Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на эффективность реабилитации больных поясничным остеохондрозом после удаления грыж межпозвонковых дисков

На правах рукописи

Местер Константин Михайлович

004600807

ВЛИЯНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ РЕАБИЛИТАЦИИ БОЛЬНЫХ ПОЯСНИЧНЫМ ОСТЕОХОНДРОЗОМ ПОСЛЕ УДАЛЕНИЯ ГРЫЖ МЕЖПОЗВОНКОВЫХ ДИСКОВ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

11 5 ДПР 2010

Челябинск-2010

004600807

Работа выполнена на кафедре фармакологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальном)' развитию».

Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Волчегорский Илья Анатольевич

Официальные оппоненты: Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Алёхин Евгений Константинович

доктор медицинских наук

профессор Юшков Владимир Викторович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агаггства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится «» ЛХ^Л^ 2010 года в ( О часов на заседании Диссертационного совета Д 208.117.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», по адресу: 454092, г.Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан «_»_2010 года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук.

профессор Телешева Л.Ф.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Дегенеративно-дистрофические поражения межпозвонковых дисков относятся к числу проблем высокой медико-социальной значимости. Прежде всего, это касается поясничного остеохондроза (ПО: М51.1 по МКБ-10). сопровождающегося хронической болью в нижней части спины. ПО-ассоциированная дорсалгия занимает вторую позицию в структуре причин обращения за медицинской помощью и уступает по частоте распространения лишь респираторным инфекциям (Левин О.С., 2004: Никифоров A.C., Гусев Е.И., 2008; Feuerstein М., 2006; Diaz-Ledezma С. et al., 2009). Боль в спине занимает третью позицию в структуре причин госпитализации трудоспособных лиц (Качков И.А. и соавт., 1997; Почуфарова Е.В., 2004; Попелянский Я.Ю., 2005; Левин О.С., 2004; Veresciagina К. et al., 2007; Zhang Y.G. et al., 2009). Известно, что около 80% взрослых людей характеризуются развитием преходящей дорсалгии (Насонова В.А. 2004; Левин О.С., 2004; Манвелов Л.С., Тюрников В.М., 2009). В подавляющем большинстве случаев эти проявления ПО удается преодолеть с помощью общеизвестных схем комплексного консервативного лечения, основанных, в первую очередь, на применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (Кобалава Ж.Д., Шаова Ю.В. и соавт.. 2009: Leqramd Е., Hoppe Е. et al., 2008).

Подобные схемы комплексного лечения эффективны у 80-90% пациентов, страдающих ПО (Кобалава Ж.Д., Шаова Ю.В. и соавт., 2009; Leqramd Е., Hoppe Е. et al., 2008). У 5-10% больных общераспространенные схемы консервативной терапии не оказывают значимого клинического эффекта (Подчуфарова Е.В.. 2004; Кобалава Ж.Д., Шаова Ю.В. и соавт., 2009; Gatchel R.J., Gardea MA., 1999; Gatchel R.J., Mayer Т.О.. 2008).

Как правило, у таких пациентов наряду с болью в спине сохраняются выраженные нарушения чувствительности, двигательные и рефлекторные расстройства в зоне иннервации пораженных корешков, а также формируются очаги остеомиофиброза. В такой ситуации оптимальной тактикой считается удаление грыж межпозвонковых дисков с использованием современных микрохирургических подходов (микродискэктомия) (Kata-уаша Y., Matsuyama Y. et al., 2006; Yeung A.T., Yeung C.A., 2007; Armin S.S., Holly L.T., Khoo L.T., 2008; Celilc H., Derincek A., 2008; Ruetten S„ Komp M., 2009; Zanq G.L., Ge B.F. et al., 2009).

Вместе с тем, хирургическое лечение ПО зачастую оказывается недостаточно эффективным в связи с развитием невропатического поражения корешков в течение длительного периода предшествующей радикулярной компрессии (Сорвилина И.В., 2009; Verdu В., Decosterd I. et al., 2008). Кроме того, послеоперационный воспалительный процесс высту пает в качестве самостоятельного источника боли в спине и значительно пролонгирует реабилитацию пациентов (Шатров В.П., Месхи К.Т., 2008). Важно добавить, что ассоциированные с дорсалгией эмоционально-волевые нарушения также характеризуются низким темпом редукции после хирургического устранения компрессии корешков (Марков М.С., Ширяев О.Ю., Махортов И.С., 2008). Это иллюстрирует целесообразность послеоперационного использования лекарственных средств (ЛС), предназначенных для патогенетической коррекции невропатического процесса и одновременно обладающих анксиолитическим и тимоаналептическим действием. К числу таких ЛС относятся отечественные производные 3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипин, ре-амберин и мексидол), которые продемонстрировали высокую эффективность в лечении диабетических невропатий и связанных с ними аффективных нарушений (Волчегорский И.А. и соавт., 2004; 2005). Универсальным механизмом антиневропатического эффекта

производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты считается их антиоксидантное действие (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Волчегорский И.А. и соавт, 2004; Чащина E.H., 2005: Волчегорский И.А., Местер Н.В.. 2007; Местер Н.В., 2007). Вместе с тем известно, что митохондриальное окисление янтарной кислоты является источником прооксидантов способных потенцировать нейротрофические эффекты эндогенного инсулина (Storoz-heva Z.I. et al., 2008). В настоящее время остается неясной роль этого механизма в реализации антиневропатического действия сукцинатсодержащих ЛС - реамберина и мекси-дола. Этот аспект фармакодинамики производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты заслуживает целенаправленного изучения.

Показано, что применение мексидола. одновременно являющегося производным 3-оксипиридина и янтарной кислоты, способствует ускоренному регрессу неврологической симптоматики после спинального вмешательства (Шатров В.П., Месхи К.Т., 2008). К сожалению, влияние эмоксипина и реамберина на течение послеоперационного периода микродискэктомии остается не изученным. Не исследованной также остается связь между характером антиневропатических эффектов эмоксипина, реамберина, мексидола и направленностью влияния этих ЛС на проявления оксидативного стресса (ОС).

В связи с этим, весьма актуальным представляется сравнительный анализ влияния эмоксипина, реамберина и мексидола на динамику вертеброневрологической симптоматики, дорсалгии, функциональных ограничений, сопутствующих аффективных нарушений и качества жизни (КЖ) после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных ПО в сопоставлении с влиянием этих ЛС на выраженность ОС.

Цель исследования

Провести сравнительное изучение влияния эмоксипина (2-этил-6-метил-3-оксипиридина гидрохлорида), реамберина (Ы-(1-дсзокси-0-глгацик)л-1-ил)-]\1-метиламмония, натрия сукцината) и мексидола (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукци-ната) на динамику проявлений корешковой компрессии, дорсалгии, функциональных ограничений, сопутствующих аффективных нарушений и качества жизни после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных поясничным остеохондрозом в сопоставлении с влиянием исследуемых лекарственных средств на выраженность оксидативного стресса.

Задачи исследования

1 .Изучить влияние курсового четырнадцатидневного внутривенного капельного введения эмоксипина (разовая доза 150 мг), реамберина (разовая доза 400 мл) и мексидола (разовая доза 300 мг) после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных поясничным остеохондрозом на динамику проявлений корешковой компрессии и дорсалгии в течение 14 недель после спинального вмешательства.

2.Изучить влияние эмоксипина, реамберина и мексидола на динамику функциональных ограничений, проявлений психологической дезадаптации, депрессии и качества жизни после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных поясничным остеохондрозом .

3.Провести фармакоэкономический анализ результативности применения эмоксипина. реамберина и мексидола в послеоперационном периоде микродискэктомии у больных поясничным остеохондрозом по показателю «затраты-эффективность».

4.Изучить влияние эмоксипина. реамберина и мексидола на динамику содержания продуктов липидной пероксидации и окислительной модификации белков в сыворотке крови больных поясничным остеохондрозом после удаления грыж межпозвонковых дис-

ков. Сопоставить полученные данные с влиянием производных З-оксипиридина и янтарной кислоты на оксидативный стресс in vitro.

5.Оценить зависимость особенностей клинической фармакодинамики эмоксипина, реамберина и мексидола в послеоперационном периоде микродискэктомии от их химической структуры и способности влиять на оксидативный стресс.

Научная новизна

Впервые проведено сравнительное клинико-фармакологическое изучение влияния отечественных производных З-оксипиридина и янтарной кислоты - 2-этил-6-метил-3-оксипиридина гидрохлорида (эмоксипина). ?<-(1-дезокси-0-глюцитол-1-ил)-Ы-метиламмония. натрия сукцинат (реамберина) и 2-этил-6-.метил-3-оксипиридина сукци-ната (мексидола) на динамику проявлений корешковой компрессии, дорсалгии. функциональных ограничений, сопутствующих аффективных нарушений и качества жизни после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных поясничным остеохондрозом в сопоставлении с влиянием исследуемых лекарственных средств на выраженность окси-дативного стресса. Показано, что двухнедельное применение производных З-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипина, реамберина и мексидола) после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных поясничным остеохондрозом способствуют регрессу проявлений дорсалгии, вертеброневрологичеекой симптоматики, функциональных ограничений, сопутствующих аффективных нарушений и улучшению качества жизни в течение 14 недель после спинального вмешательства.

Впервые показано, что сукцинатсодержащие лекарственные средства (реамберин и мексидол), обладающие прооксидантным действием в миллимолярном диапазоне концентраций in vitro, оказывают преимущественное позитивное влияние на послеоперационный регресс невропатической боли и функциональных ограничений. Производные З-оксипиридина (эмоксипин и мексидол), оказывающие антиоксидантное действие в концентрациях < 10"4 М in vitro, преимущественно ускоряют регресс корешковой компрессии. сопутствующих аффективных нарушений и оксидативного стресса.

Впервые продемонстрировано, что мексидол, одновременно являющийся производным З-оксипиридина и янтарной кислоты, превосходит изолированные производные З-оксипиридина (эмоксипин) и янтарной кислоты (реамберин) по клинической эффективности и фармакоэкономическим показателям «затраты-эффективность» в послеоперационном периоде микродискэктомии у больных поясничным остеохондрозом.

Практическая значимость

Полученные в диссертационном исследовании результаты свидетельствуют о целесообразности включения отечественных лекарственных средств - производных 3-окси-пиридина и янтарной кислоты (эмоксипина, реамберина и мексидола) в схему комплексного лечения больных поясничным остеохондрозом после микрохирургического удаления грыж межпозвонковых дисков. Двухнедельное применение эмоксипина, реамберина и мексидола после удаления грыж межпозвонковых дисков ускоряет регресс проявлений корешковой компрессии и сопутствующей депрессии, что увеличивает эффективность послеоперационной реабилитации пациентов. Предпочтительным для этой цели является мексидол, превосходящий эмоксипин и реамберин по клинической и фармакоэкономи-ческой эффективности.

Положения, выносимые на защиту:

1.Включение производных З-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипина, реамберина и мексидола) в схему комплексного лечения больных поясничным оетеохондро-

зом после удаления грыж межпозвонковых дисков оказывает позитивное влияние на динамику проявлений корешковой компрессии, дорсалгии, функциональных ограничений, сопутствующих аффективных нарушений и качества жизни.

2.Особенности клинической фармакодинамикн эмоксипина, реамберина и мексидо-ла в послеоперационном периоде микродиекзктомии существенно зависят от химической структуры этих лекарственных средств и их способности влиять на океидативный стресс.

З.Мексидол превосходит эмоксипин и реамберин по клинической и фармакоэконо-мической эффективности применения у больных поясничным остеохондрозом после удаления грыж межпозвонковых дисков.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены, обсуждены и опубликованы в материалах научной сессии, посвященной 65-летию Челябинской государственной медицинской академии «Актуальные проблемы медицинской науки и практического здравоохранения» (Челябинск. 2009) и телеконференции на базе Сибирского Государственного Медицинского Университета по медицине, экологии и биологии «Проблемы и перспективы современной медицины, биологии и экологии» (Томск. 2010).

Апробация работы состоялась на расширенном заседании кафедры фармакологии с привлечением сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», врачей нейрохирургов, анестезиологов-реаниматологов ГМЛПУЗ ЧОКБ и клинических фармакологов МУЗ Ордена Трудового Красного Знамени ГКБ №1 г. Челябинска. ГМЛПУЗ ЧОКБ и Клиники ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Внедрение в практику

Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедре фармакологии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», а также в клинической практике НУЗ Дорожной клинической больницы на станции Челябинск ОАО «РЖД», в неврологической службе поликлиники МУЗ ГКБ№4 и ГМ ЛПУЗ ((Челябинская областная клиническая больница».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, 4-е из которых представлены на страницах периодических изданий, рекомендованных ВАК для опубликования основных результатов диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 123 листах печатного текста и состоит из введения. обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация содержит 19 таблиц и иллюстрирована 2 рисунками. Список литературы включает 234 источника, из которых 88 опубликовано в отечественных и 146 - в зарубежных изданиях.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Проведено краткосрочное, проспективное, плацебо-контролируемое, простое «слепое». рандомизированное исследование влияния отечественных производных 3-оксипи-ридина и янтарной кислоты (табл.1) на динамику вертеброневрологической симптоматики, болевого синдрома, аффективных расстройств и функциональных ограничений в течение 3,5 месяцев после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных ПО.

Таблица 1

Перечень фармакологических препаратов, использованных в исследовании

№ Фармакологический препарат Лекарственное средство], форма выпуска Фармакологическая группа (Регистр лекарственных средств России выпуск 15,2007 г.)

1 Эмоксипин [2-этил-6-метил-3-оксипиридина гидрохлорид] (Московский эндокринный завод) раствор для инъекций 1 % в ампулах по 1 мл 2.1 (Антиагреганты) 8.2 (Антигипоксанты и антиоксиданты) 11.4.2 (Ангиопротекторы и корректоры микроциркуляции)

2 Реамберин [Ы-( 1-дезокси-0-глюцитол-1-ил')-Ы-метиламмония,натрия сукцинат] («Поли-сан», Санкт-Петербург) раствор для инфузий 1.5° о во флаконах по 400 мл 8.7(Детоксицирующее средства) 8.11 (Регуляторы водно-электролитного обмена и КЩС)

3 Мексидол [2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат] (ООО «ПК "Фармасофт"», Москва) раствор для инъекций 5% в ампулах по 2 мл 8.2 (Антигипоксанты и антиоксиданты) 9.7 (Ноотропы) 11.4.2 (Ангиопротекторы и корректоры микроциркуляции) 16.4 (Средства для коррекции нарушений при алкоголизме, токсико- и наркоманиях)

Примечания к табл. 1:

I. в левом столбце указаны торговые названия лекарственных препаратов. В скобках обозначены химические названия лекарственных eeuiecme и производители препаратов

План исследования соответствовал положениям Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (BMA) последнего пересмотра (Эдинбург, Шотландия, октябрь 2000 г.) с учетом разъясняющего примечания к параграфу 29, внесенного Генеральной Ассамблеей BMA (Вашингтон, 2002 г.) и был одобрен этическим комитетом ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

В исследование было включено 136 больных ПО, поступивших в нейрохирургическое отделение ГМ ЛПУЗ «Челябинской областной клинической больницы» для планового хирургического удаления грыж межпозвонковых дисков. От всех больных было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании. Отбор больных для исследования осуществлялся в соответствии с критериями включения и исключения.

Критерии отбора больных

Критерии включения

• Наличие ранее поставленного диагноза поясничный остеохондроз - М 51.1

• Наличие грыж межпозвонковых дисков на уровнях Ll-2, L2-3, L3-4. L4-5. L5-S1

• Клинические признаки радикулярной компрессии с жалобами на хронические боли в поясничной области, не корригируемые консервативной терапией в течение 3-6 месяцев

• Секвестрация грыжи межпозвонкового диска с нарушением функций тазовых органов и выраженными парезами нижних конечностей

Критерии исключении

• Грыжи межпозвонковых дисков цервикалыюго и торакального уровней

• Травматические грыжи межпозвонковых дисков

• Рецидивы грыж межпозвонковых дисков поясничного отдела

• Нестабильность позвоночно - двигательного сегмента в зоне пораженного диска

• Наличие острого воспалительного процесса любой локализации

В соответствии с общепринятым стандартом (Гиоев П.М.. 2003; Ehrlich G.E., 2003). у всех больных, включенных в исследование, было проведено хирургическое удаление грыж межпозвонковых дисков. Исходя из цели и задач работы больные, включенные в исследование, были распределены с помощью рандомизации методом последовательных номеров (Двойрин В.В.. Климентов A.A., 1985) на 4 равновеликие группы. Сформированные группы были сопоставимы по МРТ-всрифицированной локализации, частоте секвестрации и размерам грыж межпозвонковых дисков, технике спинального вмешательства, характеру сопутствующих заболеваний, возрасту и половому составу (табл.2). Для борьбы с болевым синдромом в раннем послеоперационном периоде большинству пациентов назначали ненаркотические анальгетики, которые в отдельных случаях комбинировали с бензодиазепиновыми транквилизаторами, трамадолом и антигистаминными средствами. При наличии показаний использовали этамзилат, прозерин, атропин и антибактериальные препараты. В единичных случаях для лечения сопутствующих заболеваний (табл.2) применяли гипотензивные средства, кавинтон, эуфиллин, кортикостероиды и стимуляторы регенерации. Сформированные группы не различались между собой по частоте назначения средств базисной терапии (Р = 0,1 -0,87).

Больным 1-ой группы проводили ежедневное внутривенное капельное введение 400 мл раствора, соответствующего по электролитному составу «поляризующей смеси» (5 мл 7,5% KCl, 5 мл 25% MgS04 и 390 мл 0,9% NaCI). Данное воздействие рассматривалось как «активная плацебо-терапия» (Аведисова A.C., Чахава В.О., Люпаева Н.В., 2003). Больные 11-ой группы ежесуточно получали внутривенные капельные инфузии 150 мг эмоксипина (Московский эндокринный завод), разведенного в 400 мл 0,9% NaCI. Пациентам III группы ежедневно проводилось внутривенное капельное введение 400 мл 1,5 % раствора реамберина (НТФФ «Полисан», Санкт-Петербург). Больным lV-ой группы тем же путем раз в сутки вводили 300 мг мексидола (ООО «Фармасофт», Москва), разведенного в 400 мл изотонического раствора NaCI. Длительность инфузионной терапии во всех группах составила 14 дней (табл.3).

За день до спинального вмешательства, а также через 2 недели и 3,5 месяца после операции у больных проводили квантифицированную оценку выраженности корешкового и нейродистрофического синдромов, боли в спине, психологической дезадаптации и функциональных ограничений. Оценку выраженности сколиоза проводили по результатам рентгенографии в 2-х проекциях перед спишшьным вмешательством и через 3,5 месяца после микродискэктомии. Показатели корешкового и нейродистрофического синдромов регистрировали с помощью шкалы 5-балльной оценки вертеброневрологической симптоматики (Белова А.Н., Шепетова О.Н., 2002). Интегральную оценку болевого синдрома проводили с помощью неградуированной визуальной аналоговой шкалы

(ВАШ). О выраженности невропатической боли судили по результатам заполнения стандартизованного опросника DN4 (Данилов А.Б., Давыдов О.С.. 2007; Bouhassira D, Altai N. et al., 2005). Для оценки динамики психологической дезадаптации, обусловленной дорсалгией, использовали «Лист регистрации симптомов Хопкинса» (ЛРСХ) (Белова А.Н.. Шепетова О.Н.. 2002). Выраженность функциональных ограничений, связанных с болью в спине, оценивали с помощью «Освестровского опросника нарушений жизнедеятельности при боли в нижней части спины» (ООПР) и опросника Роланда-Морриса (Белова А.Н.. Шепетова О.Н.. 2002).

Таблица 2

Анализ сопоставимости сформированных групп больных поясничным остеохондроз ом но демографическим, клиническим, клинико-инструментальным

параметрам и технике спнналыюго вмешательства

Показатели Активная нла-цебо-терапня (п=34) Эмоксипин (п=34) Рсамбернн (п=34) Мексидол (п=34) р

Возрастные н тендерные характеристики

Возраст (годы) 44,56±1,67 43,94*1,75 42,03±1,61 42,62±2.03 0.59

М>жчины\жен1д>1ны 13421 2044 19\15 22 ч 12 0.15

Локализации грыж межпозвонковых дисков

L3-L4 1 4 2 1 0.36

L.4-L5 20 18 11 13 0,099

L5-S1 12 9 17 18 0.09

L4-IAL5-S1 1 3 4 2 0.54

Размеры и частота секвестрации грыж межпозвонковых дисков

5-10 ми 21 22 22 18 0,72

10 мм н более 4 5 7 10 0.26

Секвестрация 9 7 5 6 0.66

Техника спинального вмешательства

Интерляминарное удаление грыжи диска 27 25 23 29 0,35

Гемиляминэктомни с удалением грыжи лиска 3 3, 3 3 1

Удаление двух и более грыж дисков 4 6 8 2 0.19

Сопутствующие заболевании

Деформирующий остеоартроз тазобедренных суставов 1 0 0 1 0.57

Хронический бронхит 0 1 1 0 0,57

Артериальная гнпертензия 0 0 1 1 0.57

Хроническая сердечная недостаточность 0 [ 0 0 0.39

Ишемнческая болезнь сердца 0 1 1 0 0.57

Язвенная болезнь желудка (ремиссия) 0 0 1 1 0,57

Хронический холецистит 0 0 0 1 0.39

Хронический колит 0 0 0 1 0.39

Хронический гастрит 0 0 0 1 0.39

Примечания к табл. 2:

1. показатели возраста представлены в виде средней арифметической и её стандартной ошибки (М±т): межгрупповые сопоставления проведены с использованием критерия Краскелла-Уоллиса

2. все остальные показатели представлены количеством больных, у которых был выявлен признак, обозначенный в соответствующей строке таблицы: межгрупповые сопоставления проведены с использованием критерия ¿ Пирсона

За лень до микродискэктомии и через 3,5 месяца после операции проводилось дополнительное изучение динамики депрессивной симптоматики и КЖ. О тяжести ПО-ассоциированной депрессии судили по результатам заполнения шкалы депрессий центра эпидемиологических исследований США (CES-D) (Смулевич А.Б., 2003). КЖ пациентов оценивали по результатам заполнения опросника SF-36 (Кудряшева И.В., 2003.). Наряду с 8-ью общепринятыми шкалами SF-36 учитывали два интегральных показателя («физический» и «психический» компоненты здоровья). Показатель «физического компонента здоровья» рассчитывали как сумму оценок по шкалам «физическое функционирование», «ролевое функционирование», «боль» и «общее здоровье». «Психический компонент здоровья» исчисляли суммированием показателей «жизнедеятельности», «социального функционирования», «эмоционального функционирования» и «психологического здоровья». Максимальная оценка по основным шкалам SF-36 составляла 100, что соответствует наилучшему уровню КЖ. Минимальное (наихудшее) значение шкал КЖ соответствовало нулевой оценке.

Таблица 3

Суточные и курсовые дозы изученных производных _З-окснпиридина и янтарной кислоты_

№ Фармакологический препарат Суточная доза Курсовая доза (за 14 дней) Источник литературы

1 Эмокеипин 150 мг 2100 мг Инструкция по применению препарата (регистрационный номер: Р №001173/01); Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Волчегорский И.А. и соавт., 2004; 2005

2 Реамберин 400 мл 5600 мл Инструкция по применению препарата (регистрационный номер: Р №001048/01 от 02.04.2009); Исаков В.А., и соавт,2001; Волчегорский И.А. и соавт.. 2004:2005

3 Мексидол 300 мг 4200 мг Инструкция по применению препарата (регистрационный номер: Р №002161.01 от 09.12.2008); Гусев Е.И.. Скворцова В.И.. 2001; Волчегорский И.А. и соавт., 2004: 2005

Учитывая закономерное развитие ОС при дорсалгии (Хмара Н.Ф., Гаврилова А.Р. и соавт., 1991; Borenstein D.O., 1999). в крови больных определяли содержание продуктов свободнорадикального (перекисного) окисления липидов (ПОЛ) и окислительной модификации белков (ОМБ). Уровень продуктов ПОЛ в сыворотке крови определяли спектрофотометрически с раздельной регистрацией липопероксилов в гептановой и изо-пропанольной фазах липидного экстракта (Волчегорский И,А. и соавт., 1989). Результаты выражали в единицах индексов окисления (е.и.о.) - Е232/Е220 (относительное содержание диеновых коньюгатов; ДК) и Е27К/Е220 (уровень кетодиенов и сопряженных триенов; КД и CT). Содержание продуктов ОМБ регистрировали с помощью колориметрического метода (Дубинина Е.Е., Бурмистров С.О. и соавт., 1995) и выражали в мкМоль белковосвязанных 2,4-динитрофенилгидразонов на 1г белка. О состоянии анти-

окислительной защиты судили по содержанию а-токоферола (а-ТК) и церулоплаз-мипа в сыворотке крови (Волчегорский И.А. и соавт., 2004; 2005).

Об ОС-моду лирующем действии эмоксипнна. реамберина и мексидола in vitro, судили по их влиянию на липидную пероксидацию. Влияние изученных ЛС на интенсивность ПОЛ in vitro оценивали по изменениям накопления веществ, реагирующих с 2-тиобарбитуровой кислоты (TBK) в 2% гомогенатах головного мозга крыс, инкубируемых в атмосфере воздуха при 37°С в течении 60 минут (Волчегорский И.А. и соавт., 2000). Исследуемые препараты вносили в стандартизованные образцы гомогената нервной ткани непосредственно перед инкубацией. ПОЛ-модулирующсе действие каждого ЛС изучат и в диапазоне от кано- до миллимолярной концентрации. Об интенсивности ПОЛ в церебральных гомогенатах судили по приросту содержания ТБК-реактивных веществ в процентах относительно исходног о уровня. Каждая проба выполнялась в 5 параллельных повторностях с последующим расчетом среднего показателя.

Статистический анализ полученных данных выполнен с использованием пакета прикладных программ SPSS-12.0. Исходную сопоставимость сформированных групп по качественным (номинальным) показателям оценивали с помощью критерия Пирсона. Статистическую значимость динамики номинальных параметров в связанных выборках определяли по критерию х~ Мак-Немара. Для изучения межгрупповых различий на заключительном этапе исследования применяли точный критерий Фишера.

Количественные (интервальные) и порядковые (ординальные) данные обработаны методами дескриптивной статистики и представлены в виде средней арифметической и её стандартной ошибки (М±ш). Для оценки исходной сопоставимости выделенных групп применяли критерий множественных сравнений Краскелла-Уоллиса. Анализ динамики изучаемых показателей в каждой группе проводили с помощью парного критерия Вил-коксона. предназначенного для суждения о значимости различий в связанных выборках. О достоверности межгрупповых различий на заключительном этапе исследования судили по U-критерию Манна-Уитни.

Для исключения статистических ошибок 1-го рода (Двойрин В.В., Клименков A.A., 1985) результаты терапии считали значимыми только при параллельном выявлении однонаправленных, достоверных различий с исходным уровнем в группах терапии изучаемыми ЛС и с конечными показателями в группе «активная плацебо-терапия». Изучение взаимосвязей проводили путем расчета коэффициентов корреляции по Спирмену (г,). Проверку статистических гипотез выполняли при критическом уровне значимости Р=0,05. "

Результаты и обсуждение

Анализ исходного состояния пациентов, включенных в исследование, продемонстрировал наличие выраженной вертеброневрологической симптоматики за сутки до спи-натьного вмешательства. Это проявилось нарушениями чувствительности, двигательными и рефлекторными расстройствами в зоне иннервации пораженных корешков, а также выраженным болевым синдромом.

Наличие невропатической боли было установлено у 104 больных, включенных в исследование (76,5% случаев). Соответствующая группа пациентов характеризовалась большей выраженностью корешкового синдрома (Р = 0,03), что свидетельствует о вкладе радикулярной компрессии в развитие невропатического процесса при ПО. При этом группы больных с невропатической болью и без неё не различались по средним оценкам сколиоза и нейродистрофического синдрома. Наличие невропатической боли не оказало значимого влияния на оценку интенсивности дорсалгии по ВАШ. Данный факт свидетельствует о том, что невропатический компонент хронической боли в спине не влияет

на интегральное субъективное восприятие дорсалгии при 110. Справедливость этого положения иллюстрируется результатами корреляционного анализа, который продемонстрировал отсутствие значимой зависимости между показателями DN4 и ВАШ (rs = 0,05: Р = 0,59) в общей совокупности обследованных больных.

Корреляционный анализ продемонстрировал зависимость между исходными показателями ООПР и DN4 (г, = 0.17: Р = 0.05). Величина этого коэффициента корреляции свидетельствует об относительно слабом вкладе невропатической боли в развитие функциональных ограничений, которые в значительно большей степени зависели от оценки по ВАШ (г5 = 0,47: Р < 0.001). По-видимому, ноцицептивная боль является более весомой причиной функциональных ограничений при ПО, чем невропатическая боль. У больных с величиной показателя DN4 > 4 был отмечен самый низкий уровень КЖ. Наличие невропатической боли обусловило значимое уменьшение оценок по большинству шкал SF-36 (Г = 0,04 - <0,001). Исключение составили показатели «боли», «общего здоровья» и «социального функционирования». Невропатический компонент боли в спине оказал преимущественное негативное влияние на шкалы «психического» кластера SF-36. Справедливость данного положения подтверждается результатами корреляционного анализа, который продемонстрировал отрицательную зависимость большинства составляющих «психического компонента здоровья» от величины оценки по DN4. Это касалось «жизнедеятельности», «эмоционального функционирования» и «психологического здоровья» (г5 = -0,19 - -0,31; Р = 0.03 - <0,00 Г).

Стоит добавить, что интегральная совокупность обследованных больных характеризовалась прямой зависимостью показателей по CES-D от оценок по DN4 (г5 = 0,35; Р < 0,001). Подобные связи между невропатической симптоматикой и нарушениями аффективного статуса описаны при диабетических невропатиях (Волчегорский И.А. и со-авт., 2005).

Исходное содержание циркулирующих липопероксидов прямо зависело от интегральной оценки болевого синдрома по ВАШ. Это касалось уровня обеих категорий геп-танрастворимых продуктов ПОЛ (rs = 0,26 - 0,27; Р = 0,002, в обоих случаях). По-видимому, содержание продуктов ПОЛ в крови больных ПО можно расценивать как лабораторный показатель выраженности ноцицептивного (но не невропатического) компонента болевого синдрома. Стоит добавить, что содержание всех изученных категорий линопероксидов, за исключением гептанрастворимых КД и CT, отрицательно коррелировало с уровнем ОМБ (rs = -0,25 - -0,41; Р = 0,003 - <0,001). Данная закономерность укладывается в рамки представлений о преимущественном перераспределении активных форм кислорода на формирование ОМБ в ущерб образованию продуктов ПОЛ (Волчегорский И.А. и еоавт., 2007; Rudy J. et al., 2006).

В целом, результаты первой части исследования продемонстрировали, что невропатический компонент дорсалгии при ПО выступает в качестве независимого фактора формирования аффективных расстройств, снижения КЖ и развития сопутствующего ОС. Эти обстоятельства свидетельствуют о необходимости целенаправленной коррекции данной совоку пности расстройств в комплексном лечении ПО.

В результате экспериментов in vitro было установлено, что изученные ЛС существенно различаются по влиянию на интенсивность ПОЛ. Эмоксипин оказывал отчетливое антиоксидантное действие во всем диапазоне изученных концентраций. Наиболее выражено этот эффект проявлялся при использовании эмоксипина в наименьшей (наномо-лярной) концентрации, при которой наблюдалось практически пятикратное снижение генерации ТБК-реактивных веществ в переокисляющихся образцах нервной ткани. По мере роста концентрации эмоксипина выраженность антиоксидантного эффекта несколько снижачась, достигая наименьших значений в концентрациях эмоксипина в 10"4 -

10 М. ПОЛ-модулирующее действие реамберина качественно отличалось от соответствующих эффектов эмоксипина. Как видно (рис.1), это производное янтарной кислоты заметно увеличивало выход ТБК-реактивного материала, что особенно ярко проявлялось в концентрациях 1(Г7- 10 ~h М и достигало максимума в миллимолярной концентрации. Полученные данные соответствуют представлениям об усиленном образовании перекиси водорода в процессе митохондриалыюго окисления янтарной кислоты в нервной ткани (Меныцикова С.Б., 2006; Storozheva Z.l. et al.. 2008). По-видимому, фрагменты внутренних мембран митохондрий, содержащихся в нефракционированных гомогенатах головного мозга крыс, обеспечивают интенсивную генерацию перекиси водорода при внесении в инкубационную среду реамберина. Инкубация гомогенатов нервной ткани в присутствии мексидола сопровождалась развитием антиоксидантного эффекта при использовании этого ЛС в диапазоне концентрации Ю"'' - 10 "4 М. Важно подчеркнуть, что ПОЛ-угнетающий эффект мексидола в этом диапазоне концентрации оказался существенно ниже активности эмоксипина (рис.1). Более того, максимальная (миллимолярная) концентрация мексидола оказывала не анти-, а прооксидантное действие. Вполне вероятно, что окисление сукцината. содержащегося в составе мексидола. уменьшает антиок-сидантный эффект 2-этил-б-метил-З-оксипиридина. который является общим структурным компонентом эмоксипина и мексидола.

Полученные данные свидетельствуют о целесообразности использования производных 3-оксипиридина (эмоксипина и мексидола) для коррекции ОС-зависимого невропатического процесса. Умеренно выраженная прооксидантная активность реамберина также может оказывать благоприятное действие на нервную ткань за счет потенцирования нейротрофических эффектов инсу лина (Storozheva Z.l. et al., 2008).

У всех больных была выполнена микродискэктомия с последующим двухнедельным применением изученных ЛС. Через 15 дней после хирургического удаления грыж межпозвонковых дисков у больных группы «активная плацебо-терапия» наблюдалось достоверное уменьшение выраженности корешкового и нейродистрофического синдромов с параллельным снижением показателей ВАШ и DN4 (табл.4). Улучшение клинического состояния больных сопровождалось нормализацией их аффективного статуса. Это проявилось достоверной коррекцией «нарушений межличностных отношений» и снижением суммарного балла ЛРСХ. Уменьшение проявлений радикулярной компрессии и психологической дезадаптации сопровождалось снижением показателей функциональных ограничений по ООП!' и опроснику Роланда-Морриса. Через 3,5 месяца после микродискэктомии отмечалось дальнейшее снижение показателей корешкового и нейродистрофического синдромов, значений ВАШ и DN4, параметров функциональных ограничений, а также «расстройств настроения», «психосоматических симптомов» и «приспособления к болезни» по ЛРСХ с уменьшением его суммарного балла. Редукция вертебро-неврологической симптоматики со снижением болевого синдрома, психологической дезадаптации и функциональных ограничений в группе «активная плацебо-терапия» отражает эффективность хирургического устранения радикулярной компрессии.

Двухнедельное применение изученных ЛС в дополнение к комплексному лечению оказало существенное позитивное влияние на послеоперационную динамику вертебро-неврологической симптоматики уже на 15-ый день после спиналыюго вмешательства (табл.4). В первую очередь это касалось производных 3-оксипиридина (эмоксипина и мексидола), одновременно снижавших тяжесть нейродистрофического синдрома как по сравнению с исходными значениями, так и с конечными показателями группы «активная плацебо-терапия». Как видно (табл.4), мексидол, отличающийся от эмоксипина наличием остатка янтарной кислоты, уменьшал проявления не только нейродистрофического, но и корешкового синдрома. При этом препарат производного янтарной

14 А

-7 -í,

10 10

0,86М

120

80

60

40

60,6

98,3

73,9

78,5

62,9 62,9

64,9

57,4

1.12М

80 -

60

40

20

42,9 42 2 43,4

37,6 38,9

•* -7 -() -4

10 10 10 10 10

0.98М

Рисунок 1. Влияние эмоксипина (Л), реамберина (Б), мекеидола (В) на переокисление липидов головного мозга крыс in vitro

Примечания к рисунку 1:

1. инкубационная смесь содержаw исследуемые лекарственные средства растворенные в 1,8 мл 0.04М фосфатного буфера приготовленного на 0.9% растворе NaCl (рН=7.4) и 0.2 мл 20% гомогената мозга крыс: инкубацию проводили в течении 60 мин при температуре 37"С в условиях контакта с атмосферным воздухом: контрольные пробы не содержали изучаемых лекарственных средств

2. показатели прироста содержания продуктов ПОЛ (ТБК - реактивных веществ) представлены в % от исходного уровня

3. показатели ПОЛ - модулирующего действия эмоксипина (А), реамберина (Б), мекеидола (В) представлены в виде средних значений результатов 5-ти кратной постановки эксперимента in vitro

кислоты - реамберин никак не повлиял на выраженность этих синдромов через две недели от начала применения. Через 3 месяца после завершения инфузионной терапии было отмечено достоверное уменьшение показателей как корешкового, так и нейроди-строфического синдромов под действием всех изученных JTC. Важно подчеркнуть, что конечные показатели тяжести корешкового и нейродистрофического синдромов у пациентов. получавших мексидол. оказались ниже соответствующих значений в группах «эмоксипин» (Р=0,01 в обоих случаях) и «реамберин» (Р=0.02-0.002). Это свидетельствует о превосходстве мекеидола над остальными производными 3-оксипиридина и янтарной кислоты по эффективности коррекции вертеброневрологической симптоматики после микродискэктомии. Справедливость этого положения подтвердилась при оценке влияния изученных препаратов на послеоперационную динамику дорсалгии. Как видно (табл.4), 14-дневное применение изученных J1C оказало существенное влияние на выра-

женность болевого синдрома. Прежде всего, это касалось невропатической боли, которая достоверно уменьшалась в результате послеоперационного применения производных янтарной кислоты (реамберина и мексидола) как через 15 дней, так и через 3,5 месяца после спинального вмешательства. Исследованные JIC не оказали никакого влияния на показатели ВАШ сразу по завершении двухнедельного курса инфузионной терапии, но через 3 месяца после окончания инфузионной терапии было отмечено достоверное уменьшение оценки по ВАШ у больных, получавших мексидол. Следует подчеркнуть, что на заключительном этапе исследования значения ВАШ и DN4 в группе «мексидол» оказались в два раза ниже соответствующих величин группы «эмоксипин» (Р= 0,05 - 0,01). Полученный результат характеризует мексидол как единственное производное 3-оксипиридина и янтарной кислоты, вызывающее одновременную коррекцию ноцицептивного и невропатического компонентов дорсалгии.

Преимущества послеоперационного применения мексидола иллюстрируются также динамикой показателей психологической дезадаптации пациентов по ЛРСХ (табл.5). Как видно, мексидол оказался единственным из изученных средств, способным уменьшать психологическую дезадаптации как через 15 дней, так и через 3,5 месяцев после операции. Выраженность этого эффекта мексидола увеличивалась в динамике послеоперационного периода. Сразу по завершении двухнедельной инфузионной терапии у больных группы «мексидол» было отмечено достоверное снижение только «расстройства настроения», а через 3.5 месяца с момента микродискэктомии в данной группе наблюдалось дополнительное уменьшение показателей «психосоматических симптомов» и суммарного показателя ЛРСХ. На заключительном этапе исследования величины оценок по шкалам «расстройства настроения», «психосоматические симптомы» и суммарный балл ЛРСХ в группе «мексидол» оказались достоверно ниже соответствующих показателей у больных, получавших эмоксипин (Р=0,03 - 0,001) и реамберин (Р=0,004 - <0,001).

Отдельного обсуждения заслуживают эффекты изученных препаратов на послеоперационную динамику функциональных ограничений у больных ПО. Производные 3-оксипиридина и янтарной кислоты не оказали никакого влияния на выраженность снижения функциональных ограничений через 15 дней после операции, но существенно увеличили степень их редукции через 3,5 месяца после спинального вмешательства Это касается производных янтарной кислоты (реамберина и мексидола), которые вызвали достоверное уменьшение показателя функциональных ограничений по опроснику Роланда-Морриса на заключительном этапе исследования (табл.5). ООПР оказался менее чувствительным инструментом оценки эффективности изученных ЛС и позволил выявить клинически значимое увеличение редукции функциональных ограничений только у больных, получавших мексидол. Эмоксипин не оказал никакого влияния па динамику показателей ООПР и опросника Роланда-Морриса, конечные значения которых в соответствующей группе оказались больше анатогичных величин у пациентов группы «мексидол» (Р=0,02-0,01).

Важно подчеркнуть, что коррекция вертеброневрологических расстройств под действием производных 3-оксипиридина (эмоксипина и мексидола), продемонстрировавших антиоксидантную активность in vitro (рис.1), сопровождалась уменьшением проявлений ОС через 2 недели от начала инфузионной терапии. Это проявилось снижением содержания продуктов ОМБ в сыворотке крови у больных, получавших эмоксипин и уменьшением уровня гептанрастворимых продуктов ПОЛ (ДК) после применения мексидола (табл.6). В обоих случаях антиоксидантный эффект этих ЛС был связан с уменьшением выраженности нейродистрофического синдрома. Реамберин, снижавший только проявления невропатической боли и обладавший прооксидантным действием in vitro (рис.1), не оказал значимого влияния на содержание продуктов ОМБ и ПОЛ в сыворотке крови. Ни одно из изученных ЛС не повлияло на

Влияние производных З-океипиридина и янтарной кислоты на динамику всртебропсврологической симптоматики после

микродискэктомин у больных поясничным остеохондрозом (\1±ш)

Активная плацебо-терапия Эмоксшшн Рен.чбсрим Мексшо,!

<п=34) <п=3-1) (п=34) (п=«|

Показатели" н S X V S . i Я Я ч О. я ** а 3 я а х я & U я V 2 недели после операции я Я 5 я s ¡ 1 к К _ я R с. 5 3 I я с. и я С Я _ я = я ^ а. « ~ а « ® ь

V г. I О а, S о 1Г) V 4> s г "i i £ п - х 5 * tu г. § «Г, 4/ V I g ГЧ I- О в ? с i f,

ч о О В J с с Ч -> ¿ с о С С í-Г С о е ч -> 5 о С

Корешковый синаром 2,9410,15 1,85±0,18* 1.53±0,15* 2.9410,14 1,4710.17 1±0,14" 2.9410,12 1,6210,18 110.16" 3,2110,12 1,32±0,13" 0,5210.1"

1/ей родноро-фическин 2.7910,14 2,15±0,14* 1.74±0,2* 2.4410,14 1,7410,12" 1.1S10.13" 2.6510,11 2,0610,14 1,18±0,13** 2,6210.1 1,71±0,12** 0.6410.11'"

синдром

Интенсив-

ность ней ропат чес-кон 5.26*0.4 2,00±0,28* 1.24±0,21* 5,3210,27 1.4710,33 1,0910,25 4.7110,35 0.6210.18" 0.79±0.27** 4.7610,31 0.8!Ь±0.22" 0.5810.2"

боли по шкале

DN4

Интенсив-

ность болевого

синдрома но вшуальио- 66.6813,67 18.24i2.71* 15.5У±2.-П* 1Х,0Г.±2..1Н 13.79i2.58 ¿'ЛВМ.К. 20.4712.74 MU*2.32 fil.47b4.lH 5.9U1.5V*

аналоговои

шкале

Примечания к табл. 4:

1. группы не отличались по исходным величинам изученных показателей (Р~0,23 - 0.67; критерий Краскелла-Уо.писа)

2. * - различия достоверны по отношению к исходным показателям в группе «активная плацебо-терапия» (Р < 0.05; парный критерий Внлкоксона)

3. ** - однонаправленные достоверные различия с исходными величинами в группах антиоксидантной терапии (Р < 0,05; парный критерий Внлкоксона) и с конечными показателями группы «активная тацеоо-терапия» (Р - 0.05; Ь - критерий Манна-Уитни)

4. # - показатели ВАШ представлены в процентах от ощущения непереносимой боли; выраженность невропатической боли, корешкового и нейродистрофического синдромов представлены в бапах.

Таблица 5

Влияние производных З-окснпиридипа и янтарной кислоты на проявления психологической дезадаптация и фумкцио-

Показатели Активная плаиебсьтерапия <п=34) Эмокснпнн (п-34) Реямбернн (п-34> Мексилол (п-34)

До лечения а г X 1 ¡1 п к; а с ^ Э.5 месяца после операции До лечения 2 недели после операции ! 3,5 месяца после лечения До лечения X X X | г? а V 01 г 8 " 5 о В 3,5 месяца после операции До лечения X X X % ¡1 "5 с 3,5 месяца после операции

Психологическая дезадаптация по листу' регистрации симптомов Хопкинся (баллы)

Расстройства настроении 1,35±0,24 1,06±0,19 0,94*0,17" 1,15*0.18 0,68*0.14 1.12*0,29 1.53*0.32 1.06*0,28 1,18*0,19 1.06*0,22 0,65*0,19" 0.24*0,1"

Нарушение межличностных отношений 1,24*0,16 0,94*0,12* 0,94*0,15 0,94*0,17 0,85*0,11 0,73*0,19 1,00*0.21 0,68*0,13 0,76*0,13 0.91*0,18 0,71*0,14 0.55*0,15

Психосоматические симптомы 0,82±0,12 0,62±0,12 0,41*0,1' 0,74*0,1 0.62*0,11 0.39*0,09 0.94*0,11 0,68*0,1 0,7*0,11 0,88*0,12 0,56*0,11 0,18*0.08"

Приспособление к болезни 1,74±0,14 1,71 ±0,12 1,12*0,1" 1,44*0.12 1,65*0.1 1,52*0,15 1.65*0.13 1.56*0,11 1,27*0,09 1,65*0,1 1,76*0,09 1,15*0,11

Нярколотческие и психосоциальные проблемы 0,59±0,1 0.79*0,11 0,59*0,11 0,88*0,11 0,79*0,13 0.61*0,11 0,59*0.11 0,62*0,13 0,58*0,12 0,62*0,13 0,56*0,09 0,79*0.13

Общий балл 5,74±0,49 5,0610,44 4*0,36- 4,94*0,42 4,59*0,37 4,33*0,52 5,71*0.6 4 5*0.54 4,48*0,39 5,12*0.49 4,24*0,45 2,88*0,31"

Функциональные ограничения (% от максимальных значений)

Освестровски й опросник нарушения жизнедеятельное™ при боли в нижней части спины 53,9143.23 36,5*2,26- 22.85*3.21- 51,97*2,51 40,15*3,41 19,64*2.42 51.59*2,79 36.68*2,95 16.49*2,66 56,74*2,88 37,59*3.32 12,15*2,43"

Опросник Роля ндя-Моррнса "боль в нижней части спины и нарушение жн!не-дея гельности" 57,85±5,51 40,62*5,11" 29,59*3,33" 60,71*4,08 36.18*3,93 26,03*4.15 53,59*4,62 32,03*3,09 17.73*2,1" 59.79*4.3 40,43*3.9 13,45*2,77"

Примечания к табл. 5:

1. группы не отличались по исходным величинам изученных показателей (Г 0,33 - 0,91; критерий Краскеиа-Уо.ииса)

2. * - различии достоверны по отношению к исходным показателям в группе «активная пнщеСю-терапия» (Р 0.05; парный критерий Ншкоксона)

3. ** - однонаправленные достоверные различия с исходными величинами в группах антиоксидатпшт терапии (1' 0.05; парный критерий Вш-коксона) и с конечными показателями группы «активная тацебо-терапия» (Р 0,05; V - критерии Маина-Уитпи)

концентрацию u-TK и церулоплазмина в крови больных. Важно подчеркнуть, что в сыворотке крови больных группы «активная плацебо-терапия» через две недели после спи-нального вмешательства не отмечалось значимых сдвигов в исследованных показателях системы «перекисное окисление липидов-антиоксидантная защита» («ПОЛ-ЛОЗ»). Исключение составил лишь уровень церулоплазмина (ЦП)- содержание которого достоверно возрастало через 14 дней после микродискэктомии. Такая динамика послеоперационного уровня ЦП соответствует представлениям об «ос1рофазовом» ответе на спинальное вмешательство у больных ПО (Шатров В.П.. Месхи К.Т., 2008). По-видимому, ОС-лимитирующее действие эмоксипина и мексидола в послеоперационном периоде микродискэктомии следует рассматривать как результат коррекции вертеброгенных расстройств, не зависящий от состояния системы антиоксидантной защиты. Важно подчеркнуть, что распределение изученных ЛС по ОС-лимитирующему действию in vitro и способности корригировать вертеброневрологическую симптоматику хорошо совпадало с характером ПОЛ-модулирующего влияния этих препаратов in vitro (рис.1), а также соответствовало их распределению по антигипоксической активности (Волчегорский И.А. и соавт., 2008). Не исключено, что антигипокеическое действие исследованных средств является важным механизмом их благоприятного влияния на динамику неврологических симптомов и ОС после спинального вмешательства.

Особого внимания заслуживает анализ влияния производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на динамику депрессии после удаления грыж межпозвонковых дисков. Все изученные ЛС оказали статистически значимое тимоаналептическое действие и достоверно снизили частоту встречаемости депрессии (CES-D>18) на заключительном этапе исследования (Р<0.05). Наиболее выраженный антидепрессивный эффект был отмечен у больных, получавших мексидол. Частота встречаемости пациентов с оценками по CES-D>18 сократилась в 17 раз (Р<0,05) по сравнению с предоперационным уровнем. Другое производное 3-оксипиридина (эмоксипин) также оказывало тимоаналептическое действие, но снижало частоту депрессии только в 4,3 (Р<0.05) от исходных значений. Данный факт позволяет считать антидепрессивное действие производных 3-оксипиридина относительно независимым от их влияния на выраженность дорсалгии, т.к. эмоксипин не вызвал значимых изменений оценок по ВАШ и DN4 (табл.4). Стоит добавить, что реамбе-рин, достоверно уменьшавший невропатическую боль (табл.4), оказал наименее выраженное антидепрессивное действие и снизил исходную частоту депрессии лишь в 3,2 раза (Р<0,05).

Аналогичная ситуация была отмечена в отношении влияния изученных ЛС на динамику показателей КЖ. Двухнедельное послеоперационное применение мексидола способствовало достоверному увеличению показателей 6 из 8 первичных шкал SF-36 через 3 месяца после окончания инфузионной терапии (табл.7). То же самое касалось интегральных параметров «физического» и «психического» компонентов здоровья. Эмоксипин и реамберин не оказали значимого влияния на динамику КЖ. В конце исследования значения «физического функционирования», «физического» и «психического» компонентов здоровья у пациентов группы «мексидол» оказались достоверно выше соответствующих величин в группах «эмоксипин» (Р=0,04 - 0,003) и «реамберин» (Р=0,03 — <0,001).

В процессе фармакоэкономического анатиза первоочередное внимание было обращено на сопоставление показателей «затраты - эффективность» по влиянию изученных ЛС на проявления радикулярной компрессии. Наименьшая стоимость единицы эффекта по снижению показателей корешкового и нейродистрофического синдромов была установлена для мексидола. Самая высокая стоимость единицы соответствующих эффектов отмечалась при использовании реамберина. Применение эмоксипина характеризовалось

показателями «затраты - эффективность», незначительно превышавшими соответствующие величины для мексидола (табл.8).

В целом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о целесообразности курсового применения отечественных производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипина. реамберина и мексидола) после хирургического удаления грыж межпозвонковых дисков у больных ПО. Подобное расширение стандартов послеоперационного лечения больных позволяет рассчитывать на ускоренную редукцию проявлений корешковой компрессии и сопутствующей депрессивной симптоматики.

Самым эффективным из изученных ЛС следует признать мексидол, одновременно являющийся производным 3-оксипиридина и янтарной кислоты. Только применение мексидола сопровождалось ускоренной редукцией ноцицептивного компонента дорсалгии, уменьшением психологической дезадаптации и повышением КЖ после спинального вмешательства.

Таблица 6

Влияние эмоксипина, реамберина и мексидола на содержание маркеров оксндативного стресса в сыворотке крови больных через 14 дней после удаления

грыж межпозвонковых дисков (М±м)

Показатели Активная плацебо-терапия ("=34) Эмоксипин (п=34) Реамберин (п-34) Мексидол (п=34)

До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

ДК,,|(е.и.о.) 0,7810,01 0.7710,02 0.8±0,02 0.78Ю.02 0,8010,01 0.7910,02 0.8110.01 0,6810,03"

КД и СТ ,Г| (е.и.о.) 0,1210,01 0,1110,01 0,1210,02 0,0910,01 0.1 НО,01 0.1Ю.01 0,1210,01 0,1210,01

ДК ,н| (е.и.о.) 0,5710,01 0,5510,02 0,6±0,02 0,58Ю,01 0.5810,01 0,5710,01 0.5910,02 0.58Ю.01

КД и СТ |н, (е. и.о.) 0.41Ю.01 0,410,01 0,43Ю.01 0.4110,01 0,410,01 0.3910,01 0,4210,01 0.3910.01

ОМБ (мкМоль/гбелка) 2.9810,23 2.7910,26 2,3710,17 2,0510,16" 2,6210,19 2,0710,17 2,5810,17 2,4910,15

ЦП (мг/дл) 26,7411.09 30,5611,7- 28,9211.19 28,5511,19 25,7811.43 30,9311,47 27,6711,15 27,0311,56

а-ТК (мкМоль/л) 14,3410,54 13,7910,63 15,0210,57 14,9910,62 14,9210,65 15,2110,33 14,8410,58 15,3510,53

Примечания к табл. 6:

1. ДК - диеновые коньюгаты (первичные продукты ПОЛ), КД и СТ - кетодиены и сопряженные триены (вторичные продукты ПОЛ): буквенные подиндексы [г] и [и] обозначают продукты ПОЛ, извлекаемые соответственно гептановой и изопропанольной фазами липидного экстракта: ОМБ - продукты окислительной модифика11ии белка, а-ТК - а-токоферол. ЦП - церулоплазмин

2. группы не отличались по исходным величинам изученных показателей (Р=0,32 - 0,82: критерий Краскелла- Уоллиса)

3. * - различия достоверны по отношению к исходным показателям в группе «активная >па-цебо-терапия» (Р < 0.05: парный критерий Вилкоксона)

4. ** - однонаправленные достоверные различия с исходными величинами в группах ан-тиоксидантной терапии (Р < 0,05: парный критерий Вилкоксона) и с конечными показателями группы «активная плацебо-терапия» (Р < 0,05: и - критерий Манна-Уитни)

Целесообразность приоритетного применения мексидола в послеоперационном периоде микродискэктомии иллюстрируется также результатами фармакоэкономического анализа, который продемонстрировал очевидное преимущество мексидола над эмоксипи-ном и реамберином по показателю «затраты-эффективность».

Влишшс производных З-оксипнридина и янтарной кнслогм на лннамнку показателен качества жнзни (по опроснику БКЗб) после микродискэктомии (М±м)

Показатели (в баллах) Активная плацебо-терапия (п=34) Эмоксншш (п=34) Реамберин (п=34) Мексидол (п=34)

До лечения 3,5 месяца после операции До лечении 3,5 месяца после операции До лечении 3,5 месяца после операции До лечения 3,5 месяца после операции

Физическое функционирование (РК) 23,09±2,76 55,15±4,12* 20,29±3,1 61,21±3.98 22,21±3,32 58,9413,98 19,8512,25 76 2113,6"

Ролевое функционирование (КР) 8,09±4,57 31,32 ±6,15* 2.21 ±1,23 51,52±8,28 11,03 ±4,5 31,9418,09 4,4113.07 55,7317,5"

Боль (ВР) 23,50*2,42 58,56±4,17" 19.71±2,11 66,82 ±4,69 26.59±3,03 65,9113,54 16,0611.46 76.27l3.28"

Общее здоровье (СН) 50.06±2,75 55,5±3,1 51,29±2,79 58,03±3.26 49,21 ±2,63 62,4512.67 46,5±3,09 66.8513.48"

Жизнедеятельность (VI) 32,21 ±3,73 62.9413,81* 35.74±2,88 62,12±2,3 35.44±3,08 67,4213,93 28,38 ±3,11 73,9412,6

Социальное функционирование (8Р) 51,00 ±2.63 46,85±1,86 48,00±2,59 43,06±1,42 46,5±3,11 46,52±1,91 45.79l2.84 49,5511.92

Эмоциональное функционирование (НЕ) 14,8214,92 36,56±6,35* 8.00±2.51 49,61 ±7,83 20,7914,91 48,9115,79 11,9413,72 61.6716 46"

Психологическое здоровье (МН) 44,12±4.3 68,47±3,3" 48,59±3,72 68,12±2,68 48,00 ±3,08 71.0313,29 45.7614,27 80,?э±2,88"

Физический компонент здоровья 104,74±8,36 200,53113.99* 93,5±5,71 234,55±15,97 109,0316,94 221.24114.58 86,82±6,19 272.18±14.44"

Психический компонент здоровья 142,15±10,98 214,24111.24* 140,32±7,3 222,91 ±11,01 150,4418,3 233,58±9,61 131,8819,68 265.94110,82"

Примечания к табл. 7:

1. группы не отличались по исходным величинам большинства изученных показателей (Р=0,08 - 0,95: критерий Краскелла-Уоллиса), исключение составила шкала ВР опросника ЯР-36 (Р—0,02 по критерию Краскелла-Уоллиса)

2. * - различия достоверны по отношению к исходным показателям в группе «активная тацебо-терапия» (Р < 0,05; парный критерии Вилкоксона)

3. ** - однонаправленные достоверные различия с исходными величинами в группах антиоксидантной терапии (Р < 0,05; парный критерий Вилкоксона) и с конечными показателями группы «активная плацебо-терапия» (Р < 0.05; (У - критерий Манна- Уитни)

Анализ показателя «затраты - эффективность» в отношении редукции проявлений корешковой компрессии после микродисюктомии у больных поясничным остеохондрозом под действием производных 3 - оксипирндина и янтарной кислоты

Показатель Эмоксипнн Реамберин Мексидол

Корешковый синдром

Средняя величина эффекта лечения 1 пациента(баллы) 0,53 0,53 1,01

Соотношение «затраты - эффективность» 2092,08 3962,26 _| 2008

Нейродисгрофический синдром

Средняя величина эффекта лечения 0,59 0,56 | 1

1 пациента(баллы)

Соотношение «затраты - эффективность» 1879.32 3750 1844.18

Примечание к табл. 8:

I. средняя величина эффекта лечения одного пациента рассчитываюсь как разница между средними показателями 5-балльной шкалы оценки вертеброневрологической симптоматики в группах с применением изученныхЛС и группе «активная плацебо-терапияя на заключительном этапе исследования (14 недель после спинапного вмешательства)

Выводы

1. Двухнедельное применение производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипина. реамберина и мексидола) после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных поясничным остеохондрозом способствует регрессу проявлений корешковой компрессии и сопутствующей депрессии в течении 14 недель после спинального вмешательства.

2. Особенности клинической фармакодинамики эмоксипина, реамберина и мексидола в послеоперационном периоде микродисюктомии существенно зависят от их химической структуры и способности влиять на оксидативный стресс. Сукцинатсодержащие лекарственные средства (реамберин и мексидол), обладающие прооксидантным действием в миллимолярном диапазоне концентраций in vitro, оказывают преимущественное позитивное влияние на послеоперационный регресс невропатической боли и функциональных ограничений. Производные 3-оксипиридина^эмоксипин и мексидол), оказывающие анти-оксидантное действие в концентрациях <10 М in vitro, преимущественно ускоряют регресс корешковой компрессии, сопутствующих аффективных нарушений и оксидативного стресса.

3. Четырнадцатидневное введение эмоксипина в разовой дозе 150 мг ускоряет регресс корешкового и нейродистрофического синдромов, оказывает тимоаналептический эффект, снижает содержание продуктов окислительной модификации белка в крови больных, но не влияет на динамику дорсалгии, функциональных ограничений, психологической дезадаптации и качества жизни после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных поясничным остеохондрозом.

4. Введение реамберина (разовая доза 400 мл) в течение двух недель после спинального вмешательства уменьшает проявления корешковой компрессии, невропатической боли, функциональных ограничений и депрессии, но не влияет на уровень маркеров оксидативного стресса в крови больных, динамику ноцицептивной боли, психологической дезадаптации и качества жизни после микродискэктомии у больных поясничным остеохондрозом.

5. Двухнедельное применение мексидола в разовой дозе 300 мг вызывает снижение уровня продуктов липидной пероксидации в крови больных и наиболее быстрый регресс

радикулярной компрессии, сопровождающийся снижением ноцицептивного и невропатического компонентов дорсалгии, уменьшением функциональных ограничений, наиболее выраженным тимоаналептическим эффектом, снижением психологической дезадаптации и повышением качества жизни больных поясничным остеохондрозом после спиналыюго вмешательства.

6. Мексидол, одновременно являющийся производным 3-оксипиридина и янтарной кислоты, характеризуется наибольшей клинической эффективностью и наилучшим соотношением «затраты-эффективность» после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных поясничным остеохондрозом.

Практические рекомендации

1. Четырнадцатидневный курс внутривенного введения эмоксипина(150 мг в сутки), реамберина (400 мл в день) и мексидола (300 мг ежедневно) является эффективным подходом к лечению корешковой компрессии и сопутствующих аффективных нарушений после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных поясничным остеохондрозом.

2. Для реабилитации больных поясничным остеохондрозом после удаления грыж межпозвонковых дисков предпочтительным препаратом является мексидол, который превосходит эмоксипин и реамберин по эффективности коррекции радикулярной компрессии, дорсалгии, аффективных расстройств и фармакоэкономическому показателю «затраты-эффективность».

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Волчсгорский И.А. Вклад невропатической боли в снижение качества жизни при поясничном остеохондрозе /И.А. Волчегорский, K.M. Местер // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009. - T.1Ü9, Л«6. - С.69-71.

2. Волчегорский И.А. Влияние лекарственных средств с «антиоксидантной активностью» на переокисление липидов нервной ткани in vitro / И.А. Волчегорский, JIM. Рассохина. И.Ю. Мирошниченко, K.M. Местер и соавт. //Актуальные проблемы медицинской науки и практического здравоохранения: Труды научной сессии, посвященной 65-летию медицинской академии (тезисы докладов). — Челябинск, 2006. -С.73-76.

3. Волчсгорский И.А. Влияние эмоксипина, реамберина и мексидола на раннюю динамику вертеброневрологической симптоматики после удаления грыж межпозвонковых дисков / И.А. Волчегорский, K.M. Местер // Практическая неврология и ненрореабилитация. - 2009, №4. — C.14-I6.

4. Волчегорский H.A. Влияние производных З-оксипиридипа и янтарной кислоты на динамику болевого синдрома и аффективных нарушений после удаления грыж межпозвонковых дисков / И.А. Волчегорский, K.M. Местер // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - Т.73, №1. - С.33-39.

5. Волчегорский И.А. Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на динамику аффективных нарушений после удаления грыж межпозвонковых дисков / И.А. Волчегорский, K.M. Местер / Фундаментальные науки и практика: с материалами 1-ой международной телеконференции (тезисы докладов). - Томск, 2010. - С.133-134.

6. Волчегорский H.A. Влияние производных З-оксипиридипа и янтарной кислоты на динамику вертеброневрологической симптоматики после удаления грыж межпозвонковых дисков /И.А. Волчегорский, K.M. Местер // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - Т.110, №3. - С.20-24.

На правах рукописи

Местер Константин Михайлович

ВЛИЯНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ РЕАБИЛИТАЦИИ БОЛЬНЫХ ПОЯСНИЧНЫМ ОСТЕОХОНДРОЗОМ ПОСЛЕ УДАЛЕНИЯ ГРЫЖ МЕЖПОЗВОНКОВЫХ ДИСКОВ

14.03.06-фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск-2010

Формат 60x84 V Бумага ВХИ 80 гр. Объем 1,5 усл. п. л. Тираж 100 экз. Заказ №534

Изготовлено в полном соответствии с качеством предоставленных оригиналов заказчиком в ООО «РЕКПОЛ», 454048, г. Челябинск, пр. Ленина, 77, тел. (351) 265-41-09. 265-49-84

Актуальность проблемы

Дегенеративно-дистрофические поражения межпозвонковых дисков относятся к числу проблем высокой медико-социальной значимости. Прежде всего, это касается поясничного остеохондроза (ПО; М51.1 по МКБ-10) сопровождающегося хронической болью в нижней части спины. ПО-ассоциированная дорсалгия занимает вторую позицию в структуре причин обращения за медицинской помощью и уступает по частоте распространения лишь респираторным инфекциям [Левин О.С., 2004; Никифоров А.С., Гусев Е.И., 2008; Feuerstein М., 2006; Diaz-Ledezma С. et al., 2009]. Боль в спине занимает третью позицию в структуре причин госпитализации трудоспособных лиц [Качков И.А. и др., 1997; Почуфарова Е.В., 2004; Попелянский Я.Ю., 2005; Левин О.С., 2004; Veresciagina К. et al., 2007; Zhang Y.G. et al., 2009]. Известно, что около 80% взрослых людей характеризуются развитием преходящей дорсалгии [Насонова В.А, 2004; Левин О.С., 2004; Манвелов Л.С., Тюрников В.М., 2009]. В подавляющем большинстве случаев эти проявления ПО удается преодолеть с помощью общеизвестных схем комплексного консервативного лечения [Кобалава Ж.Д., Шаова Ю.В. и др., 2009; Leqramd Е., Норрё Е. et al., 2008].

Комплексная терапия дорсалгии включает ограничение двигательной активности и применение лекарственных средств (ЛС) - в первую очередь, нестероидных противовоспалительных средств (НПВП) [Бадалян О.Л., Бурд С.Г. и др., 2009; Манвелов Л.С., Тюрников В.М., 2009; Zlppel Н., Wagenitz А., 2007; Finestone A.S., Raveh A. et al., 2009; Daffner S.D., Wang J.C. et al., 2009]. Наиболее широко применяемым НПВП для лечения ПО-ассоциированной дорсалгии является диклофенак натрия, несколько реже используется индометацин, в отдельных случаях применяется кеторолак или кетопрофен [Насонова В.А, 2004; Левин О.С., 2004; Вознесенская Т.Г.,

2004; Бадалян О.JI., Бурд С.Г. и др., 2009]. Имеются сообщения о высокой клинической эффективности препаратов, представляющих собой комбинацию НПВП и глюкокортикоидов (амбене) [Беленький А.Б., 2002].

Последнее десятилетие характеризуется отчетливой тенденцией к расширению использования современных — ЦОГ2-преимущественных и ЦОГ2-селективных НПВП в лечении ПО-ассоциированной дорсалгии. Это касается мелоксикама, нимесулида и целекоксиба, являющихся зарегистрированными и разрешенными к медицинскому применению в России представителями данных групп JIC [Манвелов JI.C., Тюрников В.М., 2009; Бадалян О.Л., Бурд С.Г. и др., 2009; Ogino К., Saito К. Et al., 2002; Odinak М.М., Emelin A.Iu., 2004; Filatova E.G., Kondrikov A.V., Istomina O.I, 2005]. Отмеченная тенденция представляется вполне целесообразной, поскольку использование ЦОГ-неселективных НПВП связано с нередким развитием серьезных побочных эффектов. В первую очередь, это относится к язвенным поражениям слизистой оболочки желудка, зачастую осложняющимся тяжелым кровотечением [Каратеев А.Е., Насонов Е.Л.,. 2006; Манвелов Л.С., Тюрников В.М., 2009; Бадалян О.Л., Бурд С.Г. и др., 2009; Fowles R.E., 2003; Thiefin G, Beaugerie L., 2005; Coruzzi G., Venturi N., Spaggiari S, 2007; Cryer В., 2007; Fortun P.J., Hawkey C.J, 2007].

В отдельных случаях эффективным дополнением к использованию НПВП в лечении дорсалгии является применение физиолечения (магнитотерапия, электрофорез, фонофорез и т.д.) [Гиоев П.М., 2003; Кадыков А.С., Черникова Л.А., Шахпарова Н.В, 2008; Deyo R.A., Mirza S.K. et al, 2005; Daffner S.D, Wang J.C, 2009].

Подобные схемы комплексного лечения эффективны у 80-90% пациентов, страдающих ПО [Кобалава Ж.Д, Шаова Ю.В. и др., 2009; Leqramd Е, Норрё Е. et al, 2008]. У 5-10% больных общераспространенные схемы консервативной терапии не оказывают значимого клинического эффекта [Подчуфарова Е.В, 2004; Кобалава Ж.Д, Шаова Ю.В. и др., 2009; Gatchel R.J, Gardea М.А, 1999; Gatchel R.J, Mayer T.G, 2008].

Это обусловлено тем, что хроническая боль в спине при ПО характеризуется смешанным генезом и наряду с ноцицептивным компонентом включает невропатический компонент дорсалгии. Соотношение между ноцицептивной и невропатической болью при ПО существенно зависит от выраженности и длительности радикулярной компрессии, сопровождающей дегенеративно-дистрофическое поражение межпозвонкового диска. Известно, что применение НПВП не эффективно при невропатической боли [Данилов А.Б., Денисов О.С., 2007; Jiang C.J., Tan Y.C. et al., 2009]. В этом случае JIC выбора являются современные антиконвульсанты (прегабалин и габапентин), трициклические антидепрессанты (ТЦА) или смешанные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) (венлафаксин, дулоксетин и милнаципран) [Казаков А.Ю., Камчатнов П.Р. и др., 2009; Verdu В., Decosterd I. et al., 2008; Kroenke К, Krebs E.E., Bair M.J., 2009; O'Connor A.B., Dworkin R.H., 2009; Kroenke K., Krebs E.E., Bair M.J., 2009]. Использование этих JIC для длительного лечения дорсалгии при ПО затруднено в связи с высокой стоимостью соответствующих препаратов и наличием существенных нежелательных побочных действий.

В ряде случаев, даже применение расширенных схем комплексного консервативного лечения дорсалгии при ПО не вызывает положительной динамики на протяжении нескольких месяцев. Как правило, у таких пациентов наряду с болью в спине сохраняются выраженные нарушения чувствительности, двигательные и рефлекторные расстройства в зоне иннервации пораженных корешков, а также формируются очаги остеомиофиброза. В такой ситуации оптимальной тактикой считается удаление грыж межпозвонковых дисков с использованием современных микрохирургических подходов (микродискэктомия) [Katayama Y., Matsuyama Y. et al., 2006; Yeung A.T., Yeung C.A., 2007; Armin S.S., Holly L.T., Khoo L.T., 2008; Celik H., Derincek A., 2008; Ruetten S., Komp M., 2009; Zanq G.L., Ge B.F. et al., 2009].

Вместе с тем, хирургическое лечение ПО зачастую оказывается недостаточно эффективным в связи с развитием невропатического поражения корешков в течение длительного периода предшествующей радикулярной компрессии [Сорвилина И.В., 2009; Verdu В., Decosterd I. et al., 2008]. Кроме того, послеоперационный воспалительный процесс выступает в качестве самостоятельного источника боли в спине и значительно пролонгирует реабилитацию пациентов [Шатров В.П., Месхи К.Т., 2008]. Важно добавить, что ассоциированные с дорсалгией эмоционально-волевые нарушения также характеризуются низким темпом редукции после хирургического устранения компрессии корешков [Марков М.С., Ширяев О.Ю., Махортов И.С., 2008]. Это иллюстрирует целесообразность послеоперационного использования ЛС, предназначенных для патогенетической коррекции невропатического процесса и одновременно обладающих анксиолитическим и тимоаналептическим действием. К числу таких JIC относятся отечественные производные 3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипин, реамберин и мексидол), которые продемонстрировали высокую эффективность в лечении диабетических невропатий и, связанных с ними, аффективных нарушений [Волчегорский И.А. и др., 2004а; 2005]. Универсальным механизмом антиневропатического эффекта производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты, считается их антиоксидантное действие [Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Волчегорский И.А. и др., 2004а; Чащина Е.Н., 2005; Волчегорский И.А., Местер Н.В., 2007; Местер Н.В.,

2007].

Вместе с тем известно, что митохондриальное окисление янтарной кислоты является источником прооксидантов, способных потенцировать нейротрофические эффекты эндогенного инсулина [Storozheva Z.I. et al.,

2008]. В настоящее время остается неясной роль этого механизма в реализации антиневропатического действия сукцинатсодержащих JIC -реамберина и мексидола. Этот аспект фармакодинамики производных

3-оксипиридина и янтарной кислоты заслуживает целенаправленного изучения.

Показано, что применение мексидола, одновременно являющегося производным 3-оксипиридина и янтарной кислоты, способствует ускоренному регрессу неврологической симптоматики после спинального вмешательства [Шатров В.П., Месхи К.Т., 2008]. К сожалению, влияние эмоксипина и реамберина на течение послеоперационного периода микродискэктомии остается не изученным. Не исследованной также остается связь между характером антиневропатических эффектов эмоксипина, реамберина, мексидола и направленностью влияния этих JIC на проявления оксидативного стресса (ОС).

В связи с этим, весьма актуальным представляется сравнительный анализ влияния эмоксипина, реамберина и мексидола на динамику вертеброневрологической симптоматики, дорсалгии, функциональных ограничений, сопутствующих аффективных нарушений и качества жизни (КЖ) после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных ПО в сопоставлении с влиянием этих JIC на выраженность ОС.

Цель исследования

Провести сравнительное изучение влияния эмоксипина (2-этил-6-метил-3-оксипиридина гидрохлорида), реамберина (N-( 1 -дезокси-D-глюцитол-1-ил)-К-метиламмония, натрия сукцината) и мексидола (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината) на динамику проявлений корешковой компрессии, дорсалгии, функциональных ограничений, сопутствующих аффективных нарушений и качества жизни после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных поясничным остеохондрозом в сопоставлении с влиянием исследуемых лекарственных средств на выраженность оксидативного стресса.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние курсового четырнадцатидневного внутривенного капельного введения эмоксипина (разовая доза 150 мг), реамберина (разовая доза 400 мл) и мексидола (разовая доза 300 мг) после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных поясничным остеохондрозом на динамику проявлений корешковой компрессии и дорсалгии в течение 14 недель после спинального вмешательства.

2. Изучить влияние эмоксипина, реамберина и мексидола на динамику функциональных ограничений, проявлений психологической дезадаптации, депрессии и качества жизни после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных поясничным остеохондрозом.

3. Провести фармакоэкономический анализ результативности применения эмоксипина, реамберина и мексидола в послеоперационном периоде микродискэктомии у больных поясничным остеохондрозом по показателю «затраты-эффективность».

4. Изучить влияние эмоксипина, реамберина и мексидола на динамику содержания продуктов липидной пероксидации и окислительной модификации белков в сыворотке крови больных поясничным остеохондрозом после удаления грыж межпозвонковых дисков. Сопоставить полученные данные с влиянием производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на оксидативный стресс in vitro.

5. Оценить зависимость особенностей клинической фармакодинамики эмоксипина, реамберина и мексидола в послеоперационном периоде микродискэктомии от их химической структуры и способности влиять на оксидативный стресс.

Научная новизна

Впервые проведено сравнительное клинико-фармакологическое изучение влияния отечественных производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты - 2-этил-6-метил-3-оксипиридина гидрохлорида (эмоксипина), N-( 1 -дезокси-Б-глюцитол-1 -ил)-Ы-метиламмония, натрия сукцинат (реамберина) и 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината (мексидола) на динамику проявлений корешковой компрессии, дорсалгии, функциональных ограничений, сопутствующих аффективных нарушений и ЮК после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных ПО в сопоставлении с влиянием исследуемых JIC на выраженность ОС.

Показано, что двухнедельное применение производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипина, реамберина и мексидола) после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных ПО способствуют регрессу проявлений дорсалгии, вертеброневрологической симптоматики, функциональных ограничений, сопутствующих аффективных нарушений и улучшению КЖ в течение 14 недель после спинального вмешательства.

Впервые показано, что особенности клинической фармакодинамики эмоксипина, реамберина и мексидола в послеоперационном периоде микродискэктомии существенно зависят от их химической структуры и способности влиять на ОС.

Установлено, что сукцинатсодержащие JIC (реамберин и мексидол), обладающие прооксидантным действием в миллимолярном диапазоне концентраций in vitro, оказывают преимущественное позитивное влияние на послеоперационный регресс невропатической боли и функциональных ограничений. Производные 3-оксипиридина (эмоксипин и мексидол), оказывающие антиоксидантное действие в концентрациях < 10"4 М in vitro, преимущественно ускоряют регресс корешковой компрессии, сопутствующих аффективных нарушений и ОС.

Впервые обосновано положение о предпочтительности использования мексидола в реабилитации больных ПО после удаления грыж межпозвонковых дисков. Впервые продемонстрировано, что мексидол, одновременно являющийся производным 3-оксипиридина и янтарной кислоты, превосходит изолированные производные 3-оксипиридина (эмоксипин) и янтарной кислоты (реамберин) по клинической эффективности и фармакоэкономическим показателям «затраты-эффективность» в послеоперационном периоде микродискэктомии у больных ПО.

Практическая значимость

Полученные в диссертационном исследовании результаты свидетельствуют о целесообразности включения отечественных JIC -производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипина, реамберина и мексидола) в схему комплексного лечения больных ПО после микрохирургического удаления грыж межпозвонковых дисков. Двухнедельное применение эмоксипина, реамберина и мексидола после удаления грыж межпозвонковых дисков ускоряет регресс проявлений корешковой компрессии и сопутствующей депрессии, что увеличивает эффективность послеоперационной реабилитации пациентов. Предпочтительным для этой цели является мексидол, превосходящий эмоксипин и реамберин по клинической и фармако-экономической эффективности.

Положения, выносимые на защиту:

1. Включение производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипина, реамберина и мексидола) в схему комплексного лечения больных ПО после удаления грыж межпозвонковых дисков оказывает позитивное влияние на динамику проявлений корешковой компрессии, дорсалгии, функциональных ограничений, сопутствующих аффективных нарушений и качества жизни.

2. Особенности клинической фармакодинамики эмоксипина, реамберина и мексидола в послеоперационном периоде микродискэктомии существенно зависят от химической структуры этих лекарственных средств и их способности влиять на оксидативный стресс.

3. Мексидол превосходит эмоксипин и реамберин по клинической и фармакоэкономической эффективности применения у больных поясничным остеохондрозом после удаления грыж межпозвонковых дисков.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены, обсуждены и опубликованы в материалах научной сессии, посвященной 65-летию Челябинской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию «Актуальные проблемы медицинской науки и практического здравоохранения» (Челябинск, 2009) и телеконференции на базе Сибирского Государственного Медицинского Университета по медицине, экологии и биологии «Проблемы и перспективы современной медицины, биологии и экологии» (Томск, 2010).

Апробация работы состоялась на расширенном заседании кафедры фармакологии с привлечением сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», врачей нейрохирургов, анестезиологов-реаниматологов ГМЛПУЗ ЧОКБ и клинических фармакологов МУЗ Ордена Трудового Красного Знамени ГКБ №1 г. Челябинска, ГМЛПУЗ ЧОКБ и Клиники ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Внедрение в практику

Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедре фармакологии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», а также в клинической практике НУЗ Дорожной клинической больницы на станции Челябинск ОАО «РЖД», в неврологической службе поликлиники МУЗ ГКБ№4 и ГМ ЛПУЗ «Челябинская областная клиническая больница».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Выводы

1. Двухнедельное применение производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипина, реамберина и мексидола) после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных поясничным остеохондрозом способствует регрессу проявлений корешковой компрессии и сопутствующей депрессии в течение 14 недель после спинального вмешательства.

2. Особенности клинической фармакодинамики эмоксипина, реамберина и мексидола в послеоперационном периоде микродискэктомии существенно зависят от их химической структуры и способности влиять на оксидативный стресс. Сукцинатсодержащие лекарственные средства (реамберин и мексидол), обладающие прооксидантным действием в миллимолярном диапазоне концентраций in vitro, оказывают преимущественное позитивное влияние на послеоперационный регресс невропатической боли и функциональных ограничений. Производные 3-оксипиридина (эмоксипин и мексидол), оказывающие антиоксидантное действие в концентрациях < 10"4 М in vitro, преимущественно ускоряют регресс корешковой компрессии, сопутствующих аффективных нарушений и оксидативного стресса.

3. Четырнадцатидневное введение эмоксипина в разовой дозе 150 мг ускоряет регресс корешкового и нейродистрофического синдромов, оказывает тимоаналептический эффект, снижает содержание продуктов окислительной модификации белка в крови больных, но не влияет на динамику дорсалгии, функциональных ограничений, психологической дезадаптации и качества жизни после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных поясничным остеохондрозом.

4. Введение реамберина (разовая доза 400 мл) в течение двух недель после спинального вмешательства уменьшает проявления корешковой компрессии, невропатической боли, функциональных ограничений и депрессии, но не влияет на уровень маркеров оксидативного стресса в крови больных, динамику ноцицептивной боли, психологической дезадаптации и качества жизни после микродискэктомии у больных поясничным остеохондрозом.

5. Двухнедельное применение мексидола в разовой дозе 300 мг вызывает снижение уровня продуктов липидной пероксидации в крови больных и наиболее быстрый регресс радикулярной компрессии, сопровождающийся снижением ноцицептивного и невропатического компонентов дорсалгии, уменьшением функциональных ограничений, наиболее выраженным тимоаналептическим эффектом, снижением психологической дезадаптации и повышением качества жизни больных поясничным остеохондрозом после спинального вмешательства.

6. Мексидол, одновременно являющийся производным 3-оксипиридина и янтарной кислоты, характеризуется наибольшей клинической эффективностью и наилучшим соотношением «затраты-эффективность» после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных поясничным остеохондрозом.

Практические рекомендации

1. Четырнадцатидневный курс внутривенного введения эмоксипина (150 мг в сутки), реамберина (400 мл в день) и мексидола (300 мг ежедневно) является эффективным подходом к лечению корешковой компрессии и сопутствующих аффективных нарушений после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных поясничным остеохондрозом.

2. Для реабилитации больных поясничным остеохондрозом после удаления грыж межпозвонковых дисков предпочтительным препаратом является мексидол, который превосходит эмоксипин и реамберин по эффективности коррекции радикулярной компрессии, дорсалгии, аффективных расстройств и фармакоэкономическому показателю «затраты-эффективность».