Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Влияние различных видов внутриматочной контрацепции на органы репродуктивной системы и метаболизм эстрогенов
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.01
Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние различных видов внутриматочной контрацепции на органы репродуктивной системы и метаболизм эстрогенов
004603265
На правах рукописи
Микова Вера Николаевна
ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ВИДОВ ВНУТРИМАТОЧНОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ НА ОРГАНЫ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ И МЕТАБОЛИЗМ ЭСТРОГЕНОВ
Специальность 14.01.01 - акушерство и гинекология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Пермь 2010
2 /} И ЮН 2010
004608265
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава» на кафедре акушерства и гинекологии ФПК и ППС Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Сандакова Елена Анатольевна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Падруль Михаил Михайлович доктор медицинских наук Севостьянова Ольга Юрьевна Ведущая организация: ГОУ ВПО «Челябинская Государственная медицинская
академия Росздрава»
Защита диссертации состоится « ¿¿/^Cée/1 2010 года в ^^ часов на
заседании Диссертационного совета Д 208.067.04. при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава» по адресу: 614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава» по адресу: 614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26.
Автореферат разослан «£^>> _2010 г.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор
Е.А. Сандакова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Для сохранения репродуктивного здоровья женщины большое значение имеет планирование беременности и предохранение от нежелательного зачатия [Прилепская В.Н., 1998; Вихляева Е.М., 1997; Кулаков В.И., 1996; Корхов В.В., 2000; Кузнецова И.В., 2008]. Любой вид контрацепции оказывает как прямое, так и опосредованное влияние на организм женщины, в частности на гормоно-продуцирующие, гормоно-регулирующие системы и органы-мишени [Сперофф Л., 2009; Прилепская В.Н., 2000; Лемешева Т.Н., 1995; Манумлова И.А., 1993].
Внутриматочные контрацептивы (ВМК) в настоящее время занимают одно из ведущих мест среди современных методов контрацепции. С одной стороны, они обладают рядом преимуществ, таких как высокая эффективность, надежность и обратимость, с другой стороны, рядом авторов отмечено негативное влияние: повышение частоты воспалительных заболеваний, формирование миомы матки и аденомиоза, дисгормональных заболеваний молочных желез [Акишин А.Г., 2001; Бодяжина В.И., Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 1990; Бухарин О.В. и соавт., 1999; Серов B.C., 1995; Закриллаев 3. и соавт., 2000; Иванова Л.В. и соавт., 2002].
Несмотря на то что история внутриматочной контрацепции насчитывает более 200 лет и хорошо изучены показания и противопоказания к ее применению, вопрос комплаентности данного метода контрацепции в настоящее время остается не до конца решенным, поскольку не полностью изучено влияние различных видов внутриматочной контрацепции (медьсодержащих и гормоносодержащих) на матку и яичники, остается открытым вопрос влияния внутриматочных контрацептивов на уровень половых гормонов и их метаболитов, не ясны механизмы антипролиферативного действия гормоносодержащих внутриматочных систем. Рост патологии молочных желез, в частности доброкачественных дисгормональных дисплазий и рака, в последнее десятилетие обусловливает особый интерес к изучению влияния внутриматочной контрацепции на молочные железы.
Цель исследования. На основе изучения влияния различных видов внутриматочной контрацепции на периферические органы репродуктивной системы, гонадотропную функцию гипофиза и соотношение эстрогеновых метаболитов в моче совершенствовать дифференцированный подход к назначению различных видов внутриматочной контрацепции.
Задачи исследования.
1. Дать клиническую характеристику состояния органов репродуктивной системы женщин, использующих различные виды внутриматочной контрацепции, в течение первого года использования.
2. Оценить гонадотропную функцию гипофиза (пролактин, ФСГ, ЛГ) при использовании различных видов внутриматочной контрацепции в динамике.
3. Охарактеризовать эхографическую картину состояния молочных желез и органов малого таза, а также особенности ее изменения при использовании различных видов внутриматочной контрацепции в течение года.
4. Оценить влияние различных видов внутриматочной контрацепции на уровень и соотношение гидроксиметаболитов эстрогенов.
5. Выработать практические рекомендации к назначению различных видов внутриматочной контрацепции с учетом полученных данных.
Научная новизна. Впервые охарактеризованы эхографические изменения в органах репродуктивной системы при использовании различных видов внутриматочной контрацепции на протяжении первого года использования. Показано влияние внутриматочных контрацептивов на состояние молочных желез, прослежена эхографическая трансформация тканей молочных желез на протяжении года, динамика течения мастопатии на фоне использования внутриматочных контрацептивов.
Впервые изучены уровень и соотношение гидроксиметаболитов эстрогенов в моче у женщин репродуктивного возраста, использующих внутриматочные контрацептивы,
прослежены изменения этих показателей в течение первого года использования данного вида контрацепции, установлено оптимизирующее влияние ЛНГ-ВМС «Мирена»® на соотношение эстрогеновых метаболитов, что свидетельствует об ее антипролиферативном эффекте.
Практическая значимость. В ходе научного исследования доказано, что к выбору внутриматочного контрацептива необходимо подходить в зависимости от состояния органов репродуктивной системы: при наличии склонности к пролиферативным процессам в молочных железах, матке и эндометрии, комплаентным методом контрацепции является ЛНГ-ВМС «Мирена»®; медьсодержащие внутриматочные контрацептивы можно рекомендовать женщинам, не имевшим в анамнезе воспалительные и пролиферативные процессы в органах репродуктивной системы.
Установлено отчетливое оптимизирующее влияние ЛНГ-ВМС «Мирена»® на ткань молочных желез у пациенток с диффузной формой мастопатии.
Выявлено, что использование ЛНГ-ВМС «Мирена»® сопровождается изменением овариальной ткани, в виде формирующихся ретенционных кист, что не требует дополнительных лечебных мероприятий, поскольку в течение первого года использования внутриматочных контрацептивов происходит их самостоятельная резорбция.
Определение соотношения 2-гидроксиэстрон/16а-гидроксиэстрон - метаболитов эстрогенов позволяет индивидуализировать подход к выбору внутриматочного контрацептива.
Основные положения, выносимые на защиту 1. Различные варианты внутриматочной контрацепции оказывают разное влияние на органы репродуктивной системы: ЛНГ-ВМС «Мирена»® вызывает развитие гипоменструального синдрома, способствует редукции аденомиоза и в 58,3% случаев миомы матки, индуцирует формирование преходящих ретенционных кист в овариальной ткани; медьсодержащая спираль в 60,0% случаев сопровождается
развитием гиперменструального синдрома и в 20,0% случаев прогрессированием аденомиоза в течение первого года использования.
2. Использование ВМК сопровождается существенными изменениями со стороны молочных желез: ЛНГ-ВМС «Мирена»® в 82,1% случаев уменьшает проявление диффузных дисгормональных дисплазий. Применение медьсодержащих контрацептивов в 70,0% способствует формированию и/или прогрессированию мастопатии.
3. Имеет место зависимость соотношения гидроксиметаболитов эстрогенов от вида используемого внутриматочного контрацептива - применение ЛНГ-ВМС «Мирена»® способствует изменению соотношения гидроксиметаболитов эстрогенов в пользу 2-гидроксиэстрона, что свидетельствует о ее антипролиферативном эффекте.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность Пермского краевого онкологического диспансера, ГКБ № 7, ГКБ № 2, женской консультации КМСЧ № 1. Используются в учебном процессе кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС. По результатам исследования опубликовано 6 работ.
Апробация работы. Основные положения работы представлены и обсуждены на Научной сессии ПГМА 2009 года; научно-координационном совете по специальности акушерство и гинекология (3.04.2009 г.); на городской научно-практической конференции «Избранные вопросы маммологии» (20.11.2009 г., г. Пермь); также материалы диссертации доложены на Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (29.09-2.10.2009 г., г. Москва).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 1 в издании, рекомендованном ВАК РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста, иллюстрирована 13 таблицами и 39 рисунками. Библиографический указатель включает 119 отечественных и 40 зарубежных источников.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования
Работа выполнена на базе ГУЗ «Пермский краевой онкологический диспансер», кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава». Проведено клинико-лабораторное обследование 94 женщин в возрасте 25-37 лет, средний возраст 32,2±3,4 г., проживающих в г. Перми. Это число составляет не менее 0,11% от генеральной совокупности женщин, проживающих в краевом центре, рожденных с 1971 по 1984 г. (по данным Пермьстата за 2005 г.), что позволяет считать данную выборку репрезентативной.
На первом этапе исследования критерием деления на группы являлся вид введенного внутриматочного контрацептива. Первую группу составили 34 пациентки, применяющие ЛНГ-ВМС «Мирена»®, средний возраст 32,1±5,3г.; вторую группу-30 человек, использующих медьсодержащие ВМК, средний возраст 31,7±5,3 г. В группу сравнения вошли 30 женщин, применяющих барьерные методы контрацепции, средний возраст 27,6±6,9г. Пациентки в исследуемых группах были сопоставимы по возрасту, анамнестическим данным и наличию экстрагенитальной патологии. Учитывая разноплановое действие ЛНГ-ВМС «Мирена»® и медьсодержащей ВМК и приняв во внимание критерии приемлемости ВОЗ, для оценки лечебного эффекта ЛНГ-ВМС «Мирена»® пациенткам с аденомиозом, миомой матки и диффузными дисгормональными дисплазиями молочных желез были введены внутриматочные средства с условием
динамического клинического и эхографического наблюдения. Больным с миомой матки медьсодержащие контрацептивы не вводились.
Клинико-эхографическое наблюдение проводилось в течение года в четыре этапа: до введения ВМК выполнялось полное клиническое обследование, включающее УЗИ органов малого таза и молочных желез, определение уровня гидроксиметаболитов эстрогенов в моче; через 3 и 9 месяцев после введения контрацептивов оценивалась клиническая и эхографическая картина органов малого таза и молочных желез; через 12 месяцев после введения ВМК проводилось повторное полное клиническое обследование.
Комплексное обследование осуществляли в I фазу менструального цикла, оно включало клинические методы, предусматривающие анализ жалоб, динамики их развития, анамнестических данных, общий осмотр, гинекологическое исследование, пальпацию молочных желез. Болезненные ощущения в молочных железах оценивались в балльной системе: 0 баллов - отсутствие болевых ощущений; 1 балл - слабые, периодически возникающие дискомфортные ощущения в молочных железах; 2 балла - преходящие, болезненные ощущения в молочных железах средней интенсивности; 3 балла - спонтанно преходящие интенсивные боли [Сидоренко Л.Н„ 1991]. Бактериоскопическое и бактериологическое исследование вагинального отделяемого проводилось традиционным методом [Федоров Р.В. и соавт., 1995]. Также выполнялась расширенная кольпоскопия с помощью кольпоскопа КСК-01М. Кольпоскопическая картина оценивалась в соответствии с Международной классификацией, принятой на VII Всемирном конгрессе по патологии шейки матки и кольпоскопии в Риме в 1991 году, обновленной Международной ассоциацией по патологии шейки матки и кольпоскопии в 2003 году в Барселоне. Исследование гормонального профиля проводилось на аппарате Stat fax 2100 США (2005 г.), с помощью тест-систем: Алкор-Био (Россия) - ФСГ, ЛГ; Monobind (США) - пролактин. Исследование гормонов в крови проводилось на 3-5-й дни менструального цикла.
Ультразвуковое исследование выполняли на аппаратах экспертного класса Accuson Sequoia 512 и Aspin 218, оснащенных мультичастотными трансдьюсерами: конвексным трансабдоминальным с диапазоном частот 2,5-5,0 МГц, внутриполостным универсальным датчиком с диапазоном частот 4,5-8,0 МГц, а также линейным датчиком с диапазоном частот 4,5-10,5 МГц.
Для определения уровня и соотношения эстрогеновых метаболитов в моче использовали набор ESTRAMET 2/16а ELISA, предназначенный для количественного определения 2-гидроксиэстрона, 16а-гидроксиэстрона, 2-гидроксиэстрона+2-гидроксиэстрадиола [Киселев В.И., 2006].
Цифровой материал, полученный в результате исследований, обрабатывали методами вариационной статистики [Банержи А., 2007] с использованием компьютерных программ «Биостат» и «Microsoft Excel».
При базовом клиническом исследовании выявлено, что группы женщин различались по характеру исходных жалоб, которые выявились при активном сборе анамнеза: так, в группе женщин, использующих с ЛНГ-ВМС «Мирена»®, доминировала масталгия (82,4%), также были выражены меноррагия (52,9%) и тазовые боли (58,8%). Во II группе более чем у трети женщин был выражен предменструальный синдром (30,0%) и масталгия (33,3%). Характер жалоб отражен на рис. 1.
Результаты исследований и их обсуждение
S Отеки на лице, ногах
ID Головная боль
■ Масталгия
■ Нерегулярные месячные
о
ю
20
зо ЕЭДисменорея
Рис. 1. Характер жалоб пациенток в исследуемых группах 9
В I и III группах наблюдения достоверно чаще, чем во II группе (р < 0,001), регистрировался аденомиоз, пациентки с миомой матки также вошли в I и III группы. Это связано с тем, что медьсодержащие ВМК, по данным ряда авторов, неблагоприятно влияют на течение аденомиоза и исход миомы [Кузнецова И.В., 2006; Хабаров C.B., 2001; Корхов В.В., 2000; Пестова Т.И. и соавт., 2005]. Женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза в группе сравнения было достоверно (р < 0,05) больше - 53,3%.
В течение года в обеих группах женщин с ВМК изменился характер менструальных выделений и их регулярность: на фоне ЛНГ-ВМС «Мирена»® у 50,0% женщин развился гипоменструальный синдром: у каждой третьей (33,3%) женщины наступила аменорея, опсогипоменорея - у 6 чел. (16,7%), в остальных 50% наблюдений ритм менструаций не изменился, но существенно уменьшился объем менструальных выделений, сформировалась гипоменорея. По мнению ряда авторов, развитие гипоменструального синдрома связано с атрофией эндометрия, которая обусловлена уменьшением васкуляризации, изменением сосудистой системы эндометрия, а также снижением уровня простагландинов и ингибированием фибринолитической активности крови [Григорьева В.А. и соавт., 2004; Прилепская В.Н., 2004].
Во II группе после введения медьсодержащего контрацептива в 60,0% случаев отмечено развитие гиперменструального синдрома: у И человек (36,7%) наблюдалось укорочение цикла, у 18 женщин (60,0%) увеличился объем менструальных выделений; у 5 пациенток (16,7%) через 9 месяцев после введения Cu-ВМК появились скудные межменструальные кровянистые выделения, дисменорея возникла у 3 человек (10,0%). По данным научной литературы, развитие гиперменструального синдрома на фоне медьсодержащей спирали может быть связано не только и не столько с эндометритом, сколько с нарушением циклических преобразований в эндометрии и его неполной секреторной трансформацией. Развиваются изменения в строении кровеносных сосудов, микротромбозы в капиллярах эндометрия, дегенеративные изменения эндотелиальных
клеток, а также дисбаланс уровня простагландинов и активация системы комплемента, что повышает фибринолитическую активность эндометрия - это и приводит к эссенциальной меноррагии на фоне медьсодержащего контрацептива [Железное Б.И., 1986]. По окончании исследования у 3 женщин (10,0%) удалили ВМК из-за развития выраженной гиперполименореи, дисменореи и дискомфортных ощущений в молочных железах. У одной пациентки (3,3%) на восьмом месяце использования медьсодержащего ВМК наступила его экспульсия. В ходе наблюдения во II группе у двух пациенток (6,7%) на основании клинико-эхографических данных был диагностирован эндометрит, который возник более чем через 3 месяца после введения контрацептива. В группе с ЛНГ-ВМС «Мирена»® за период исследования эндометрит зарегистрирован не был ни у одной больной. В контрольной группе было выявлено 4 (13,3%) случая данного заболевания. Сравнительно высокая заболеваемость эндометритом женщин, использующих барьерные методы контрацепции, в сравнении с группами пациенток, применяющих ВМК, объясняется, вероятно, тем, что в этой группе было достоверно (р < 0,05) больше женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза, инфекциями мочевыделительной системы, а микробиоценоз влагалища в отличие от первых двух групп характеризовался большим содержанием бактерий рода Candida spp и Corynebacterium, а также пониженным количеством Lactobacillus spp. (рис. 2). Отмеченный факт свидетельствует о тщательном отборе женщин для использования ВМК.
I группа
II группа
>/ttf\"
I группа
■ЧЧЧЧЧУЧЧЧЧЧЧЧЧТ? S
J ■VW.WAW.WT?
4 6
lg КОЕ/мл
□ Corynebacterium Ш Enterococcus spp
□ £. Coli(haem-) О St. epidermidis
□ Candida spp
О Lactobacillus spp
Рис. 2. Состав микрофлоры влагалища участниц исследования 11
В ходе эхографического мониторинга состояния матки и яичников в течение первого года выявлены разнонаправленные изменения размеров матки в зависимости от вида используемого внутриматочного средства. Так, средний объем матки в I группе за год достоверно (р<0,01) уменьшился в среднем на 20,33±3,4 см3. Это может быть обусловлено рядом обстоятельств: влиянием левоноргестрела на артериальный кровоток миометрия [НаЬега1 А. й а1., 2006]; длительным локальным воздействием левоноргестрела на матку, оказывающим ингибирующее влияние на синтез глобулина, связывающего ИПФР-1 [Чернуха Г.Е. и соавт., 2002; Прилепская В.Н., 2004], а возможно, изменением метаболизма эстрогенов. Во II группе за год объем матки достоверно (р< 0,001) увеличился, в среднем на 14,62±2,4 см3, что на 22,4% больше первоначальных данных.
При эхографической оценке состояния эндометрия отмечена тенденция к его гипоплазии у женщин, использующих ЛНГ-ВМС «Мирена»®: при аменорее толщина М-эхо не превышала 4 мм, в других наблюдениях достигала максимума 6 мм. Эхоструктура эндометрия отличалась повышением эхогенности, сохранением однородности, нечеткими контурами. На фоне применения медьсодержащей спирали значимых изменений в толщине и структуре эндометрия не отмечено.
Существенные изменения наблюдались в реакции яичниковой ткани на различные виды ВМК: у пациенток I группы достоверно чаще (р < 0,001), чем в других группах, регистрировались ретенционные кисты. Данный показатель составил 44,1 ±8,5 %. Особенностью кистозных образований была их замедленная резорбция: кисты в яичниках сохранялись в течение 2-3 месяцев; в 8,8% наблюдений визуализировались одновременно две кисты в яичнике; в 5,9% случаев кисты обнаруживались одновременно в обоих яичниках. При последующих осмотрах данные образования подвергались полной резорбции. Во II группе в течение года зарегистрированы 30,0±8,4% случаев образования ретенционных кист, которые в течение одного менструального цикла подвергались полной резорбции.
При изучении динамики аденомиоза в течение первого года использования внутриматочных контрацептивов установлено, что в большинстве случаев (85,0%) левоноргестрелсодержащая внутриматочная система «Мирена»® благоприятно влияет на течение данного заболевания - положительная динамика зарегистрирована у 17 человек. Это подтверждается клинико-эхографическими данными: изменением менструальной функции в виде ликвидации гиперменструального синдрома и уменьшения тазовых болей; по данным эхографического наблюдения - уменьшением размеров матки преимущественно за счет передне-заднего размера и объема матки в среднем на 23,13±3,9 см3, понижением эхогенности миометрия, качественным изменением его структуры - уменьшением количества эндометриоидных эктопий в миометрии. Механизм положительного действия ЛНГ-ВМС «Мирена»® можно обосновать прямым влиянием левоноргестрела на очаги эндометриоза за счет снижения уровня простагландинов и факторов фибринолитической активности в эндометрии, уменьшением степени его васкуляризации, торможением пролиферативных процессов и гипотрофией эктопического эндометрия [Прилепская В.Н., 2000]. В 3 случаях (15,0 %) данные ультразвукового исследования за год изменились несущественно: на эхограммах сохранялись очаги эндометриоза в миометрии весь период наблюдения, но при этом тазовые боли уменьшились, объем менструальных выделений сократился, сохранилась лишь полименорея. Можно предположить, что отсутствие значимого клинико-эхографического эффекта у этих пациенток связано с меньшей чувствительностью патологической ткани к действию левоноргестрела.
Во II группе в течение года у 4 женщин (13,3%), имевших в начале исследования признаки эндометриоза, клинико-эхографическая картина заболевания усугубилась: появились дисменорея, меноррагии. На эхограммах наблюдалось увеличение объема матки в среднем на 15,63±3,2 см3 и появление изменений в структуре миометрия, характерных для данного патологического процесса. К концу года у 2 человек (6,7%)
впервые было констатировано наличие аденомиоза. Таким образом, на фоне медьсодержащих ВМК в течение первого года использования наблюдается неблагоприятная клинико-эхографическая динамика внутреннего эндометриоза в 20,0% случаев.
Что касается изучения влияния ЛНГ-ВМС «Мирена»® на миоматозные узлы, то выявлено ее разноплановое действие: в 58,3% случаев отмечено уменьшение размеров миомы на 4-16 мм (7,2±1,2) за год; у 16,7% женщин размеры узловых пролифератов в матке не изменились и в 25,0% наблюдений получены эхографические признаки увеличения миоматозных узлов на 3-12 мм (6,8±1,1). Необходимо отметить, что отрицательная динамика либо ее отсутствие наблюдались в тех случаях, когда размеры миоматозных узлов (при многоузловой миоме - размер доминантного узла) превышали 30 мм. Как известно, миоматозные узлы характеризуются различным строением, васкуляризацией и рецепторным фенотипом. Прогестероновые рецепторы в миоматозных узлах имеют разнонаправленную экспрессию (могут активировать транскрипцию прогестеронзависимых генов либо выступать супрессорами транскрипционной активности) и, соответственно, по-разному могут реагировать на действие прогестерона и прогестагенов, следовательно, реакция миомы может быть разнообразной [Чернуха Г.Е., 2002]. Также доказана роль пептидных факторов роста, в частности инсулиноподобного фактора роста I, вырабатываемого в эндометрии, как медиатора эстрогенов, стимулирующих рост миомы матки. Длительное локальное воздействие левоноргестрела на эндометрий приводит к ингибиции инсулиноподобного фактора роста I за счет увеличения продукции соответствующего связывающего рецептора [Прилепская В.Н., 2004]. Во II группе пациентки с миомой матки не наблюдались. В течение года после введения медьсодержащего контрацептива вновь образовавшиеся узловые пролифераты в матке не обнаружены.
Клинико-эхографические проявления диффузных дисгормональных дисплазий молочных желез оценивали по частоте масталгии в группе, изменению интенсивности болей в молочных железах в течение года, динамике эхографической картины. Выявлено, что на фоне ЛНГ-ВМС «Мирена»® клинико-эхографическая картина благоприятно изменилась в 82,1% случаев. При этом отмечено достоверное (р < 0,001) уменьшение частоты масталгии - на старте исследования боли в молочных железах беспокоили 28 женщин (82,4%), через год - 5 (14,7%). Кроме того, зарегистрировано достоверное (р<0,05) снижение интенсивности болей в молочных железах в среднем на 0,8 балла (рис. 3); улучшение ультразвуковой архитектоники тканей: резорбция кист и содержимого протоков, изменение структуры гландулярной ткани (рис. 4). Можно предположить, что данные изменения обусловлены системным влиянием левоноргестрела, содержащегося в спирали. Высвобождающийся прогестин, попадая в кровоток, может влиять на ткань молочной железы, равно как на эндометрий и яичники. Механизм действия прогестинов при этом объясняют блокадой эстрогеновых и прогестероновых рецепторов клеток органов-мишеней, следствием чего является подавление процесса пролиферации, так называемая железистая регрессия [Летягин В.П.,2004].
0 мес. 3 мес 9 мес. 12 мес. Периоды
-
—1
—1—
О мес, 3 мес, 9 мес. 12 мес. Периоды
Рис. 3. Частота и интенсивность масталгии в I группе (п = 34)
Рис. 4. Положительная динамика фиброзно-кистозной мастопатии в течение года у пациентки Г., 35 лет, на фоне ЛНГ-ВМС «Мирена»® В отличие от применения ЛНГ-ВМС «Мирена»®, на фоне медьсодержащих контрацептивов состояние молочных желез за год в целом ухудшилось: увеличилась частота масталгии на 36,7% (р < 0,01), что к концу года составило 70,0%. Интенсивность болевых ощущений в молочных железах за год возросла на 0,3 балла (рис. 5). Эхографическая картина характеризовалась расширением просвета млечных протоков и появлением анэхогенного содержимого, изменением эхоструктуры гландулярного компонента, появлением кистозных образований. По мнению ряда авторов, ухудшение состояния в молочных железах связано с влиянием ВМК в полости матки как инородного тела, что ведет к активации функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы вследствие лютеолитического действия простагландина, выброс которого в матке увеличивается на фоне использования контрацептива [Чичигин A.A., 1997; Мануйлова И.А., 1993].
S 30 8 25
I 20
S 15
0мес. Змее. 9 мес. 12 мес. Периоды
Рис. 5. Частота и интенсивность масталгии во II группе (п = 30)
А +-
,2 -
0 мес. Змее. 9 мес. 12 мес. Периоды
Установлена сильная корреляционная зависимость динамики мастопатии от вида используемого внутриматочного контрацептива, что подтверждается коэффициентом Пирсона (0,64) и коэффициентом A.A. Чупрова (0,56).
При оценке состояния гонадотропной функции гипофиза по уровню ФСГ, ЛГ и пролактина в крови на 3-5-й дни менструального цикла установлено отсутствие достоверных различий между группами. Достоверных изменений уровня гонадотропных гормонов в период первого года использования ВМС, как гормоносодержащих, так и медьсодержащих, не наблюдается (таблица 1).
Таблица 1
Динамика уровня гонадотропных гормонов в исследуемых группах (М±т)
Показатель, МЕ/л Группы
I (л = 34) II (п = 30) III (п = 30)
0 мес. 12 мес. Омес. 12 мес. 0 мес. 12 мес.
ФСГ 9,25±0,50 8,24±0,30 9,44+0,60 8,68+0,50 7,29±0,50 7,94±0,40
ЛГ 8,19±0,40 7,32±0,30 8,37+0,40 7,76±0,40 6,95±0,40 7,12±0,40
Пролактин 9,12+0,20 9,18±0,20 9,11+0,30 9,25±0,30 9,30±0,50 9,86±0,40
Изменения метаболизма эстрогенов при использовании различных вариантов ВМК оценивали по результатам тест-системы ESTRAMET 2/16а ELISA. При этом установлено, что использование ЛНГ-ВМС «Мирена»® в 85,1% случаев повышает соотношение гидроксиметаболитов эстрогенов (2/16а) до 2,0 и выше. Некоторые авторы полагают, что соотношение 2/16а выше 2,0 является благоприятным показателем в отношении развития пролиферативных процессов в эстрогензависимых тканях, в то время как показатель 2116а менее 2,0 является биомаркером внутренней эстрогеновой и пролиферативной активности [Киселев В.Н.].
В I группе до введения ЛНГ-ВМС «Мирена»® 2-гидроксиэстрон (2-ОНЕ1) преобладал над 16а-гидроксиэстроном (16а-ОНЕ1) более чем в полтора раза, соответственно соотношение 2/16а было равно 1,60±0,09. При анализе соотношения 2/16а в группе установлено, что показатели 2/16а в начале исследования распределились в интервале от 1,0 до 2,0 у 25 женщин (73,5%); менее 1,0 - у 3 человек (8,8%) и более 2,0 - у 6 (17,7%). Через год после введения ЛНГ-ВМС «Мирена»® большинство пациенток (р < 0,001) имели показатели 2/16а выше 2,0 - 23 человека (67,7%); в диапазоне 1,0-2,0 показатель сохранился у 10 женщин (29,4%) и лишь у одной пациентки (2,9%) - менее 1,0 (рис. 6). При этом средний уровень 2-ОНЕ1 достоверно (р<0,01) понизился в 1,7 раза, а 16а-ОНЕ1 почти в 2,5 раза (р < 0,001), а их соотношение (2/16а) повысилось в 1,3 раза (р < 0,001).
8,8%
17,7%
2,9%
20,1%
□ 2-ОНЕ1/16аОНЕ 1<1,0 02-ОНЕ1/16аОНЕ 1-1,0-2,0 □ 2-ОНЕ1/16аОНЕ 1>2,0
76,5%
Рис. 6. Распределение соотношения гидроксиметаболитов эстрогенов в группе женщин, использующих ЛНГ-ВМС «Мирена»®, в начале исследования (а) и через год (б) (п =34)
На фоне медьсодержащего контрацептива в течение первого года использования
уровень и соотношение 2/16а изменяются незначительно, что говорит о сохраненной
внутренней эстрогеновой активности и отсутствии влияния данного контрацептива на
метаболизм эстрогенов.
Так, во II группе до введения медьсодержащего ВМК средний показатель 2-ОНЕ1
превышал 16а-ОНЕ1 в 1,3 раза, при этом 2/16а в начале исследования был 1,5±0,1.
Соотношение 2/16а в группе распределилось следующим образом: в диапазоне от 1,0 до
18
2,0 - у 20 человек (66,7%); менее 1,0 - у 6 пациенток (20,0%) и более 2,0 - у 4 наблюдаемых (13,3%). Через год у 19 женщин (63,3%) профиль гидроксиметаболитов распределился от 1,0 до 2,0; у 5 человек - более 2,0 (16,7%) и с показателями 2/16а ниже 1,0 - у 6 пациенток (20,0%) (рис. 7). При этом уровень 2-ОНЕ1 понизился в среднем в 1,3 раза, а 16а-ОНЕ1 в 1,2 раза, соответственно показатель 2/16а почти не изменился и составил 1,60±0,13. Достоверных различий между показателями в начале исследования и через год не выявлено.
13,3%
20,0%
16,7%
19,7%
□ 2-ОНЕ1/16аОНЕ 1<1,0 В2-ОНЕ1/16аОНЕ 1-1,0-2,0 □ 2-ОНЕ1/16аОНЕ 1>2,0
63,3%
Рис. 7. Распределение соотношения гидроксиметаболитов эстрогенов в группе женщин, использующих медьсодержащие ВМК, в начале исследования (а) и через год (б) (п =30)
В группе сравнения в начале исследования средний показатель 2/16а составил 1,3±0,13, причем интервальное распределение 2/16а было следующим: менее 1,0 -13 пациенток (43,3%); от 1,0 до 2,0 - у 10 человек (33,3%) и 2/16а>2,0 - у 7 (23,4%). Год спустя средний уровень 2-ОНЕ1 незначительно увеличился (на 1,00±0,16), при этом 16а-ОНЕ1 снизился в 1,5 раза, соответственно 2/16а возросло до 1,70±0,12, оставшись в интервале от 1,0 до 2,0, что и наблюдалось у большинства исследуемых в группе -22 женщины (73,3%). В целом за год на фоне использования барьерных методов контрацепции изменение уровня и соотношения 2/16а отличалось вариабельностью, но достоверных различий в показателях на старте исследования и через год не зарегистрировано. Показатели, отражающие изменения уровня и соотношения гидроксиметаболитов эстрогенов в группах в течение года, представлены в таблице 2.
Таблица 2
Динамика уровней гидроксиметаболитов эстрогенов и их соотношения в исследуемых группах
Показатель I группа (п=34) II группа (п=30) III группа (и=30)
0 мес. 12 мес. 0 мес. 12 мес. 0 мес. 12 мес.
2-ОНЕ1 14,5±1,51 8,40±0,91** 12,90+1,47 10,20+1,09 14,30+2,51 15,30±2,47
16а-ОНЕ1 10,60+1,29 4,40±0,54* 9,60±1,27 8,00+1,04 14,20±3,09 9,80±1,31
2/16 1,60±0,09 2,10±0,04* 1,5+0,1 1,60+0,13 1,30+0,13 1,70+0,12
Примечание: * р<0,001 - достоверная разница между показателями 2/16 у пациенток I и II групп, I и III групп внутри группы, а также между показателями 16а-ОНЕ1 внутри группы; ** р<0,01 - достоверная разница между показателями внутри группы
Важным результатом исследования стало выявление корреляционной зависимости соотношения гидроксиметаболитов эстрогенов в моче от вида используемого внутриматочного контрацептива (коэффициент Пирсона - 0,4; коэффициент A.A. Чупрова - 0,31).
Анализ динамики соотношения 2/16а у пациенток с аденомиозом и миомой матки свидетельствует о зависимости этого показателя, и характера течения аденомиоза, и темпа роста миоматозных узлов. У женщин, страдающих аденомиозом (38 человек - в начале исследования, 40 человек - через год), до введения ВМК показатель 2/16а был преимущественно ниже 2,0 у 33 человек (86,8%), из них у 10 женщин (26,3%) ниже 1,0. Год спустя положительная динамика аденомиоза наблюдалась у 17 пациенток, использующих ЛНГ-ВМС «Мирена»®; показатель 2/16а у 13 из них (76,5%) стал выше 2,0; у 4 пациенток (23,5%) - в интервале 1,0-2,0; ниже 1,0 - показатель соотношения 2/16а не зарегистрирован. Следовательно, у данных пациенток в метаболических
процессах стал преобладать уровень 2-гидроксиэстрон, что отразилось на соотношении 2/16а и предопределило антипролиферативный эффект ЛНГ-ВМС «Мирена»®. У 9 женщин с неблагоприятным течением аденомиоза наблюдалось снижение соотношения 2/16а, это пациентки из II группы и группы сравнения. Из них у 7 чел. (77,8%) профиль гидроксиметаболитов эстрогенов сохранился в интервале 1,0-2,0; а у 3 чел. (22,2%) показатель стал менее 1,0, что свидетельствует о склонности к пролиферации в эстрогензависимых тканях. При отсутствии динамики заболевания, что наблюдалось у 14 человек, показатель соотношения 2/16а был вариабелен: у одной пациентки (7,1%) соотношение 2/16а сохранилось ниже 1,0; у большинства женщин 2/16а распределилось в интервале от 1,0 до 2,0 (8 чел., 61,5%) и у четверых (31,4%) соотношение 2/16а стало выше 2,0. Выявлена сильная степень зависимости динамики аденомиоза и от изменения соотношения 2/16а в течение года (коэффициент Пирсона - 0,56). Это подтверждает роль метаболитов эстрогенов и их изменения в патогенезе эндометриоза.
У 21 женщины с миомой матки в начале исследования показатели соотношения 2/16а были ниже 2,0 в большинстве случаев (85,7%), причем в 28,6% соотношение 2/16а было менее 1,0. Через год при положительной клинико-эхографической динамике миомы у 9 чел. (42,9%), преимущественно использующих ЛНГ-ВМС «Мирена»®) наблюдалось повышение соотношения 2/16а выше 2,0 в 33,3% случаев; у остальных пациенток из группы сравнения показатели 2/16а распределились в интервале 1,0-2,0. При росте миоматозных узлов либо отсутствии динамики, что зарегистрировано у 12 человек, соотношение 2/16а было в интервале от 1,0 до 2,0. Исследуя связь между динамикой роста миоматозных узлов и соотношением гидроксиметаболитов эстрогенов, установлена средняя степень взаимозависимости этих показателей (коэффициент Пирсона равен 0,43).
При оценке динамики диффузных дисгормональных дисплазий в молочных железах и соотношения 2116а установлено, что клинико-эхографические проявления мастопатии имеют сильную корреляционную зависимость с соотношением 2/16а, что
подтверждается коэффициентом Пирсона (0,63). У пациенток с положительной клинико-эхографической динамикой на фоне ЛНГ-ВМС «Мирена»® соотношение 2/16а стало более 2,0 в 82,6% случаев; у женщин с сохраняющимися проявлениями мастопатии соотношение 2/16а также повысилось, в 80,0% случаев стало больше 2,0. В группе с медьсодержащими ВМК, где пациенток с проявлениями данной патологии стало больше, показатели соотношения 2/16а остались в интервале 1,0-2,0 в 61,9% случаев, но в 19,1% случаев соотношение 2/16а стало ниже 1,0.
Суммируя полученные данные, можно констатировать, что ЛНГ-ВМС «Мирена»® оказывает благоприятное влияние на профиль гидроксиметаболитов эстрогенов, увеличивая уровень 2-ОНЕ1 в соотношение 2/16а и соответственно повышая показатель 2/16а до 2,0 и выше, что может свидетельствовать об антипролиферативном эффекте данной ВМС. При использовании медьсодержащих внутриматочных контрацептивов соотношение гидроксиметаболитов эстрогенов вариабельно, но явного влияния на эстрогензависимые пролиферативные процессы данный контрацептив не оказывает.
Выводы
1. Использование внутриматочной контрацепции более чем у половины пациенток приводит к изменению менструальной функции: у 50,0% женщин на фоне гормоносодержащей спирали - в виде аменореи и опсогипоменореи, у 60,0% женщин на фоне медьсодержащей спирали - по типу гиперменореи. Частота возникновения эндометрита не увеличивается при правильном отборе женщин для использования внутриматочных контрацептивов, составляя 6,7% при использовании медьсодержащего внутриматочного контрацептива.
2. При гиперпластических процессах матки левоноргестрелсодержащая внутриматочная система «Мирена»® в большинстве случаев оказывает лечебный эффект, который реализуется у 85,0% женщин с аденомиозом и у 58,3% больных с миомой матки.
Использование медьсодержащего внутриматочного контрацептива в 1/5 части случаев сопровождается прогрессированием аденомиоза.
3. В 25,0% случаев при использовании левоноргестрелсодержащей внутриматочной системы «Мирена»® регистрируется рост миоматозных узлов, что характерно только для узловых пролифератов, достигших размеров 30 мм и более.
4. Применение левоноргестрелсодержащей внутриматочной системы «Мирена»® в 82,1% случаев сопровождается выраженными позитивными клинико-эхографическими изменениями в молочных железах при исходной диффузной дисгормональной дисплазии; в то время как при использовании медьсодержащей спирали в течение года мастопатия формируется в 70,0% случаев.
5. При использовании различных вариантов внутриматочной контрацепции, как гормоносодержащей, так и медьсодержащей, в течение первого года не происходит изменения уровня гонадотропных гормонов.
6. Использование левоноргестрелсодержащей внутриматочной системы «Мирена»® приводит к изменению соотношения гидроксиметаболитов эстрогенов, что объясняет ее антипролиферативный эффект в отношении эстрогензависимьд органов.
Практические рекомендации
1. Левоноргестрелсодержащая внутриматочная система «Мирена»® является контрацептивом выбора у женщин с диффузными дисгормональными дисплазиями молочных желез, аденомиозом и миомой матки.
2. Введение левоноргестрелсодержащей внутриматочной системы «Мирена»® может сопровождаться ростом миоматозных узлов при их начальных размерах 30 мм и более.
3. Использование медьсодержащих внутриматочных контрацептивов следует ограничить у женщин с гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы: аденомиозом, миомой матки, диффузными дисгормональными дисплазиями молочных желез.
4. Тест-систему ESTRAMET 2/16а ELISA целесообразно применять у женщин
с дисгормональными дисплазиями молочных желез для оценки риска прогрессирования
заболевания.
Список работ по теме диссертации
1. Микова В.Н., Сандакова Е.А., Коломойцева Т.Н. Особенности эхографической картины органов репродуктивной системы при использовании различных видов внутриматочной контрацепции // Пермский медицинский журнал. - 2009. -Т. XXVI,-№5.-С. 115-119.
2. Микова В.Н., Сандакова Е.А., Коломойцева Т.Н. Особенности эхографической картины молочных желез в динамике использования ЛНГ-ВМС «Мирена»® // Мать и дитя: материалы III Регионального научного форума. - Саратов, 2009. - С. 177-178.
3. Коломойцева Т.Н., Орлов O.A., Микова В.Н. Возможности использования гормональной внутриматочной рилизинг-системы у женщин с доброкачественными дисплазиями молочных желез // Онкология XXI век: материалы IV(XIII) Международной научной конференции. - Вьетнам, 2009. - С. 122-126.
4. Коломойцева Т.Н., Орлов O.A., Микова В.Н. Рациональное использование гормональной контрацепции у женщин с доброкачественными дисплазиями молочных желез // Современные аспекты рака молочной железы: материалы региональной научно-практической конференции. - Челябинск, 2009. - С. 225-229.
5. Микова В.Н., Сандакова Е.А., Коломойцева Т.Н. Особенности влияния различных вариантов внутриматочной контрацепции на состояние молочных желез // Материалы Научной сессии ПГМА 2010 года. - Пермь, 2010. - С. 110-112.
6. Микова В.Н., Сандакова Е.А., Коломойцева Т.Н. Оценка влияния различных видов внутриматочной контрацепции на органы репродуктивной системы по данным эхографических исследований // Здоровье семьи - XXI век: материалы Международной научной конференции. - Италия, 2010. - С. 285-286.
Подписано в печать 26.05.2010. Формат 90x60/16. Бумага офсетная. Печать на ризографе. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 110. Отпечатано в типографии ИД "Пресстайм". Адрес: 614025, г. Пермь, ул. Героев Хасана, 105.
Оглавление диссертации Микова, Вера Николаевна :: 2010 :: Пермь
СПИСОК ТЕРМИНОЛОГИЧЕСКИХ СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
Актуальность проблемы.
Цель исследования.
Задачи.
Научная новизна.
Практическая значимость.
Положения, выносимые на защиту.
Апробация работы.
Внедрение в практику.
ГЛАВА I. ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ВИДОВ ВНУТРИМАТОЧНОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ НА ОРГАНЫ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).
1.1. Историческая справка.
1.2. Особенности действия внутриматочной контрацепции на периферические органы репродуктивной системы.
1.3. Влияние ВМС на гонадотропную функцию гипофиза и метаболизм эстрогенов.
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Материалы исследования.
2.2. Методы исследования.
ГЛАВА III. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЖЕНЩИН, ИСПОЛЬЗУЮЩИХ РАЗЛИЧНЫЕ ВИДЫ ВНУТРИМАТОЧНОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ.
3.1. Общие клинические данные в начале исследования.
3.2. Состояние гонадотропной функции гипофиза при различных вариантах внутриматочной контрацепции.
3.3. Оценка эстрогензависимой пролиферативной активности у женщин, использующих различные варианты внутриматочной контрацепции, по данным Эстрамет-теста.
ГЛАВА IV. ЭХОГРАФИЧЕСКАЯ КАРТИНА ОРГАНОВ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ РАЗЛИЧНЫХ ВИДОВ ВНУТРИМАТОЧНОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ.
4.1. Эхографическая оценка состояния матки и яичников.
4.2. Эхографическая оценка состояния молочных желез.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Микова, Вера Николаевна, автореферат
Актуальность проблемы
Для сохранения репродуктивного здоровья женщины большое значение имеет планирование беременности и предохранение от нежелательного зачатия [3, 7, 12, 43, 49, 50, 51, 52, 55, 61, 70, 74, 84, 81, 93, 103, 105, 115, 122]. Любой вид контрацепции оказывает как прямое, так и опосредованное влияние на организм женщины, в частности на гормоно-продуцирующие, гормо-но-регулирующие системы и органы-мишени [6, 12, 41, 51, 52, 56, 60, 64, 71, 78, 81, 86,]. Наиболее приемлемым методом контрацепции являются оральные гормональные контрацептивы, однако из-за ряда побочных эффектов и наличия противопоказаний использование этого вида контрацепции не всегда возможно [3, 50, 52, 55, 60, 61, 90, 93, 128, 136, 150],-.
Внутриматочные контрацептивы в настоящее время занимают одно из ведущих мест среди современных методов контрацепции. С одной стороны, они обладают рядом преимуществ, такими как высокая эффективность, надежность и обратимость. С другой стороны, отмечено негативное влияние: повышение частоты воспалительных заболеваний, формирование миомы матки и аденомиоза, дисгормональных заболеваний молочных желез [2, 34, 38, 51, 54, 56, 57, 60, 69, 72, 81, 94, 96, 104, 107, 110, 115, 116, 119, 124, 131, 132, 133, 147, 153]. Вопрос о комплаентности данного метода контрацепции в настоящее время остается не до конца решенным, поскольку не полностью изучено влияние различных видов внутриматочной контрацепци (медьсодержащих и гормоносодержащих) на матку, яичники и молочные железы.
Оценивая лечебный эффект гормоносодержащей спирали, актуальным является изучение антипролиферативного эффекта. Представляет интерес вопрос влияния внутриматочных систем на уровень половых гормонов и тенденции изменения их в период использования данного вида контрацепции. Рост заболеваемости молочных желез: доброкачественных дисгормональных дисплазий, рака молочных желез в последнее десятилетие обусловливает особый интерес к влиянию внутриматочной контрацепции на молочные железы.
Цель исследования
На основе изучения влияния различных видов внутриматочной контрацепции на периферические органы репродуктивной системы, гонадотропную функцию гипофиза и соотношение эстрогеновых метаболитов в моче совершенствовать дифференцированный подход к назначению различных видов внутриматочной контрацепции.
Задачи
1. Дать клиническую характеристику состояния органов репродуктивной системы женщин, использующих различные виды внутриматочной контрацепции, в течение первого года использования.
2. Оценить гонадотропную функцию гипофиза (пролактин, ФСГ, JIT) при использовании различных видов внутриматочной контрацепции в динамике.
3. Охарактеризовать эхографическую картину состояния молочных желез и органов малого таза, а также особенности ее изменения при использовании различных видов внутриматочной контрацепции в течение года.
4. Оценить влияние различных видов внутриматочной контрацепции на уровень и соотношение гидроксиметаболитов эстрогенов.
5. Выработать практические рекомендации к назначению различных видов внутриматочной контрацепции с учетом полученных данных.
Научная новизна
Впервые охарактеризованы эхографические изменения в органах репродуктивной системы при использовании различных видов внутриматочной контрацепции на протяжении года. Показано влияние внутриматочных контрацептивов на состояние молочных желез, прослежена эхографическая трансформация тканей молочных желез на протяжении года, динамика течения мастопатии на фоне использования внутриматочных контрацептивов.
Впервые изучены уровень и соотношение гидроксиметаболитов эстрогенов в моче у женщин репродуктивного возраста, использующих внутрима-точные контрацептивы. Прослежены изменения этих показателей в течение первого года использования данного вида контрацепции, установлено оптимизирующее влияние ЛНГ-ВМС на соотношение эстрогеновых метаболитов, что свидетельствует об ее антипролиферативном эффекте.
Практическая значимость
В ходе научного исследования доказано, что к выбору внутриматочного контрацептива необходимо подходить в зависимости от состояния органов репродуктивной системы: при наличии склонности к пролиферативным процессам в молочных железах, матке и эндометрии, комплаентным методом контрацепции является ЛНГ-ВМС; медьсодержащие внутриматочные контрацептивы можно рекомендовать женщинам, не имевшим в анамнезе воспалительных и пролиферативных процессов в органах репродуктивной системы.
Установлено отчетливое оптимизирующее влияние ЛНГ-ВМС на ткань молочных желез у пациенток с диффузной формой мастопатии.
Выявлено, что использование ЛНГ-ВМС сопровождается изменением овариальной ткани в виде формирующихся ретенционных кист, что не требует дополнительных лечебных мероприятий, поскольку в течение первого года использования внутриматочных контрацептивов происходит их самостоятельная резорбция.
Определение соотношения 2-гидроксиэстрон/16а-гидроксиэстрон — метаболитов эстрогенов, позволяет индивидуализировать подход к выбору внутриматочного контрацептива.
Положения, выносимые на защиту
1. Различные варианты внутриматочной контрацепции оказывают разное влияние на органы репродуктивной системы: ЛНГ-ВМС вызывает развитие гипоменструального синдрома, способствует редукции аденомиоза и в 58,3% случаев миомы матки, индуцирует формирование ретенционных кист в ова-риальной ткани; медьсодержащая спираль в 60,0% случаев сопровождается развитием гиперменструального синдрома и в 20,0% случаев прогрессирова-нием аденомиоза в течение первого года использования.
2. Использование ВМК сопровождается существенными изменениями со стороны молочных желез: ЛНГ-ВМС в 82,1% случаев уменьшает проявление диффузных дисгормональных дисплазий. Применение медьсодержащих контрацептивов в 70,0% способствует формированию и/или прогрессированию мастопатии.
3. Имеет место зависимость соотношения гидроксиметаболитов эстрогенов от вида используемого внутриматочного контрацептива - применение ЛНГ-ВМС способствует изменению соотношения гидроксиметаболитов эстрогенов в пользу 2-гидроксиэстрона, что свидетельствует об ее антипроли-феративном эффекте.
Апробация работы
Основные положения работы представлены и обсуждены на Научной сессии ПГМА 2009 года; научно-координационном совете по специальности акушерство и гинекология (3.04.2009 г.); на городской научно-практической конференции «Избранные вопросы маммологии» (20.11.2009 г., г. Пермь); на заседании ассоциации гинекологов-эндокринологов Пермского края (2009 г., г. Пермь).
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в практическую деятельность Пермского краевого онкологического диспансера, ГКБ № 7, ГКБ № 2, женской консультации КМСЧ № 1. Используются в учебном процессе кафедры акушерства и гинекологии ФПК и 111 1С. По результатам исследования опубликовано 6 работ.
Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние различных видов внутриматочной контрацепции на органы репродуктивной системы и метаболизм эстрогенов"
выводы
1. Использование внутриматочной контрацепции более чем у половины пациенток приводит к изменению менструальной функции: у 50,0% женщин на фоне гормоносодержащей спирали — в виде аменореи и опсогипоменореи, у 60,0% женщин на фоне медьсодержащей спирали - по типу гиперменореи. Частота возникновения эндометрита не увеличивается при правильном отборе женщин для использования внутриматочных контрацептивов, составляя 6,7% при использовании медьсодержащего внутриматочного контрацептива.
2. При гиперпластических процессах матки левоноргестрелсодержащая внутриматочная система в большинстве случаев оказывает лечебный эффект, который реализуется у 85,0% женщин с аденомиозом и у 58,3% больных с миомой матки. Использование медьсодержащего внутриматочного контрацептива в 1/5 части случаев сопровождается прогрессированием аденомиоза.
3. В 25,0% случаев при использовании левоноргестрелсодержащей внутриматочной системы регистрируется рост миоматозных узлов, что характерно только для узловых пролифератов, достигших размеров 30 мм и более.
4. Применение левоноргестрелсодержащей внутриматочной системы в 82,1% случаев сопровождается выраженными позитивными клинико-эхографическими изменениями в молочных железах при исходной диффузной дисгормональной дисплазии; в то время как при использовании медьсодержащей спирали в течение года мастопатия формируется в 70,0% случаев.
5. При использовании различных вариантов внутриматочной контрацепции, как гормоносодержащей, так и медьсодержащей, в течение первого года не происходит изменения уровня гонадотропных гормонов.
6. Использование левоноргестрелсодержащей внутриматочной системы приводит к изменению соотношения гидроксиметаболитов эстрогенов, что объясняет ее антипролиферативный эффект в отношении эстрогензависимых органов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Левоноргестрелсодержащая внутриматочная система является контрацептивом выбора у женщин с диффузными дисгормональными диспла-зиями молочных желез, аденомиозом и миомой матки.
2. Введение левоноргестрелсодержащей внутриматочной системы может сопровождаться ростом миоматозных узлов при их начальных размерах 30 мм и более.
3. Использование медьсодержащих внутриматочных контрацептивов следует ограничить у женщин с гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы: аденомиозом, миомой матки, диффузными дисгормональными дисплазиями молочных желез.
4. Тест-систему ESTRAMET 2/16а ELISA целесообразно применять у женщин с дисгормональными дисплазиями молочных желез для оценки риска прогрессирования заболевания.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Микова, Вера Николаевна
1. Абусева З.А., Хашаева Т.Х.-М., Эседова А.Э. Стратегия лечения ме-нопаузальных расстройств у пациенток с доброкачественными заболеваниями молочных желез // Проблемы репродукции. 2009. - №2. -С. 79-82.
2. Акишин А.Г. Случай ультразвуковой диагностики инородного тела матки (внутриматочная спираль), перфорирующего ее переднюю стенку и проникающего в мочевой пузырь // Эхография. 2001. - Т. 2, №1. -С. 109-111.
3. Багдань Ш. История контрацепции // Гормональная контрацепция / под ред. В.Н. Прилепской. М., 1998. - С. 290-296.
4. Банержи А. Медицинская статистика понятным языком / под ред.
5. В.П. Леонова. М., 2007. - 287 с.
6. Баскаков В.П. Клиника и лечение эндометриоза. Л., Медицина,1990.-240 с.
7. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. — СПб.: Наука, 2000.
8. Бодяжина В.И., Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. М.: Медицина, 1990. - С. 45-67.
9. Брехман Г.И., Миронов А.А. Ультраструктурное исследование лейомиомы матки // Акушерство и гинекология. 1986. - №2. — С. 20-22.
10. Бурдина Л.М. Влияние нейроэндокринной генитальной патологии насостояние молочных желез у женщин репродуктивного возраста // Маммология. 1992. -№1. - С. 39.
11. Бурдина Л.М., Телунц А.В., Уварова Е.В. Клинико-эхографическая характеристика при физиологическом протекании пубертатного периода жизни // Маммология. 1995. - №3. - С. 46-49.
12. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. М., 1997. -С. 74.
13. Вихляева Е.М., Василевская JI.H. Миома матки. М.: Медицина, 1981.-С.61.
14. Влияние аналогов ГнРГ на уровень сывороточного лептина и массу тела у женщин с одиночной миомой матки / М. Nowichi et al.. -Lodz, 2001.-P. 34-47.
15. Возможности диагностики рака молочной железы на фоне фиброзно-кистозной мастопатии / М.А. Черевко и др. // Маммология. 1998. -№4.-С. 40-43.
16. Возможности метода цветной Допплер-сонографии в диагностике заболеваний молочных желез / В.П. Харченко и др. // Маммология. -1993. -№1. С. 22-28.
17. Возможности современных УЗ-технологий в определении клинико-патогенетического варианта миомы / С.Н. Буянова и др. //Русский вестник акушера-гинеколога. 2007. - №5. - С. 36-38.
18. Возможности ультразвукового исследования в дифференциальной диагностике доброкачественных узловых образований и рака молочной железы / JI.C. Ветшев и др. // Хирургия. 1997. - №6. - С. 15-20.
19. Габуния М.С., Братик А.В., Олимпиева С.П. // Маммология. 1998. -№2. - С. 21-26.
20. Городничева Ж.А., Савельева И.С. Расширение использования внут-риматочной системы Мирена: критерии приемлемости ВОЗ Электронный ресурс. URL: http ://www. rmi .ru (дата обращения: 11.03.2010).
21. Григорян М.И. Возможности ультразвукового исследования в диагностике и дифференциальной диагностики ранних стадий рака молочной железы: автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1999. 28 с.
22. Гус А.И. Современные принципы ранней дифференцированной диагностики и мониторинга больных с опухолевидными образованиями и доброкачественными опухолями яичников, гиперпластическими процессами мио- и эндометрия: дис. . д-ра мед. наук. — М., 1996. 312 с.
23. Демидов В.Н. Ультразвуковая диагностика: нормативные материалы и методические рекомендации / под ред. С.А. Бальтера. М., 1990. -С. 378-380.
24. Демидов В.Н., Гус А.И., Адамян J1.B. Кисты придатков матки и доброкачественные опухоли яичников. — М., 1999. — 97 с.
25. Демидов В.Н., Зыкин Б.И. Ультразвуковая диагностика в гинекологии. -М., 1990.-С. 84.
26. Ефремова Л.Д., Сотникова Е.И. Внутриматочная контрацепция с ле-воноргестрелом (Мирена): механизм действия, эффективность, приемлемость // Проблемы репродукции. 1998. - №5. - С. 66-68.
27. Железнов Б.И. Характеристика и трактование изменений эндометрия и яичников при миомах матки // Акушерство и гинекология. 1980. -№1.-С. 25.
28. Железнов Б.И., Стрижаков А.Н., Адамян Л.В. Клинико-морфологические особенности эндометриоза различной локализации при лечении синтетическими прогестинами // Акушерство и гинекология. 1979. - №5. - С. 37.
29. Заболотская Н.В. Комплексное ультразвуковое исследование молочных желез // Sonoase International. Русская версия. 2000. — №6. — С.86-92.
30. Заболотская Н.В., Заболотский B.C. Новые технологии в ультразвуковой маммографии. М., 2005. - С. 11.
31. Заболотская Н.В., Заболотский B.C. Ультразвуковая маммография: учеб. атлас. -М.: Стром, 1997. С. 32.
32. Заболотский B.C., Заболотская Н.В., Высоцкая И.В. Возможности пункционной биопсии под УЗ-контролем в диагностике заболеваний молочных желез // Sonoase International. Русская версия. — 1999. — №4. -С. 66-71.
33. Закриллаев 3., Олимов Т., Приев И.М. Повреждение мочевого пузыря внутриматочными контрацептивами // Урология. 2000. - №3. -С. 53.
34. Зондерланд Г.М. Ультразвуковое исследование молочной железы // Маммология. 1995. - №1 - С. 12-21.
35. Зыкин Б.И., Проскурякова О.В., Буланов М.Н. Ультразвуковое исследование яичников: клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / под ред. В.В. Митькова, М.В. Медведева. М.: Видар, 1997. -Т. III.-С. 132-174.
36. Зяблицев С.В., Яковлева Э.Б. Гормонодиагностика заболеваний женской половой системы. М., 2008. — С. 67-73.
37. Изучение лекарственного препарата «Маммоклам» для лечения больных с фиброаденоматозом молочных желез / В.Г. Беспалова и др. // Вопросы онкологии. -2005. -№51 (2). С. 236-241.
38. Ильин А.Б. Оптимизация методов диагностики и лечения больных гормональными гиперплазиями молочных желез и миомой матки: ав-тореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1998. С. 4-16.
39. Ильин А.Б., Цвелев Ю.В., Абашин В.Г. Диагностика и лечение доброкачественных заболеваний молочных желез у женщин: метод, рекомендации. СПб., 2005. - 43 с.
40. Интерпретация результатов цитологического исследования при уро-генитальных инфекциях: метод, рекомендации. Пермь: ПГМА, 1998. -56 с.
41. Каталог публикаций ВОЗ. Внутриматочные контрацептивы: руководство по техническому обеспечению служб и управлению ими. ВОЗ, 1999.-С. 12-32.
42. Киселев В.И., Ляшенко А.А. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов. М., 2005. - С. 19.
43. Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. Общие принципы профилактики метастатической болезни и сенсибилизации опухолей. М., 2007. - С. 18— 43.
44. Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. Роль метаболитов эстрогенов в канцерогенезе репродуктивных органов // Акушерство и гинекология. 2006. - №3. - С. 67.
45. Киселев Ф.Л., Павлихин О.А., Татосян А.Г. Молекулярные основы канцерогенеза у человека. М., 1990. - С. 84.
46. Коваленко М.В. Клиника, диагностика и лечение острого эндометрита после искусственного прерывания беременности: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1998. - С. 3-12.
47. Контрацептивы нового поколения / А.А. Куземин и др. // Русский медицинский журнал. 1998. - Т.VI, №5. - С. 312-316.
48. Корхов В.В. Контрацептивные средства. СПб., 2000. - С. 131-153.
49. Кузнецова И.В. Внутриматочная контрацепция // Гинекология. 2008. -Т. 10, №2. -С.26-30.
50. Кулаков В.И. Медико-социальные и организационные аспекты планирования семьи в России // Планирование семьи в Европе. 1996. -№2.-С. 15-18.
51. Левоноргестрелвыделяющая внутриматочная система как метод лечения гиперполименореи у женщин с миомой матки / В.А. Григорьева и др. //Гинекология. 2004. - Т. 6, №5.-С. 101.
52. Левшин В.Ф., Пихут П.М. Эпидемиология рака молочной железы. -Тирасполь, 1998. 223 с.
53. Лемешева Т. Все о противозачаточных средствах. М., 1995. - 320 с.
54. Летягин В.П. Мастопатия // Русский медицинский журнал. 2000. -Т.8, №11. - С. 468-472.
55. Летягин В.П. Первичные опухоли молочных желез. — М., 2004. С. 63.
56. Линденбратен Л.Д., Бурдина Л.М., Пинхосевич Е.Г. Маммография: атлас. -М.: Видар, 1997. 121 с.
57. Маймулович В.Г., Лукевич В.Г., Румянцев А.П. Основы научно-литературной работы в медицине. СПб.: Спец. литература, 1996. -124 с.
58. Майоров М.В. Внутриматочная контрацепция: вчера и сегодня // Провизор. 2008. - №6. - С. 32-38.
59. Мануйлова И.А. Современные контрацептивные средства. М.: Семья и здоровье, 1993. - С. 41.
60. Медведев М.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / под ред. М.В. Медведева, В.В. Митькова. М., 1997. - Т. 3. -С. 80-84.
61. Медведев М.В., Лютая Е.Д. Миома матки: Допплерография в гинекологии: энциклопедия ультразвуковой диагностики в акушерстве и гинекологии/ под ред. Б.И. Зыкина, М.В. Медведева. М: Реальное время, 2000.-152 с.
62. Медико-социальные аспекты внутриматочной контрацепции и состояние здоровья женщин при ее сверхдлительном использовании / Т.И. Пестова и др. // Гинекология. 2001. - Т.5, №5. - С. 210-212.
63. Место эхографии в диагностике причин синдрома тазовых болей /
64. A.Е. Волков и др. // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. 2000. - №1. - С. 62-66.
65. Наговицина О.В., Чумакова С.С., Стыценко JI.A. Актуальные вопросы маммологии // Материалы научн. конф. — Ижевск, 1998. С. 167-173.
66. Нарсулаев М.Н., Тухбатуллин М.Г., Клюшкин И.В. Ультразвуковая цветная допплерография в диагностике опухолей молочной железы // Казан, мед. журн. 1999. - Т. 80, №6. - С. 426^128.
67. Наумкина Н.Г. Новые подходы к диагностике и лечению фиброзно-кистозной болезни молочной железы: автореф. дис. . канд. мед. наук.-М., 1999.-е. 5-15.
68. Нераковые заболевания молочных желез и гинекологические заболевания / В.Е. Радзинский и др.. М., 1997. - С. 67-93.
69. Нестеровская И.В., Осипова А.А. Эволюция контрацептивных вагинальных рилизинг-систем // Проблемы репродукции. — 2007. — №4. -С. 83.
70. Овсянникова Т.В. Дисгормональная патология молочных желез -взгляд гинеколога. Доброкачественные заболевания молочных желез. -М., 2006.-С. 22-38.
71. Озарева О.Е., Демидов В.Н. Молочная железа. Клиническая ультразвуковая диагностика / под ред. Н.М. Мухарлямова. М., Медицина. -1987.-С. 38-47.
72. Опухоли молочной железы (клиника, диагностика, лечение, прогноз) /
73. B.П. Летягин и др. ; под ред. В.П. Летягина. М.: ЯРК, 2000. - 395 с.
74. Особенности контрацепции у женщин групп риска / М.А. Тарасова и др. // Акушерство и гинекология. Приложение. 1998. - №6. - С. 411.
75. Особенности рецепции эстрадиола в узлах миомы матки различной морфологической структуры / Н.А. Арутюнян и др. // Акушерство и гинекология. 1986. - №2. - С. 17-19.
76. Острейкова Л.И. Особенности влияния внутриматочной левоноргест-рел-рилизинг-системы на эндометрий // Sonoase International. Русская версия. 2001.-№1.-С. 32-38.
77. Оценка состояния гормонального форма при доброкачественных заболеваниях молочных желез / Н.А. Пономарева и др. // Маммология. 1996. -№3.- С. 18.
78. Перекисное окисление липидов и состояние антиоксидантной системы у больных с воспалительными заболеваниями на фоне внутриматочной контрацепции / С.С. Селицкая и др. // Акушерство и гинекология. 1998. - №6. - С. 50-51.
79. Пестрикова Т.Ю., Даниленко И.А., Юрасова Е.А. Терапевтические аспекты использования ЛНГ-ВМС «Мирена» у женщин с сочетанной патологией тела матки Электронный ресурс. URL: www.t-pacient.ru (дата обращения: 14.02.2010).
80. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы. М.: РАМН, 2000. -50 с.
81. Поликлиническая гинекология / В.Н. Прилепская и др.. М., 2005. -С. 65.
82. Прилепская В.Н. Внутриматочная контрацепция. — М.: МЕДпресс, 2000. С. 45-67.
83. Прилепская В.Н. Возрастные особенности шейки матки. Современные методы диагностики патологии шейки матки // Акушерство и гинекология. 1998. - №6. - С. 51-54.
84. Прилепская В.Н. Гормональная контрацепция. М.: МЕДпресс, 1998. -215 с.
85. Прилепская В.Н. Контрацепция в различные возрастные периоды жизни женщины // Гормональная контрацепция / под ред. В.Н. Прилепской. -М.: МЕДпресс, 1998. С. 30-53.
86. Прилепская В.Н. Контрацепция у женщин переходного возраста // Русский медицинский журнал. 1998. - Т.6, №5. - С. 320-326.
87. Прилепская В.Н. Эндометриоз и контрацептивные гормоны: возможности и перспективы // Гинекология 2007. - Т. 5, №1. - С. 39.
88. Прилепская В.Н. Эндометриоз и контрацептивные гормоны: возможности и перспективы // Трудный пациент. 2007. - Т. 5, №1. - С. 123.
89. Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., Роговска С.И. Внутриматочная контрацепция // Акушерство и гинекология 1993. - №1. - С. 53-58.
90. Прилепская В.Н., Острейкова Л.И. // Гинекология. 2006. — Т.8, №2. -С. 54.
91. Прилепская В.Н., Тагиева А.В. Гормональная внутриматочная рили-зинг-система «Мирена» // Контрацепция и здоровье женщины. 2000. - № 1. - С. 37.
92. Рецепторы стероидных гормонов и характер развития миомы матки / Л.Н. Василевская и др. // Акушерство и гинекология. 1982. - №2. -С. 46-49.
93. Роберт А. Хетчер. Основы контрацепции. М., 2002. - С. 90-178.
94. Роговская С.И. Профилактика осложнений внутриматочной контрацепции у молодых нерожавших женщин: дис. . канд. мед. наук. М., 1993.-С. 47-105.
95. Рожкова Н.И. Последние достижения в диагностике заболеваний молочной железы // Вестник рентгенологии и радиологии. 1995. - №1. -С. 49-50.
96. Серов В.В., Пауков B.C. Воспаление: руководство для врачей. М.: Медицина, 1995.-С. 78.
97. Сидоренко Л.Н. Мастопатия. Л., 1991. - С. 45.
98. Сидоренко JI.H. Мастопатия: психосоматические аспекты. М., 1991. -С. 76.
99. Сидорова П., Унанян А., Коган Е. Клинико-морфологические варианты развития аденомиоза и концепция таргетной терапии // Врач. -2007.-№9.-С. 67.
100. ЮО.Сметник В.П. Медицина климактерия / под ред. В.П. Сметник. М.: Литера, 2006. - С. 290-333.
101. Сметник В.П. Половые гормоны и молочная железа Электронный ресурс. URL: www.endomed.ru (дата обращения: 18.04.2010).
102. Сметник В.П., Коновалова В.Н., Леонова Н.Ю. Патофизиология и терапия доброкачественных заболеваний молочных желез: дискуссионные вопросы // Проблемы репродукции. 2009. - №1. - С. 47.
103. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. СПб.: СОТИС, 1995.-С. 129-138.
104. Совельева И.С., Городничева Ж.А. Расширение использования внутриматочной системы Мирена: критерии приемлемости ВОЗ // Русский медицинский журнал. 2007. - Т. 15. — №3. - 167 с.
105. Сперофф Л., Дарни Ф.Д. Клиническое руководство по контрацепции / под ред. В.Н. Прилепской. М., 2009. - С. 27-56.
106. Справочник лабораторных тестов. Пермь: Диапазон, 2008. — 40 с.
107. Субботин В.М., Давидов М.И. Редкие осложнения внутриматочной контрацепции с формированием инородных тел брюшной полости и мочевого пузыря // Журнал акушерства и женских болезней. 2004. -Т. 8, №4. - С. 86-88.
108. Тагиева Т.Т. Мастопатия: негормональные методы лечения // Гинекология. 2005. - Т.6, №5. - С. 228-230.
109. Тагиева Т.Т., Волобуев А.И. Применение мастодинона у женщин с фиброзно-кистозной мастопатией // Гинекология. — 2000. — Т.2, №3. — С. 84-89.
110. Ю.Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Контрацепция у больных миомой матки // Русский медицинский журнал. 2002. - Т. 10, №4. - С. 212-215.
111. Ш.Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., Бармина Н.М. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России в 1996 г. // Русский медицинский журнал. 1999. - Т.6, №10. - С. 616— 620.
112. УЗИ в гинекологии: симптоматика, диагностические трудности и ошибки / С.Г. Хачкурузов и др.. СПб., 1999. - С. 65.
113. Участие пролактина в маммогенезе и канцерогенезе молочной железы / Н.И. Сергеева и др. // Акушерство и гинекология. 2005. - №3. -С. 13.
114. Федоров Р.В., Федорова Е.Р., Матюхина И.Д. Схемы бактериологических исследований. Казань, 1995. - 37 с.
115. Хабаров С.В. Внутриматочная контрацепция: эффективность, побочные явления и осложнения // Вестник новых медицинских технологий. 2001. - Т. VIII, №1.-С. 52-53.
116. Характеристика вагинальной микрофлоры при внутриматочной контрацепции / О.В. Бухарин и др. // Микробиология. 1999. - №4. -С. 63-65.
117. Хачкурузов С.Г. УЗИ в гинекологии. СПб.: Элби, 1999. - С. 10-67.
118. Чичигин А.А. Контрацепция при диффузных доброкачественных заболеваниях молочной железы // Маммология. 1997. - №1 - С. 3-7.
119. Шапошников Д.И., Фрейдлин И.И., Шапошников Г.И. Осложнения внутриматочной контрацепции перфорацией матки // Материалы Научной сессии ПГМА. Пермь, 2000. - С. 64-165.
120. Andersson К., Odlind V., Rybo G. Levonorgestrel-releasing and copper-releasing (Nova T) ivos dureng five years of use: a randomisod comparative trial // Contraception. 1994. - Vol. 49(1). - P. 56-72.
121. Assessment of mammography and ultrasound examination in the diagnosis of breast cancer / H. Laine et al. // Eur. J. of Ultrasound. 1996. - Vol. 3. -P. 9-14.
122. Atkinson C., Lampe J.W., Tworoger S.S. et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002. - Vol. 13. - P. 868-874.
123. Bassett L., Kimme-Smith C. Breast sonography // AJR. 1991. - Vol. 5. -P. 156-449.
124. Bian L., Phil Sh.D. et al. // Contraception. 1987. - Vol. 36. - P. 1-10.
125. Blomer J.U. Mammasonographie — normale Anatomie // Ultrashall in gy-nakologie und geburtshilfe. Stuttgart: Thime, 1995. - S. 671-718.
126. Blomer J.U. Sonographische kriterien zur differentialdiagnose von mammo-tumoren // Mammasonographie. Stuttgart: Thieme, 1996. -S. 42-54.
127. Boyd N.F., Dite G.S., Stone J. et al. // N. Engl. J. Med. 2002. -Vol. 347 (12).-P. 886-894.
128. Bradlow H.L., Telang N.T., Sepkowic D.W. et al.[ // J. Endocrinol. -1996.-Vol. 150.-P. 256-265.
129. Chersevani R., Razzatto G. Ultrasound of breast traumas: clin. report // Eur. Ultrasound.- 1991.-Vol. l.-P. 71-75.
130. Сох М., Tripp S., Blacksell S. Clinical performance of the NovaT380 intrauterine device in routine use by the UK Family // Obstet Gynecol. -1997. Vol. 90. - P. 257-263.
131. Decreased expression of estrogen receptor 3 protein in proliferative preinvasive mammary tumors / P. Roger [et al. // Cancer Res. 2001. -Vol. 61.-P. 2537-2541.
132. Echographie /B.A.Onnin et al..-Paris: Masson, 1993.-298 p.
133. European randomized multicenter study of Gozerelin (Zoladex) in the management of mastalgia / R.E. Mansel et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. -2004.-Vol. 191 (6).-P. 1942-1949.
134. Five-ears clinical experiences with NovaT380 copper IUD / A. Batar et al. // Contraception. 2002. - Vol. 66. - P. 309-314.
135. Fong Y-F., Singh K. // Contraception. 1999. - Vol. 60. - P. 51-53.
136. Haberal A., Kayikcioglu F., Gunes M. et al. // Ultrasound Obstet Gynecol. 2006. - Vol. 27 (3). - P. 316-319.
137. Ishikawa H. Chemoprevention of carcinogenesis in familial tumors // Int. J. Clin. Oncol. 2004. - Vol. 9. - P. 299-303.
138. Kubba A. Contraception: a review // IJCP. 1998. - Vol. 52, №2. -P. 102-105.
139. Lord R.S., Bongiovanni В., Bralley J.A. Estrogen metabolism and the diet cancer connection: rationale for assessing the ratio of urinary hydroxy-lated estrogen metabolites // Altern. Med. Rev. - 2002. - Vol. 7. - P. 1229.
140. Mastalgia: a review of mamagement / A. Olawaiye et al. // J. Reprod. Med. 2005. - Vol. 50 (12). - P. 933-939.
141. Millischer A.E., Chapron Ch. Эндометриоз: лучевые методы диагностики. -M., 2008. С. 7-49.
142. Nevill М.С., McFadden Т. В., Forsyth I. // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. 2002. - Vol. 7, №1. - P. 49-66.
143. Oksa S., Luukkaala Т., Maenpaa J. Toremifene for premenstrual mastal-gia: a randomized placebo-controlled crossover study // BJOG. 2006. -Vol. 113(6).-P. 713-718.
144. Ormandy C. J., Hall R. E., Manning D. L. et al. // J. Clin. Endocrimol. Metab. 1997. - Vol. 82, №11. - P. 3692-3699.
145. Ortega-Gonzalez C., Parra A., Barra R. et al. // Endocr. Pract. 2002. -Vol. 8, №2.-P. 89-95.
146. Progestin receptor isoforms and prostaglandin dehydrogenase in the endometrium of women using a levonorgestrel-releasing intrauterine system / H. Critchley et al. // Hum. Reprod. 1998. - Vol. 13, №5. - P. 12101710.
147. Risk factors for extrauterine pregnancy in women using an intrauterine device / J. Bouyer et al. // Fertil Steril. 2000. - Vol. 74(5). - P. 899908.
148. Role of ultrasound in detection of nonpalpable breast cancer in third of fifth decade / Y.H. Chon et al. // J. Ultrasound Med. 1996. - Vol. 15.-P. 1118.
149. Rutanen E. Endometrial response to intrauterine release of levonorges-trel // Gynaecology Forum. 1998. - Vol. 3, №3. - P. 11-13.
150. Schindler A.E. Левоноргестрелвысвобождающая внутриматочная система в лечении и профилактике гинекологических заболеваний // Гинекология. 2006. - №3. - С. 3-5.
151. Schneider J., Kinne D., Fracchia A. et al. // Proc. Natal. Acad. Sci. USA. 1982.-Vol. 79.-P. 3047-3051.
152. Sivin Y.//Fertil Steril. 1994. - Vol. 61.-P. 70-74.
153. Transvaginal color flow imaging of the uterine artery during fertile period and postmenopause / A. Despot et al. // Coll Antropol. 1997. -Vol.21 (2).-P. 525-530.
154. Vachon C.M., Sellers T.A., Vierkant R.A. et al. // Cancer Epidemiol Biomark Prev. 2002. - Vol. 11 (11). - P. 1382-1388.
155. Volumetrie der schilddrusenlappen mittels realtime-sonograhie / J. Brunn et al. // Dtsch Med Wochenschr. 1981. - Bd. 106. - S. 1338-1340.
156. СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
157. Микова В.Н., Сандакова Е.А., Коломойцева Т.Н. Особенности эхогра-фической картины органов репродуктивной системы при использовании различных видов внутриматочной контрацепции // Пермский медицинский журнал. 2009. - Т. XXVI, №5. - С. 115-119.
158. Микова В.Н., Сандакова Е.А., Коломойцева Т.Н. Особенности эхогра-фической картины молочных желез в динамике использования ЛНГ-ВМС «Мирена»® // Мать и дитя: материалы III Регионального научного форума. Саратов, 2009. - С. 177-178.
159. Микова В.Н., Сандакова Е.А., Коломойцева Т.Н. Особенности влияния различных вариантов внутриматочной контрацепции на состояние молочных желез // Материалы Научной сессии ПГМА 2010 года. Пермь, 2010. - С. 110-112.