C. Критерии регламентации величины тепловой нагрузки при использовании сауны /Бакулин B.C., Макаров В.И. // Физиология человека. -1999. Е.25.- №6. -С.118.

18. Балаболкин М. И. Эндокринология. — М.: Медицина, 1989. 287 с.

19. Балткайс Я.Я. Взаимодействие лекарственных веществ (фармакотерапевтические аспекты). /Балткайс Я. Я., Фатеев В.А.// М.: Медицина, 1991. - 304 с.

20. Безух М.С. Особенности клиники и лечения черепно мозговой травмы у детей в остром периоде // Межобластная научно-практическая конференция нейрохирургов и травматологов. — Горький, 1967. - С. 37-38.

21. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия /Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К.// М.: "Универсум Паблишинг", 1997.- 532с.

22. Большая Российская энциклопедия лекарственных средств: в 2-х т. Том 1 / председатель редколлегии Ю.Л.Шевченко. М.: Ремедиум, 2001. -354с.

23. Большая Российская энциклопедия лекарственных средств: в 2-х т. Том 2 / председатель редколлегии Ю.Л.Шевченко. М.: Ремедиум, 2001. -821с.

24. Бондарева Л.В. Мониторинг качества лекарственных средств, находящихся в обороте на региональном фармацевтическом рынке. /Бондарева Л. В., Шаповалов В.В., Шаповалова В.А. // Человек и лекарство: IX Российский национальный конгресс. М., 2002. - 832 с.

25. Борзунов Е. Е. Осмолярность и несовместимость некоторых растворов для инъекций /Борзунов Е. Е., Корынюк Е.К., Шумило Т.В.// Врачебное дело. 1990.-№ 11.-С. 98-99.

26. Бруххаузен Ф.Фон Фармакотерапия. Клиническая фармакология /Бруххаузен Ф.Фон, Вельхенер X., Гробекер X. и др.: Практическое руководство / Под ред. Г. Фюльграффа, Д. Пальма // Пер. с нем. Г.И. Шаранды и др. Минск, Беларусь, 1996.-689 с.

27. Быков В.Л. Цитологии и общая гистология (функциональная морфология клеток и тканей человека).- СПб.: СОТИС, 1999. 243с.

28. Варазашвили М.Н. Некоторые причины и нарушения микроциркуляции в головном мозге в процессе развития отека. // Ишемия и отек головного мозга. Мат. 4-го раб. совещ. Тбилиси, 1986. - С. 10-11.

29. Василевский A.M. Осмолярность растворов, преимущественно для инфузионной терапии/ А. М. Василевский, А. М. Ладыгин// Воен. мед. жур. -1991. -№11.-С. 51.

30. Великанова А.К. Некоторые стороны механизма восприятия осмотического раздражения. // Тезисы докладов 2 научной конференция по водно-солевому обмену и функции почек, посвящ. Памяти А.Г. Гинецинского, (октябрь 1966). Новосибирск, 1966. С.37-38.

31. Верещагин Н.В. Нейронаука и клиническая ангионеврология: проблемы гетерогенности ишемических поражений мозга.// Вестник РАМН. -1993.-№7.-С. 40-42.

32. Верстакова О.Л. Токсикологическая экспертиза фармакологических средств // Человек и лекарство: IX Российский национальный конгресс. М., 2002.-832 с.

33. Виберс Д.О. Руководство по цереброваскулярным заболеваниям. /Виберс Д.О., Фейгин В.Л., Браун Р.Д. //-Москва, 1999. 671с.

34. Виленский Б.С. Инсульт. С-Пб: Медицинское информационное агентство, 1995.-288 с.

35. Витер В.И. Варианты танатогенеза при острой алкогольной интоксикации/В.И. Витер, А. В. Пермяков, Э. С. Наумов, Е. Ю. Наумова// Актуальн. аспекты суд. медицины. 1999 г. - № 5. - С.128-133.

36. Витер В.И. Вопросы экспертизы фальсифицированных лекарственных средств в судебной медицине и фармации // Проблемы экспертизы в медицине. 2003. - №3. - с. 29-30.

37. Воробьева Т.В. Современный уровень требований к инъекционным лекарственным формам /Воробьева Т. В., Михайлова Т.С. // Фармация. -1986. № 2. - С.70-74.

38. Вудли М. Терапевтический справочник Вашингтонского университета. /Вудли М, Уэлан А. // М.:Медицина, 1995. - 831 с.

39. Гаевый М. Д. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии./ Гаевый М. Д., Галенко-Ярошевский П.Р., Петров В.И. и др. // Волгоград. — 1996.-451 с.

40. Гельман В.Я. Медицинская информатика (Практикум). 2-е изд. - С-Петербург: Питер, 2002. - 468 с.

41. Генис Р. Биомембраны: Молекулярная структура и функции: Пер с англ.-М.: Мир, 1997. 624с., ил.

42. Германова H.H. Влияние урегита, гипотеазида и фуросемида на коагулирующую и фибринолитическую активность венозной крови и тканевых факторов почек в эксперименте на животных.// Фармакологическая регуляция функции почек. Куйбышев, 1981. - С. 57-63.

43. Гинецинский А.Г. Физиологические механизмы водно-солевого равновесия.//- Москва Ленинград, 1964. - 427с.

44. Государственная Фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1989.- 400 е., ил.

45. Государственная Фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа/ МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - 336 с.

46. Государственная Фармакопея СССР: Вып: 2/ МЗ СССР. М.: Медицина, 1989. - 664 с.• 53. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2001 году. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 120 с.

47. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Удмуртской Республики в 2001 году. Ижевск: Изд. РМЦИС МЗ УР, 2002. - 239 с.

48. Государственный реестр лекарственных средств. T.I. VII ежегодное периодическое издание. - Москва, 2002. - 1300 с.

49. Государственный реестр лекарственных средств. Т.2. Типовые клинико-фармакологические статьи. Официальное издание. М.: ООО "Культурная инициатива".-2000.- 749с.

50. Государственный реестр лекарственных средств. Том 1. Официальное издание (по состоянию на 31 марта 2001 г.). М.: фонд фармацевтической информации.-2001.- 1279 с.

51. Граковская Л.К. Значение правил GMP для развития фармацевтической промышленности России/ Л. К. Граковская, С. В. Шилова, С. М. Пузакова, Г. Л. Мотина// Технология чистоты. 1993. - № 2. - С. 1214.

52. Грэхам-Смит Д.Г. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. /Грэхам — Смит Д. Г., Аронсон Дж.К.// -М.: Медицина-2000. 744 с.

53. Данилов Р.К. Руководство по гистологии/ Под ред. Р. К. Данилова, В. Л. Быкова.// С-Пб.: СпецЛит, 2001. - Том I. - 495 с.

54. Долина O.A. Анестезиология и реаниматология: Учебное пособие.-М.: Медицина, 1998.-544с.

55. Евтушенко Н.С. Экспертная оценка лекарственных средств по результатам государственного контроля /Евтушенко Н. С., Лутцева А.И., Трнус Н.В.// Человек и лекарство: IX Российский национальный конгресс. -М., 2002. 832 с.

56. Жизневский Я.А. Основы инфузионной терапии Минск:, 1994. — 288с.

57. Иванов К.П. Можно ли восстановить функции нервной системы млекопитающих при глубоком охлаждении без отогревания?// Успехи физиологич. наук.-1999.-Т.30.-№1. С.73.

58. Иванов К.П. Проблема восстановления физиологических функций у человека при глубокой эксидентальной гипотермии (к вопросу о пределах физиологической адаптации). // Физиология человека.- 2002.-№3. С.123-130.

59. Игнатов Ю.Д. Значение научных идей В.В.Закусова для современной экспериментальной и клинической фармакологии.// Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2003.- №2. С.69-71.

60. Каркищенко H.H. Фармакокинетика/ H.H. Каркищенко, В.В. Хоронько, С. А. Сергеева, В. Н. Каркищенко//. Ростов н/Д.: Феникс, 2001. — 384 с.

61. Каркищенко H.H. Фармакологические основы терапии: Рук-во и справочник для врачей и студентов. — М.: IMP Медицина, 1996. — 560 с.

62. Кассиль В.Л. Руководство по интенсивной терапии (в клинике внутренних болезней). /Кассиль В. Л., Руда М. Я.// — М.: Медицина, 1976. — 224 с.

63. Касумова К.В. Разработка методик анализа лекарств в лекарственных формах/К.В. Касумова, В. Д. Урибе-Эчевария, Л. И. Коваленко и др.// Актуальные проблемы современной фармации: Сб. научн. трудов. — М, 1986. -С. 46-49.

64. Катсунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология: в 2-х томах. Пер. с англ. - М. - СПб: Бином - Невский Диалект, 1998. - Т. 1 - 612 е.; Т.2. - 670 с.

65. Кирсанов В.И. Установка для определения концентрации осмотически активных веществ в биологических жидкостях. /Кирсанов В.И., Монин Ю.Г., Соколова М.М. // Физиологический журнал СССР. 1976. - T.XII, № 10. - С. 1546-1548.

66. Козинец Г.И. Практическая трансфузиология /Козинец Г.И., Бирюкова J1.C., Горбунова H.A. и др.// М.: Изд-во "Триада - X", 1997. - 435 с.

67. Козлов С.Н. Пенициллины. Часть I. Природные и полусинтетические пенициллины /Козлов С.Н., Страчунский J1.C.// Химическая антимикробная химиотерапия 2000, №1, том 2, с.32-38.

68. Коллинз Р.Д. Диагностика нервных болезней.-Пер. с англ. М.: Медицина, 1986. - 240 с.

69. Конникова A.C. Изменение обмена веществ при глубокой гипотермии /Конникова A.C., Харнас С.Ш., Бабская Д.Е. и др. // Экспериментальная хирургия. -1962. №2.- С.58-62.

70. Контакевич М.М. Инфузионно-трансфузионная терапия при ортопедических операциях у детей/ М.М. Контакевич, В.Ф. Живило, Е.А. Казиахмедов, Ю.В. Горбачевский и др.// Вестник службы крови России. -2000.-№3.-С. 21-25.

71. Копаева В. Г. Глазные болезни: учебник. — М.: Медицина, 2000. — 560 с.

72. Коровяков А.П. Физико-химические резервы в оптимизации гемостаза / Коровяков А.П., Стрелков Н.С., Уракова H.A. и др. // Нижегородский медицинский журнал. 2003. - №2. - С. 59-61.

73. Корячкин В. А. Интенсивная терапия угрожающих состояний/ В.А. Корячкин, В.И. Страшнов// С-Пб: Санкт-Петербургское медицинское издательство, 2002. — 288 с.

74. Костюченко А. JI. Угрожающие жизни состояния в практике врача первого контакта: Справочник С-Пб: Специальная литература, 1999. - 248 с.

75. Кочетыгов Н.И. Кровезаменители при кровопотере и шоке — Ленинград, 1984.-211с.

76. Кочетыгов Н.И. Патофизиологические основы инфузионно-трансфузионной терапии при кровопотере и шоке // Сборник научных трудов: Ленинградский НИИ гематологии и переливания крови, 1988. С. 66-70.

77. Краснюк И. И. Изучение вариативности ионного состава и коллегативных свойств некоторых инфузионных растворов // Биомедицинские технологии: Труды научно-исследовательского центра биомедицинских технологий ВИЛАР, Вып. М.,1998. С. 87-88.

78. Краснюк И. И. Изучение осмотической активности и однородности инфузионных растворов // Российская фармация от национализации к приватизации: развитие по спирали: Материалы Международной конференции. М., 1999. - С. 97.

79. Краснюк И. И. Изучение осмотической концентрации некоторых инфузионных растворов II Человек и лекарство: VI Российский национальный конгресс. М., 1999. - С. 425.

80. Краснюк И. И. Определение неорганических ионов в инфузионных растворах с помощью ионоселективных электродов // Человек и лекарство: VI Российский национальный конгресс. — М., 1999. С. 425-426.

81. Краснюк И. И. Оценка однородности и осмотической активности инфузионных растворов различного состава/ И. И. Краснюк, В. А. Попков, В,. Ю. Решетняк и др.// Человек и лекарство: VI Российский национальный конгресс. М., 1999. - С. 654.

82. Краснюк И. И. Стандартизация и совершенствование методов контроля технологического процесса инфузионных лекарственных препаратов на основе осмотических характеристик: Автореф. дис. . докт. мед. наук.— М, 1999.-46 с.

83. Крылов Ю.Ф. Фармакология: учебник /Крылов Ю. Ф., Бобырев В.М. // М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999.-352 с.

84. Кукес В.Г. Взаимодействие лекарственных средств / Кукес В.Г., Рудаков А.Г. // Клиническая медицина. 1984.- № 6.- С. 9-16.

85. Кукес В.Г. Клиническая фармакология: Учебник // Научн. Ред. А. 3. Байгурина. 2 изд. перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. - 528 с.

86. Курапова B.C. Интенсивная терапия гипоосмолярного синдрома /Курапова В. С., Маркин С.А.// Анестезиология и реаниматология. 1984. -№4.-С. 73-79.

87. Курпешев O.K. Возможности и перспективы использования гипертермии в медицине // Клиническая медицина.-1996.- №1.-С. 14-16.

88. Лазаревич А. В. Коррекция осмотического гомеостаза у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой: Автореф. дис. . канд. мед. наук . М., 1998.-25 с.

89. Лобзин Ю.В. Антибиотикотерапия острого бактериального менингита. /Лобзин Ю.В., Пилиппенко В.В., Алексеев A.M.// Клиническая антимикробная химиотерапия. — 2000, №1, том 2, С. 11-15.

90. Лоуренс Д.Р. Клиническая фармакология. /Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н.// в 2-х т. Т.2: пер. с англ. М.: Медицина, 1993. - 672 с.

91. Лучкевич B.C. Непараметрические критерии статистики в медицинских исследованиях. /Лучкевич B.C., Маймулов В.Г., Нечаев E.H.// -СПб.: Высшая школа 1996 - С.30-32.

92. Лыткин М. И. Клиническое применение осмометрии /Лыткин М. И., Костин Э.Д., Адамович Г.А. // Вестник хирургии. 1985. - № 4. - С. 130-135.

93. Максимов Ю.Н. Плазмозамещающие растворы /Максимов Ю.Н., Аркадьев ВТ.// Журнал практического врача. — 1996. № 4. — С. 26-29.

94. Маневич А. 3. Значение изучения коллоидно — осмотического давления в хирургии и интенсивной терапии (обзор литературы)/ А. 3. Маневич, С. А. Маркин, С. Ю. Залетов и др.// Хирургия. 1981. - № 7. - С. 104-108.

95. Маневич А. 3. Сравнительная оценка расчетных методов определения осмолярности крови/ А.З. Маневич, С.А. Маркин, А.Б. Антипов и др.// Анестезиология и реаниматология. 1978. - № 3. - С. 72-76.

96. Маневич А.З. Значение коллоидно-осмотического давления для клинической анестезиологии и реаниматологии /Маневич А.З., Залетов С.Ю., Маневич A.A. // Анестезиология и реаниматология. — 1981. №3. -С.63-67.

97. Маркин A.C. Нарушения осмотического состояния крови и их коррекция: Методические рекомендации /Маркин A.C., Маневич A.A., Сировский Э.Б. //. — Москва, 1982. 19 с.

98. Маркова И.В. Фармакология: Учебник для студентов педиатрических факультетов мед-ких институтов /Маркова И.В., Неженцев М.В.//. С-Пб.: СОТИС, 1997. - 472 с.

99. Мартынов Ю. С. Поражения нервной системы при заболеваниях внутренних органов // Болезни нервной системы. М.: Медицина, 1982. - Т. 2. - С. 246-274.

100. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2 т.- М.: ООО "Издательство Новая волна", 2000.- Т.1.- 540 е.; Т.2.- 608 с.

101. Машковский М.Д. Лекарственные средства. T.I. Д. Изд. 13-е. -Харьков:-Торсинг, 1998.-560 с.

102. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.2.- Изд. 13-е. -Харьков: Торсинг, 1998.-592 с.

103. Мирзоева С.М. Глицерин как дегидратирующее средство при мозговых инсультах.// Матер. 19-й научн. конф. Тадж мед. ин-та. 4.2. — Душанбе, 1970.-С.202-204.

104. Мисюк Н.С. О влиянии глицерина, маннита и лазикса на ликворное давление в остром периоде мозгового инсульта. /Мисюк Н.С., Кургаев В.И.// Журн. Невропатологии и психиатрии им. Корсакова. 1981. - Т.81, - вып.8. -С.1149-1152.

105. Михайленко A.A. Отек набухание головного мозга при коматозных состояниях у инфекционных больных. /Михайленко A.A., Покровский В.И. // -Москва, 1997.-352с.

106. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология: Учебник для студ. пед. и леч. ф-в в мед. Вузах. :"Фолиант" СПб, 1998,496 с.

107. Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии Руководство для врачей.- СПб.: Фолиант. - 2001.-736 с.

108. Михайлов И.Б. Основы рациональной фармакотерапии- С-Пб.: -Фолиант. 1989. - 480 с.

109. Михайлов И.Б. Основы рациональной фармакотерапии.-СПб.:Фолиант, 1999. 480 с.

110. Мищук В.И. Кажущаяся вязкость крови здоровых людей и больных некоторыми тяжелыми эндогенными и экзогенными интоксикациями.// Биомеханика кровообращения, дыхания и биологических тканей. — Рига, 1981. -С.23-27.

111. Мокеев И. Н. Инфузионно — трансфузионная терапия: Справочник-М.: Издательство Мокеева, 1998. 232 с.

112. Молдавер Б.Л. Изучение осмоляльности стерильных растворов /Молдавер Б.Л., Марьянчик И.В., Балаклав Н.А.// Человек и лекарство: IX Российский национальный конгресс. М., 2002. — 832 с.

113. Молекулярная биология клетки: в 3-х т./Альбертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рэффл М. и др.// 2-е изд., перераб., и доп. Т. 1. Пер. с англ. М.: Мир, 1994.-517с.

114. Мчедлишвили Г.И. Активная дегидрадация ткани мозга как компенсаторное явление при развитии отека. /Мчедлишвили Г.И., Моссаковский М., Янущевский С.// Журн. Вопросы нейрохирургии им. Бурденко. 1981.-№2.-С.33-36.

115. Мчедлишвили Г.И. Ишемический отек головного мозга //Отек головного мозга. Рассмотрение патофизиологических механизмов на основесистемного подхода на 5-м Тбилисском симпозиуме по мозговому кровообращению. Тбилиси, 1986. - С. 149-151.

116. Мчедлишвили Г.И. О патогенезе постишмичесого отека головного мозга. // Анестезиология и реаниматология. 1980. № 2. - С.47-49.

117. Мчедлишвили Г.И. О патофизиологических механихмах развития отека головного мозга./ Мчедлишвили Г.И., Моссаковский М.// Журн. Вопросы нейрохирургии им. Бурденко. 1980. - №4. - С.46-49.

118. Мчедлишвили Г.И. Факторы, определяющие переход избыточного количества воды через гемато-энцефалическй барьер при развитии отека головного мозга. // Гисто-гематические барьеры и нейрогуморальная регуляция. Москва, 1981. - С. 166-171.

119. Неговский В.А. Некоторые методы профилактики постреанимационных нарушений функции мозга/ В.А. Неговский, A.B. Волков, C.B. Толова и др.// Анестезиология и реаниматология. 1979. - № 5. -С. 39-42.

120. Ормантаев К. С. Тяжелая черепно мозговая травма у детей - Л.: Медицина, 1982. - 288 с.

121. Поликар А. Молекулярная цитология мембран животной клетки и ее микроокружение.-Новосибирск: "Наука", 1975. — 184с.

122. Попов В.А. Изучение осмотических характеристик инфузионных растворов и глазных капель / В.А. Попов, В.Ю. Решетняк, Ю.К. Медведенко, И.Н. Горюнова // Фармация. 1991. - № 6 - С.70 - 72.

123. Потрашкова И.В. Осмолярность показатель качества инфузионных растворов/ И.В. Потрашкова, Т. Н. Боковикова, И. И. Краснюк и др.// Человек и лекарство: VI Российский национальный конгресс. — М., 1999. - С. 460.

124. Практическое руководство по разработке и внедрению формулярной системы в лечебных учреждениях/ Проект "Рациональный фармацевтический менеджмент в России" Арлингтон, Вирджиния / Москва, Россия, 1997.

125. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Издание 6. М.:РЛС- 2000.- 1999.- 1070 с.

126. Рудницки С. Церебральная кома /Рудницки С., Дыдушиньски А., Борковски П.// Интенсивная терапевтическая помощь; Под ред. Д. Александрова. М.,1975. - С. 285-296.

127. Рут Г. Кислотно-щелочное состояние и электролитный баланс: Пер с англ.- М., 1978.- 118с.

128. Рябов Г. А. Синдромы критических состояний —М.: Медицина, 1994. -368 с.

129. Рязанцева Т.П. Экспериментально-клиническое исследование влияния кристаллоидных и коллоидных плазмозамещающих жидкостей на осмолярность плазмы при гипо-, нормо- и гиперосмолярных состояниях: Автореф. дис. канд. мед. наук.- Саранск, 2003.-24 с.

130. Саттыбаева Р. К. Влияние осмотических раздражителей на системную и региональную гемодинамику (экспериментальное исследование): Автореф. дис. канд. мед. наук. Алма-Ата, 1988. - 156 с.

131. Сененко А. Н. Некоторые вопросы клиники и лечения коматозных состояний // Военно медицинский журнал, 1976. - № 5. - С. 30-35.

132. Сергеев П.В. Очерки биохимической фармакологии. /Сергеев П.В., Галенко-Ярошевский П.А., Шимановский Н.Л.//. М.: РЦ "Фармединфо", 1996.-384с.

133. Сергеев П.В. Рецепторы физиологически активных веществ /Сергеев П.В., Шимановский Н.Л.// М.: Медицина, 1987. - 400с., ил.

134. Середенин С.Б. Генетико-биохимическое развитие проблемы индивидуальной чувствительности к лекарственным средствам /Середенин С.Б., Вальдман Е.А.// Экспериментальная и клиническая фармакология. -2003. -т.66. -№2,- С.57-59.

135. Соловьев В. H. Фармакокинетика.-М.: Медицина, 1980. 423 с.

136. Солонина A.B. О регламентации процедуры изъятия из обращения фальсифицированных лекарственных средств в субъектах РФ/ A.B. Солонина, Г. И. Олешко, Е. В. Шумиловских и др.// Человек и лекарство: IX Российский национальный конгресс. — М., 2002. 832 с.

137. Справочник ВИДАЛЬ Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2002. - 1504с.

138. Ставицкая Т. В. Особенности фармакокинетики препаратов, применяемых для лечения заболеваний глаз // Глаз. 2003. - № 2. - С. 22 -24.

139. Страчунский Л. С. Пенициллины. Часть. II. Ингибиторозащищенные и комбинированные пенициллины /Страчунский Л.С., Козлов С.Н.// Клиническая антимикробная химиотерапия. 2000. - №2, том 2. - С. 67-70.

140. Страчунский Л.С. Антибактериальная терапия. /Страчунский Л. С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н.// Практическое руководство. М.; 2002, 191 с.

141. Страчунский Л.С. Клиническое значение и антибактериальная терапия острых циститов. /Страчунский Л.С., Рафальский В.В.// Клиническая антимикробная химиотерапия. 1999. - №3, том 1. - С. 84-90.

142. Стрелков Н. С. Способ инфузионного введения лекарственных средств больным сахарным диабетом/ Н.С. Стрелков, А. Л. Ураков, А. П. Коровяков и др.// Изобретения. Полезные модели. 2003. - № 9. - с. 312.

143. Теппермен Дж. Физиология обмена веществ и эндокринной системы /Теппермен Дж., Теппермен Х.//Пер. с англ.- М.: Мир.- 1989. 648 е., 653 с.

144. Терехов Н. Т. Переливание крови и кровезаменителей. К.: Здоров'я, 1979.-168 с.

145. Тимофеев И. В. Патология лечения. Руководство для врачей. С-Пб.: Северо-запад, 1999. - 656 с.

146. Ураков А. Л. Как действуют лекарства внутри нас. Самоучитель по фармакологии. Ижевск: Удмуртия, 1995. - 432 с.

147. Ураков А. Л. Основы клинической фармакологии. — Ижевск: Ижевский полиграфкомбинат, 1997. 164 с.

148. Ураков А.Л. Изменение состояния крови при введении в нее плазмозамещающих жидкостей и растворов иных лекарственных средств. /Ураков А.Л., Уракова H.A., Коровяков А.П.// Тюменский медицинский журнал. 2002. - №2. - С. 50-52.

149. Ураков А.Л. Медицинская фармакология и основы медицинской термофармакологии.// Труды Ижевской государственной медицинской академии. Ижевск, 1998. - T.XXXVI. - С.59-63.

150. Ураков А.Л. Основы клинической фармакологии.- Ижевск: Ижевский полиграфкомбинат, 1997.-164с.

151. Ураков А.Л. Пути фармакологической регуляции метаболизма ишемизированного миокарда и тонус сосудов: Дисс. докт мед. наук.- Казань. -1992.-369с.

152. Ураков А.Л. Рецепт на температуру. Ижевск: Удмуртия, 1988. - 80 с.

153. Ураков А.Л. Рецепт на температуру.- Наука и жизнь. 1989.-№9.-С39-42.

154. Фармакология водно-солевого обмена: 4-я всероссийская научная конфер.: Тез. докл./I I Редкол.: Г.Д. Аникин (отв. Ред.) и др., Чебоксары: Изд-во Чувашского университета, 1993.-136 с.

155. Фармакотерапия. Клиническая фармакология: Практическое руководство/ Ф. Фон Бруххаузен, X. Вельхенер, X. Гробекер; Под ред. Г.Фюльграффа, Д. Пальма; Пер. с нем. Г. И. Шаранды и др./ — Минск: Беларусь, 1996.- 689 с.

156. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система): Выпуск III. M.: ЭХО, 2002. -936с.

157. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система): Выпуск IV. М.: ЭХО, 2003. -928с.

158. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система): Выпуск 1. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000. - 975 с.

159. Физиология человека /Бабский Е.Б., Зубков A.A., Косецкий Г.И., Ходоров Б.И. и др.// М.: Медицина, 1966. - 654 с.

160. Физическая энциклопедия /Гл. ред. A.M. Прохоров Ред. кол. Д.М. Алексеев, A.M. Балдин, A.M. Бонч-Бруевич и др.// М.:Болыпая Российская энциклопедия. Т.З, 1992. - 672с.

161. Физический энциклопедический словарь / Гл.ред. A.M. Прохоров. Ред. кол. Д.М. Алексеев, A.M. Бонч-Бруевич и др.// -М.: Советская энциклопедия, 1984. 944 с.

162. Филатов А.Н. Кровезаменители — Медицина, 1975.-197с.

163. Фролов Б.А. Физиология и патология кислотно-основного состояния. -Москва, 1998, 260с.

164. ФС 42-2620-97 "Вода для инъекций".

165. Хавинсон В.Х. Применение пептидных биорегуляторов в офтальмологии /Хавинсон В.Х., Трофимова С.В. // Вестник офтальмологии. -1999.-42 с.

166. Харкевич Д. А. Фармакология: Учебник.// 6-ое изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. - 661 с.

167. Цветанова Е. М. Ликворология.-К.: Здоров'я, 1986.

168. Чекман И. С. Осложнения фармакотерапии— К.: Здоров'я, 1980. — 235с.

169. Чурюканов В.В. Нейрохимический анализ и фармакологическая регуляция кортикофугальных механизмов контроля ноцицептивных сигналов в афферентных путях.// Экспериментальная и клиническая фармакология.-2003.-№2.- С.24-31.

170. Albright A.L. Effects of osmotic and oncotic on CT-brain density and intstracranial pressur /Albright A.L., latchaw R.E. // Acta Neurochir. 1985. -vol.78.-P.l 19-122.

171. Appel P. L. Evaluation of fluid therapy in adult respiratory distress syndrome /Appel P. L., Shoemaker W.C. // Crit. Care Med. 1981. -V. 9. - P. 862 -869.

172. Arturson G. Fluid therapy in shock /Arturson G., Thoren L. // World J. Surg. 1983. - Vol.7. - P.573-580.

173. Baethman A. Biochemical aspects of cerebral edema /А. Baethman, W. Oettinger, W. Rothenfusser et al. // Pathophysiology of cerebral energy metabolism. New York-London, 1977. -P.186-209.

174. Baethman A. Corticosteroid effects on cerebral blood flow and metabolism: a potencial mechanism in brain edema / A. Baethman, W. Oettinger, L. Chaussy et al.//Acta Neurol. Scand. 1979.-Vol.60. - Suppl.72-P.371-372.

175. Baethman A. Metabolic effects of corticosteroids in central nervous tissue / A. Baethman, W. Oettinger, K. Moritake et al. // Treatment of cerebral edema. -Berlin-Heidelberg-New York, 1982. P.24-30.

176. Baethman A. Pathophysiological and patochemical aspects of cerebral edema//Neurosurg. Rev. 1978.- Vol.1. -P.85-100.

177. Barber G. Physiological chemistry of the eye/ G. Barber, N. Winston// Arch. Ophthal.- 1974.-V. 91.-P. 141-159.

178. Bauer B.B. Dexamethasone as treatment in cerebro-vascular disease. 2.A controlled study in acute cerebral infarction /Bauer B.B. Teller H. // Stroke. -1973.-Vol.4.-P.547-555.

179. Bevan D. R. Osmometry 1. Terminology and principles of measurment.-Anaestesia. 1978. - V. 33. - D. 794-800.

180. Bevan D. R. Osmometry 2. Osmoregylation.- Anaestesia. 1978. -V.33. -D. 801 -808.

181. Bevan D. R. Osmometry 3. Clinical applications.- Anaestesia. 1978. -V.33.-D. 809-814.

182. Bito L. Z. The ocular and cerebrospinal fluids/ Bito L. Z., Davson H. Fenstermacher (eds.)//. New York, Academic Press, 1977.

183. Brook I. Medical management of acute bacterial sinusitis / Brook I., Gooch W.M., Jenkins S.G. ets. //Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 2000. - Vol.109. -P.2-20.

184. Bruce D. A. Resuscitation from coma due to head injury/ D. A. Bruce, T. A. Gennarelli, T. W. Langfitt// Crit. Care Med. 1978. - V. 6. - P. 254.

185. Burger M. Uber Osmotherapie // Ther. Gegenw. 1925. - Vol.27. - 2730, 72-75.

186. Cantore G. Oral glycerol for the reduction of intracranial pressure / Cantore G., Guidetti B., Virno M.//Neurosurgery. 1964. - Vol.21. - P.278-283.

187. Choi P. T. Crystalloids vs. colloid in fluid resuscitation: A systematic review/ Choi P. T., Yip G., Quinonez L.G. et al.// Crit. Care Med. 1999. - V. 27. -P. 200-210.

188. Current good manufacturing practice in manufacturing, processing, packing or holding of drugs. Current good manufacturing practice pharmaceutical.-Code of Federal Regulations. Washington, 1992. - V. 21. - Part 210, 211. - D. 81-100.

189. Dodge C. Crystalloid and colloid therapy/ C. Dodge, D. D. Glass// Semin Anesth. 1982. - V. 1.-P. 293-301.

190. Dubick M. A. Dose response effects of hypertonic saline and dextran on cardiovascular responses and plasma volume expansion in sheep/ M. A. Dubick, J. M. Davis, T. Myers et al./ Shock. 1995. - V. 3. - D. 137-144.

191. Ducey J.P. Cerebral electrophysiologic effects of resuscitation with hypertonic saline-dextran after hemorrhage/ Ducey J.P., Lamiell J.M., Gueller G.E.//Crit Care Med 1990; 18:744-749

192. Dugue B. Adaptation related to cytokines in man: effects of regular swimming in ice-cold water /Dugue B., Leppanen E. // Clin. Physiol. 2000. V.20. •2.P.144.

193. Eiwyn D. H. Nutritional aspects of body water dislocations in postoperative and depleted patients/ D. H. Eiwyn, C. W. Bryan Broun, L. Quigley et al.// Ann. Surg. - 1975. - V. 382. - P. 76 - 82.

194. Feig P. U. Hypernatriemia and hypertonic syndrom.// Med. Clin. N. Amer. -1981.-V. 65. P. 271.

195. Ferguson B.J. A study of the effect of nasal steroid sprays in perennial allergic rhinitis patients with rhinitis medicamentosa /Ferguson B.J., Paramaesvaran S., Rubinstein E. // Otolaryngol Head Neck Surg 2001;! 25:253260.

196. Fuad M. Baroody. Hot, humid air partially inhibits the nasal response to allergen provocation / Fuad M. Baroody, Paraya Assanasen, Ji Chung ets. // Arch Otolaryngol. Head and Neck Surg. 2000. - Vol.126. - P.749-754.

197. Gallagher T. J. Large volyme crystalloid resuscitation does not increase extravascular lung water/ T. J. Gallagher, M. J. Banner, A. Barner// Anesth. Analg.- 1985.- V. 64.-P. 323-326.

198. Griffith C. A. The family of Ringer's solutions// Nat. Intravenous Therap. Assos. 1986. - V. 9. - D. 480 - 483.

199. Hauser C. J. Oxygen transport responses to colloids and crystalloids in critically ill surgical patients/ C. J. Hauser, W. C. Shoemaker, I. Turpin et al.// Surg. Gynecol. Obstet. 1980. - V. 250. - P. 811-816.

200. Holman R.R. Textbook of diabetes / Holman R.R., Turger R.C. // Blackwell Scientific Publication, Oxford. 1999. - P.462-476.

201. Ireson N.J. Comparision of nasal pH values in black and white individuals with normal and high blood pressure / Ireson N.J., Tait J.S., MacGregor G.A., Baker E.H. // Clin. Sei (Lond) 2001. 100(3). - P. 327-333.

202. Ivanov K.P. Subject of temperature control and the main function of thermoregulation of an organism // J. Thermal. Biol. 1999. V.24. P. 415.

203. Jacob L.S. Pharmacology. 4th ed. Dokki, Giza/ Mass Publishing Co, Milliams and Williams and Wilkins - 1996. - 385 p.

204. Judith E. C. L. Confirmations and Surprises in the Association of Tobacco Use With Sinusitis / Judith E. C. L., Alvan R. F. // Arch Otolaryngol. Head and Neck Surg. 2000. - Vol.126,18. - P.940-946.

205. Kaieda R. Acute effects of chaning plasma osmolality and colloid oncotic presser on formation of brain edema after cryogenic injury /Kaieda R., Todd M.M., Cook L.N., et al. // Neurjsurgery. 1989 V. 24 p. 671 678.

206. Kaieda R. Prolonged reduction in colloid oncotic presser does not increase brain edema following cryogenic injury in rabbits. /Kaieda R., Todd M.M., Warner D.S.//Anesthesiology. 1983. V. 71 p. 554-560.

207. Karanko M. S. Restoration, of volume by crystalloid versus colloid after coronary artery bypass: hemodynamics, lung water, oxygenation, and outcome/ M. S. Karanko, J. A. Klossner, V. O. Laaksonen// Crit. Care Med. 1987. - V. 35. -P. 559-566.

208. Kiel J. W. The effect of arterial pressure on the ocular pressure.- Exp. Eye Res. 1995. - V. 60(3). - P. 267-278.

209. Klatzo J. Pathophysiological aspects of brain edema // Acta Neuropathol. -1987.-Vol.72.-P.236-239.

210. Klein H.J. Hypersmolar solutions and diuetics in the treatment of brain edema /Klein H.J., Schmidt K. // Treatment of cerebral edema. Berlin -Heidelberg - New York, 1982. - P.81-95.

211. Lieu J.E.C. Confirmations and surprises in the association of tobacco use with sinusitis / Lieu J.E.C., Feinstein A.R. // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. -2000.-Vol.126.-P.940-946.

212. Lowery B. D. Electrolyte solutions in resuscitation in human hemorrhagic shock/ B. D. Lowery, C. T. Cloutier, L. C. Carey// Surg. Gynecol. Obstet. 1971. -V. 133.-P. 273-279.

213. Maningas P. A. Hypertonic sodium chloride solutions for the prehospital management of traumatic hemorrhagic shock. A possible improvement in the standart of care ?.- Ann. Emerg. Med. 1986 - V. 1. - 1411 - 1414.

214. Mann WJ. Environment: new frontiers for rhinology / Mann W.J., Gosepath J., Brieger J., Moll B. // XX International Symposium "Infection and allergy of the nose". Yaroslavl, 2001. - P.44.

215. McComb J. G. Neurosurg., 1983, 59, 369-383.

216. Millar B.C. The effects of dexamethasone on the radiation survival response and misonidasoie induced hypoxia - cell cytotoxity in Chineses hamster Celles V-79-753B in vitro. /Millar B.C., Jinks SM Br. J. radiol.- 1981.-Vol.54. - P.505-511.

217. Muizelar L.P. Effect of manniol on JCP and the correlation with pressure autoregulation in senerely head-injured patients /Muizelar L.P., Lutz H.A., Becker D.P. // J.Neurosurg. 1984. - Vol. 61. - P.700-706.

218. Nakayama S. Infusion of very hypertonic saline to bled rats: Membrane potentials and fluid shifts/ S. Nakayama, G. C. Kramer, R. C. Carlsen et al.// Surg. Res.- 1985.-V. 38.-P. 180-186.

219. Paulsson B. Paranasal sinus ventilation in healthy subjects and in patients with sinus disease evaluated with the 133-Xenon washout technique / Paulsson B., Dolata J., Larsson I. ets. // Ann Otol Rhinol Laryngol 2001.-667-674.

220. Reichlin S. Function of hypothalamus.- Amer. J. Med. 1967. - V. 43 (4). -P. 477-485.

221. Rhee P. Neutrophil activation by lactated Ringer's resuscitation after hemorrhagic shock/ P. Rhee, D. Burris, M. Pikoulis et al// Trauma. 1998. - V. 44.-P. 313-319.

222. Richard K.E. Intrakranielle Drucksteigerung, ihre Pathogenese, Klinik und Behandlubg // Nervenartz. 1980. - Bd. 51. - S. 392-405.

223. Roger Jankowski. Efficacy and Tolerability of Budesonide Aqueous Nasal Spray Treatment in Patients With Nasal Polyps /Roger Jankowski, Camilla

224. Schrewelius, Pierre Bonfils ets. // Arch Otolaryngol. Head and Neck Surg. 2001. -Vol.127, >4. -P.447-452.

225. Russek H.J. Cortison in immediate therapy of appolectic stroce /Russek H.J., Russek A.S., Zahman B.L. // JAMA 1995. - Vol. 159. - P. 102-105.

226. Rybak L.T. Elimination kinetic of furosemide in perilymph and serum of the chinhilla / L.T. Rybak, T.P. green, S.K. Juch et al.// Acta Otolaryngol. 1979. -Vol. 88.-P. 382-387.

227. Sato K. Role of vagal nerves and atrial natriuretic hormone in vasopressin release and a diuresis under hypertonic saline volume expansion/ K. Sato, T. Kimura, K. Ota et al//Acta Endocrinol. (Copenh.). 1993. - V. 129. - D. 65-74.

228. Schmidt P. J. Transfusion mortality, with special refence to surgical and intensive care facilities.- Fla. Med. Assoc. 1980. - V. 67. - P. 151.

229. Shackford S. R. Fluid resuscitation of the trauma victim. In: Shackford S. R., Perel A. eds. Trauma// Problem in critical care. Philadelphia: J. B. Lippincott. -1987.-V. l.-P. 576-587.

230. Shoemaker W. C. Relation of oxygen transport patterns to the pathophysiology and therapy of shock states. Intensive.- Crit. Care Med. 1987. -V. 23.-P. 230-243.

231. Simmen D. A Dynamic and Direct Visualization Model for the Study of Nasal Airflow / Simmen D., Scherrer J.L., Moe K., Heinz B. // Arch Otolaryngol. Head and Neck Surg. 1999.-Vol.125, l9. - P.1015-1021.

232. Strecker U. The effect of the type of colloid on the efficacy of hypertonic saline colloid mixtures in hemorrhagic shock: dextran versus hydroxyethyl starch/^

233. U. Strecker, W. Dick, A. Madjidi et al.// Resuscitation. 1993. - V. 25. - D. 4157.

234. Takagi T. The mechanism of JCP reducing of mannitol / T. Takagi, T. Sation, T. Katahara et al. // Intracranial Pressure. V. Berlin - Heidelberg — New York, 1983.-P. 729-733.

235. Todd M. M. Cerebral effects of isovolemic hemodilution with a hypertonic saline solution/ M. M. Todd, C. Tommasino, S. Moore// Neurosurg. 1985. - V. 63.-P. 944-948.

236. Tokuyama T. Effect of plasma colloid osmotic pressure on intraocular pressure during haemodialysis/ T. Tokuyama; T. Ikeda, K. Sato// Br. J. Ophthalmol. 1998. Jul. - V. 82(7). - D. 751-753.

237. Tollofsrud S. Hypertonic saline and dextran after coronary artery surgery mobilises fluid excess and improves cardiorespiratory functions/ S. Tollofsrud, H. Noddeland// Acta Anaesthesiol. Scand. 1998. - V. 42. - D. 154-161.

238. Tranmer B. I. Effects of crystalloid and colloid infusions on intracranial pressure and computerized electroencephalographic data in dogs with vasogenic brain edema/ B. I. Tranmer, R. I. Iacobacci, G. W. Kindt// Neurosurgery. 1989. -V.25.-P. 173-179.

239. Vassar M. J. 7,5% sodium chloride/dextran for resuscitation of trauma patients undergoing helicopter transport/ M. J. Vassar, C. A. Perry, W. L. Gannaway, J. W. Holcroft// Arch. Surg. 1991. - V. 126. - D. 1065-1072.

240. Wade C. E. Efficacy of hypertonic 7.5% saline and 6% dextran-70 in treating trauma: a meta-analysis of controlled clinical studies/ C. E. Wade, G. C. Kramer, J. J. Grady et al.// Surgery. 1997. - V. 122. -D. 609-616.

241. Walsh J. C. Resuscitation of hypovolemic sheep with hypertonic saline/dextran: the role of dextran/ J. C. Walsh, G. C. Kramer// Circ. Shock. -1991.- V. 34.-D. 336-343.

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние некоторых физико-химических показателей качества лекарств на их фармакодинамику при введении в ликвор

Оглавление диссертации Тихомирова, Мария Юрьевна :: 2004 :: Саранск

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Тихомирова, Мария Юрьевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние некоторых физико-химических показателей качества лекарств на их фармакодинамику при введении в ликвор"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Тихомирова, Мария Юрьевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций