Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние препарата высокомолекулярного полиэтиленоксида-"Полиэтокс" на реологические и гидродинамические свойства крови

^ О*

-»

на пРавах рукописи

НЕВЗОРОВ МИХАИЛ СТАНИСЛАВОВИЧ

ВЛИЯНИЕ ПРЕПАРАТА ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНОГО ПОЛИЭТИЛЕНОКСИДА - «ПОЛИЭТОКС» НА РЕОЛОГИЧЕСКИЕ И ГИДРОДИНАМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КРОВИ

14.00.25 - фармакология

14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - 1998

Работа выполнена в НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМ и Сибирском государственном медицинском университете

Научные руководители:

доктор биологических наук, профессор М.Б.Плотников

доктор медицинских наук, заслуженный деятель науки РФ, профессор А.С.Саратиков

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, заслуженный деятель науки РФ, профессор В.Г.Пашинский

кандидат медицинских наук, О.М.Евтушенко

Ведущая организация:

Научно-исследовательский институт кардиологии ТНЦ СО РАМН

Защита состоится "_"_199_ г. в "_" часов на заседании

диссертационного совета К 001.33.01 при НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН (634028, Томск, пр. Ленина, 3)

С диссертацией можно ознакомиться ц библиотеке НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН

Автореферат разослан "_"_199_ г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук

Е.Н.Амосс

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ | Актуальность проблемы. Нарушение вследствие атерогенеза геометрии сосудистого русла обусловливает и нарушение геометрии потока крови по артериям с явлениями турбулентности (В.А.Левтов и соавт., 1982). Очаги турбулентности в области сосудистого дефекта являются одним из основных гидродинамических факторов тромбоза и других осложнений, что может отягощать проявление синдрома повышенной вязкости (СПВ) крови (Ю.Б.Белоусов, 1986).

В связи с этим развитие новых, эффективных методов фармакотерапии внут-рисосудистых нарушений крови связывают с перспективами применения лекарственных средств, способных предотвращать или существенно уменьшать патологические сдвиги гемореологического статуса (В.А.Люсов и соавт., 1986; М.П.Савенков, 1988; Е.Егш1, 1989; А.Наар, 1989; С.М.Бычков и соавт., 1993) и гидродинамических свойств крови (И.В.Ганнушкина и соавт., 1987; И.Л.Конорова и :оавт., 1991; Г.А.Чернышева и соавт., 1994; М.Б.Плотников и соавт., 1994, 1996).

В последние годы внимание исследователей ряда научных центров привле-1ено к изучению фармакологических эффектов линейных длинноцепочечных полимеров, снижающих гидродинамическое сопротивление (СГС) крови. Вещества это-:о класса - полиэтиленоксиды и полиакриламиды - обладают разнообразной фарма-<одинамикой и способны проявлять выраженный и стойкий гипотензивный эффект { нормо- и гипертензивных животных (Н.Огеепе й а1., 1973; И.В.Ганнушкина и соавт., 1981, 1982, 1984; С.С.Григорян и соавт., 1982) , повышать ударный и минут-1ый объемы сердца (С.С.Григорян и соавт., 1986), увеличивать коллатеральное кровообращение в мозге (И.В.Ганнушкина и соавт., 1987), уменьшать выраженность тостстенотических явлений при коарктации аорты (И.Мо51агсН е1 а1., 1976). Более того, сформировалось представление о том, что в крови имеется собственный фактор, пока биохимически не идентифицированный, ответственный за сниженное ~идродинамическое сопротивление (СГС-фактор), вносящий особый вклад в регу-1яцию гемодинамики и препятствующий развитию очагов турбулентности при движении крови (В.И.Бураковский и соавт., 1982). Уровень этого фактора в крови ножет обусловливать ее гидродинамические (антитурбулентные) свойства и не только служить предиктором тяжести течения нарушений мозгового кровообраще-шя, но и определять прогноз заболевания (И.В.Ганнушкина и соавт., 1997).

В лаборатории фармакологии кровообращения НИИФ ТНЦ СО РАМН разработан оригинальный препарат «Полиэтокс» - на основе высокомолекулярного по-шэтиленоксида (ВМПЭО) с молекулярной массой от 3 до 6 млн. дальтон, обла-1ающий способностью снижать гидродинамическое сопротивление (ГДС) крови, а, следовательно, предотвращать или существенно уменьшать возникновение турбу-1ентных явлений в сосудистом русле.

Цель исследования. Экспериментальное и клинико-лабораторное исследова-1ие фармакологических свойств препарата ВМПЭО - «Полиэтокса».

Задачи исследования:

1. Определить диапазон эффективных доз препарата «Полиэтокс».

2. Установить основные фармакокинетические параметры препарата <Полиэтокс».

3. Оценить эффект препарата «Полиэтокс» на артериальное давление и мо говой кровоток в условиях возникновения турбулентности - на модели сужени, сонной артерии. |

4. Изучить влияние препарата «Полиэтокс» на артериальное давление, г ил родинамические и реологические свойства крови в условиях недостаточности фак тора, ответственного за сниженное гидродинамическое сопротивление: на моделя: кровопотерн и инфаркта миокарда.

5. Исследовать влияние препарата «Полиэтокс» на гидродинамические ] реологические свойства крови кардиохирургических и кардиологических больных.

Научная новизна:

1. Впервые выполнены исследования по фармакокинетике препарат ВМПЭО - «Полиэтокса» и получены основные фармакокинетические параметры.

2. Продемонстрирована способность ВМПЭО ослаблять агрегацию эритро цитов (решение о выдаче патента от 15.07.98. по заявке на изобретение №96115051 «Лекарственное средство, ослабляющее агрегацию эритроцитов», приоритет » 29.07.96).

3. Установлено, что внутривенное введение препарата «Полиэтокс» в уело виях модели стеноза общей сонной артерии устраняет падение давления дистальне! области стеноза и ликвидирует асимметрию кровотока в стенозированной и контр латеральной артериях.

4. Показано, что внутривенное введение препарата «Полиэтокс» на моделя: кровопотери и инфаркта миокарда предотвращает развитие СПВ крови и нормали зует гидродинамические свойства крови.

5. В условиях недостаточности СГС-фактора в крови кардиохирургических I кардиологических больных добавление препарата «Полиэтокс» в пробы крови вое станавливает ее гидродинамические свойства и оказывает антиагрегантное действт на эритроциты.

Научно-практическая значимость. Предложен препарат на основе ВМПЭО «Полиэтокс», ликвидирующий нарушение гемодинамики в условиях турбулентно сти и восстанавливающий антитурбулентные свойства крови при недостаточной! СГС-фактора.

Результаты исследования обосновывают целесообразность включения в так тику лечения ряда неотложных состояний (стенокардия, инфаркт миокарда, инфу зионная терапия кровопотери) препарата «Полиэтокс», как корректора гидродина мических и реологических свойств крови.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на \ Российском съезде анестезиологов и реаниматологов (Москва, 1996), IV России ском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1997), конференциях «Актуальны! проблемы хирургии» (Томск, 1997), «Актуальные проблемы фармакологии и поиск; новых лекарственных препаратов» (Томск, 1997), «Актуальные проблемы пропе девтической и клинической фармакологии» (Омск, 1997).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 статей в научной литера

туре.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзор; литературы, главы с изложением результатов собственных исследований, заключе ния, выводов и списка использованной литературы. Текст диссертации изложен н;

06 страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц и 8 рисунков. Указатель штературы включает 98 отечественных и 45 иностранных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты проведены на 84 крысах-самцах линии Вистар массой 200220 г, 42 кошках обоего пола массой 2,0-3,5 кг, крови 47 больных и 18 практически $доровых людей.

В работе использованы субстанция ВМПЭО и лекарственная форма ВМПЭО ■ препарат «Полиэтокс». Применяли субстанцию ВМПЭО с молекулярной массой 35-106 дальтон; структурная формула Н(-0-СН2-СН2)„0Н, где п=(0,7-1,4)-105. Для 1риготовления раствора ВМПЭО навеску полимера всыпали в физиологический эаствор и оставляли для набухания. Через 1 сутки частицы образовавшегося геля ЗМПЭО растворяли на магнитной мешалке. Препарат «Полиэтокс» представляет :обой быстрорастворимую в воде, лиофилизированную форму ВМПЭО, пригодную для внутривенного введения.

В опытах исследовали следующие гемореологические показатели: относительную вязкость цельной крови и относительную вязкость плазмы на капиллярном зискозиметре ВК-4, гематокрит с помощью капиллярной центрифуги типа МГЦ-8, <онцентрацию фибриногена гравиметрическим методом по Рутберг (В.П.Балуда и :оавт., 1980), полупериод агрегации эритроцитов силлектометрическим методом 'Э.С.Габриэлян и соавт., 1985), а также гидродинамический показатель - скорость течения крови в турбулентном режиме - с помощью установки описанной З.С.Григоряном соавторами (1987).

Для определения эффективных концентраций в крови субстанции ВМПЭО и 1екарственной формы ВМПЭО - препарата «Полиэтокс» - кровь для исследования эрали у крыс под эфирным наркозом из общей сонной артерии и распределяли в гефлоновые пробирки по 3 мл. В качестве антикоагулянта использовали гепарин в <онечной концентрации 50 ЕД/мл крови. Затем в опытные образцы добавляли раствор ВМПЭО молекулярной массой 5,8-10б, приготовленный из субстанции, или ipenapax таким образом, чтобы концентрация полиэтиленоксида в пробах крови отбавляла от МО"8 г/мл до 1-Ю"4 г/мл и разбавляли кровь физиологическим раство-эом в соотношении 1:1.

Изучение основных фармакокинетических параметров: времени достижения максимальной концентрации (Ттах), времени полувыведения и площади под кривой «шцентрация-время (AUC) препарата проводили на кошках. Для этого животным зводили препарат «Полиэтокс» в объеме, содержащем ВМПЭО в дозе 0,1 мг/кг, :оздавая результирующую концентрацию ВМПЭО в кровеносном русле 2-10"'' г/мл. Затем в течение суток у кошек забирали пробы крови для определения показателя "идродинамического состояния крови. .

Эксперименты по моделированию стеноза сонной артерии проводили на кошках обоего пола, наркотизированных этаминал-натрием (40 мг/кг, вводный нар-шз) и уретаном (1 г/кг, базовый наркоз). После инфильтрационной анестезии новокаином животным имплантировали катетеры в правую и левую язычные артерии для измерения артериального давления (АД) в дистальных отделах общей сонной зртерии, в правую бедренную артерию для измерения системного артериального завления (САД) и в левую бедренную вену для введения исследуемого вещества.

АД регистрировали с помощью датчиков ДЦА от полиграфа «Салют» с записью на самописцах КСП-4. Для измерения кровотока на обе сонные артерии после перевязки их ветвей до внутренней челюстной артерии накладывали манжеточные электромагнитные датчики расходомеров крови MFV 1100 и 2100 (Nihon Kohden). После стабилизации гемодинамических показателей в течение 30 минут производили радиальное сужение правой сонной артерии проксимапьнее датчика расходомера крови таким образом, чтобы кровоток по сосуду снизился в 2 раза. Через 10-15 мин начинали 20-минутную инфузию препарата «Полиэтокс» в дозе ВМПЭО 0,1 мг/кг опытным животным, либо эквиобъёмного количества физиологического раствора контрольным животным. Показатели давлений в сонных и бедренной артериях и кровоток регистрировали в течение 1 часа после окончания инфузии. Вычисляли разницу между САД и давлением в дистальных отделах правой (ДАД,) и левой (ДАД,) сонных артерий.

Эксперименты по изучению эффективности препарата «Полиэтокс» при острой кровопотере выполняли на наркотизированных уретаном (1 г/кг) крысах. После внутрибрюшинного введения гепарина (1500 ЕД/кг) животным имплантировали катетеры для измерения САД в правую сонную "артерию и для внутривенных инфузий в правую бедренную вену. Острую кровопотерю воспроизводили повторными экс-фузиями крови через катетер в правой сонной артерии со снижением САД до 40 мм рт. ст. и поддержанием его на этом уровне в течение 1 часа. Кровопотерю восполняли инфузией полиглюкина в объёме, равном объёму выведенной крови, со скоростью 0,25 мл/мин. За 5 мин до возмещения кровопотери животным опытной группы внутривенно вводили 0,01 мг/кг препарата «Полиэтокс», создавая в крови конечную концентрацию ВМПЭО, равную 2-10"6 г/мл. В контроле животным инъецировали эквиобъемное количество физиологического раствора. В крови, полученной до введения препарата и по завершению эксперимента, измеряли реологические и гидродинамические параметры.

Эксперименты по изучению влияния дробной кровопотери проводили на кошках обоего пола. Животных наркотизировали уретан-хлоралозовым наркозом (уретан - 800 мг/кг и хлоралоза - 80 мг/кг). После наступления глубокой стадии сна кошек фиксировали на операционном столе, выделяли и катетеризировали правую бедренную артерию, вводили гепарин из расчета 50 ЕД/мл крови и подключали к прибору для измерения САД. Перед началом опыта брали контрольную пробу крови 5 мл. Затем опытной группе животных внутривенно вводили препарат «Полиэтокс» с дозой ВМПЭО 0,1 мг/кг, создавая концентрацию ВМПЭО в крови 2-10"6 г/мл. Контрольной группе животных вводили эквиобъемное количество физиологического раствора. В пробах крови измеряли реологические и гидродинамические параметры.

Эксперименты по моделированию инфаркта миокарда (ИМ) проводили на крысах. Доступ к сердцу осуществляли путем вскрытия грудной клетки по средне-ключичной линии в 4-м межреберье под эфирным наркозом. ИМ воспроизводили путем лигирования нисходящей ветви левой коронарной артерии на границе ее верхней и средней трети (опытная группа) (Л.И.Ольбинская и соавт., 1986). Верификацию проводили по характерным признакам на электрокардиограмме (ЭКГ): учитывали качественные изменения комплекса QRS, то есть уменьшение амплиту-

ы зубца R, подъем сегмента ST выше изолинии (Н.А.Сысоева и соавт., 1981; Ш.Ольбинская и соавт., 1986). У ложнооперированных крыс оценивали влияние шерационной травмы, осуществляя все этапы хирургического вмешательства без ¡еревязки коронарной артерии.

Половине животным с ИМ (опытная группа) в течение 3-х дней после созда-шя ИМ ежедневно внутривенно вводили «Полиэтокс» в дозе ВМПЭО 0,05 мг/кг, :оздавая конечную концентрацию ВМПЭО в крови, равную МО'6 г/мл. Первое вве-(ение препарата производили через 1 час после перевязки коронарной артерии, второй половине животных с ИМ (контрольная группа) вводили эквиобъёмное ко-[ичество физиологического раствора.

Реологические свойства крови изучали до, на 1 и 5 сутки после оперативного ¡мешательства. В те же сроки после операции регистрировали ЭКГ во втором стан-[артном отведении под легким эфирным оглушением. Кровь забирали под эфирным тркозом из сонной артерии и стабилизировали гепарином из расчета 50 ЕД/мл :рови. Эвтаназию проводили передозировкой эфирного наркоза. Для гравиметриче-кого измерения зоны ИМ использовали реакцию с нитросиним тетразолием (HCT) А.Х.Коган и соавт., 1984).

Для подтверждения экспериментальных данных были проведены клинико-[абораторные исследования, в которых на крови больных оценивали реологические [ гидродинамические показатели до и после добавления в пробы препарата :Полиэтокс», создавая концентрацию ВМПЭО, равную 2-3-10"6 г/мл.

Первая серия исследований выпрлнена на крови кардиохирургических боль-[ых, которым проводилась операция с использованием аппарата искусственного :ровообращения (АИК). В первую группу вошли больные с приобретенными рев-ттическими пороками сердца, оперированные по поводу стеноза митрального кла-[ана, во вторую - с атеросклерозом коронарных артерий и ишемическои болезнью ердца (ИБС) с операцией аорто-коронарного шунтирования. Контрольную группу оставили практически здоровые люди. Кровь для исследования брали до операции, разу и через 16 часов после операции и стабилизировали гепарином из расчета 50 ;Д/мл.

Вторая серия исследований выполнена на крови кардиологических больных острым крупноочаговым ИМ, средний возраст которых составил 58 лет (от 37 до 3 лет). При поступлении в стационар всем больным проводилась внутривенная ромболитическая терапия (ТЛТ) стрептокиназой в дозе 750 000 ЕД. В течение ме-яца больным проводилось лечение с использованием анальгетиков (морфин, омно-юн, анальгин, пенталгин и другие), нитратов (нитросорбид, сустак или другие 4 >аза в сутки ежедневно в течение всего лечения), ацетилсалициловой кислоты (по |,25 ежедневно в течение всего лечения), блокаторов Са-каналов (коринфар, финоп-ин или другие), ß-адреноблокаторов (анаприлин, метопролол или другие). Кон-рольную группу составили практически здоровые люди, средний возраст которых оставил 55 лет. У больных с ИМ кровь для исследования брали из локтевой вены ;о ТЛТ, через 1, 7 и 28 суток после ТЛТ и стабилизировали гепарином из расчета 50 ;д/мл.

Третья серия исследований проведена на крови больных стабильной стено-ардией II-III функционального класса, средний возраст которых составил 54,6 года

(J

(от 37 до 66 лет). Плановая терапия включала применение нитратов (нитросорбид, сустак или другие 4 раза в сутки ежедневно в течение всего лечения), антагонистов кальция (коринфар, финоптин или другие), (3-блокаторов (анаприлин, метопролол или другие), ацетилсалициловую кислоту (по 0,25 ежедневно в течение всего лечения). Кроме этого, отдельным больным по показаниям назначались анальгетики. Контрольную группу больных составили близ'кие по возрасту практически здоровые люди. У больных кровь для исследования брали из локтевой вены при поступлении (на 1 сутки), через 7 и 28 суток от начала лечения и стабилизировали гепарином из расчета 50 ЕД/мл.

Статистическую обработку полученных результатов проводили: на нормаль ность распределения - с помощью показателей асимметрии и эксцесс; (П.Ф.Рокицкий, 1973; О.П.Минцер и соавт., 1982); достоверность различий (Р<0,05 между сериями определяли с помощью непараметрического критерия Вилкоксона Манна-Уитни и t-критерия Стьюдента (Е.В.Гублер и соавт., 1973; Б.А.Гладких 1990).

Все вычисления производились на ПЭВМ Aptiva 486 DX-4 с использованием пакета статистических программ «Statistica for Windows 4.3».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I. Исследование фармакокинетики препарата «Полиэтокс»

Определение диапазона эффективных концентраций ВМПЭО в крови. Исследование по определению диапазона эффективных концентраций в крови ВМПЭО, приготовленного из субстанции и в виде лекарственной формы - препарата «Полиэтокс» - проводили in vitro.

В кровь добавляли раствор ВМПЭО, полученный из субстанции полимера, или препарат ВМПЭО - «Полиэтокс». Скорость течения крови в турбулентном режиме и ее прирост значимо не изменялся в диапазоне концентраций 1-3-10'8 г/мл. При концентрациях от 1-Ю"7 г/мл до 3-1 О*6 г/мл исследуемые показатели увеличивались в зависимости, близкой к линейной. Максимум прироста скорости течения крови в турбулентном режиме наблюдался при концентрации ВМПЭО в крови 3-10" 6 г/мл и составил 10,6% (для ВМПЭО, полученного из субстанции) и 9,8% (для препарата «Полиэтокс») от контрольных значений. Дальнейшее увеличение концентрации полиэтиленоксида приводило к снижению скорости течения крови в турбулентном режиме, а в концентрации 3-10"5 г/мл эффект Томса отсутствовал (рис. 1).

Таким образом, полученные результаты подтверждают данные литературы (W.White et al., 1969; С.С.Григорян и соавт., 1986) о том, что антитурбулентные свойства ВМПЭО проявляются в широком диапазоне концентраций полимера в крови, а максимальный эффект препарата наблюдается при концентрациях 1-3-10'6 г/мл. Результаты исследований свидетельствуют об отсутствии существенных различий в активности субстанции ВМПЭО и препарата «Полиэтокс» при создании одинаковых концентраций полимера.

Кроме этого, полученная зависимость между приростом скорости течения крови в турбулентном режиме и концентрацией ВМПЭО в диапазоне от МО"7 до 3-10"6 г/мл близка к линейной, что обосновывает возможность использования этого

а дозе 0,1 мг/кг приводило к снижению САД, которое достигало уровня значимости к 15 мин инфузии (на 18%). Максимум уменьшения САД наблюдался после введения полной дозы препарата на 20 мин и сохранялся через 10 мин после окончания анфузии, что составляло 25% от исходного уровня (рис. 3).

АД, мм рт. ст. 130

120 110 100 90 80

¿г^—и— ■ -И— ГТк*

4 -гл ■■ ■ --*Ло

+ \ --+•■ V, * __—♦-р >_»—----— * * но —*Пк

* * \ -- ^ - / • V

N О-

Стеноз 10 Т Инфузия

20 J

30

40

50

60

70

80

'ис. 3. Влияние внутривенной инфузии физиологического раствора (к) и препарата (Полиэтокс» в суммарной дозе ВМПЭО, равной 0,1 мг/кг (о) кошкам на артериаль-гое давление (АД, мм рт. ст.) в дистальных отделах левой (Л) и правой (П) сонных ¡ртериях; * - р<0,05 между Пк и Лк и между По и Ло.

Данный эффект - снижение АД, согласуется с результатами других исследо-¡ателей (Н.Огеепе е! а!., 1973; И.В.Ганнушкина и соавт., 1981, 1982, 1984; 1С.Григорян и соавт., 1982). В результате снижения САД происходило уменыие-1ие значения разницы между САД и АД в правой язычной артерии с 20,6 мм рт. ст. сразу после сужения) до 6,8 мм рт. ст. (к концу инфузии). Причем, к концу введе-[ия препарата падение давления на участке стеноза правой сонной артерии значимо [е отличалось от такового показателя в контрлатеральной артерии (рис. 3). То есть, ведение препарата «Полиэтокс» ликвидировало падение АД в зоне стеноза.

Сужение правой сонной артерии в контрольной группе приводило к сниже-[ию кровотока дистальнее места стеноза на 52% по сравнению с исходным значе-шем (рис. 4). Инфузия физиологического раствора не вызывала изменений крово-ока в стенозированном сосуде, через 20 мин после окончания инфузии кровоток тал еще более уменьшаться, и концу наблюдения его различие с исходным знаменем составляло 74% (рис. 4).

Кровоток по левой сонной артерии претерпевал фазные изменения. Сужение ;равой сонной артерии приводило к компенсаторному увеличению кровотока по евой сонной артерии на 17% по сравнению с исходным значением; кровоток со-ранялся повышенным (при р<0,05) вплоть до конца инфузии физиологического аствора. Затем кровоток по левой сонной артерии уменьшался, достигая исходного ровня через 20 мин после окончания инфузии, а к концу наблюдения этот показа-ель снизился по сравнению с исходным на 35% (рис. 4).

При сравнении значений кровотока по правой и левой сонным артериям контрольной группе было выявлено, что сразу после сужения разница составля; 57%, которая практически не изменялась в течение всего периода наблюдения (ри< 4).

К, мл/мин

Стеноз 10 20 30 40 50 60 70 80 мин ф Инфузня ф

Рис. 4. Влияние внутривенной инфузии физиологического раствора (к) и препара: «Полиэтокс» в суммарной дозе ВМПЭО, равной 0,1 мг/кг (о) кошкам на кровотс (К, мл/мин) в правой (П) и левой (Л) сонных артериях; * - р<0,05 между Пк и Лк между По и Ло.

В опытной группе животных сужение правой сонной артерии также вызыв; ло снижение кровотока дистальнее места стеноза на 55% и приводило к компенс торному увеличению кровотока по левой сонной артерии на 15% (рис. 4). Введет препарата «Полиэтокс» сопровождалось увеличением кровотока в правой соннс артерии (через 10 мин после окончания инфузии различий с исходным значением 1 наблюдалось) и уменьшением кровотока в левой сонной артерии (к концу инфуз£ различия в значениях кровотока по правой и левой сонным артериям исчезали) (ри 4). После окончания инфузии значения кровотока по обеим сонным артерия уменьшались и к концу опыта разница с исходным значением составляла 40-52° однако асимметрии кровотока в правой и левой сонных артериях не наблюдалось I конца опыта (рис. 4).

Таким образом, сужение правой сонной артерии вызывает стойкое уменьш ние кровотока по ней и временное компенсаторное увеличение кровотока в леве сонной артерии. Введение препарата «Полиэтокс» приводит к восстановлению ск рости протекания крови в стенозированном сосуде и выравниванию кровотока [ обеим сонным артериям, которые остаются одинаковыми до конца периода наблг дения.

Влияние препарата «Полиэтокс» на артериальное давление, реологические гидродинамические показатели крови при массивной кровопотере. Через сутки п еле кровопотери и введения полиглюкина САД у контрольных крыс было достове но ниже исходных значений (на 20%) (табл. 1). Кроме того, происходило знач тельное снижение показателя гематокрита на 36% и вязкости крови на 22%. Г

равнению с исходным уровнем не было достоверного отличия в показателях вязкости плазмы и была выявлена тенденция (0,05<р<0,1) к снижению способности эритроцитов к агрегации (табл. 1). После кровопотери наиболее отчетливые изменения произошли с гидродинамическим показателем. Несмотря на снижение количества форменных элементов в крови (которые являются одной из основных причин возникновения турбулентности в потоке крови), вязкости крови и способности эритроцитов к агрегации было обнаружено увеличение ГДС крови, что отразилось в

Таблица 1

Влияние препарата «Полиэтокс» на системное артериальное давление (САД, мм рт. ст.), вязкость крови (Вк, отн. ед.), вязкость плазмы (Вп, отн. ед.), гематокрит (Ш, %), полупериод агрегации эритроцитов (Тщ, с) и скорость течения крови в_турбулент-

Показатели Исходные значения (п=12) Контроль (п=12) Опыт (п=12)

САД 120±6 96±3' 112±4#

Вк 4,0±0,2 3,5±0,1* з,б±о,Г

Вп 1,7+0,1 1,5±0,1 1,6±0,1

№ 45±2 29±4* 31±3*

Т,/2 7,5±0,3 8,8±1,1 16,1±0,9*

V 5,64±0,08 5,52±0,02* 5,92±0,09* *

Примечание: - р<0,05 по сравнению с исходными значениями; * - р<0,05 по сравнению с контролем

уменьшение скорости протекания крови в турбулентном режиме на 3% (р<0,05) (табл. 1). Этот факт можно оценить как неблагоприятный, поскольку увеличение ГДС крови приводит к увеличению сопротивления ее току в сосудистом русле за счет еще большего проявления процессов, нарушающих структуру потока (поперечные колебания эритроцитов и их перемещение между слоями, колебания скорости и т.д.) (Г.И.Мчедлишвили, 1995), что может приводить, в частности, к активации плазменных факторов свертывания.

Введение препарата «Полиэтокс» совместно с полиглюкином опытным животным после кровопотери существенно отразилось на показателе САД, которое через 1 сутки не имело достоверного отличия от исходного значения и было на 15% выше уровня контрольных крыс.

Через сутки после кровопотери и инфузии полиглюкина совместно с препаратом «Полиэтокс» показатели вязкости крови, вязкости плазмы и гематокрита у опытных крыс имели значения на 10%, 5% и 31% соответственно меньше по сравнению с исходными и значимо не отличались от контрольных (табл. 1). Вместе с тем, было выявлено сильное антиагрегантное действие препарата на эритроциты, что отражалось в увеличение полупериода агрегации эритроцитов на 53% по сравнению с исходным значением и на 44% по сравнению с контрольным (табл. 1). Кроме того, введение препарата привело к снижению ГДС крови, что проявилось в увеличении скорости течения крови в турбулентном режиме, которая не только

превысила этот показатель в контрольной группе на 7%, но и была больше исходно го значения на 5% (табл. 1).

Различия у контрольных и опытных животных в АД, реологических и гидродинамических показателях крови, по всей видимости, отразились и на уровне выживаемости животных, который составил 67% в контрольной группе и 75% в опытной, хотя достоверного отличия между этими показателями выявлено не было.

Таким образом, массивная кровопотеря вызывает значительные сдвиги в гемодинамике, реологических и гидродинамических показателях крови, которые приводят к гибели части крыс. Введение препарата «Полиэтокс» не только стабилизирует АД, но и оказывает благоприятное влияние на реологию крови, что отражается в антиагрегантном действии на эритроциты. Кроме того, возникающий в результате кровопотери дефицит эндогенного СГС-фактора полностью ликвидируется препаратом, что, вероятно, способствует нормализации структуры потока и в конечном итоге приводит к стабилизирующему влиянию на САД и повышению выживаемости крыс после массивной кровопотери.

Влияние препарата «Полиэтокс» на артериальное давление, реологические и гидродинамические показатели крови при дробной кровопотере. Результаты исследования показали, что дробная кровопотеря вызывала существенные сдвиги САД в контрольной группе (табл. 2). Так, начиная с 90 мин эксперимента, когда кровопотеря составила 20 мл, происходило постепенное снижение САД, которое к 3 ч опыта (кровопотеря 35 мл) достоверно уменьшилось на 10% по сравнению с исходными значениями (табл. 2). В опытной группе внутривенная инъекция препарата «Полиэтокс» сопровождалась гипотензивной реакцией САД: на 30 мин после введения препарата САД было меньше исходного значения на 12% (табл. 2). Подобное снижение АД согласуется с данными других исследователей (Н.Огеепе е! а1., 1973; И.В.Ганнушкина и соавт., 1981, 1982, 1984; С.С.Григорян и соавт., 1982). Однако вслед за этим, САД прогрессивно восстанавливалось и к 60 мин достоверного отличия не наблюдалось.

Таблица 2

Влияние препарата «Полиэтокс» (0,1 мг/кг в расчете на ВМПЭО) на системное артериальное давление (САД, мм рт. ст.) при внутривенном введении кошкам в контроле (п=6) и опыте (п=б) (п=12, Х±т) ____

Серии Исходные 30 60 90 120 150 180

опытов значения мин мин мин мин мин мин

Контроль 122±6 122±5 122±4 120±4 118±6 115±5 110±3*

Опыт 129±4 114±4'" 117±6 120±3 122±4 122±6 122±4*

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с исходным значением; * - р<0,05 по сравнению с контролем

Исследование реологических показателей в контрольной группе показало, что дробная кровопотеря не вызвала существенных изменений в показателях вязкости крови и гематокрите (табл. 3). Вместе с тем, данный вид кровопотери значительно изменял способность эритроцитов к агрегации, что отражалось в постепен-

ом уменьшении полупериода агрегации эритроцитов, который достоверно отли-1лся от исходного значения на 90 мин на 19%. К концу опыта значение полуперио-1 агрегации эритроцитов снизилось еще больше и отличалось от исходного на 3%.

Изменения гидродинамического показателя крови в контрольной группе на-эминали динамику полупериода агрегации эритроцитов: происходило прогрессив-эе падение скорости течения крови в турбулентном режиме, которая была досто-:рно ниже исходного значения на 3% к 90 мин и на 6% к концу опыта (табл. 3).

В опытной группе введение препарата «Полиэтокс» не приводило к изменено вязкости крови и, судя по показателю гематокрита, не вызывало гемодилюции абл. 3). Значение полупериода агрегации эритроцитов претерпевало иные изменена по сравнению с контрольной группой. После введения препарата, происходило зеличение этого показателя, который на 90 мин отличался от исходного значения з 37%. Затем наблюдалось постепенное снижение показателя полупериода агрега-ии эритроцитов и к концу опыта это значение достигло исходного уровня (табл. 3). днако с учетом прогрессивного снижения этого показателя в контрольной группе течение всего периода наблюдения, к концу опыта значения полупериода агрега-яи эритроцитов в опытной группе было достоверно выше (на 25-39%) контрольно) уровня.

Таблица 3

лияние препарата «Полиэтокс» (0,1 мг/кг в расчете на ВМПЭО) на вязкость крови 5к, отн. ед.), гематокрит (№, %), полупериод агрегации эритроцитов (Т|/2, с) и ско-эсть течения крови в турбулентном режиме (V, мл/с) при дробной кровопотере у зшек (п=12, Х±т)

показа- Исходные Время исследования, мин

тели значения 30 60 90 120 150 180

Контроль(п=6)

Вк 3,8±0,2 4,0±0,1 4,0±0,1 3,9±0,2 3,9±0,3 4,0±0,2 3,8±0,3

№ 35±2 37±3 36±3 35±4 35±3 36±2 34±2

Ъа 3,1±0,2 2,7±0,2 2,7±0,2 2,5±0,1* 2,4±0,1* 2,5±0,2* 2,2±0,2*

V 5,55± 5,47± 5,45± 5,43± 5,2.4± 5,25± 5,24±

0,17 0,14 0,15 0,08' 0,11* 0,12* 0,10*

Опыт (п=6)

Вк 3,9±0,1 3,9±0,1 3,9±0,2 4,0±0,2 4,0±0,1 4,1±0,2 4,0±0,2

т 36±2 35±2 37±3 34±4 34±2 34±2 35±3

Тт 3,0±0,1 3,6±0,2** 3,8±0,2*# 4,1±0,Г# 3,5±0,Г# 3,2±0,2* 3,0±0,2*

V 5,53± 5,89± 6,09± 6,58± 6,55± 6,53± 6,53±

0,08 0,13*" 0,06'* 0,14*# 0,13** 0,12'* 0,12'"

римечание: - р<0,05 по сравнению с исходными значениями; * - р<0,05 по сравнению с контролем

После введения препарата изменения гидродинамического показателя в тытной группе проявлялось постепенным увеличением скорости течения крови в 'рбулентном режиме: отличие от исходного значения на 30 мин составляло 6%, на

60 и 90 мин - 9% и на 120 мин - 16% (табл. 3). Затем значение этого показателя ст билизировалось и сохранялось выше исходного на 15-16% (табл. 3). Разница меж; значениями гидродинамического показателя в контрольной и опытной группах ув^ личивалась с течением времени: с 7-11% на 30-90 мин до 20% на 120-180 мин.

Таким образом, дробная кровопотеря приводит к существенным изменения в гемодинамике, реологических и гидродинамических показателях крови, что отр; жается в снижении САД, увеличении способности эритроцитов к агрегации и ГД крови. Введение препарата «Полиэтокс» стабилизирует артериальное давлени нормализует реологические показатели, снижая риск возникновения СПВ крови ; счет антиагрегантного действия на эритроциты и улучшает гидродинамически свойства крови, уменьшая ее ГДС.

Влияние препарата «Полиэтокс» на электрофизиологические параметр сердца, реологические и гидродинамические показатели крови и размер зоны не) роза при инфаркте миокарда. Через 1 сутки после проведения оперативного вмеш; тельства в ложнооперированной группе произошли следующие изменения электр< физиологических параметров сердца по сравнению с исходными значениями: н; блюдалась депрессия зубцов R и Т на 0,06 мВ и 0,18 мВ соответственно, увеличиле зубец S на 0,13 мВ. Изменений других зубцов и интервалов ЭКГ не происходил! Через 5 суток после операции у этой группы крыс все исследованные показатели i ЭКГ восстановились до исходного значения.

В ложнооперированной группе через 1 сутки после операции произошл значительные сдвиги реологических параметров крови (табл. 4). Так, увеличили« значения вязкости крови и плазмы на 15% и 20% соответственно, существен! уменьшился полупериод агрегации эритроцитов (на 71%). Это свидетельствовало развитии одного из вариантов СПВ (С.А.Селезнев и соавт., 1985) и совпадало с да! ными других исследователей (А.А.Колтунов, 1997). Не было выявлено отличий показателе гематокрита (табл. 4). Не изменилась скорость течения крови в турб; лентном режиме, что свидетельствовало о сохранении в крови достаточного кол) чества эндогенного СГС-фактора. Через 5 суток после операции реологические п< казатели крови у ложнооперированных крыс восстановились до исходного уровн лишь сниженное значение полупериода агрегации эритроцитов на 29% отражал влияние операционной травмы.

Исследование сердца ложнооперированных крыс на наличие очагов некро: не выявило таковых ни через 1, ни через 5 суток (табл. 5).

В контрольной группе через 1 сутки после перевязки коронарной артери были выявлены четкие изменения ЭКГ, типичные для ишемического поражена сердца: снижение сегмента ST ниже изолинии на 0,1 мВ, более сильная депрессг зубца Т (до -0,31 мВ), чем в группе ложнооперированных крыс, существенное уы личение интервала QT (на .30,2 мс) и расширение интервала QRS (на 1,5 мс). Да1 ные изменения совпадают с результатами других исследователей (Н.А.Сысоева соавт., 1981) и характеризуют наличие ишемизированной зоны в сердечной мышц Вероятно, депрессию зубца R, отмеченную во всех группах, все же следует рассма-ривать как эффект хирургического вмешательства.

Таблица 4

влияние курсового внутривенного введения препарата «Полиэтокс» (0,05 мг/кг в расчете на ВМПЭО) на вязкость крови (Вк, отн. ед.), вязкость плазмы (Вп), гема-токрит (Ш, %), полупериод агрегации эритроцитов (Т1/2, с) и скорость течения крови в турбулентном режиме (V, мл/с): ложноопери^ованная (I, п=14), контрольная

Показа- Группы Интактные 1 5

тели животных животные сутки сутки

I 4,0±0,1 4,7±0,Г 3,8±0,2

Вк II 4,0±0,1 5,4±0,3*' 4,5±0,2'*

III 4,0±0,1 5,2±0,2** 3,9±0,1

I 1,6±0,1 2,0±0,Г 1,6±0,1

Вп II 1,6±0,1 2,0±0,Г 1,7±0,1

III 1,б±0,1 1,9±0,Г 1,7±0,1

I 45±1 43±3 43±1

№ II 45±1 45±2 • 44±1

III 45±1 44±3 42±3

I 7,3±0,5 2,1±0,1* 5,2±0,Г

Т,д II 7,3±0,5 2,3±0,Г 5,2±0,3*

III 7,3±0,5 4,7±0,2*#л 6,9±0,3#л

I 5,56±0,03 5,56±0,03 5,59±0,02

V II 5,56±0,03 5,42±0,02*# 5,47±0,03*#

III 5,56±0,03 5,53±0,02 5,67±0,03*"л

Примечание: - р<0,05 по сравнению с исходными значениями в данной группе животных; * - р<0,05 по сравнению с соответствующими значениями в группе ложно-оперированных животных; - р<0,05 по сравнению с соответствующими значениями в контрольной группе животных.

Уже через 1 сутки реологические параметры крови в контрольной группе крыс имели более выраженные изменения, чем у ложнооперированных животных. Вязкость крови и плазмы увеличилась на 26% и 20% соответственно, полупериод агрегации эритроцитов уменьшился на 68% (табл. 4). Различий в значениях гема-токрита между контрольной и ложнооперированной группами крыс выявлено не было.

Наиболее интересные изменения произошли со стороны гидродинамического показателя. В результате перевязки коронарной артерии увеличилось гидродинамическое сопротивление крови, что отразилось на скорости протекания крови в турбулентном режиме, которая достоверно снизилась на 3% (табл. 4). Это, вероятно, свидетельствовало о раннем развитие в организме животного процессов, связанных с неспособностью сохранять необходимый уровень эндогенного СГС-фактора, препятствующего возникновению турбулентных явлений в крови.

Исследование левого желудочка сердца контрольных крыс через 1 сутки на наличие зон некроза подтвердило показания ЭКГ. Доля мертвой ткани составила 13% (табл. 5).

Таблица

Влияние курсового внутривенного введения препарата «Полиэтокс» (0,05 мг/кг i расчете на ВМПЭО) на размер зоны некроза (%): ложнооперидованная (I, п=14 контрольная (II, п=14) и опытная (III, п=14) фуппы крыс (п=42, Х±ш)_

Серии Размер зоны некроза

опытов 1 сутки 5 сутки

I 0±0 0±0

II i3±l 8±Г

III 12±1 5±Г*

Примечание: * - р<0,05 по сравнению со значениями на первые сутки; * - р<0,05 по сравнению с контрольными значениями

Через 5 суток выраженность сдвигов отдельных амплитудно-частотных хе рактеристик ЭКГ у контрольных крыс либо сохранялась (редуцированные зубцы 1 И. и интервал ОТ), либо прогрессировала (дальнейшее снижение сегмента БТ ниж изолинии до 0,18 мВ), что явно свидетельствовало о формировании зоны некроза сердечной мышце.

Исследование реологических показателей крови контрольных крыс через суток показало сохранение СПВ крови: оставалась повышенной вязкость крови (н 13% по сравнению с исходным значением и на 18% по сравнению с ложнооперирс ванной группой); полупериод агрегации эритроцитов несколько восстановился и н отличался от этого показателя ложнооперированных крыс (табл. 4). Измерение скс роста течения крови в турбулентном режиме выявило сохранение недостатка эндс генного СГС-фактора на прежнем уровне.

Через 5 суток исследование зон некроза выявило достоверное уменьшени массы мертвой ткани по сравнению с показателем через 1 сутки на 38% (табл. 5).

Значительные отличия во всех исследуемых параметрах по сравнению с кон трольными животными наблюдались у опытных крыс, получавших «Полиэтоко Уже через 1 сутки, после однократного введения препарата крысам с ИМ наблюдя лись меньшие сдвиги амплитудно-частотных характеристик ЭКГ: не выявлено раз личий со стороны зубца Б, интервала С^ЯБ по сравнению с исходными значениям! на 39% меньше было увеличение интервала С?Т по сравнению с контролем. Измене ния сегмента БТ были такими же, что у контрольных крыс. Вместе с тем, несмотр на лучшую картину ЭКГ у опытных крыс, сдвиги электрической активности сер дечной мышцы отчетливо свидетельствовали о наличие инфаркта миокарда.

ИМ у опытных крыс также вызвал серьезные изменения реологически свойств крови через 1 сутки по сравнению с исходными значениями, хотя и мень шие, чем у контрольных. Вязкость крови и плазмы увеличились на 24% и 16% соот ветственно, значение полупериода агрегации эритроцитов снизилось на 36% (таб; 4). Однако, даже однократное введение препарата «Полиэтокс» оказало антиагре гантное действие на эритроциты, поскольку сравнение этого показателя с таковым контрольной группе выявило, что полупериод агрегации эритроцитов у опытно группы был на 43% больше, чем в контроле.

Исследование гидродинамического показателя крови у опытных животны через 1 сутки после операции показало, что он не отличался от исходного значени

Таким образом, в крови больных перед операцией обнаружен СПВ крови, торый ослаблялся после проведения операции, сопровождавшейся значительной ювопотерей и последующей гемодилюцией. Сразу и через 16 часов после опера-ш наступало стойкое снижение скорости течения крови в турбулентном режиме, ражающее недостаток эндогенного СГС-фактора. Введение препарата 1олиэтокс» ослабляло СПВ крови за счет проявления антиагрегантного действия 1 эритроциты и нормализовало гидродинамическое сопротивление крови, предот-|ащая возможность возникновения явлений турбулентности в крови.

Влияние препарата «Полиэтокс» на реологические и гидродинамические ойства крови в различные периоды после тромбопитической терапии у больных [фарктом миокарда. У больных ИМ перед ТЛТ обнаружен один из вариантов СПВ ови (В.А.Люсов, 1974; А.А.Малышев и соавт., 1977; В.В.Мурашко и соавт., 1979; '.М.Казаков, 1981; В.Г.Куницин и соавт., 1983; С.А.Селезнев и соавт., 1985; И.Гусев и соавт., 1990), который характеризовался увеличением вязкости крови на %, способности эритроцитов к агрегации на 17%, а также тенденцией ,05<Р<0,1) к возрастанию вязкости плазмы и концентрации фибриногена по срав-нию с практически здоровыми лицами, что в целом согласуется с данными других торов (Ю.Б.Белоусов, 1986; А.С.Парфенов и соавт., 1989; И.И.Соколова и соавт., 95). Кроме того, у больных ИМ до ТЛТ обнаружен выраженный дефицит эндо-иного СГС-фактора, что выразилось в снижении скорости течения крови в турбу-нтном режиме на 8% по сравнению с контрольной группой.

ТЛТ оказывала выраженное влияние на гемореологический статус больных. :рез 1 сутки после ТЛТ не наблюдалось достоверных отличий с контрольными ачениями в показателях вязкости крови и плазмы, полупериоде агрегации эритро-тов, что свидетельствовало о ликвидации СПВ крови больных. ТЛТ повлияла на дродинамические свойства крови: скорость течения крови в турбулентном режи-увеличилась на 4% по сравнению со значением в период до ТЛТ, но сохранялась более низком уровне по сравнению со значениями у группы контроля.

Через 7 суток после ТЛТ, несмотря на проводимте лечебные мероприятия :парин, нитраты, антагонисты кальция, ацетилсалициловая кислота, анальгетики и .), происходило повторное развитие СПВ крови, причем изменения отдельных казателей носили более выраженный характер, даже по сравнению с периодом еле инфаркта миокарда до ТЛТ. Так, вязкость крови и вязкость плазмы увеличи-сь на 22%, способность эритроцитов к агрегации усилилась на 38%, концентра-я фибриногена возросла на 75% по сравнению с контрольной группой. Вместе с менениями реологических параметров крови увеличилось ее ГДС: скорость тече-я крови в турбулентном режиме снизилась по сравнению с контролем на 10%, что азалось даже ниже, чем перед ТЛТ.

Исследование крови через 28 суток после ТЛТ вновь выявило наличие СПВ ови: вязкость крови была увеличена на 14%, способность эритроцитов к агрега-и - на 27%, уровень фибриногена - на 58%. Кроме того, сохранилось сниженное 1чение гидродинамического показателя (на 7%).

Добавление препарата «Полиэтокс» в пробы крови отчетливо улучшало ее гиагрегантное состояние, что отражалось в увеличении полупериода агрегации (троцитов до ТЛТ на 24%, через 7 суток на 26% и через 28 суток на 45%, восста-зливало скорость течения крови в турбулентном режиме до контрольных значе-

ний во все сроки исследования и приводило к увеличению значения этого показат ля в пробах крови без добавления препарата на 7%, 3%, 8% и 6% в периоды до ТЛ1 через 1, 7 и 28 суток после ТЛТ соответственно.

Таким образом, в результате данного клинико-лабораторного исследовани было выявлено, что у больных с ИМ в остром периоде сформирован СПВ кров! сочетающийся с недостаточностью эндогенного СГС-фактора. ТЛТ временно лик видирует СПВ крови и уменьшает ГДС крови. Однако через 7 суток после ТЛТ об наруживается повторное формирование СПВ крови с усилением недостатка эндс генного СГС-фактора, которые не устраняются, несмотря на проводимое лечени вплоть до 28 суток.

Добавление препарата «Полиэтокс» отчетливо улучшает гидродинамическо состояние крови во все сроки наблюдения, независимо от исходных значений гид родинамического показателя, и приводит к восстановлению скорости течения кров; в турбулентном режиме. Следует особо отметить способность препарата ослаблят агрегацию эритроцитов, что особенно актуально при его применении у постын фарктных больных с СПВ крови.

Влияние препарата «Полиэтокс» на реологические и гидродинамические по казатели крови у больных со стабильной стенокардией. При поступлении в стацио нар у больных выявлено наличие одного из вариантов СПВ крови (В.А.Люсов и со авт., 1977, 1988; А.И.Романенко и соавт., 1981; С.А.Селезнев и соавт., 1985), кото рый характеризовался повышенными значениями вязкости крови, способное^ эритроцитов к агрегации, концентрации фибриногена на 32, 18 и 46% соответствен но, а также тенденцией (0,05<р<0,1) к повышению гематокрита по сравнению с по казателями контрольной группы, что в целом согласуется с данными других иссле дователей (М.П.Савенков, 1988, Е.С.Атрощенко, 1991).

Кроме того, у больных стенокардией был обнаружен недостаток эндогенной СГС-фактора, что проявилось снижением скорости течения крови в турбулентно? режиме на 4%.

Через 7 суток после поступления в стационар на фоне проводимого лечени: (нитраты, ацетилсалициловая кислота, антагонисты кальция, ß-блокаторы) не про исходило значительного улучшения гемореологических показателен: наблюдалас; лишь тенденция к снижению вязкости крови на 12% и гематокрита на 6%. Скорост: течения крови в турбулентном режиме осталась на прежнем уровне.

Через 28 суток после начала лечения все реологические и гидродинамиче ские параметры крови остались на уровне значений, которые были выявлены npi поступлении в стационар.

Добавление препарата «Полиэтокс» к пробам крови, с результирующей кон центрацией ВМПЭО 2Т0'6 г/мл, оказывало антиагрегантное действие на эритроци ты, увеличивая значение полупериода агрегации эритроцитов (на 22-26%), которси достигло уровня, близкого к контрольному во все сроки исследования.

При добавлении препарата «Полиэтокс» проявлялось его специфическо< действие - улучшалось гидродинамическое состояние крови, что проявлялось в уве личении значений скорости течения крови в турбулентном режиме на 4-5%, восста навливаясь до контрольного уровня во все сроки исследования.

Таким образом, в результате проведенного исследования было выявлено, что лЗ крови у больных стабильной стенокардией сочетается с недостатком эндоген-го СГС-фактора. Эти нарушения в крови не ликвидируются проводимым лечени-в стационаре. Добавление препарата «Полиэтокс» к пробам крови ослабляет Ш крови, что проявляется снижением агрегируемости эритроцитов и улучшает цродинамическое состояние крови.

Обобщая изложенный материал, можно заключить, что проведенные иссле-вания показали высокую активность препарата «Полиэтокс» в отношении реоло-теских и гидродинамических параметров крови, а также перспективность его именения при возникновении СПВ крови и недостатке эндогенного СГС-фактора и некоторых заболеваниях (кровопотеря, инфаркт миокарда, стенокардия). Ис-гдования по фармакокинетике показали, что продолжительность и стойкость эф-ктов препарата связана с длительной циркуляцией в крови ВМПЭО, являющегося товой препарата «Полиэтокс».

ВЫВОДЫ

1. Эффективные концентрации высокомолекулярного полиэтиленоксида в эви находятся в диапазоне 1-Ю"7 - 3-Ю'6 г/мл.

2. Стойкий фармакологический эффект препарата «Полиэтокс», созданного основе высокомолекулярного полиэтиленоксида, основан на особенностях его рмакокинетики; при внутривенном введении препарата «Полиэтокс» его дейст-ощее начало - высокомолекулярный полиэтиленоксид - длительно циркулирует в эви, что проявляется следующими показателями фармакокинетики: время дости-ния максимума концентрации - 3 ч, полупериод выведения - 6 ч 36 мин, площадь ц кривой концентрация-время -13,8-10'6 г-ч/мл.

3. Препарат «Полиэтокс» в условиях модели стеноза сонной артерии у кошек :станавливает давление дистальнее зоны сужения сосуда и нормализует крово-1бжение мозга.

4. В условиях массивной кровопотери у крыс и дробной кровопотери у кок препарат «Полиэтокс» стабилизирует артериальное давление, ослабляет выра-нность синдрома повышенной вязкости крови за счет антиагрегантного действия эритроциты, а также восстанавливает значение гидродинамического показателя исходного уровня.

5. При экспериментальном инфаркте миокарда курсовое введение препарата олиэтокс» нормализует электрофизиологические, реологические, гидродинами-:кие свойства крови и уменьшает зону некроза в сердечной мышце крыс.

6. Добавление препарата «Полиэтокс» в пробы крови больных после перене-шых кардиохирургических операций, с использованием аппарата искусственного эисхождения и сопровождающихся кровопотерей с последующей гемодилюцией /чшает гидродинамические свойства крови и оказывает антиагрегантное действие эритроциты.

7. Добавление препарата «Полиэтокс» к пробам крови больных с ишемиче-)й болезнью сердца (стабильной стенокардией и инфарктом миокарда в условиях >мболитической терапии) уменьшает проявление синдрома повышенной вязкости )ви и устраняет недостаток эндогенного, снижающего гидродинамическое сопро-шение фактора.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Определение эффективной концентрации полиэтиленоксида // Клинич. эксперим. Исследования молодых ученых СО РАМН.- Новосибирск, 1996,- С.85-8 (соавт. М.Б.Плотников)

2. Повышение эффективности интенсивной терапии массивной кровопотер и геморрагического шока с помощью препарата Полиэтокс // Новые методы и сре,) ства интенсивной терапии: Тез. докл. 5-го Всерос. съезда анестезиол. и реаниматол М., 1996.- С.56. (соавт. М.Б.Плотников, Г.А.Чернышева и др.)

3. Коррекция нарушений реологических и гидродинамических свойств кров после кардиохирургических операций с помощью высокомолекулярного полиэп леноксида // Акт. проблемы хирургии: сб. тезисов. - Томск, 1997.- С. 61. (соав М.Б.Плотников, В.М.Шипулин и др.)

4. Влияние Полиэтокса на реологические и гидродинамические свойсп крови больных инфарктом миокарда // IV Всерос. Конгресс «Человек и лекарство: Тез. докладов. - М., 1997,- С. 101. (соавт. М.Б.Плотников, В.А.Марков и др.)

5. Изменения реологических и гидродинамических показателей крови в у< ловиях кардиохирургических операций. Эффект полиэтиленоксида // Кардиологи - 1997.- №8.- С. 49-52. (соавт. М.Б.Плотников, В.М.Шипулин и др.)

6. Влияние высокомолекулярного полиэтиленоксида на реологические гидродинамические свойства крови в экспериментальных и клинических исслед< ваниях // Акт. пробл. фармакологии и поиска новых лекарственных средств. Томск, 1997.- т. 9.- С. 92-94. (соавт. М.Б.Плотников, Г.А.Чернышева и др.)

7. Реологические и гидродинамические показатели крови при некоторых п; тологических состояниях и их коррекция высокомолекулярным полиэтиленоксидо // Актуальные проблемы пропедевтической и клинической фармакологии: Тез. до! ладов. - Омск, 1997 - С. 83-84. (соавт. М.Б.Плотников, Г.А.Чернышева и др.)

8. Улучшение кровотока через стеноз сонной артерии с помощью высоком« лекулярного полиэтиленоксида // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 1998.- №7.- С. 60-6 (соавт. М.Б.Плотников, Г.А.Чернышева и др.)