Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние препаратов базисной терапии ишемической болезни сердца на перфузию миокарда (по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии сердца)

На правах рукописи

МАКИЕВ 003459262

Руслан Гайозович

ВЛИЯНИЕ ПРЕПАРАТОВ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА НА ПЕРФУЗИЮ

МИОКАРДА (ПО ДАННЫМ ОДНОФОТОННОЙ ЭМИССИОННОЙ КОМЬЮТЕРНОИ ТОМОГРАФИИ)

14.00.06 - кардиология 14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

, С~ ■" Т1 1---1

Ч'-З .....J

Санкт-Петербург 2008

003459262

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова» Министерства обороны Российской федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук доцент Никитин Алексей Эдуардович кандидат медицинских наук Сухов Вячеслав Юрьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, доцент Тыренко Вадим Витальевич доктор медицинских наук доцент Костеников Николай Анатольевич

Ведущее учреждение -

Научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе.

Защита диссертации состоится «_12_» января 2009 года в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.06 при Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова

Автореферат разослан « декабря 2008 г.

УЧЕНЫЙ СЕКРЕТАРЬ ДИССЕРТАЦИОННОГО СОВЕТА доктор медицинских наук профессор

ФИЛИППОВ Александр Евгеньевич

обща;? характеристика работы

Актуальность исследования.

До 1900 г. инфекционные болезни и недоедание были ведущими причинами смертности населения (National Center for Health Statistics,. U.S.A., 1999). Благодаря улучшению питания и прогрессу здравоохранения они постепенно вытеснялись в развитых странах хроническими, главным образом, сердечнососудистыми заболеваниями. В настоящее время во всём мире отмечается тенденция к увеличению количества больных с ишемической болезни сердца (ИБС), особенно в экономически развитых сгранах. Это связано как с воздействием неблагоприятных факторов образа жизни в условиях урбанизации, так и с расширением диагностических зозможностей современной медицины. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), преимущественно от ИБС и её осложнений занимает первое место в общей структуре (D'Agostino R.B. et al., 2000, WHO/Europe, HFA Database, 2002).

В Российской Федерации данная проблема имеет особую актуальность. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний составляет 55,4% от общей смертности (Чазов Е.И., 2002). Этот показатель в конце 90-х годов в России был в 3,5 раза выше, чем в Германии и Англии (WHO/Europe, HFA Database, 2002). В России у мужчин в возрасте от 35 до 64 лет количество смертей от ИБС и её осложнений составляет 56,6% от общей сердечно-сосудистой смертности. У женщин того же возраста этот показатель равен 40,4% (Демографический ежегодник России: статистический сборник, 2004). В нашей стране широкая распространённость и неадекватность терапии ишемической болезни сердца (ИБС) во многом является причиной уменьшения средней продолжительности жизни. Отмечается и устойчивая тенденция к омоложению дебюта ИБС, что приводит к инвалидизации наиболее трудоспособной части общества (Чазов Е.И., 2002, Оганов Р.Е., 2003).

Основными классами препаратов лечения ИБС, применяемыми при терапии стенокардии являются нитраты, бета-адреноблокаторы (БАБ), блокаторы кальциевых каналов (БКК) (Метелица В.И., 2002; АСА/АНА/АСР-ACIM Guidclines for the Management of Patient with Chronic Stable Angina, 1999).

Современные мировые принципы терапии ИБС предполагают назначение препаратов первого выбора - БАБ, БКК, нитратов, что отражено в американских, европейских, российских рекомендациях по лечению стенокардии (АСАУАНАУАСР-АС1М Guidelines for the Management of Patient with Chronic Stable Angina, 2004). При этом сформулированы лишь отдельные принципы, касающиеся определенных клинических ситуаций. Так применение БАБ считается первоочередным у больных, перенесших инфаркт миокарда. При сочетании ИБС и артериальной гипертензии (АГ) целесообразно использование БАБ и БКК (Рекомендация по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии, 2001; ACA/AIIA/ACP-ACIM Guidelines for the Management of Patient with Chronic Stable Angina, 2006; JNC 7 Express, 2003; Chobanian A.V. et al., 2003). При вазоспастической стенокардии приоритет назначения имеют БКК (Chalmers J. et al., 1999). Данный подход основан на нозологических принципах без учёта индивидуальных клинических и функциональных особенностей. Общепринятых критериев выбора препаратов, рекомендаций по приоритету использования того или иного препарата в

различных клинических случаях отчётливо не сформулировано.

В последнее время широкое распространение получила группа препаратов, влияющих на концентрацию в крови холестерина и различных фракций липопротеидов, а также оказывающих комплексное влияние течение коронарной недостаточности - статины. Препараты, положительно влияющие на несколько параллельно протекающих и патогенетически взаимосвязанных процессов, обладают несомненными преимуществами с точки зрения эффективности и безопасности. Данный факт представляется крайне важным и дает повод думать, что рекомендации по применению статинов в ближайшее время будут пересмотрены в сторону большего расширения показаний к применению.

В практической деятельности при наличии большого арсенала антиишемических средств выбор конкретного препарата часто неоднозначен и зависит от субъективных предпочтений врача. Трудность заключается в малой предсказуемости и различиях эффективности терапии у того или иного больного. Известно, что выраженность эффекта антиангинальных препаратов существенно колеблется у различных больных. (Чазов Е.И., 2002, Оганов P.E., 2003). Для комплексной оценки антиишемической эффективности препаратов с учетом индивидуальных особенностей больных ИБС применяются различные нагрузочные пробы. Проведение тестовых парных велоэргометрий (ВЭМ) или холтеровского мониторирования (ХМ) позволяет объективизировать эффективность различных препаратов при острых лекарственных пробах (Метелица В.И. и соавт., 1992; Тихоненко В.М. и соавт., 2002). При этом данный способ достаточно трудоемок. Это ограничивает рутинное применение данных методик всем пациентам.

На данный момент одним го наиболее информативных методов исследования перфузии миокарда является однофотонная эмиссионная компьютерная томография сердца (ОФЭКТ). ОФЭКТ позволяет получить данные о глубине, объеме и характере перфузионных нарушений в сердце. С помощью данной методики, с учетом индивидуальных особенностей больных ИБС, можно оценить влияние лекарственного препарата на его перфузию и использовать полученные данные в качестве одного из критериев подбора антиангинальной терапии. При этом в доступной нам литературе встретились единичные данные, посвященные проблеме выработки критерия эффективности антиишемической - терапии. В основном, оценка эффективности антиишемической терапии основывалась на различных показателях ВЭМ и ХМ, но данные о прямом влиянии препаратов на перфузию миокарда отсутствовали (Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2002).

Предпринятое исследование является попыткой, на основании данных ОФЭКТ, оценки влияния некоторых ангиишемических препаратов на перфузию миокарда у больных ИБС.

Цель исследования:

По результатам однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, комплексного обследования больных ИБС, изучить влияние терапии метопрололом, амлодипином и флувастатином на перфузию миокарда.

Задачи исследования: 1. Изучить влияние длительной терапии метопрололом на состояние перфузии миокарда по данным ОФЭКТ.

2. Исследовать, по данным ОФЭКТ, изменение перфузии миокарда, у больных ИБС, при лечении амлодшшном.

3. По данным ОФЭКТ изучить влияние терапии флувастатином, у больных ИБС получающих лечение нитратами, на коронарный кровоток.

4. Проанализировать взаимосвязи характера и выраженности нарушения перфузии миокарда, при терапии метопрололом, амлодипином, флувастатином, с клиническими проявлениями ишемической болезни сердца.

Научная новизна.

Научная новизна исследования определяется возможностью установления новых фактов, объясняющих влияние различных групп препаратов на перфузию миокарда, что способствует расширению представлений по подбору оптимальной терапии у больных ИБС.

Впервые у больных ИБС при помощи ОФЭКТ исследовалось влияние базисных препаратов лечения ишемической болезни сердца на области наибольшей гипоперфузии и воздействие этих препаратов на динамику коронарного кровообращения.

Выявлены определенные закономерности изменения коронарного кровотока в зависимости от применяемой группы препаратов базисной терапии ИБС. Из многочисленных частных параметров комплексного обследования выделен показатель, обладающий прогностической значимостью в ожидаемой индивидуальной эффективности ангаяшемических препаратов. При этом, наряду с традиционным нозологическим подходом к выбору оптимальных препаратов базисной терапии ИБС, применён новый подход, основанный на выборе антиишемической терапии в зависимости от величины влияния антиангинальных препаратов на перфузию миокарда и особенностей их фармакологического воздействия на распространенность и глубину ее дефектов.

Практическая значимость.

Предлагаемые принципы индивидуального оптимального выбора антиишемической терапии достаточно просты и доступны. Кроме того, выявлены значимые параметры, определяющие эффективность исследованных препаратов базисной терапии ишемической болезни сердца в зависимости от клинических, функциональных особенностей пациентов. В практической деятельности врача ВЭМ и ХМ и в последнее время ОФЭКТ - основные методы диагностики ИБС. Полученные данные придают этим методикам не только диагностическое значение, но и определяют роль частных результатов ВЭМ, ХМ и ОФЭКТ в выборе препаратов базисной терапии ишемической болезни сердца.

Доступный для ряда терапевтических стационаров метод исследования коронарного кровотока - ОФЭКТ, на этапе госпитализации и при завершении курса лечения, позволяют оценить эффективность терапевтических мероприятий.

Использование предложенных параметров оценки перфузии миокарда позволяет отойти от эмпирического подбора антиишемической терапии и приблизится к более осознанному, прогнозируемому назначению оптимального препарата у конкретного больного с ИБС. Это даёт возможность сократить количество исследований и время подбора антиишемической терапии, срок госпитализации и, соответственно, получить экономический эффект.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Влияние метопролола, амлодипина, флувастатина, на перфузию

миокарда, по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, у больных стенокардией напряжения II и III функционального класса (ФК), может бьпъ сопоставима в среднем по группам, но может индивидуально отличаться у отдельных больных в зависимости от клинических и функциональных особенностей течения заболевания. Статины при комплексной терапии ишемической болезни сердца могут быть назначены как дополнительные средства к базисным препаратам лечения ишемической болезни сердца, в связи с отсутствием самостоятельного значимого влияния на перфузию миокарда.

2. Комплексная оценка результатов однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, велоэргометрии, Холтеровского мониторирования, эхо кардиографии позволяет выделить параметры, предопределяющие большую или меньшую индивидуальную эффективность препаратов базисной терапии ишемической болезни сердца у конкретного больного. Одним из наиболее информативных показателей, позволяющим проводить дифференцированный подход к выбору антиишемических препаратов является величина дефекта перфузии и среднее значение дефекта накопления радиофармпрепарата при однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, наряду со средней частотой сердечных сокращений при суточном мониторировании ЭКГ, пороговой частотой сердечных сокращений, пороговой мощностью нагрузки, реакцией систолического артериального давления при велоэргометрии, вариабельностью пороговой частоты сердечных сокращений.

Реализация работы.

Результаты исследования используются в научной и диагностической работе кафедры и клиники военно-морской госпитальной терапии, Военно-медицинской академии, в лекционных курсах для факультета подготовки врачей и для клинических ординаторов 1-2 года обучения.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены на Научно-практической конференции «Актуальные проблемы клиники, диагностики и реабилитации сердечно-сосудистых и ассоциированных заболеваний у пациентов пожилого и старческого возраста -жителей блокадного Ленинграда» (Санкт Петербург, 2007), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), Российская научно-практическая конференция «Терапевтические проблемы пожилого человека (к 50-летию возрождения Российского научного общества терапевтов)» (Санкт -Петербург 2008).

Основной материал исследования опубликован в 9 работах в виде научных статей (в рецензируемых изданиях -1), докладов, тезисов.

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 136 источников, в том числе 73 отечественных и 63 зарубежных. Текст иллюстрирован 43 таблицами и 10 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 125 больных ИБС, стенокардией напряжения II и III функционального класса (ФК) по шкале Канадской ассоциации кардиологов. Наличие ИБС подтверждалось документированным перенесенным инфарктом миокарда и/или данными коронарографии. Длительность заболевания составляла не менее 6,2±0,5 лет. В исследование включались пациенты с отчётливыми специфическими признаками нарушения коронарного

кровообращения - наличием дефектов перфузии по данным ОФЭКТ, также условием включения являлось выявление при нагрузочных пробах и/или при ХМ ишемической депрессии сегмента ST.

Обследуемые слепым методом были разделены на 4 группы в зависимости от назначаемой антиишемической терапии. Все группы больных находились на базисной антиангинальной терапии - моночинкве по стандартной схеме. Первая группа (N=36) получала метопролол в дозе 50 мг 2 раза в день. Больные второй группы (N=33) принимали амлодипин в дозе 10 мг на один приём. Пациенты третей группы (N=32) получали флувастатин 20 мг по стандартной схеме. Контрольная, четвёртая группа (N=26) проходили обследование без специфического лечения, кроме базисной антиангинальной терапии.

Исходно, после отмены ранее принимаемых препаратов и через 3 месяца терапии метопрололом, амлодипином, флувастатином выполнялось комплексное обследование:

оценка клинических данных;

лабораторные исследования;

ЭКГ покоя в 12 отведениях;

нагрузочные пробы на велоэргометре;

суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру (ХМ);

ультразвуковое исследование сердца;

перфузионная однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) миокарда с меченными технецием 99т - радиофармпрепаратами.

Клиническое обследование включало в себя опрос жалоб, сбор анамнеза, объективное исследование. Выяснялись жалобы, клинические проявления стенокардии, симптоматика ГБ, ХСН, уточнялись данные анамнеза, факторы риска. Пациенты при включении в исследование и перед контрольным визитом в течение недели вели дневники, где указывали суточное количество приступов стенокардии, принятых таблеток нитроглицерина, субъективные ощущения, такие как головная боль, головокружение, одышка.

На основании клинических данных у каждого больного терапия исследуемыми препаратами признавалась эффективной либо не эффективной. Критерием клинической эффективности являлось уменьшение количества приступов стенокардии в неделю на 50% и более, что соответствует общепринятым подходам (Метелица В.И., 1991).

В общеклиническом анализе крови оценивали количество эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов, СОЭ, в биохимическом - уровень холестерина, триглицеридов, липопротеидов (коэффициент атерогенности), глюкозы, креатинина, фибриногена, протромбина, АСТ, АЛТ, ДДГ, КФК, ЦРБ.

Нагрузочные пробы проводили на велоэргометре с системой компьютерной обработки данных "Cardio control Perfect ECG Recorder versión 4.2 ST" (Нидерланды) по протоколу ступенчатой, непрерывно-возрастающей нагрузки, начиная со ступени 50 Ватт. Каждую минуту мощность нагрузки увеличивалась на 10 Ватт (протокол IRIS AMENDED). Нагрузка прекращалась при достижении ЧСС, равной 80-85% от максимальной для данного возраста, а также при появлении других критериев прекращения пробы (Аронов Д.М., 2002, Guidelines for the Management of Patient with Chronic Stable Angina, 1999). Исследование проводилось под постоянным контролем самочувствия испытуемого, АД и

мониторированием ЭКГ на дисплее компьютерной диагностической системы. Результаты исследования интерпретировались по данным компьютерной обработки и выведения на дисплей усредненных за 5 секунд параметров ЭКГ комплекса. Изменения ЭКГ расценивали как ишемические при смещении точки J и сегмента ST более 1 мм. от изолинии длительностью более 80 мсек. Оценивали величину депрессии сегмента ST, локализацию и количество отведений, где она выявлялась, длительность выполнения нагрузки в секундах, максимально выполненную мощность нагрузки в Ваттах, пороговую ЧСС ишемии и её длительность, реакцию артериального давления. Расчитывали двойное произведение исходно и на высоте пробы. Толерантность к нагрузке расценивалась как низкая при максимально выполненной мощности 50-80 Ватт, средняя - 90-120 Ватт, высокая - 130 Ватт и более. Определялся ФК стенокардии обследованных в соответствии с рекомендациями Д.М. Аронова и соавт. (2002).

Для каждого пациента подтверждалось наличие или отсутствие индивидуальной эффективности терапии по данным ВЭМ. Применялся общепринятый критерий эффективности - увеличение длительности выполнения нагрузки более чем на 2 минуты. (H.A. Манак, 1993, Белоусов Ю.Б., 2000, Бочкарёва Е.В., 2000)'.

Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру осуществляли с использованием системы мониторирования "Кардиотехника-4000", Россия. Во время 24-часового мониторирования больные соблюдали привычный режим физической активности и выполняли 3 дозированные лестничные нагрузки. Оценивали среднюю ЧСС днем и ночью, их соотношение, ишемические изменения ЭКГ, нарушения ритма и проводимости сердца. Достоверными считались те ишемические изменения ЭКГ, которые отвечали следующим критериям: косонисходящая или горизонтальная депрессия сегмента ST в точке J+0,08c более 1 мм, длительность депрессии сегмента ST не менее 1 минуты, связь ишемических изменений с увеличением потребности миокарда в кислороде на фоне прироста ЧСС. При монигорировании для выделения эпизодов ишемии миокарда считался обязательным еще один признак -максимальная величина смещения ST в эпизоде должна была быть в 3 раза больше чем среднеквадратичное отклонение спонтанных колебаний смещения сегмента ST в течение суток (Тихоненко В.М., 2001). Данные ЭКГ изменения сопоставлялись с дневниками самооценки пациентов для выявления провоцирующих стенокардию факторов, болевых и безболевых эпизодов ишемии.

Препарат считался эффективным по критериям ХМ в случае уменьшения суммарной длительности эпизодов ишемии за сутки в 3 и более раз, что соответствует общепринятым подходам (Тихоненко В.М., 2002).

Тяжесть НРС оценивалась в балльной системе в соответствии с классификацией B.Lown et M.Wolf (1971), с учетом данных J. Bigger (1984): 0 -отсутствие НРС; 1 - не более 30 ЖЭС за любой час мониторирования; 2 - более 30 эктопических комплексов за час; 3 - политопные ЖЭС; 4 - регистрируются паттерны парной ЖЭС; 5 - фиксируются эпизоды из 3 и более подряд ЖЭС с частотой более 100 в мин.

Эхокардиографическое исследование проводил ось на эхокамере «ACUSON SEQUOIA 512» (США). По стандартным методикам (Мухарлямов Н.М. и соавт.,

1987) в М-режиме из левого парастерналыюго доступа определялись следующие показатели: конечный систолический и диастолический размеры левого желудочка (КСР и КДР ЛЖ), фракция выброса (ФВ) ЛЖ, очаги фиброза миокарда ЛЖ, толщину задней стенки (ТЗС) ЛЖ в систолу, толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП), передне-задний размер левого предсердия, размеры правого предсердия и желудочка. Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) расчитывали по формуле: ММЛЖ = 1,04 х ((ТМЖП + ТЗС + КДР)3 - (КДР3)) - 13,6 (Reichek N, 1981). Также определяли индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) как соотношение ММЛЖ к площади поверхности тела. Критерием гипертрофии ЛЖ у мужчин считали превышение ИММЛЖ более 134 г/м2. Догшерэхокардиографию проводили с использованием датчика с частотой 3.5 МГц. Диастолическую функцию ЛЖ оценивали по динамике его наполнения. В положении больного на левом боку из апикального доступа получали четырехкамерное изображение сердца. Контрольный объем помещали на уровне митрального клапана и получали изображение трансмитрального кровотока. Регистрировали пиковые скорости трансмитрального кровотока! во время раннего диастолического наполнения, позднего диастолического наполнения и вычисляли их соотношение (E/A). С целью унификации данных, показатели транемгарального кровотока определялись во время выдох а.

Локальную сократимость оценивали в соответствии с общепринятой методикой по степени нарушения в каждом из 16 сегментов ЛЖ. Градацию нарушений локальной сократимости проводили с выделением зон нормо-, гипо-и акинезии. Как комплексный показатель рассчитывали индекс нарушения локальной сократимости.

Все больные, получавшие метопролол, амлодипин и флувастатин, а также пациенты контрольной группы, перед назначением препаратов и в конце в конце курса терапии обследовались методом перфузионной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) миокарда. Использовался двухдетекторный однофотониый эмиссионный компьютерный томограф «Е.Сат Var Angle» производства Simens, Германия. Исследования выполнялись в покое и в сочетании с нагрузочными пробами. В качестве РФП применяли Тс-99т-изобутилизонитрил (Технетрил) и Тс-99ш-тетрофосмин - Myoview, отличающиеся короткими периодами полувыведения и создающими низкие лучевые нагрузки на пациента.

ОФЭКТ в покое осуществлялась через 15-30 мин. после введения РФП активностью 300-500 МБк. Нагрузку на велоэргометре проводили по протоколу ступенчатой, непрерывно-возрастающей пробы, начиная с 60 Ватт, с приростом мощности на 30 Ватт при переходе на 'следующую ступень. Пробу прекращали при достижении общепринятых критериев ишемии или субмаксимальной ЧСС. Радиофармпрепарат вводили сразу после прекращения нагрузки, в момент максимума ЧСС. В период насыщения РФП - 5 мин. продолжалась работа на велоэргометре' с целью поддержания максимально возможной ЧСС. По завершению нагрузки и окончанию восстановительного периода пациенту проводилась ОФЭКТ в томографическом режиме.

Оценка результатов ОФЭКТ включала градацию дефекта перфузии по глубине в процентном числовом значении и по 5 - бальной шкале - аперфузия, лёгкая, умеренная и тяжёлая гипоперфузия, норма и распространённости. Для

топического описания на полярных диаграммах использовались передняя, задняя, перегородочная, боковая стенки ЛЖ и верхушка, разбитые на 17 сегментов. Распространённость зон гипоперфузии оценивали по количеству гипоперфузируемых сегментов и величине дефектов дерфузии (ВДП) по формуле:

ВДП = Ыгипоп. / (Ыгипоп. + Ынорм.) х 100, %

где Ыгипоп. - количество сегментов с пшоперфузией, Ынорм. - количество сегментов с сохранённой перфузией (Лишманов Ю.Б., Чернов В.И., 1998).

Выраженность или глубину дефектов перфузии оценивали по среднему значению дефекта накопления РФП - Сгипоп. в гипоперфузируемых сегментах.

Выявление стабильного дефекта перфузии в покое свидетельствовало о кардиосклерозе, а регистрация преходящих дефектов при нагрузке - об ишемии (РоЬоэ1 С.М., 1977, Чернов В.И., 1998). Сочетание стабильных и преходящих дефектов перфузии расценивалось как одновременное наличие кардиосклероза и преходящей ишемии миокарда.

Протокол исследования

Протокол исследования представлен на рисунке 2, включал следующие контрольные точки:

Протокол исследования

Рис. 1

1. Первая точка - первичная. Опрос жалоб, сбор данных анамнеза, нагрузочная проба. При удовлетворении критериям отбора (клинически отчётливые приступы стенокардии, подтверждённая ИБС в анамнезе, положительная нагрузочная проба и/или выявление ишемических изменений при ХМ, обязательным условием включения пациента в ту или иную группу являлся тот факт, что до проведения исследования пациент не принимал исследуемый препарат) - включение в исследование. Приём нитроглицерина при приступах стенокардии в течение недели с ведением дневника самонаблюдения и регистрации приступов стенокардии;

2. Вторая точка - исходная. Комплексное обследование в вышеуказанном объёме. Подтверждение воспроизводимости нагрузочной пробы. Назначение исследуемого препарата. Особое внимание на данном этапе уделялось исследованию перфузии миокарда методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии сердца в покое и при нагрузочных пробах для всесторонней оценки дефектов перфузии.

Следует отметить, что все пациенты получали одинаковую терапию препаратом из группы нитратов (мононитратов) - моночинкве. Наряду с исследуемыми

препаратами больные продолжали приём рапее используемых антиагрегантов (аспирин, тромбо-асс) в общепринятых дозах. Пациенты, которым ранее проводилось АКШ, принимали непрямые антикоагулянты (фенилин, варфарин) в индивидуально подобранных на основании показателей свёртываемости крови дозах. При наличии ХСН все больные использовали ингибиторы АПФ (эналаприл, каптоприл) в общепринятых терапевтических дозировках.

3. Третья точка - конечная, по завершению курса назначенной терапии. Вновь выполнялось комплексное обследование в вышеуказанном объёме на фоне приёма исследуемых препаратов.

Результаты обследований фиксировались в разработанных формализованных историях болезни. Количество проведённых исследований отражено в таблице 1.

Табл. 1

Объем выполненных инструментальных исследований

Методы исследований Количество

Общеклинические анализы 256

Биохимические анализы 259

ЭКГ покоя 375

Велоэргомегрия 375

Холтеровское мониторирование 251

Эхокардиография 251

Перфузионная ОФЭКТ миокарда в покое 250

Нагрузочная перфузионная ОФЭКТ миокарда 250

МЕТОДЫ СТАТИСТИЧЕСКОЙ ОБРАБОТКИ РЕЗУЛЬТАТОВ Дтя статистической обработки показателей была создана матрица данных с использованием электронной таблицы «Excel». Последующий анализ проводился на персональной ЭВМ с применением пакета прикладных программ «Microsoft Excel» и «Statistica for Windows 5.0». Описательная статистика использовалась для определения числовых характеристик переменных с вычислением средней квадратической ошибки. В дальнейшем все результаты представлены в форме M ± шх. Достоверность различия средних значений показателей определялась с помощью t-критерия Стыодента. Достоверность различий показателей частости явлений оценивалась по х2-критерию Пирсона. Применялся корреляционный анализ. В работе использовались рекомендации по статистической обработке данных клинических и лабораторных исследований (Юнкеров В.И., 2000).

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Все исследуемые количественные показатели в рамках описательной статистики интерпретировали исходя из вычисления разницы средних значений показателей в исходной и контрольной точках и её стандартной ошибки. Рассчитывали достоверность различий исходных и контрольных показателей внутри группы, чтобы определить значимость их динамики под влиянием лечения. Также определяли достоверность различий разницы показателей между группами, чтобы сделать вывод о большем или меньшем воздействии того или иного препарата.

Суммируя результаты, полученные по данным суточного мониторирования ЭКГ и анализируя выраженность действия препаратов на исследуемые

показатели, на основании меяарупповых различий представляется возможным сформулировать следующее:

метопролол в сравнении с флувастатином оказывал более существенное влияние на снижение количества эпизодов ишемии; в сравнении с амлодипином и флувастатином снижал среднюю и пороговую ЧСС, значимо уменьшал количество ЖЭ; достоверно превосходил все препараты по антиаритмическому действию в отношении НЖЭ (р < 0,05); недостоверно (р > 0,05) превосходил амлодипин по снижению суммарной длительности Ишемии за сутки и величине максимальной депрессии сегмента вТ, флувастатин по уменьшению количества эпизодов ишемии миокарда за сутки;

амлодипин в сравнении со всеми препаратами достоверно больше увеличивал среднюю ЧСС; в сравнении с метопрололом повышал пороговую ЧСС; в сравнении с флувастатином более существенно уменьшал количество и суммарную длительность эпизодов ишемии за сутки (р < 0,05); недостоверно (р > 0,05) превосходил метопролол по уменьшению суммарной длительности, количества эпизодов ишемии и величине максимальной депрессии сегмента ЯТ; в сравнении с флувастатином недостоверно больше повышал пороговую ЧСС и уменьшал величину максимальной депрессии сегмента БТ;

Флувастатин в сравнении с метопрололом не достоверно увеличивал среднюю ЧСС за сутки и пороговую ЧСС (р > 0,05); в сравнении с амлодипином недостоверно (р > 0,05) повышал пороговую ЧСС ишемии при ВЭМ и уменьшал количество НЖЭ и ЖЭ за сутки;

По данным парных ВЭМ анализировалась динамика длительности выполнения нагрузки, пороговой мощности нагрузки на последней ступени, пороговой ЧСС ишемии, степени повышения АД и частоты гипертензивной реакции АД, двойного произведения, величины максимальной депрессии сегмента БТ. Все данные по выраженности действ и:) препаратов на исследуемые показатели, при ВЭМ в сравнении друг с другом были суммированы и проанализированы. На основании межгрупповых различий между препаратами представляется возможным сформулировать следующее:

метопролол при сравнении с флувастатином существенно снижал систолическое АД на нагрузке, в сравнении со всеми препаратами достоверно уменьшал двойное произведение во время пагрз'зки (р<0,05); недостоверно (р>0,05) превосходил все препараты по повышению длительности выполнения нагрузки и по увеличению её пороговой мощности, в сравнении со всеми препаратами недостоверно в большей степени уменьшал величину максимальной депрессии сегмента 8Т, в сравнении с флувастатином недостоверно увеличивал пороговую ЧСС ишемии;

амлодипин в сравнении с метопрололом значимо увеличивал пороговую ЧСС, в сравнении с флувастатином достоверно, а метопрололом недостоверно снижал САД на нагрузке, в сравнении с флувастатином достоверно уменьшал ДП на нагрузке; в сравнении с флувастатином недостоверно увеличивал длительность выполнения нагрузки и её пороговую мощность, недостоверно превосходил метопролол по степени уменьшения максимальной депрессии сегмента БТ;

флувастатин в сравнении с метопрололом достоверно, в сравнении с амлодипином недостоверно больше увеличивал пороговую ЧСС при ВЭМ, в сравнении со всеми препаратами достоверно увеличивал двойное произведение

на высоте нагрузки;

При эхокардиографии (ЭхоКГ) определяли конечный систолический (КСР) и конечный диастолический (КДР) размеры левого желудочка (ЛЖ), соответствующие объёмы (КСО и КДО) и ударный объём (УО), толщину задней стенки миокарда левого желудочка (ЗСЛЖ) и межжелудочковой перегородки (МЖП), рассчитывали фракцию выброса (ФВ) и массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ), индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ).

При допплерографии оценивали диастоличсскую функцию ЛЖ на основании измерения пиковых скоростей трансмитрального кровотока раннего и позднего наполнения и вычислении их соотношения.

Определяли локализацию и выраженность нарушений локальной сократимости миокарда по 16 сегментам. Как комплексный показатель рассчитывали индекс нарушения локальной сократимости (ИНЛС). Далее в таблицах используются указанные выше сокращения терминов.

В группе метопролола исходные средние показатели ЭхоКГ характеризовались тенденцией к незначительному увеличению размеров ЛЖ, снижением ФВ, умеренной гипертрофией ЛЖ, нарушением локальной сократимости, что отражает клинический статус больных - артериальная гипертензия 1, 2 степени встречалась у 61,8%, а ХСН I и II ФК у 73,5% пациентов.

На фоне терапии отмечалось недостоверное увеличение конечного систолического (в большей степени) и диастолического объёмов ЛЖ, что сопровождалось снижением ударного объёма от 87,0 ± 7,2 мл. до 80,4 ± 8,1мл. и ФВ ЛЖ от 55,6 ± 5,8% до 49,8 ± 5,2% (р > 0,05). Динамика толщины МЖП и ЗСЛЖ, ИММЛЖ оказалась также несущественной (р > 0,05). Диастолическая функция недостоверно улучшилась, преимущественно за счёт увеличения скорости раннего наполнения ЛЖ. Локальная сократимость незначительно улучщилась, ИНЛС уменьшится от 1,42 ± 0,2 до 1,25 ± 0,2 (р > 0,05).

Исходные данные ЭхоКГ характеризовались незначительным увеличением ЛЖ, его гипертрофией со снижением глобальной и локальной сократимости, что отражало клинический статус больных в связи с наличием сопутствующей артериальной шпертензии и ХСН. '

При контрольной ЭхоКГ отмечалась недостоверная динамика уменьшения КДО и, в большей степени КСО ЛЖ, что проявилось незначительным увеличением УО и, соответственно ФВ ЛЖ. На фоне терапии произошло недостоверное снижение толщины миокарда МЖП, ЗСЛЖ и ИММЛЖ (р > 0,05). Диастолическая функция ЛЖ незначительно улучшилась за счёт снижения, в большей степени, пиковой скорости позднего наполнения ЛЖ. Локальная сократимость улучшилась также недостоверно. Исходные средние показатели ЭхоКГ - умеренная гипертрофия ЛЖ, снижение глобальной и локальной со1фатимости, как и в других группах обуславливались клиническим статусом больных - артериальная гипертензия 1, 2 степени встречалась у 60,9%, а ХСН I и II ФК у 73,9% пациентов. На фоне терапии отмечалось недостоверно сопоставимое с исходным состоянием увеличение конечного систолического и диастолического объёмов ЛЖ, что существенно не изменило значений ударного объёма и ФВ ЛЖ (р > 0,05). При контрольном обследовании отмечалось незначительное увеличение толщины МЖП и ЗСЛЖ, ИММЛЖ (р > 0,05).

Выявлялось повышение пиковых скоростей как раннего так и позднего

наполнения ЛЖ, но УЕ в большей степени, в результате их соотношение недостоверно увеличилось (р > 0,05). Локальная сократимость незначительно улучшилась, ИШТС уменьшился от 1,39 ± 0,2 до 1,23 ± 0,2 (р > 0,05).

Данные однофотонной эмиссионной компьютерной томографии сердца

Полученные результаты однофотонной эмиссионной компьютерной томографии интерпретировали, исходя из различия или совпадения данных исследований в покое и при нагрузочной пробе. Стабильные дефекты перфузии миокарда свидетельствовали о кардиосклерозе. Выявление преходящих дефектов перфузии трактовалось как наличие транзиторной ишемии миокарда. Определяли распространённость и глубину преходящих дефектов перфузии.

В таблице 2 представлена динамика изменения количества сегментов с гипоперфузией в покое.

Исходно количество сегментов с гипоперфузией в покое составляло 5,6 ± 0,6 в группе больных, получавших метопролол, 5,8 ± 0,6 для амлодипина, 5,6 ± 0,6 приступа в неделю наблюдалось в группе флувастатина. Различия исходных показателей между всеми труппами были недостоверны. На фоне терапии во всех группах произошло значимое (р < 0,01) уменьшение количества сегментов, где в покое отмечалась гипоперфузия, кроме группы принимавших препарат флувастатин (р < 0,05). Снижение количества сегментов с гипоперфузией в покое было наибольшим у больных, получавших амлодипин - 1,3 ± 0,6 (22,4%), наименьшим в группе флувастатина — 0,3 ± 0,4 (5,3%). Для метопролола разница исходных и контрольных показателей составила 0,8 ± 0,3 (14,3%). Однако различия между группами принимавшими метопролол и амлодипин по степени уменьшения количества сегментов со снижением перфузии в покое были недостоверны, влияние препаратов на эти показатели сопоставимо. Наряду с этим, отмечалось значимое различие влияния метопролола и амлодипина на количество гипоперфузируемых в покое сегментов по сравнению с флувастатином.

Табл. 2

Динамика изменения количества сегментов с гипоперфузией в покое

Группы Количество сегментов с гипоперфузией Разница ЛИО-Ж, абс., % Достоверность различий ЛМО-Ы1 между группами

Исходно N0 На фоне терапии N1

1. Метопролол 5,6 ±0,6 4,8 ±0,5** 0,8 ± 0,3 14,3% р 1-2 > 0,05 р 1-3 <0,05 р 2-3 < 0,05

2. Амлодипин 5,8 ± 0,6 4,5 ±0,8** 1,3 ±0,6 22,4%

3. Флувастатин 5,6 ± 0,6 5,3 ± 0,8* 0,3± 0,4 5,3%

Примечание: * - р < 0,05; ** - < 0,01 - достоверность различий показателей по сравнению с исходными данными у больных той же группы.

В таблице 2 представлена динамика изменения количества сегментов с гипоперфузией при нагрузке

Исходно количество сегментов с гипонерфузией в покое составляло 8,4 ± 0,8 в группе больных, получавших метопролол, 8,6 ± 0,8 для амлодипина, 8,5 ± 0,8 приступа в неделю наблюдалось в группе флувастатина. Различия исходных показателей между всеми группами были недостоверны. На фоне терапии во всех группах произошло значимое (р < 0,01) уменьшение количества сегментов с гипоперфузией при нагрузке, кроме группы принимавших препарат флувастатин (р > 0,05). Снижение количества сегментов с гипоперфузией при нагрузке было наибольшим у больных, получавших метопролол - 2,6 ± 0,3 (31,0%), наименьшим в группе флувастатина - 0,4 ± 0,3 (4,7%). Для амлодипина разница исходных и контрольных показателей составила 1,4 ± 0,6 (16,2%). Однако различия между группами, принимавшими метопролол и амлодипин по степени уменьшения количества сегментов с гипоперфузией при нагрузке, были недостоверны, влияние препаратов на эти показатели сопоставимо. Наряду с этим, отмечалось значимое различие влияния метопролола и амлодипина на количество сегментов с гипоперфузией при нагрузке по сравнению с флувастатином.

Табл. 3

Динамика изменения количества сегментов с гипоперфузией при нагрузке

Группы Количество сегментов с гипоперфузией Разница ДЫО-Ж, абс., % Достоверность различий ДШ-Ш между группами

Исходно N0 На фоне терапии N1

1. Метопролол 8,4 ± 0,8 5,8 ± 0,5** 2,6 ± 0,3 31,0% р 1-2 >0,05 р 1-3 <0,05 р 2-3 <0,05

2. Амлодипин 8,6 ±0,8 7,2 ±0,8** 1,4 ±0,6 16,2%

3. Флувастатин 8,5 ± 0,8 8,1 ±0,8 0,4± 0,3 4,7%

Примечание: *-р<0,05; **-< 0,01—достоверность различий показателей по сравнению с исходными данными у больных той же группы.

В таблице 4 продемонстрирована динамика величины преходящих дефектов перфузии.

Табл. 4

Динамика величины преходягцих дефектов перфузии в покое

Группы Величина дефекта перфузии, % Разница ДМ-Ш, абс., % Достоверность различий ДШ-Ы1 между группами

Исходно N0 На фоне терапии N1

1. Метопролол 38,5 ± 3,7 31,5 ±0,8** 7,0 ±2,6 18,1% р 1-2 > 0,05 р 1-3 < 0,05 р 2-3 <0,05

2. Амлодипин 39,7 ±3,8 30,4 ±3,5** 9,3 ± 3,3 23,4%

3. Флувастатин 37,4 ± 3,7 35,6 ± 0,8 1,8 ±1,4 4,8%

Примечание: * - р < 0,05; ** - < 0,01 - достоверность различий показателей по сравнению с исходными данными у больных той же группы.

Исходные значения величины преходящих дефектов перфузии в группах метопролола, амлодипина, флувастатина составляли, 38,5 ± 3,7, 39,7 ± 3,8, 37,4 ± 3,7, соответственно, различия между группами были недостоверны. Все исследуемые препараты значимо (р<0,01) уменьшали величину преходящих дефектов перфузии через 3 месяца их приёма, кроме группы принимавших флувастатин. При ОФЭКТ на фоне терапии величина преходящих дефектов перфузии снизилась в наибольшей степени у больных, принимавших амлодипин - на 9,3 ± 3,3 (23,4%). Наименьшее снижение этого показателя выявлено у пациентов, получавших флувастатин - 1,8 ± 1,4 (4,8%). В группе метопролола величина преходящих дефектов перфузии уменьшилась на 7,0 ± 2,6 (18,1%). Различия между группами по влиянию на величину преходящих дефектов перфузии были достоверны при сравнении групп принимавших метопролол и амлодипин с группой принимавших флувастатин.

В таблице 5 продемонстрирована динамика ветчины преходящих дефектов перфузии при нагрузке.

Табл. 5

Динамика величины преходящих дефектов перфузии при нагрузке

Группы Величина дефекта перфузии, % Разница ДЫО-Ж, абс., % Достоверность различий ДИО-Ш между группами

Исходно N0 На фоне терапии N1

1. Метопролол 34,6 ± 3,7 27,5 ±0,8*» 7,1 ±2,6 20,5% р 1-2 >0,05 р 1-3 <0,05 р 2-3 <0,05

2. Амлодипин 35,4 ±3,8 29,8 ± 3,4** 5,6 ±2,5 15,8%

3. Флувастатин 35,5 ±3,6 35,2 ±0,8 0,3 ± 0,4 0,8%

Примечание: * - р < 0,05; ** - < 0,01 - достоверность различий показателей по сравнению с исходными данными у больных той же группы.

Исходные значения величины преходящих дефектов перфузии в покое в группах метопролола, амлодипина, флувастатина составляли 34,6 ± 3,7, 35,4 ± 3,8, 35,5 ± 3,6, соответственно, различия между группами были недостоверны. Все исследуемые препараты значимо (р < 0,01) уменьшали величину преходящих дефектов перфузии при нагрузке через 3 месяца их приёма, кроме группы принимавших флувастатин. При ОФЭКТ на фоне терапии величина преходящих дефектов перфузии в покое снизилась в наибольшей степени у больных, принимавших метопролол - на 7,1 ± 2,6 (20,5%). Наименьшее снижение этого показателя выявлено у пациентов, получавших флувастатин -0,3 ± 0,4 (0,8%). В 1руппе амлодипина величина преходящих дефектов перфузии в покое уменьшилась на 5,6 ± 2,5 (15,8%). Различия между группами по влиянию на величину преходящих дефектов перфузии в покое были достоверны при сравнении групп принимавших метопролол и амлодипин с группой принимавших флувастатин.

В таблице 6 представлена динамика изменения среднего значения дефекта накопления радиофармпрепарата в гипоперфузируемых сегментах миокарда в покое.

Исходно среднее значение дефекта накопления радиофармпрепарата в гипоперфузируемых сегментах миокарда в покое составляло 68,6 ± 4,2 в группе больных, получавших метопролол, 68,9 ± 4,1 для амлодипина, 68,8 ± 4,2 приступа в неделю наблюдалось в группе флувастатина. Различия исходных показателей между всеми группами были недостоверны. На фоне терапии во всех группах произошло значимое (р < 0,01) уменьшение среднего значения дефекта накопления радиофармпрепарата в гипоперфузируемых сегментах миокарда в покое, кроме группы принимавших препарат флувастатин (р < 0,05). Снижение среднего значения дефекта накопления радиофармпрепарата в гипоперфузируемых сегментах миокарда в покое было наибольшим у больных, получавших амлодипин - 15,0 ± 1,6 (20,6%), наименьшим в группе флувастатина - 6,6 ± 1,4 (9,5%). Для метопролола разница исходных и контрольных показателей составила 14,2 ±1,3 (20,6%). Однако различия между группами, принимавшими метопролол и амлодипин по степени уменьшения среднего значения дефекта накопления радиофармпрепарата в гипоперфузируемых сегментах миокарда в покое, были недостоверны, влияние препаратов на эти показатели сопоставимо. Наряду с этим, отмечалось значимое различие влияния на группы принимавших метопролол и амлодипин на среднее значение дефекта накопления радиофармпрепарата в гипоперфузируемых сегментах миокарда в покое по сравнению с флувастатином.

Табл. 6

Динамика изменения среднего значения дефекта накопления радиофармпрепарата в гипоперфузируемых сегментах миокарда в покое

Группы Среднее значение дефекта накопления (С гипоп.),% Разница абс., % Достоверность различий ДШ-Ш между группами

Исходно N0 На фоне терапии N1

1. Метопролол 68,6 ±4,2 54,2 ±4,0** 14,2 ± 13 20,6% р 1-2 >0,05 р 1-3 <0,05 р 2-3 <0,05

2. Амлодипин 68,9 ±4,1 53,9 ±3,8** 15,0* 1,6 21,7%

3.Флувастатин 68,8 ±4,2 62,2 ±3,8* 6,6 ±1,4 9,5%

Примечание: * - р < 0,05; ** - < 0,01 - достоверность различий показателей по сравнению с исходными данными у больных той же группы.

В таблице 7 представлена динамика изменения среднего значения дефекта накопления радиофармпрепарата в гипоперфузируемых сегментах миокарда при нагрузке.

Исходно среднее значение дефекта накопления радиофармпрепарата в гипоперфузируемых сегментах миокарда при нагрузке составляло 57,0 ± 4,1 в группе больных, получавших метопролол, 57,4 ± 4,0 для амлодипина, 57,2 ± 4,1 приступа в неделю наблюдалось в группе флувастатина. Различия исходных показателей между всеми группами были недостоверны. На фоне терапии во всех группах произошло значимое (р < 0,01) уменьшение среднего значения дефекта накопления радиофармпрепарата в гипоперфузируемых сегментах миокарда при нагрузке, кроме группы принимавших препарат флувастатин (р < 0,05). Снижение среднего значения дефекта накопления радиофармпрепарата в

гипоперфузируемых сегментах миокарда при нагрузке было наибольшим у больных, получавших амлодипин - 12,4 ± 1,6 (21,6%), наименьшим в группе флувастатина - 11,2 ± 1,2 (19,5%). Для метопролола разница исходных и контрольных показателей составила 11,6 ± 1,2 (20,3%). Однако различия между группами, принимавшими метонролол и амлодипин по степени уменьшения среднего значения дефекта накопления радиофармпрепарата в гипоперфузируемых сегментах миокарда при нагрузке были недостоверны, влияние препаратов на эти показатели сопоставимо. Наряду с этим, отмечалось значимое различие влияния на группы принимавших метопролол и амлодипин на среднее значение дефекта накопления радиофармпрепарата в гипоперфузируемых сегментах миокарда при нагрузке по сравнению с флувастатином.

Табл. 7

Динамика изменения среднего значения дефекта накопления радиофармпрепарата в гипоперфузируемых сегментах миокарда при нагрузке

Группы Среднее значение дефекта , накопления (С гипоп.),% Разница аш-ш, абс., % Достоверность различий ДШ-Ш между группами

Исходно N0 На фоне терапии N1

1. Метопролол 57,0 ±4,1 45,4 ± 1,8** 11,6 ±1,2 20,3% р 1-2 >0,05 р 1-3 <0,05 р 2-3 < 0,05

2. Амлодипин 57,4 ±4,0 45,0 ± 1,6** 12,4± 1,6 21,6%

3. Флувастатин 57,2 ±4,1 46,0 ± 1,9* 11,2 ±1,2 19,5%

Примечание: * - р < 0,05; ** - < 0,01 - достоверность различий показателей по сравнению с исходными данными у больных той же группы.

Все данные по выраженности действия препаратов на исследуемые показатели при однофотонной эмиссионной компьютерной томографии в сравнении друг с другом были суммированы и проанализированы. На основании межгрупповых различий между препаратами представляется возможным сформулировать следующее:

метопролол при сравнении с флувастатином существенно снижал количество сегментов с гипоперфузией как в покое так и при нагрузке, в сравнении флувастатином достоверно уменьшал величину преходящих дефектов перфузии в покое и при нагрузке, а также изменял среднее значение дефекта накопления радиофармпрепарата в гипоперфузируемых сегментах как в покое, так и при нагрузке (р<0,05); недостоверно (р>0,05) превосходил амлодипин по изменению количества сегментов с гипоперфузией при нагрузке, по величине преходящих дефектов перфузии;

амлодипин при сравнении с флувастатином существенно снижал количество сегментов с гипоперфузией как в покое так и при нагрузке, в сравнении флувастатином достоверно уменьшал величину преходящих дефектов перфузии в покое и при нагрузке, а также снижал среднее значение дефекта

накопления радиофармпрепарата в гипоперфузируемых сегментах при нагрузке (р<0,05); недостоверно (р>0,05) превосходил метопролол по изменению количества сегментов с гиноперфузией в покое и величины преходящих дефектов перфузии, а также среднего значения дефекта накопления радиофармпрепарата в гипопгрфузируемых сегментах как в покое так и при нагрузке;

флувастатин в сравнении с метопрололом и амлодипином проявил самую низкую активность по всем исследуемым параметрам, но наряду с этим следует отметить, что флувастатин достоверно снижал среднее значешше дефекта накопления радиофармпрепарата в гипоперфузируемых сегментах как в покое так и при нагрузке;

Преобладания действия флувастатина, по различным параметрам ОФЭКТ, над другими препаратами не отмечалось. Следует отметить значимое положительное влияние на показатель среднего значения дефекта накопления радиофармпрепарата в сегментах миокарда в состоянии покоя.

Проведённое комплексное обследование позволило оценить большое количество клинических и функциональных параметров и сравнить на фоне терапии с результатами данных непосредственно характеризующих коронарный кровоток. Влияние метопролола, амлодипина, флувастатина на различные показатели клинического статуса, ВЭМ, ХМ, ЭхоКГ и ОФЭКТ было различным по направленности и силе, наиболее существенные особенности и их обсуждение приведены ниже.

Метопролол проявил наибольшую эффективность в сравнении с другими препаратами по изменению количества гипоперфузируемых сегментов при нагрузке и среднего значения дефекта накопления радиофармпрепарата, преимущественно при нагрузке, а также по величины дефекта перфузии при нагрузке. Превосходство показателен при использовании данного препарата указывает, прежде всего, на активное уменьшение распространенности зон гипоперфузии, а также на влияние метопролола на глубину дефектов перфузии. При этом данное превосходство над другими препаратами проявляется только при функциональных нагрузках. Кроме того, наибольшую эффективность мегопролол проявил по таким значимым показателям как длительность выполнения нагрузки, пороговая мощность нагрузки, степень максимальной депрессии сегмента БТ. При статистической недостоверности этого превосходства, тем не менее, представляется возможным считать эффект метопролола более активным в сравнении с другими препаратами в повышении толерантности к физической нагрузке и порога ишемии. Наряду с амлодипином мегопролол уменьшал уровень САД на высоте нагрузки и снижал частоту возникновения гипертензивной реакции АД, чего не отмечалось в группе флувастатина. Влияние метопролола на показатели клинической и ХМ-эффективносш было на уровне средних межгрупповых значений. При этом отдельного внимания заслуживает антиаритмическое действие метопролола, причем данный факт может быть дополнительным плюсом при выборе аптиишемических препаратов у пациентов, страдающих ИБС с нарушениями ритма.

Амлодипин был наиболее эффективен, по сравнению с другими препаратами, по увеличению количества гипоперфузируемых сегментов в покое, а также по положительному влиянию на величину дефекта перфузии в

покое и среднее значение дефекта накопления радиофармпрепарата в покое. Данное явление указывает на отчетливое влияние амлодипина как на распространенность так и на глубину гипоперфузии. При этом влияние амлодипина преобладает над другими препаратами без функциональной нагрузки на пациентов. Уменьшение дефекта гипоперфузии возможно связано с прямым влиянием на тонус артериол в русле коронарных сосудов. Наряду с этим амлодипин показал наибольшую эффективность по критериям ХМ, что выражалось в более выраженном по сравнению с другими препаратами уменьшении количества и длительности эпизодов ишемии миокарда за сутки и величины максимальной депрессии сегмента БТ. При этом данный препарат в сравнении с другими в большей степени увеличивал среднюю и пороговую ЧСС. Объяснением подобного превосходства по ХМ-критериям может быть способность амлодипина бказывать антиишемическое действие не только путем гемодинамического влияния на пред- и постнагрузку, но и за счёт коронаролитического эффекта, что важно при наличии вазоспастических компонентов в патогенезе приступов стенокардии (Ишина Т.И. и соавт., 2003). По показателям ВЭМ-эффекгавности амлодипин занимал промежуточные позиции, отметим лишь более существенное его влияние в уменьшении максимального САД на пике нагрузки. В этом случае, при стандартном механизме развития ишемии при физической нагрузке амлодипин не показал существенных преимуществ. Однако при ХМ, отражающем наряду с классическими, связанными с нагрузкой и друтие эпизоды ишемии (вазоспастически обусловленные, связанные с повышением АД), амлодипин оказался лучшим, по-видимому, за счёт более «широкого спектра действия» и более выраженного влияния на эти точки приложения. Выявленный незначительный тахикардитический эффект амлодипина может быть связан как с рефлекторной активацией симпатоадреналовой системы, так и с увеличением физической активности больных вследствие повышения толерантности к физическим нагрузкам и прироста пороговой ЧСС. В отношении аритмической активности достоверной динамики количества наджелудочковых и желудочковых экстрасистол на фоне терапии амлодипином не получено.

По влиянию на перфузию миокарда флувастатин уступал всем исследуемым препаратам. Единственным показателем где флувастатин оказал сопоставимое положительное действие является среднее значение дефекта накопления радиофармпрепрата в миокарде. По всем остальным показателям перфузии миокарда флувастатин оказывал недостоверное положительное действие. Достоверное улучшение среднего значения дефекта накопления радиофармпрепарата в покое указывает на положительное влияние флувастатина на глубину дефекта перфузии. К сожалению, влияние на среднее значение дефекта накопления радиофармпрепарата в миокарде при нагрузке незначимо. При этом в 15% случаев отмечается отчетливое отрицательное влияние, что может быть связано с отменой ранее назначенной терапии. При этом флувастатин в сравнении с другими препаратами не оказывал сопоставимого антишпемического действия, уступая им по степени уменьшения количества приступов стенокардии в неделю, а также по критериям ВЭМ- и ХМ-эффективности. Препарат в сравнении с метопрололом существенно, а с амлодипином недостоверно больше увеличивал среднюю ЧСС

и количество желудочковых экстрасистол при суточном мониторировании ЭКГ.

Таким образом, не подтверждена достаточная антиишемическая эффективность флувастатина у больных стенокардией напряжения II и III ФК, кроме влияния на выраженность дефекта перфузии в покое.

Важно отметить, что для всех препаратов наблюдалась тенденция некоторого расхождения частоты индивидуального эффекта по клиническому и инструментальным критериям. Во всех группах процент больных с клинической эффективностью превышал показатели ВЭМ- и ХМ-эффекта, что было более выраженным в группе метопролола. Нами использовались общепринятые подходы к оценке эффективности по данным ВЭМ - увеличение длительности выполнения нагрузки более 2 минут и ХМ - уменьшение суммарной длительности эпизодов ишемии миокарда, за сутки в 3 и более раз, что представляется корректным и объективным. Это ещё раз обосновывает необходимость инструментального контроля эффективности терапии в практической деятельности, так как ориентация только на субъективные ощущения больных - количество приступов стенокардии может давать ложное представление о реальном состоянии, в частности не учитывает выраженность и длительность транзиторной ишемии и её безболевые эпизоды. Кроме критериев клинической и функциональной оценки эффективности проводимого лечения нами представляется возможным использовать оценку перфузии миокарда по изменению как распространенности, так и по выраженности дефекта перфузии.

Высокая эффективность современных препаратов - представителей двух традиционных групп антиишемических средств - метопролола и амлодипина, не требовала очередного научного подтверждения и была ожидаемой. Флувастатин, кроме прямого влияние на концентрацию холестерина крови, а также на липопротеиды низкой и очень низкой плотности, показал себя с положительной стороны, обладая большим спектром плейотропных эффектов, в том числе влиянием на перфузию миокарда, и при этом может с успехом использоваться как дополнительная терапия к основному лечению.

Полученные данные комплексной эффективности исследуемых препаратов с достаточно небольшим разбросом значений - 69,6 - 76,5 %, убедительно показывают недостоверность различий между группами и отсутствие существенных преимуществ того или иного варианта терапии у больного стенокардией 2-3 ФК. При этом оценка распространенности и выраженности дефекта перфузии, а также при выявлении значимых параметров клинического и функционального статуса позволяет индивидуализировать, а также оптимизировать выбор терапии у больных шпемической болезнью сердца. Оценка различий эффективности терапии в зависимости от наличия, выраженности и глубины дефекта перфузии отражала принятый нозологический подход к дифференцированной антиишемической терапии (ACA/AHA/ACP-ASIM Guidelines for the Management of Patient with Chronic Stable Angina, 1999, JNC 7 Express, 2003). Мы не выявили каких-либо достоверных преимуществ препаратов в зависимости от ФК стенокардии, ИМ и АКШ в анамнезе, сопутствующей артериальной гипертензии. Принципы нозологического подхода к выбору терапии основаны на положительном разнонаправленном действии препаратов на ИБС и сопутствующие заболевания.

Предлагаемый нами подход к выбору антиишемической терапии с учетом влияния препарата на распространенность и глубину дефекта перфузии миокарда, а также клинико-функциональные особенности пациентов, включает клинические данные и частные параметры ВЭМ, ХМ, ЭхоКГ, ОФЭКТ. Он основан на следующих наиболее существенных критериях, имеющих значение для подбора оптимальной терапии, и обладающих предсказующим значением для ожидаемого антишемического эффекта:

- количество гипоперфузируемых сегментов. При превышении значения более 4,8 достоверно более эффективным препаратом оказался метопролол и амлодипин по сравнению с флувастатином. Эффект метопролола был наиболее выражен при проведении нагрузочной пробы. Данное явление может быть связано с общим улучшением переносимости функциональных нагрузок вследствие снижения средней ЧСС. Амлодипин был наиболее эффективным у пациентов в покое. Флувастатин не оказывал какого-либо значимого эффекта на количество гипоперфузируемых сегментов.

- величина дефектов перфузии в покое. На величину дефекта перфузии в покое, как интегральный показатель, по которому оценивали распространенность зон гипоперфузии, в наибольшей степени влиял препарат амлодипин по сравнению с метопрололом и флувастатином. При этом наибольшее влияние амлодипин оказывал на величину дефекта перфузии при значениях меньше 33,5%. При этом при величине дефекта перфузии превышающей 39,0%, у 18% пациентов отмечалась отрицательная динамика, что подтверждает данные некоторых авторов о возможности ухудшения коронарной перфузии на фоне терапии БКК, характерного для пациентов с многососудистыми поражениями коронарных артерий (Лишманов Ю.Б., Чернов В.И., 1997). Авторы наблюдали отрицательное влияние БКК на перфузию у 15% больных со стенозом двух коронарных артерий и у 37% обследуемых при трёхсосудистом поражении, объясняя этот феномен развитием синдрома обкрадывания. Наименьшее влияние на величину дефекта перфузии оказывал флувастатин. Причем у 21% пациентов, с величиной дефекта перфузии от 36,2% до 38,2%, принимавших флувастатин наблюдалась отрицательная динамика.

- величина дефекта перфузии при нагрузке. Величина дефекта перфузии при нагрузке была меньше величины дефекта перфузии в покое. Данный факт можно объяснить включением в процесс 1фовоснабжения резервных артериол, которые активизировались при функциональной нагрузке, вследствие высвобождения различных депрессорных факторов. На этом фоне наибольшим эффектом на величину дефекта перфузии при нагрузке обладал метопролол по сравнению с амлодипином и флувастатином. При этом наибольший эффект наблюдался у пациентов у которых данный параметр составлял более 30%. Амлодипин оказывал значимое положительное влияние на величину дефекта перфузии при нагрузке. При этом наибольший эффект наблюдался у больных с величиной дефекта перфузии при нагрузке более 28,4%. Флувастатин не оказывал значимого положительное влияния на величину дефекта перфузии при нагрузке, при этом у большинства пациентов с величиной дефекта перфузии более 34,5% наблюдалась выраженная отрицательная динамика.

- среднее значение дефекта накоплен,«! радиофармпрепарата в гипоперфузируемых сегментах миокарда в покое. Наибольшее влияние на данный параметр, указывающий на выраженность гипоперфузии миокарда,

оказывал амлодипин по сравнению с метопрололом и флувастатином. При этом наибольший эффект препарат оказывал на пациентов у которых среднее значение дефекта накопления радиофармпрепарата в гипоперфузнруемых сегментах миокарда в покос составляло менее 17,2%. Метопролол значимо улучшал среднее значение дефекта накопления радиофармпрепарата в гипоперфузнруемых сегментах миокарда при среднем значении данного параметра более 16,1%. Данный параметр, указывающий на глубину или выраженность гипоперфузии, значимо изменял препарат флувастатин. Учитывая, то, что флувастатин практически не влиял на распространенность дефектов перфузии и при условии большой площади дефекта перфузии оказывал отрицательное влияние можно предположить о влиянии препарата на глубину дефекта перфузии.' Механизмом действия препарата флувастатин возможно является влияние на микроциркуляторный уровень перфузии миокарда.

- среднее значение дефекта накопления радиофармпрепарата в гипоперфузнруемых сегментах миокарда при нагрузке. По данному параметру наиболее эффективным препаратом оказался метопролол, по сравнению с амлодипином и флувастатином. При этом наиболее высокую эффективность препарат проявил у исследуемых пациентов со средним значением выше 15,9%. Амлодипин оказывал значимое влияние на среднее значение дефекта накопления радиофармпрепарата в гипоперфузнруемых сегментах миокарда при нагрузке. Препарат флувастатин несколько улучшил среднее значение дефекта накопления радиофармпрепарата в гипоперфузнруемых сегментах миокарда при нагрузке, а при превышении этого показателя выше 16,4% отмечалось увеличение исследуемого параметра более чем у 32,5%.

- средняя ЧСС при ХМ. При её превышении более 75 уд/мин. достоверно более эффективными препаратами оказались метопролол в сравнении с амлодипином и флувастатином, при средней ЧСС менее 75 уд/мин. амлодипин превосходил флувастатин. Корреляционные связи с этим показателем для мстопролола (г = 0,51), амлодипина (г = -0,39) и флувастатина (г = - 0,32) подтверждали данную тевденцию. Выявленная закономерность, как представляется, может быть объяснена различной направленностью воздействия препаратов на ЧСС - выраженный брадикардитический эффект метопролола, незначительное тахикардитическое действие амлодипина и индифирентное влияние флувастатина. Логично предположить, что у больных с тендешщей к тахикардии существенным патогенетическим механизмом развития транзиторной ишемии являлся небольшой разрыв между ЧСС в покое и пороговой ЧСС ишемии при нагрузке. По-видимому, у таких пациентов эффективность препаратов брадикардитического действия - метопролола была больше, чем у амлодипина и флувастатина за счёт увеличения этого разрыва путём снижения исходной, преднагрузочной ЧСС и, соответственно, увеличения времени достижения пороговой ЧСС;

- пороговая ЧСС при ВЭМ. При её значении менее 105 уд/мин. метопролол в сравнении с амлодипином и флувастатином показали большую ангиишемическую эффективность, при пороговой ЧСС более 105 уд/мин. амлодипин превосходили флувастатин. Значимые корреляционные связи с пороговой ЧСС - г = -0,47; г = 0,46; для метопролола, амлодипина соответственно подтверждали данную закономерность. Существенно, что низкая пороговая ЧСС и пороговая мощность нагрузки косвенно отражает тяжесть

коронарной недостаточности, свидетельствует о низком коронарном резерве, является прогностически неблагоприятным признаком (Аронов Д.М., Лупанов B.II., 2002; Николаева Н.И., 20Ö3). Таким образом, можно говорить о превосходстве антиишемического эффекта метопролола у больных с низкой пороговой ЧСС и, вероятно, по косвенным заключениям при более выраженной коронарной недостаточности;

- пороговая мощность нагрузки. В случае выполнения последней ступени нагрузки при ВЭМ на уровне 90 Ватт и ниже существенно большую ангиангинальную эффективность продемонстрировал амлодипин в сравнении с флувастатином. Корреляционные связи этого показателя с эффектом терапии были значимы для амлодипина (г = 0,32), флувастатина (г = - 0,31) и дублировали выявленную тенденцию. Учитывая вышесказанное о значении пороговой ЧСС и сходные выводы, полученные относительно пороговой мощности нагрузки, представляется возможным обобщить и сформулировать полученные данные в заключение: применение метопролола более эффективно у больных с тяжёлой коронарной недостаточностью, а амлодипин более эффективен при высоком коронарном резерве; флувастатин менее эффективен у больных с высокой пороговой ЧСС и низкой мощностью нагрузки, достигаемой при ВЭМ;

- максимальное САД на пике нагрузки при ВЭМ. При значении САД более 200 мм.рт.ст. эффективность метопролола и амлодипина была достоверно больше, чем у флувастатина. Коэффициент корреляции этого параметра с эффективностью терапии равнялся 0,32, 0,39, -0,30, для метопролола, амлодипина, флувастатина соответственно, подтверждал, выявленную закономерность. Объяснением данного факта является разнонаправленность влияния препаратов на уровень САД, который во многом определяет величину постнагрузки и может иметь большое значение в индивидуальных патогенетических механизмах развития ишемии у конкретного больного. Примечательно, что не у каждого пациента с сопутствующей артериальной гипертензией отмечалась гипертензивная реакция АД при ВЭМ. Так как у исследуемых с низким порогом ишемии приступ стенокардии и депрессия сегмента возникали достаточно быстро, прирост уровня САД в течение 2-3 ступеней нагрузки был незначительными и не успевал достигнуть значений более 200 мм.рт.ст. Наоборот, при высокой толерантности к нагрузке во время более длительного её выполнения гипертензивная реакция АД на 4-5 ступенях возникала чаще, вносила более значимый вклад в увеличение постнагрузки и развитие ишемии. Это, по-видимому, и объясняет отсутствие выявленных взаимосвязей эффективности терапии с наличием артериальной пщертепзии 1-2 степени, уровнем САД в покое так как они не отражают роль АД в развитии транзиторной ишемии в каждом индивидуальном случае. Именно, параметр «максимальное САД на пике нагрузки при ВЭМ» является информативным и предопределяет эффективность антиангинальных препаратов;

Представляется возможным рассматривать указанные параметры, для которых выявлены достоверные взаимосвязи с эффективностью антиишемического эффекта исследуемых препаратов, как подтверждённые критерии выбора дифференцированной антиангинальной терапии. Особое внимание заслуживает критерии выбора антиишемической терапии на основании данных исследования перфузии миокарда. Критерии оптимального

выбора антиишемической терапии основанные на оценке перфузии миокарда учитывают влияние препаратов на основу ИБС - нарушение коронарного кровообращения. На основании данных литературы нами сопоставлены критерии эффективности терапии исследуемыми препаратами с данными собственного исследования. На основании этого нами предложены дополнительные критерии эффективности лечения антиишемическими препаратами по данным ОФЭКТ.

Кроме того, выявлено значимое влияние метопролола и амлодипина на перфузию миокарда. При этом отмечается большее влияние метопролола на перфузию миокарда при функциональных пробах. А амлодипин в большей 1 степени влиял на перфузию миокарда в состоянии покоя. Наряду с этим наибольшее влияние данные препараты оказывали как на распространенность, так и на выраженность и глубину перфузии. По сравнению с амлодипином и метопрололом препарат флувастатин не оказывал значимого влияния на распространенность дефекта перфузии миокарда, но имел значимый положительный эффект на выраженность дефекта перфузии в покое. При этом выраженность перфузии миокарда при применении функциональных проб практически не менялась. Данный факт свидетельствует о том, что плеотропный эффект флувастатина по улучшению перфузии миокарда носит избирательный характер. Суммируя приведённые факты, выводы и рассуждения, необходимо отметить общий успешный результат при исследовании влияния препаратов на перфузию миокарда, а также применённого подхода к выработке критериев дифференцированного выбора антиишемической терапии в зависимости от клинических и функциональных показателей. Значимость выявленных критериев выбора терапии подтверждена на основе дублирующих друг друга методов описательной статистики и корреляционного анализа.

Важно, что предлагаемые параметры доступны в широкой клинической практике. В современной кардиологии обследование больного с ИБС, как правило, подразумевает проведение нагрузочных проб, ХМ, ЭхоКГ, ОФЭКТ, эти методы в настоящее время стали рутинными. При этом такой метод исследования как ОФЭКТ становится все более доступным для различных терапевтических стационаров и с успехом может использоваться для непосредственной оценки перфузии миокарда. Однако в свете полученных нами данных интерпретация результатов исследований должна включать в себя не только диагностические сведения, но и служить ориентиром в выборе назначаемых антиишемических препаратов.

Предлагаемые нами принципы выбора антиишемической терапии, как представляется, позволяют осуществлять тот самый индивидуальный подход к больному, к которому стремится каждый глубоко думающий врач.

ВЫВОДЫ:

1. Лечение метопрололом приводит к достоверному антиишемическому эффекту у больных со стенокардией напряжения II и III функционального класса, что по данным ОФЭКТ во многом связано с позитивным влиянием на распространенность дефектов перфузии в среднем на 20,5 %.

2. При трёхмесячной терапии амлодипин, оказывает достоверное антиишемическос действие у больных со стенокардией напряжения II и III функционального класса, значимо позитивно воздействуя на глубину и выраженность дефекта перфузии миокарда в среднем на 21,6%.

3. Применение флувастатипа у больных ИБС стенокардией напряжения II и III функционального класса оказывает достоверное положительное влияние на выраженность дефекта перфузии миокарда в покое, но не влияет на выраженность дефектов перфузии миокарда при нагрузке.

4. Комплексная оценка результатов инструментальных методов исследования -однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, велоэргометрии, Холтеровского мониторирования, эхокардиографии, позволяет выявить клинические и функциональные особеньости больных, а также индивидуальные особенности перфузии миокарда, которые могут предопределять избирательную эффективность антиишемических препаратов.

5. Изменения величины дефекта перфузии в покое и при нагрузке, среднего значения дефекта накопления радиофармпрепарата в сегментах миокарда в покое и при нагрузке могут служить критериями эффективности проводимой антиишемической терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При подборе препаратов для лечения стенокардии напряжения II и III функционального класса следует оценивать комплекс клинических и инструментальных показателей, предопределяющих индивидуальную эффективность препаратов у больных и позволяющих осуществлять дифференцированную терапию. Наряду с наиболее информативными показателями (средняя ЧСС при ХМ, пороговая ЧСС и пороговая мощность нагрузки, реакция САД при ВЭМ, вариабельность пороговой ЧСС), следует учитывать параметры, оценивающие распространенность и глубину дефекта перфузии. Распространенность дефекта перфузии оценивают по величине дефекта перфузии, а выраженность и глубину дефекта перфузии по среднему значению дефекта накопления радиофармпрепарата в сегментах миокарда. Положительными критериями эффективности проводимой антиишемической терапии могут служить достоверное снижение В(мичины дефекта перфузии в покое и при нагрузке, а также достоверное снижение среднего значения дефекта накопления радиофармпрепарата в сегментах миокарда в покое и при нагрузке.

2. При среднем значении величины дефекта перфузии в покое менее 33,5% целесообразно применение амлодипина, при среднем значении величины дефекта перфузии покое более 33,5% целесообразно применение метопролола. При среднем значении дефекта накопления радиофармпрепарата в сегментах миокарда менее 45,9% показано назначение амлодипина, при среднем значении дефекта накопления радиофармпрепарата в сегментах миокарда более 45,9%

целесообразно назначение метопролола. Препарат флувастатин целесообразно назначать в комплексной терапии ишемической болезни сердца совместно с другими базисными препаратами лечения ишемической болезни сердца. При этом некоторое положительное влияние на перфузию миокарда, как один из плейтропных эффектов флувастатина, является одним из приоритетных факторов для использования препарата в комплексной терапии ишемической болезни сердца.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Макиев Р. Г. Влияние базисных препаратов лечения ишемической болезни сердца на клиническое течение заболевания и перфузию миокарда (по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии сердца)/ Р. Г. Макиев, А. Е. Аланичев, А. Э. Никитин, А. С. Свистов, В. Ю. Сухов. // Вестник Санкт-петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова - СПб, 2008.- №3/1(28). --С.95-102

2. Аланичев А.Е. Диагностика физической активности у пациентов с недостаточностью кровообращения / АЕ. Аланичев, Р. Г. Макиев, СЛ. Гришаев, A.B. Кольцов, А.Э. Никитин, К.Н. Ткаченко // Весгаик Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. - М., 2007. - т.2, № 1. - С. 12.

3. Аланичев А.Е. Особенности антианпшальной терапии кораксалом больных пожилого возраста / А.Е. Аланичев, СЛ. Гришаев, В JO. Филиппов, Р. Г. Макиев ДА. Долгушев, А.Э. Никитин // Актуальные проблемы клиники, диагностики и реабилитации сердечно-сосудистых и ассоциированных заболеваний у пациентов пожилого н старческого возргкгга - жителей блокадного Ленишрада: Тез. докл. / Научн.-пракг. конф. - Спб, 2007. - С. 135.

4. Макиев Р. Г. Влияние амлоднпина ш перфузию миокарда по данным ОФЭКТ / Р. Г. Макиев, А.Е. Аланичев, К.Н. Ткаченко, В.Н. Солнцев // Бюллетень НИИК им. ВЛАлмазова. - 2004,- T.2.-N1.-C. 192.

5. Макиев Р. Г. Оценка перфузии миокарда по данным ОФЭКТ при лечении препаратом флувастатин / Р. Г. Макиев, А.Е. Аланичев, C.JI. Гришаев, Д.А. Долгушев, Е.Г. Арупошш, А.Э. Никитин, // Материалы X Международного славянского Конгресса «Кардиостим-2008». - «Вестник аритмолопш». - СПб, 2008.- 'Г.50, N 50. — С.43.

6. Макиев Р. Г. Способ оценки перфузии миокарда у больных стенокардией напряжения / Р. Г. Макиев. А.Е. Аланичев, СЛ. Гришаев, // Медищшский академический журнал. - СЗО РАМН, 2006.- Приложение. t.7._Ní>1.- С.32.

7. Макиев Р. Г. ОФЭКТ, как метод оценки перфузии миокарда. / Р. Г. Макиев, А.Е. Аланичев, C.JI. Гришаев, A.B. Кольцов, А.Э. Никитин, К.Н. Ткаченко // Вестник Национального медико-хирургического центра им. П.И. Пирогова. - М., 2007. - т.2, №1.-С.12.

8. Макиев Р. Г. Критерии эффективности антшштемической терапии при лечении базисными препаратами терапии ИБС (по данным ОФЭКТ) / Р. Г. Макиев, А.Е. Аланичев, СЛ. Гришаев, A.B. Кольцов, А.Э. Никитин, A.C. Свистов, К.Н. Ткаченко // Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. - М., 2007. -т.1,№1. —С.14.

9. Макиев Р. Г. Влияние метопролола на перфузию миокарда (по данным ОФЭКТ) / Р. Г. Макиев, А.Э. Никитин, А.Е. Аланичев // VI Всеармейская научно-практическая конференция «Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженны»>. - Спб, 2006. -С. 64.

Подписано в печать 3.12.08 Формат 60x84 '/,6.

Объем 1 пл._Тираж 100 экз._Заказ № 960

Типография ВМедА, 194044, СПб., уд. Академика Лебедева, 6

Актуальность исследования.

До 1900 г. инфекционные болезни и недоедание были ведущими причинами смертности населения (National Center for Health Statistics, U.S.A., 1999). Благодаря улучшению питания и прогрессу здравоохранения они постепенно вытеснялись в развитых странах хроническими, главным образом, сердечно-сосудистыми заболеваниями. В настоящее время во всём мире отмечается тенденция к увеличению количества больных с ишемической болезни сердца (ИБС), особенно в экономически развитых странах. Это связано как с воздействием неблагоприятных факторов образа жизни в условиях урбанизации, так и с расширением диагностических возможностей современной медицины. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), преимущественно от ИБС и её осложнений занимает первое место в общей структуре (D'Agostino R.B. et al., 2000, WHO/Europe, HFA Database, 2002). .

В Российской Федерации данная проблема имеет особую актуальность. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний составляет 55,4% от общей смертности (Чазов Е.И., 2002). Этот показатель в конце 90-х годов в России был в 3,5 раза выше, чем в Германии и Англии (WHO/Europe, HFA Database, 2002). В России у мужчин в возрасте от 35 до 64 лет количество смертей от ИБС и её осложнений составляет 56,6% от общей сердечно-сосудистой смертности. У женщин того же возраста этот показатель равен 40,4% (Демографический ежегодник России: статистический сборник, 2004). В нашей стране широкая распространённость и неадекватность терапии ишемической болезни сердца (ИБС) во многом является причиной уменьшения средней продолжительности жизни. Отмечается и устойчивая тенденция к омоложению дебюта ИБС, что приводит к инвалидизации наиболее трудоспособной части общества (Чазов Е.И., 2002, Оганов Р.Е., 2003).

Основными классами препаратов лечения ИБС, применяемыми при терапии стенокардии являются нитраты, бета-адреноблокаторы (БАБ), блокаторы кальциевых каналов (БКК) (Метелица В.И., 2002; АСА/АНА/АСР-ACIM Guidelines for the Management of Patient with Chronic Stable Angina, 1999).

Современные мировые принципы терапии ИБС предполагают назначение препаратов первого выбора - БАБ, БКК, нитратов, что отражено в американских, европейских, российских рекомендациях по лечению стенокардии (ACA/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the Management of Patient with Chronic Stable Angina, 2004). При этом сформулированы лишь отдельные принципы, касающиеся определенных клинических ситуаций. Так применение БАБ считается первоочередным у больных, перенесших инфаркт миокарда. При сочетании ИБС и артериальной гипертензии (АГ) целесообразно использование БАБ и БКК (Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии, 2001; ACA/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the Management of Patient with Chronic Stable Angina, 2006; JNC 7 Express, 2003; Chobanian А.Y. et al., 2003). При вазоспастической стенокардии приоритет назначения имеют БКК (Chalmers J. et al., 1999). Данный подход основан на нозологических принципах без учёта индивидуальных клинических и функциональных особенностей. Общепринятых критериев выбора препаратов, рекомендаций по приоритету использования того или иного препарата в различных клинических случаях отчётливо не сформулировано.

В последнее время широкое распространение получила группа препаратов, влияющих на концентрацию в крови холестерина и различных фракций липопротеидов, а также оказывающих комплексное влияние течение коронарной недостаточности — статины. Препараты, положительно влияющие на несколько параллельно протекающих и патогенетически взаимосвязанных процессов, обладают несомненными преимуществами с точки зрения эффективности и безопасности. Данный факт представляется крайне важным и дает повод думать, что рекомендации по применению статинов в ближайшее время будут пересмотрены в сторону большего расширения показаний к применению.

В практической деятельности при наличии большого арсенала антиишемических средств выбор конкретного препарата часто неоднозначен и зависит от субъективных предпочтений врача. Трудность заключается в малой предсказуемости и различиях эффективности терапии у того или иного больного. Известно, что выраженность эффекта антиангинальных препаратов существенно колеблется у различных больных. (Чазов Е.И., 2002, Оганов P.E., 2003). Для комплексной оценки антиишемической эффективности препаратов с учетом индивидуальных особенностей больных ИБС применяются различные нагрузочные пробы. Проведение тестовых парных велоэргометрий (ВЭМ) или холтеровского мониторирования (ХМ) позволяет объективизировать эффективность различных препаратов при острых лекарственных пробах (Метелица В.И. и соавт., 1992; Тихоненко В.М. и соавт., 2002). При этом данный способ достаточно трудоемок. Это ограничивает рутинное применение данных методик всем пациентам.

На данный момент одним из наиболее информативных методов исследования перфузии миокарда является однофотонная эмиссионная компьютерная томография сердца (ОФЭКТ). ОФЭКТ позволяет получить данные о глубине, объеме и характере перфузионных нарушений в сердце. С помощью данной методики, с учетом индивидуальных особенностей больных ИБС, можно оценить влияние лекарственного препарата на его перфузию и использовать полученные данные в качестве одного из критериев подбора антиангинальной терапии. При этом в доступной нам литературе встретились единичные данные, посвященные проблеме выработки критерия эффективности антиишемической терапии. В основном, оценка эффективности антиишемической терапии основывалась на различных показателях ВЭМ и ХМ, но данные о прямом влиянии препаратов на перфузию миокарда отсутствовали (Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2002).

Предпринятое исследование является попыткой, на основании данных

ОФЭКТ, оценки влияния некоторых антиишемических препаратов на перфузию миокарда у больных ИБС.

Цель исследования:

По результатам однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, комплексного обследования больных ИБС, изучить влияние терапии метопрололом, амлодипином и флувастатином на перфузию миокарда.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние длительной терапии метопрололом на состояние перфузии миокарда по данным ОФЭКТ.

2. Исследовать, по данным ОФЭКТ, изменение перфузии миокарда, у больных ИБС, при лечении амлодипином.

3. По данным ОФЭКТ изучить влияние терапии флувастатином, у больных ИБС получающих лечение нитратами, на коронарный кровоток.

4. Проанализировать взаимосвязи характера и выраженности нарушения перфузии миокарда, при терапии метопрололом, амлодипином, флувастатином, с клиническими проявлениями ишемической болезни сердца.

Научная новизна.

Научная новизна исследования определяется возможностью установления новых фактов, объясняющих влияние различных групп препаратов на перфузию миокарда, что способствует расширению представлений по подбору оптимальной терапии у больных ИБС.

Впервые у больных ИБС при помощи ОФЭКТ исследовалось влияние базисных препаратов лечения ишемической болезни сердца на области наибольшей гипоперфузии и воздействие этих препаратов на динамику коронарного кровообращения.

Нами выявлены определенные закономерности изменения коронарного кровотока в зависимости от применяемой группы препаратов базисной терапии ИБС. Из многочисленных частных параметров комплексного обследования выделен показатель, обладающий прогностической значимостью в ожидаемой индивидуальной эффективности антиишемических препаратов. При этом, наряду с традиционным нозологическим подходом к выбору оптимальных препаратов базисной терапии ИБС, применён новый подход, основанный на выборе антиишемической терапии в зависимости от величины влияния антиангинальных препаратов на перфузию миокарда и особенностей их фармакологического воздействия на распространенность и глубину ее дефектов.

Практическая значимость.

Предлагаемые принципы индивидуального оптимального выбора антиишемической терапии достаточно просты и доступны, что определяет их широкое использование в клинической практике. Кроме того, выявлены значимые параметры, определяющие большую или меньшую эффективность исследованных препаратов базисной терапии ишемической болезни сердца в зависимости от клинических, функциональных особенностей пациентов. В практической деятельности врача ВЭМ и ХМ и в последнее время ОФЭКТ — основные методы диагностики ИБС. Полученные данные придают этим методикам не только диагностическое значение, но и определяют роль частных результатов ВЭМ, ХМ и ОФЭКТ в выборе препаратов базисной терапии ишемической болезни сердца.

Доступный для ряда терапевтических стационаров метод исследования коронарного кровотока - ОФЭКТ, на этапе госпитализации и при завершении курса лечения, позволяют оценить эффективность терапевтических мероприятий.

Использование предложенного нами критерия позволяет отойти от эмпирического подбора антиишемической терапии и приблизится к более осознанному, прогнозируемому назначению оптимального препарата у конкретного больного с ИБС. Это даёт возможность сократить количество исследований и время подбора антиишемической терапии, срок госпитализации и, соответственно, получить экономический эффект.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Влияние метопролола, амлодипина, флувастатина, на перфузию миокарда, по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, у больных стенокардией напряжения II и III функционального класса (ФК), может быть сопоставима в среднем по группам, но может индивидуально отличаться у отдельных больных в зависимости от клинических и функциональных особенностей течения заболевания. Статины при комплексной терапии ишемической болезни сердца могут быть назначены как дополнительные средства к базисным препаратам лечения ишемической болезни сердца, в связи с отсутствием самостоятельного значимого влияния на перфузию миокарда.

2. Комплексная оценка результатов однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, велоэргометрии, Холтеровского мониторирования, эхокардиографии позволяет выделить параметры, предопределяющие большую или меньшую индивидуальную эффективность препаратов базисной терапии ишемической болезни сердца у конкретного больного. Одним из наиболее информативных показателей, позволяющим проводить дифференцированный подход к выбору антиишемических препаратов является величина дефекта перфузии и среднее значение дефекта накопления радиофармпрепарата при однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, наряду со средней частотой сердечных сокращений при суточном мониторировании ЭКГ, пороговой частотой сердечных сокращений, пороговой мощностью нагрузки, реакцией систолического артериального давления при велоэргометрии, вариабельностью пороговой частоты сердечных сокращений.

Реализация работы.

Результаты исследования используются в научной и диагностической работе кафедры и клиники военно-морской госпитальной терапии, Военно-медицинской академии, в лекционных курсах для факультета подготовки врачей и для клинических ординаторов 1-2 года обучения.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены на Научно-практической конференции «Актуальные проблемы клиники, диагностики и реабилитации сердечно-сосудистых и ассоциированных заболеваний у пациентов пожилого и старческого возраста -жителей блокадного Ленинграда» (Санкт Петербург, 2007), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), Российская научно-практическая конференция «Терапевтические проблемы пожилого человека (к 50-летию возрождения Российского научного общества терапевтов)» (Санкт - Петербург 2008).

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 136 источников, в том числе 73 отечественных и 63 зарубежных. Текст иллюстрирован 43 таблицами и 10 рисунками.

ВЫВОДЫ:

1. Лечение метопрололом приводит к достоверному антиишемическому эффекту у больных со стенокардией напряжения II и III функционального класса, что по данным ОФЭКТ во многом связано с позитивным влиянием на распространенность дефектов перфузии в среднем на 20,5 %.

2. При трёхмесячной терапии амлодипин, оказывает достоверное антиишемическое действие у больных со стенокардией напряжения II и III функционального класса, значимо позитивно воздействуя на глубину и выраженность дефекта перфузии миокарда в среднем на 21,6%.

3. Применение флувастатина у больных ИБС стенокардией напряжения II и III функционального класса оказывает достоверное положительное влияние на выраженность дефекта перфузии миокарда в покое, но не влияет на выраженность дефектов перфузии миокарда при нагрузке.

4. Комплексная оценка результатов инструментальных методов исследования — однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, велоэргометрии, Холтеровского мониторирования, эхокардиографии, позволяет выявить клинические и функциональные особенности больных, а также индивидуальные особенности перфузии миокарда, которые могут предопределять избирательную эффективность антиишемических препаратов.

5. Изменения величины дефекта перфузии в покое и при нагрузке, среднего значения дефекта накопления радиофармпрепарата в сегментах миокарда в покое и при нагрузке могут служить критериями эффективности проводимой антиишемической терапии.