Влияние побочных эффектов атипичных антипсихотиков на терапевтический процесс у больных шизофренией

Чомский, Александр Николаевич

Диссертации по медицине → Психиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Влияние побочных эффектов атипичных антипсихотиков на терапевтический процесс у больных шизофренией

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Чомский, Александр Николаевич Санкт-Петербург 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.18

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние побочных эффектов атипичных антипсихотиков на терапевтический процесс у больных шизофренией

На правах рукописи

ии34475ВЗ

чомский

Александр Николаевич

ВЛИЯНИЕ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ АТИПИЧНЫХ АНТИПСИХОТИКОВ НА ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС У БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ

14.00.18. - психиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0 2

ОНТ2008

Санкт-Петербург 2008

003447583

Работа выполнена в ГУ «Санкт-Петербургский Научно-исследовательский психоневрологический Институт им. В. М. Бехтерева Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Иванов Михаил Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Горобец Людмила Николаевна доктор медицинских наук, профессор Коцюбинский Александр Петрович

Ведущее учреждение: Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Защита состоится 25 сентября 2008 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208.093.01. при ГУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт им. В. М. Бехтерева Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д.З)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института. Автореферат разослан «¿^»о ё-г у оТЬ 2008г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук Чехлатый Евгений Иванович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Результаты приведенных в печати исследований указывают, что характер побочных эффектов, возникающих при проведении антипсихотической терапии шизофрении, тесно связан с особенностями клинической динамики ее основных психопатологических симптомов. Так, опыт клинического применения уже первого антипсихотического средства - аминазина, как и других «классических» нейролептиков привел к выделению неврологических побочных эффектов терапии и формированию понятия «аминазиновая депрессия» (Смулевич А.Б., 1961, Carney M.W.P., 1969, Flora L., 1975 и др.).

Концепция «фармакогенной депрессии» предполагает развитие депрессивных нарушений вследствие прямого влияния антинсихотиков первого поколения на дофаминовые рецепторы (De Alarcon R., 1969, Galdi J, 1983 и др.). Альтернативная гипотеза Т. Van Putten (1978) о существовании акинетической или псевдопаркинсоничекой депрессии связывает ее развитие не с прямым влиянием, а с побочными эффектами этих препаратов - экстрапирамидными нарушениями.

Согласно более поздним публикациям, в которых внимание уделяется аспектам безопасности использования второго поколения (атипичного ряда) антипсихотических средств, явления депрессивного круга и, феноменологически сходные с ними, проявления негативной симптоматики, рассматриваются, наряду с другими причинами (собственно морбогенными, психосоциальными) в качестве вероятных последствий применения этих препаратов приводящих к частому развитию нейроэндокринных дисфункций у больных шизофренией (Коцюбинский А.П., Скорик А.И., 2004; Горобец Л.Н., 2006, Капе J.M., 1996, Dollfus S. et al, 2000; Tandon R, Halbreich U., 2003 и др.).

Актуальность настоящей работы определяется необходимостью выделения основных патогенетических и патопластических связей между клинико-психопатологическими феноменами терапевтической динамики обострений шизофрении и показателями безопасности психофармакологических воздействий, что позволит не только улучшить качество лечебного процесса, но и расширит представление о природе собственно процессуальных расстройств.

Изучаемые явления. Показатели безопасности лечения атипичными антипсихотиками (типы и выраженность побочных эффектов), показатели

динамики психопатологической симптоматики на фоне купирующей антипсихотической терапии, варианты купирующей монотерапии шизофрении атипичными антипсихотиками.

Цель исследования. Определить влияние побочных эффектов возникающих при использовании атипичных антипсихотиков на динамику клинических показателей на этапе проведения купирующей терапии у больных шизофренией.

Задачи исследования:

1. Выделить профиль побочных эффектов, в процессе купирующей терапии обострений шизофрении антипсихотическими препаратами атипичного ряда.

2. Изучить особенности развития клинических эффектов у больных шизофренией в зависимости от характера и степени выраженности побочных эффектов при использовании препаратов из группы атипичных антипсихотиков.

3. Определить показания к проведению коррекционных мероприятий при применении атипичных антипсихотиков у больных шизофренией со стойкими побочными эффектами терапии, включая проявлении нейроэндокрин-ных дисфункций. ,

4. Оценить эффективность и безопасность метода замены антипсихотических препаратов у больных шизофренией при терапии атипичными антипсихотиками с различной гиперпролактининдуцируюгцей способностью на выраженность нейроэндокринных побочных эффектов.

Научная новизна. В результате работы получены новые данные, уточняющие особенности профиля антипсихотической активности, как всей исследованной группы атипичных антипсихотиков, так и отдельных препаратов этой группы при развитии побочных эффектов и формировании нейроэндокринных дисфункций на этапе купирующей терапии обострений шизофрении. Выделены два типа сопряженностей между показателями терапевтической эффективности и безопасности использованных антипсихотических средств атипичного ряда: преходящего и стабильного характера, что стало основой для разработки варианта психофармакотерапии, скорректированного по показателям безопасности. Показана возможность использования гормональных показателей (тиреотропного гормона и свободного тироксина) с целью выявления скрытых форм гипотиреоза, а также проведения дифференциальной диагностики между функциональными изменениями в гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной (ИТ) системе, скрытым гипотиреозом и депресси-

ей в рамках обострения шизофрении. Впервые обнаружены достоверные корреляционные связи между уровнем пролактина и наличием, как депрессивной симптоматики, так и некоторых компонентов негативного ряда в структуре актуального психотического состояния. Впервые на основании клинического изучения динамики в состоянии больных были выделены показатели вероятного терапевтического прогноза для пациентов с наличием НЭД (нейроэндокринной дисфункции) в структуре обострения шизофренического процесса. Разработаны показания для проведения коррекционной терапии путем перевода больных на прием препаратов с меньшим гиперпро-лактишшдуцирующим эффектом и оценена их безопасность.

Практическая значимость. Значение результатов исследования для клинической практики состоит в разработке дифференцированных показаний для назначения определенного антипсихотического препарата с учетом спектра его побочных эффектов, и особенно в уточнении роли нейроэндокринной дисфункции в патоморфозе основных клинических феноменов шизофрении. Изменение клинической картины актуального психотического состояния с появлением симптомов негативного и депрессивного круга на фоне терапии атипичными антипсихотиками следует рассматривать как потенциально связанное с фармакогенными эффектами этих препаратов, реализующихся по нейро-эндокринному механизму. Разработаны два варианта коррекционных мероприятий при поведении аншпсихотической терапии шизофрении, состоящие либо в использовании метода подбора оптимальных доз антипсихотических препаратов и назначении корректоров холинотропного ряда, либо предусматривающие переход на препараты с отсутствием пролактогенного эффекта и средства с достоверно более выраженным тимотропным эффектом и психотропной активностью в отношении расстройств негативного ряда. Полученные результаты делают возможным правильно диагностировать нейроэндокринные побочные эффекты у больных шизофренией, что будет способствовать более высокому уровню оказания медицинской помощи при купировании обострений шизофрении и повышению качества постгоспитальных ремиссий.

Положения, выносимые на защиту: 1. Побочные эффекты, возникающих при купирующей терапии атипичными антипсихотиками влияют на характер клинических преобразований у больных шизофрений.

2. Установлено отсутствие прямой зависимости между выраженностью и характером побочных эффектов терапии и суммарной психотропной активностью исследованных антипсихотических средств при купировании обострений шизофрении.

3. Установленные в работе индивидуальные профили безопасности каждого из исследованных антипсихотических препаратов различались по представленности в них побочных эффектов из четырех выделенных групп.

4. Выраженность синдрома гиперпролактинемии у больных шизофренией с приемом атипичных антипсихотиков определяет преобладание в их психическом статусе негативной симптоматики и явлений депрессивного круга.

5. Мониторинг показателей функциональной активности гипоталамо-гипофизарной системы позволяет оптимизировать лечение психически больных и корректировать отдельные элементы клинической картины шизофрении, характеризовавшихся проявлениями терапевтической резистентности.

Апробация и внедрение результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 5 работ в российских специализированных научных изданиях, из них 2 работы в реферируемых изданиях. Результаты диссертационной работы были доложены на: научно-практической конференции Южного Федерального Округа Российской Федерации «Актуальные проблемы клинической, социальной и биологической психиатрии и наркологии» (Ростов-на-Дону, октябрь 2006г.), российской конференции «Современные принципы терапии и реабилитации психически больных» (Москва, октябрь 2006г.). По итогам конкурса молодых ученых на российской конференции «Современные принципы терапии и реабилитации психически больных» научная работа по теме диссертации заняла 3 место.

Материалы исследования внедрены в практику работы трех психиатрических отделений Научно-исследовательского психоневрологического Института им В.М.Бехтерева и Психоневрологического диспансера Красногвардейского района Санкт-Петербурга.

Объем и структура работы. Материал диссертации изложен на ¿страницах машинописного текста. Текст работы включает Введение, Обзор литературных данных (Глава 1) , Материал и методы исследования (Глава 2), Полученные результаты исследования (Главы 3,4), Заключение и Выводы. Работа иллюстрирована 1/ рисунками и 3 > таблицами. В работе цитируются 83 отечественных и /36 зарубежных источников литературы.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование выполнено в отделении биологической терапии психически больных (научный руководитель - д.м.н., профессор М. В. Иванов) Научно-исследовательского психоневрологического Института ми. В. М. Бехтерева (директор - д.м.н., профессор Н. Г. Незнанов).

Работа проводилась в два этапа. На её первом этапе в зависимости от характера проводимого психотропного лечения было сформировано три группы больных: первая из них включала случаи применения рисперидона (37 человек), вторая — оланзапина (34 человек), третья — кветиапина (35человек). Продолжительность курса лекарственной монотерапии во всех группах составляла 12 недель. На её втором этапе (применение варианта психофармакотерапии, оптимизированного по показателям безопасности) проводился перевод больных, со значительной степенью выраженности нейроэндокринных побочных эффектов и отвечавших дополнительным критериям включения на 8-ми недельный курс монотерапии кветиапином.

Основными критериями отбора больных в исследование являлись: возраст от 18 до 65 лет, диагноз параноидной шизофрении с приступообразным (эпизодическим) или непрерывным типом течения в соответствии с диагностическими критериями МКБ-10, минимальная сумма баллов по шкале РАМБЗ к началу исследования не менее 60 баллов, что соответствовало наличию актуальной психотической симптоматики в рамках обострения или дебюта психоза, отсутствие указаний в анамнезе на наличие эндокринных, хронических соматических и неврологических заболеваний в стадии декомпенсации в течение последних 6 месяцев, а также, отсутствие психофармакологического лечения в течение 3-х месяцев до момента включения в исследование.

Средний возраст пациентов составил 33,7±1,1 лет, длительность болезни - 2,84±1,81 лет, средняя длительность актуального приступа - 8,12±3,32 недели, среднее количество предшествующих приступов составило 3,44±1,57. Между тремя исследованными фуппами больных отсутствовали достоверные различия по основным клинико-демографическим показателям (р > 0,05).

Критерием положительного терапевтического эффекта при проведении антипсихотического курса лечения считалась редукция первоначального рейтинга по шкале РА№8 более чем на 20%. Пациенты, отвечающие этим требованиям, составили группу «респондеров». Группа «нонреспондеров» объеди-

нила случаи с редукцией первоначального рейтинга по шкале РА^Б менее чем на 20%. При условии роста суммарной оценки по шкале РА№8, зарегистрированной на момент включения больных в исследование, был использован показатель «клиническое ухудшение».

В исследование не включались беременные и лактирующие женщины, больные с сопутствующими тяжелыми острыми и хроническими соматическими заболеваниями, требующими постоянной сопутствующей терапии, больные с онкологической патологией, органическими поражениями ЦНС, пациенты, страдающие алкогольной и/или наркотической зависимостью, а так же пациенты с высоким риском суицидального и агрессивного поведения.

Для выборки больных второго этапа исследовании в качестве дополнительных критериев включения, наряду с вышеотмеченными, использовались:

1. Суммарная оценка по шкале СББв не менее 6 баллов;

2. Уровень пролактина к окончанию 12 недели не менее 2000мкМЕ/мл, т.е. примерно в 3 раза превышавший верхнюю границу нормы (для мужчин — 96 - 456 мкМЕ/мл, для женщин — 127 - 637 мкМЕ/мл);

3. Наличие стойких нарушений нейроэндокринного спектра (НМЦ, половые дисфункции, прибавка массы тела, галакторея и др.).

Таким образом, во второй этап исследования было включено 28 больных (12 мужчин и 16 женщин)

В целом, в соответствии с поставленными задачами и критериями отбора в исследование было включено всего 134 больных с диашозом параноидной шизофрении согласно критериям МКБ-10, переносящих текущее обострение или дебют шизофрении.

Методы исследования. Исследование включало использование следующих методов: клинико-терапевтический, клинико-эндокринологический (в т.ч. антропометрический и лабораторный) и математико-статистический.

На первом этапе исследования указанные препараты применялись в гибком режиме дозирования в таблетированной форме.

Рисперидон назначался в дозах от 2 до 8 мг/сут. Всю суточную дозу пациенты получали один раз в сутки, на ночь. Стартовая доза составляла 2 мг/сут. Далее увеличение дозы препарата проводилось постепенно с учетом клинической динамики и переносимости. В отдельных случаях (5 чел.) доза увеличивалась до 8 мг/сут. Достижение эффективной дозы предусматривало

пошаговое её увеличение на 2 мг ежедневно. Средняя доза составила 4,7 ±1,41 мг/сутки.

Стартовая суточная доза оланзапина составляла 5 мг, которые пациенты получали однократно. В дальнейшем, учитывая основные клинические показатели и данные переносимости препарата, в отдельных случаях (4 чел.) доза могла быть увеличена до 30 мг/сут. Средняя терапевтическая доза в группе при использовании оланзапина составила 19.3±5,87 мг/сутки.

Кветиапин применялся два раза в сутки — утром и вечером. Начальный период терапии составил 4 дня, когда проводилось титрования дозы препарата (1-й день — 50 мг/сут; 2-й день — 100 мг/сут; 3-й день — 200 мг/сут; 4-й день — 300 мг/сут). После этого — неделя терапии фиксированными дозами кветиа-пина (300 мг/сут.). После чего, при отсутствии клинического ответа, доза препарата могла быть повышена на усмотрение исследователя до 700 мг в сутки (4 чел.). При любом увеличении дозы проводилось постепенное наращивание, не более чем на 100 мг в сутки. Средняя доза кветиапина составила 480± 142,39 мг/сутки.

Для объективизации клинических данных были использованы следующие шкалы:

— Шкала оценки позитивных и негативных синдромов - PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale; Kay S.R., Fiszbein A., OplerL.A., 1987);

— Подшкалы, состоящие из соответствующих пунктов шкалы PANSS, характеризующие позитивные нарушения, негативные нарушения, общепсихотические симптомы, симптомы подшкалы тревога/депрессия (Lindenmayer JP, Grochovski S, Hyman RB, 1995);

— Шкала общих клинических впечатлений - CGI- S (Clinical Global Impression of Severity) и шкала глобальной оценки динамики психического состояния CGI-1 (Clinical Global Impression of Improvement ; National Institute of Men-thai Health, 1970);

— Шкала Калгари для оценки депрессии при шизофрении - CDSS (Calgary Depression Scale for Schizophrenia; Addington et al, 1993);

— Шкала оценки побочного действия - UKU Side-Effect Rating Scale (Udvald for Kliniske Undersogelser Scale; Lingjaerde O., Ahlfors U.G., Bech P., 1987);

— Шкала оценки лекарственно-вызванной акатизии - BARS (Barnes Akathisia Rating Scale; Barnes TRE, 1989).

Для выявления и оценки явлений нейроэндокринных дисфункций в ходе исследования проводился осмотр пациентов с регистрацией антропометрических данных. Количественная оценка наличия или отсутствия ожирения, нейролептической прибавки веса, а также характера распределения жировой ткани проводилась с использованием динамического исследования ИМТ, веса тела, а также соотношения окружности талии и бедер (СТБ).

Определение уровней содержания гормонов в сыворотке крови проводилось в лаборатории «Максилаб» на базе Городской Поликлиники №16 С.- Петербурга с использованием реактивов фирмы «Рош-Диагностика». Оценка уровня пролактина в сыворотке крови проводилась иммуноферментным методом с использованием моноклональных антител. Оценка функционального состояния ГГТ-оси проводилась путем измерения уровня центрального — тирео-тропного (ТТГ) гормона и периферического — свободный тироксин (Т4 своб.). Контроль уровня глюкозы и липидного спектра крови проводились для выявления механизмов формирования НЭД.

Исследование эффективности проводимой терапии с помощью соответствующих психометрических шкал осуществлялась еженедельно в интервале неделя 1 - неделя 4 терапии, затем каждые две недели (6-я, 8-я, 10-я и 12-я недели).

Оценка нейроэндокринного статуса больных осуществлялась трижды: на момент назначения психофармакотерапии, на 4 и 12 неделях.

Математико-статистическая обработка данных проводилась с использованием программы «SPSS», версия 14.0 и включала: подсчет средних величин показателей эффективности и безопасности на различных этапах терапии (М±м); сравнение средних значений при первом и последующих обследованиях (по критерию t Стыодента); сравнение средних значений в различных группах терапии (по критерию t Стьюдента); анализ внутригрупповых различий (с помощью тестов Стьюдента и Вилкоксона); анализ межгрупповых различий (с помощью теста Манна-Уитни); корреляционный анализ (по критерию t Спирмена).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Показатели суммарной антипсихотической активности трех исследованных атипичных антипсихотиков к окончанию первого этапа купирующей терапии обострений шизофрении были получены сопоставимыми в группах

больных. Так показатели редукции суммарного рейтинга баллов по шкале РАКЯЯ составили при назначении риспсридона — 37,1%, оланзапина — 31,4% и квегиапина — 32,4%.

Данные об особенностях спектра психотропной активности каждого из исследованных препаратов к окончанию этого этапа лечения были получены при расчете процента редукции средних баллов по отдельным симптоматическим кластерам этой же шкалы. Так, для рисперидона но сравнению с олан-запином и кветиапином была выявлена несколько большая активность в отношении продуктивных симптомов (редукция среднего балла составила 45,5% против 38,3% и 37,0%, соответственно). Оланзапин был эффективнее, чем рисперидон и кветиапин по показателю редукции проявлений возбуждения и враждебности (редукция среднего балла — 52,9% против 35,8% и 30,8%, соответственно), а так же отчетливее устранял проявления дезорганизации мышления (редукция среднего балла — 34,2% против 29,1% и 31,1%, соответственно). Кветиапин, в свою очередь, проявил существенно большую активность по сравнению с рисперидоном и оланзапином в отношении как купирования симптомов тревоги и депрессии (редукция среднего балла — 38,1% против 28,8% и 25,4% , соответственно), так и возможности коррекции негативной симптоматики (редукция среднего балла — 34,3% против 26,6% и 25,6%, соответственно).

Традиционно в качестве одного из основных показателей силы влияния препаратов на базисные биохимические и натофизиолошческие сдвиги в рамках купирования обострения шизофрении выделяют влияние психофармакотерапии на аффективную сферу (Авруцкий Г.Я., Гурович И.Я., 1974, Бовин Р.Я., 1989). Для выделения способности исследованных препаратов оказывать подобное действие, использовалась шкала Калгари (СП58), которая позволяла оценить тяжесть депрессии при шизофрении. Данные о динамике общего балла по шкале СОЗЯ в трех терапевтических группах приведены на рисунке 1.

При изучении особенностей терапевтического воздействия исследованных препаратов на собственно депрессивную симптоматику в структуре обострения шизофрении, показатели, полученные в группах, продемонстрировали сходную динамику с тенденцией к поступательному снижению рейтинга баллов. Вместе с тем, была выявлена различная скорость редукции депрессивной симптоматики (рис. 1).

16 14 12 10 8 6 4 2 0

Фон 4 нед 12 нед

*-р<0,05

Рис. 1. Динамика средних оценок по шкале CDSS в трех исследованных группах.

Как видно из рисунка 1, к окончанию первого месяца терапии в группе 1 больных, получавших рисперидон, редукция суммарного балла составила 31,2%, в группе, получавших оланзапин — 27,4%, а в группе, получавших кветиапин — 43,8%. Данные о существенных различиях в выраженности ти-мотропного эффекта у исследованных антипсихотиков были получены и к окончанию 12-недельного курса терапии. Редукция рейтинга среднего балла по CDSS к заключительному визиту (на 12 неделе) в группе риспсридона составила 55,0%, в группе с приемом оланзапина — 52,6%, в группе с приемом кветиапина — 64,6%. Кроме того, необходимо отметить, что по результатам 12 недель, средние значения в группах рисперидона и оланзапина не снизи- i лись ниже значения «6», что является пороговым значением для диагностики i выраженной депрессии (Кинкулькина М.А., 2007). Средний балл по шкале CDSS к концу исследования в группе рисперидона составил 6,63±1,025, в группе оланзапина — 6,78±0,843 и в группе кветиапина — 5,13±0,792.

Таким образом, полученные данные показали, что, несмотря на общность серотонин-дофаминового механизма действия трех исследованных антипсихотиков, каждый из них имел свой индивидуальный психофармакологический профиль, что наиболее отчетливо было прослежено в отношении показателей шкал PANSS и CDSS характеризовавших тимотропный и антинегативный эффекты этих препаратов.

Оценка безопасности терапии атипичными антипсихотиками проводилась с учетом основных патогенетических механизмов развития их побочных эффектов, сроков формирования, степени выраженности, наличия связи с прямыми и косвенными нейрофизиологическими эффектами психофармакотерапии, а так же в связи с измененной чувствительностью к препаратам (токсико-аллергические реакции).

Для проведения дифференцированной оценки этих явлений, в первую очередь рассматривались побочные эффекты, связанные с особенностью психотропной активности изучавшихся нейролептиков. К ним относятся неврологические, соматовегетативные и психические типы побочного действия антипсихотиков.

Для оценки степени выраженности неврологической симптоматики возникавшей в терапевтических группах на выделенных этапах были проанализированы данные шкалы BARS и соответствующих пунктов шкалы UKU.

Были выявлены следующие закономерности. На всех отрезках 12-недельного этапа терапии в группе пациентов с приемом кветиапина выраженность акатизии и других неврологических расстройств была достоверно ниже (р < 0,05), чем в других группах. Наибольшую представленность эти нарушения имели в терапевтической группе рисперидона на всех отрезках исследования. Прием оланзапина сопровождался умеренной частотой и степенью выраженности неврологических побочных эффектов. Такое распределение препаратов по степени влияния на эту группу симптомов подтверждается и данными об использовании корректоров холинотропного ряда. Так, в группе рисперидона, в интервале с 2 по 5 неделю терапии использовались дозы циклодола более 4мг/сут (всего у 37,8% больных); с 6-ой недели исследования проводилось постепенное снижение дозы корректора. В группе оланзапина максимальные дозы корректора (4,32±1,36 мг/сут) назначались на 2-3 неделях терапии (всего у 29,4 % больных), с последующей их редукцией к 6-8 неделе. В группе с приемом кветиапина, корректоры не применялись ни у одного из больных.

Выраженность психических побочных эффектов в группах менялась в зависимости от сроков наблюдения. Так, на начальных сроках терапии (2 неделя) было выявлено незначительное их преобладание в группе с приемом кветиапина. Наибольшую представленность здесь имели такие проявления, как «затруднение концентрации внимания» и «сонливость». К 4 неделе исследования выраженность побочных эффектов этого ряда регистрировалась как досто-

верно большая в группе с приемом оланзапина (р < 0,05), чем в других группах. Явления астении и гиперсомнии в этой группе также имели большую выраженность. К окончанию исследования незначительно большая представленность психических побочных эффектов сохранялась в группе кветиапина, по сравнению с приемом рисперидона и оланзапина (28,6%, 27,0% и 26,5% больных соответственно). В случаях использования рисперидона выраженность психических побочных эффектов была наименьшей на всех отрезках 12-неделыюго наблюдения.

Из общего числа вегетативных (автономных) побочных эффектов в группе рисперидона преобладали нарушения выделительных функций (24,3% больных). В группе с приемом оланзапина наибольшую выраженность имели расстройства аккомодации и диспепсические явления (23,5% больных). В группе больных с приемом кветиапина регистрировались главным образом симптомы сердцебиения/тахикардии (22,8% больных). В целом, у этих пациентов средний балл по выраженности автономных побочных эффектов к окончанию 12 недель исследования был достоверно ниже, чем в двух других группах (0,39±0,38 балл по шкале ЦКи против 1,08±0,44 и 0,53±0,15 балл, соответственно).

К особенностям нейроэндокринных побочных эффектов, зарегистрированных к окончанию 12 недель терапии, относятся нарушения менструального цикла, выраженность которых отчетливо преобладала в группе больных с приемом оланзапина. Так, средний балл по шкале 1ЛШ на визите 12 недели по пункту «аменорея» в группе оланзапина составил 2,67±1,51, против 2,13±0,33 и 0,57±0,11, в группах рисперидона и кветиапина, соответственно. Также, на фоне приема оланзапина происходила прибавка веса больных к 12 неделе исследования (1,62±0,82 баллов по шкале 1ЛШ), в отличие от случаев применения рисперидона и кветиапина, где случаев прибавки веса зарегистрировано не было.

Частота возникновения дисменореи в ходе исследования у женщин при терапии рисперидоном и оланзапином была сопоставимой и значительно превышала частоту регистрации нарушений менструального цикла у больных при терапии кветиапином (до 70,0% и 66,7% против 38,9%, соответственно). Нарушения эректилыюй функции также преобладали у мужчин при терапии рисперидоном и оланзапином, чем при терапии кветиапином (35,3% и 29,4% против 6,3%, соответственно). Снижение либидо в этих двух группах регистрировалось более чем в два раза чаще, чем в группе кветиапина, как у мужчин

(41,2% и 29,4% против 18,8%, соответственно), так и у женщин (60,0% и 50% против 22,2%, соответственно).

У больных мужского пола из всех терапевтических групп на момент включения в исследование не выявлялось случаев с избыточной массой тела, о чем свидетельствовали показатели ИМТ, находившиеся в пределах нормальных значений. К окончанию 4 недели терапии у 31,2 % мужчин в случаях применения оланзапина был отмечен рост ИМТ, достигавший значения > 25, что соответствует 1 степени избыточной массы тела. Однако, в ходе дальнейших этапов терапии (к 12 неделе), значение этого параметра вновь вернулось в границы нормы. Иная динамика ИМТ была отмечена у больных женского пола. Так, на момент начала лечения средний показатель ИМТ у 44,4% женщин, распределенных в группу оланзапина, соответствовал 1 степени избыточной массы тела. К окончанию первого месяца антипсихотической терапии, значение ИМТ в этой когорте больных продолжало расти, приближаясь к окончанию 12 недели к отметке «27», что является пороговым значением для определения ИМТ в этой группе согласно 2 степени избыточного веса. У 30,0% женщин, получавших терапию рисперидоном, также была отмечена тенденция к росту ИМТ, который к окончанию исследования находился на нижней границе определения «1 степени избыточного веса». При расчете относительных величин, фармакогенная прибавка веса была отмечена у 11,1% пациенток с приемом оланзапина. В случаях назначения кветиапина, как у мужчин, гак и у женщин, показатели ИМТ не имели существенной динамики (р > 0,05).

Отраженный на рисунке 2 динамический контроль уровня пролактина на различных отрезках первого этапа терапии атипичными антипсихотиками, выявил существенные различия в их пролактогенной активности у больных обоих полов.По средним фоновым значениям уровня пролактина статистически значимые различия между группами отсутствовали. У женщин из всех терапевтических групп на момент начала психофармакотерапии фоновые значения этого показателя были несколько выше, что демонстрирует соответствующие физиологические особенности секреции гормона (границы нормальных значений для мужчин — 96 - 456 мкМЕ/мл, для женщин — 127 - 637 мкМЕ/мл). Вместе с тем, при исходно нормальных уровнях пролактина, к 4 неделе исследования в группах рисперидона и оланзапина происходило статистически значимое увеличение секреции этого гормона (р<0,01). Так, у мужчин на фоне приема рисперидона средние значения по этому показателю составили

1471,6±203,4 мкМЕ/мл, а у женщин — 2245,2±183,5 мкМЕ/мл. При использовании оланзапина элевация уровня пролактина была менее выраженной: среднее значение для мужчин этой группы составило 935,1±137,3 мкМЕ/мл, для женщин — 1967,2±171,2 мкМЕ/мл. К окончанию 12 недель терапии в группах рисперидона и оланзапина вне зависимости от половой принадлежности пациентов происходила частичная редукция уровня пролактина, однако, его значения не достигали границ нормы. У больных с приемом кветиапина средние значения по этому показателю в течение 12 недель терапии не превышали границ кормы, проявляя тенденцию к снижению, как у мужчин, гак и у женщин к окончанию периода исследования. При этом у мужчин на фоне приема кветиапина отмеченная редукция уровня пролактина была статистически значимой по сравнению с фоновыми значениями (р < 0,01).

2500 2000

| 1500

^ 1000 500 0

*- р<0,01 — достоверность внутригрупповых различий по сравнению с фоновыми значениями (критерий Вилкоксона)^- р<0,01— достоверность различий между мужчинами и женщинами на выделенных этапах терапии (критерий Манна - Уитпи).

Рис. 2. Динамика уровня пролактина в течение 12 недель терапии.

Результаты исследования содержания гормонов тиреоидной оси у больных в остром периоде заболевания (фоновые значения) показали, что уровни ТТГ и свободной фракции Т4 в целом по группам находились в пределах нормы (ТТГ— 0,27 - 4,9 мкМе/мл; Т4св. — 10,0 - 22,0 нмоль/л).

Данные, полученные к окончанию первого 12-недельного этапа антипсихотической терапии, были подвергнуты процедуре корреляционного анализа. Результаты этой статистической обработки с использованием критерия Спирмена обнаружили как положительные, так и отрицательные корреляционные связи (г> ± 0,3, р <0,05) между клиническими данными (психопатологические феномены, побочные эффекты терапии) и лабораторными показателями, которые по принципу «константности» выявления нами были разделены на две группы.

Первая группа корреляционных связей имела стабильный характер регистрации, т.е. они выявлялись между клиническими и лабораторными показателями, полученными на большинстве отставленных во времени визитов:

1. Положительные корреляции были выявлены между суммарным баллом по кластеру симптомов «негативная симптоматика» шкалы РАМБЭ и суммарным баллом шкалы СЭББ повторно в группе больных с приемом оланза-пина на 4 (г = 0,52, р = 0,001) и 12 неделях терапии (г = 0,47, р^ 0,001) и в группе пациентов, получавших рисперидон на 4 неделе исследования (г = 0,57, р< 0,001). Полученные сопряженности свидетельствовали, что в рамках острого психотического состояния у больных, получавших как один, так и другой препарат, выраженность симптомов негативного спектра была тем сильнее, чем более выраженными у них были симптомы депрессии;

2. Положительные корреляции были получены повторно между суммарным баллом по кластеру «тревога/депрессия» шкалы РАЫББ и суммарным баллом по шкале СЭББ в случаях с приемом рисперидона на 4 и 12 неделях терапии (г = 0,41, р = 0,025 и г = 0,68, р = 0,001, соответственно) и оланзапина на 2 и 4 неделях исследования (г = 0,55, р = 0,002 и г = 0,46, р = 0,04, соответственно). В группе терапии кветиапином, такая связь установлена только однократно на 4 неделе (г = 0,39, р = 0,001) и в дальнейшем она отсутствовала.

3. Положительные корреляции между суммарным баллом по кластеру симптомов «негативная симптоматика» шкалы РА№8 и выраженностью побочных эффектов нейроэндокринного спектра отмечены повторно для пациентов, получавших терапию рисперидоном на 4 (г = 0,44, р = 0,001) и 12 неделях исследования (г = 0,48, р = 0,028) и для больных группы оланзапина, также, на 4 (г = 0,36, р = 0,034) и 12 неделях (г = 0,41, р< 0,001). Отсутствие подобных достоверных связей в

группе пациентов, получавших терапию кветиапином, может быть обусловлено, как достоверно меньшей выраженностью побочных эффектов нейроэндокринного круга у этих пациентов в ходе всего первого этапа исследования, так и, вероятно, значимо большей активностью этого препарата в воздействии на негативную симптоматику по сравнению с рисперидоном и оланзапином, что было уже отмечено выше.

4. Положительные корреляции повторно были получены между выраженностью нейроэндокринных побочных эффектов и суммарным баллом по кластеру симптомов «тревога/депрессия» шкалы РА^Э у пациентов, получавших терапию рисперидоном на 4 (г = 0,35, р < 0,001) и 12 неделях исследования (г = 0,53, р = 0,002) и у больных группы оланзапина, также, на 4 (г = 0,51, р = 0,042) и 12 неделях (г = 0,37, р < 0,001).

5. Из основных клинических параметров психического статуса пациентов с показателем уровня пролактина так же положительно коррелировали значения кластеров «негативная симптоматика» и «тревога/депрессия». Так, в группе пациентов, получавших риспсридон, связь негативного круга симптомов с выраженностью гиперпролактинемии отмечалась на всех этапах терапии: на 4 (г = 0,66, р = 0,001) и 12 неделе исследования (г =. 0,71, р =- 0,004). В терапевтической группе оланзапина подобная связь была выявлена на всем протяжении исследования (г = 0,57, р = 0,003 и г = 0,46, р = 0,035, соответственно). Симптомы из кластера «тревога/депрессия» при терапии рисперидоном и оланзапином положительно коррелировали с уровнем пролактина на 4 (г = 0,42, р = 0,002 и г = 0,56, р = 0,034, соответственно) и 12 неделях (г = 0,44, р< 0,001 и г =0,52, р = 0,014, соответственно). Ввиду отсутствия у кветиапина заметного влияния на уровень пролактина, аналогичных достоверных связей в этой группе отмечено не было.

6. Суммарные оценки выраженности побочных эффектов нейроэндокринного спектра по шкале 1ЛШ (НМЦ, половые дисфункции и др.) положительно коррелировали с уровнем пролактина в группе рисперидона (на 4 — г = 0,32, р = 0,044, и на 12 неделях — г = 0,48, р = 0,03) и в группе пациентов, с терапией оланзапином (на 4 неделе — г = 0,32, р = 0,011). Тем самым, была установлена прямая связь между гиперпролактинемией и гиперпролактинассоциированными побочными эффектами. Кветиапин,

не вызывал повышения уровня пролактина, и поэтому сопряженность этих показателей имела недостоверный характер (р > 0,05).

Вторая группа корреляционных связей носила нестабильный характер, поскольку они были установлены только на отдельных начальных отрезках терапии:

1. Положительные корреляции между средними оценками по фактору «негативная симптоматика» шкалы РАШБ и средним баллом по группе симптомов «неврологические побочные эффекты» шкалы 1Жи на 2 и 4 неделях исследования н группе пациентов, получавших рисперидон, и на 4 неделе в группе больных, терапия которым проводилась оланзапином. Сходные данные о сопряженности негативной и депрессивной симптоматики с выраженностью неврологических побочных эффектов были ранее получены в работе Б. ОоПЯк и соавт. (2000);

2. Положительные корреляции между суммарным баллом по кластеру симптомов «возбуждение/враждебность» шкалы РА№8 и выраженностью побочной неврологической симптоматики у пациентов, получавших кве-тиапин на 4 неделе (г = 0,33, р = 0,02). Эта зависимость не прослеживалась у пациентов, терапия которым проводилась рисперидоном и оланзапином. Таким образом, установленные положительные корреляционные связи

негативной и депрессивной симптоматики с выраженностью гиперпролактинас-социированных нейроэндокринных побочных эффектов, а также с уровнем пролактина у основного числа больных подтвердили предположение о связи указанных психопатологических явлений с дисбалансом гормонального статуса.

В соответствии с критериями включения для проведения 2-го этапа исследования с использованием корректирующей терапии кветиапином, из общего числа пациентов двух терапевтических групп (рисперидона и оланзапи-на), завершивших первый, 12-недельный этап купирующей терапии, было выделено 28 человек (12 мужчин, 16 женщин). Средний возраст этих пациентов составил 29,8±1,4 лет, средняя продолжительность болезни — 2,21 ±1,41 лет, средняя длительность актуального психотического приступа до начала исследования - 7,34-М,74 недели, среднее количество предшествующих приступов — 2,32=1,87.

По характеру терапевтического ответа к окончанию первого этапа исследования, все эти пациенты были отнесены к группе респондеров на основании

20%-редукции общего балла по шкале РАЫ88. Однако, в дальнейшем, принимая во внимание значительную представленность в статусе этих больных остаточной психопатологической симптоматики умеренной и тяжелой степени выраженности, характер их терапевтического ответа было решено обозначить как «частичный», а для его определения использовать термин «патрес-пондеры».

Редукция отдельных компонентов психопатологической симптоматики у пагреспондеров под влиянием корректирующей терапии кветиапином на втором этапе исследования отражена на рисунке 3.

*-р<0,01

Рис. 3. Редукция отдельных компонентов психопатологической симптоматики у патреспондеров в ходе корректирующей терапии.

Согласно данным, приведенным на рисунке 3, в ходе терапии кветиапином происходила статистически значимая (р < 0,01) редукция средних значений по симптоматическим кластерам «негативная симптоматика» и «тревога/депрессия» шкалы РАЫЗБ. Основные клинические преобразования в рамках аффективной симптоматики у больных в ходе корректирующей терапии реализовались в течение первого месяца использования кветиапина. Суммарное значение по этой шкале к четвертой неделе терапии было ниже пороговой

оценки в «6» баллов по шкале СБвБ,, что подтверждалось статистически достоверной (р < 0,05) обратной динамикой депрессивных нарушений.

Данные о характере средних значений уровня пролактина у больных с приемом кветиапина приведены на рисунке 4.

*- р<0,()1 - достоверность внутригрупповыхразличий по сравнению с фоновыми значениями (критерий Вткоксона)

Рис. 4. Динамика уровня пролактина у больных

в ходе корректирующей терапии кветиапином.

Как следует из рисунка 4, на фоне терапии кветиапином происходила отчетливая редукция уровня пролактина, от 2 к 4 и от 4 к 8 неделе терапии, где также прослеживается роль фактора полового диморфизма. У больных женского пола уровень этого гормона на всех выделенных интервалах этого этапа терапии преобладал над показателями его секреции у пациентов мужского пола. Таким образом, к окончанию 8 недели монотерапии кветиапином происходила нормализация уровня пролактина, как у мужчин, так и у женщин.

Вместе с тем, происходила достоверная редукция выраженности гипер-пролактинассоциированных побочных эффектов. Гак, средний балл по этой группе симптомов к 4 неделе составлял 2,34±0,69, а к 8 неделе — 0,81 ±0,47 балла по шкале ЦК и.

Таким образом, на основании результатов 2-го этапа исследования была установлена одновременная редукция, как ряда остаточных клинико-лсихопатологических расстройств шизофрении (симптомы негативного и де-

прессивного характера), так и гиперпролактинассоциированных побочных эффектов при корректирующей психофармакотерапии с использованием кветиа-пина, что совместно с результатами корреляционного анализа указывает на сопряженность этих патологических явлений.

ВЫВОДЫ

1. При проведении купирующей терапии шизофрении антипсихотиками атипичного ряда были выделены четыре группы побочных эффектов: неврологические, нейроэндокринные, психические и вегетативные (автономные).

2. Установлено отсутствие прямой взаимосвязи между характером и выраженностью побочных эффектов терапии с суммарной антипсихотической активностью исследованных антипсихотических средств при купировании обострений шизофрении.

3. Индивидуальный профиль побочных эффектов характеризовался следующими особенностями: наибольшую выраженность при терапии рисперидоном имели неврологические (2,24±1,73 балла по ШШ к 4 неделе исследования) и нейроэндокринные (2,05±1,06 балла по 1ЛШ к 4 неделе исследования) расстройства, при терапии оланзапином — нейроэндокринные (2,53±1,16 балла по ШШ к 12 неделе исследования), при терапии кветиапином — психические (3,1±1,58 балла по ШШ ко 2 неделе исследования) побочные эффекты.

4. Обнаружены два типа взаимоотношений между побочными эффектами терапии и психопатологическими нарушениями при шизофрении: преходящие, преимущественно на ранних сроках терапии и стабильные, отмеченные при дальнейшем ведении купирующей терапии.

5. Наибольшее число сопряженностей между показателями эффективности и безопасности терапии шизофрении, как преходящего, так и стабильного характера при использовании рисперидона и оланзапина были отмечены между неврологическими и нейроэндокринными побочными эффектами, с одной стороны, и симптомами негативного и депрессивного ряда, с другой. Терапия кветиапином сопровождалась наличием только отдельных связей преходящего характера на ранних сроках ее проведения.

так же с назначением конкоминантной терапии (препараты холинотропного ряда — в 22,6 % случаев).

7. Сохранение остаточной процессуальной симптоматики негативного и депрессивного характера, сочетавшейся со стойкими нейроэндокринными побочными эффектами терапии являлось показанием для проведения корректирующей монотерапии кветиапином.

8. Динамический контроль за антропометрическими и лабораторными показателями при проведении терапии антипсихотиками современного поколения должен проводиться, начиная с момента назначения этих средств, что позволит повысить безопасность их применения и тем самым улучшит качество терапевтического процесса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оптимизации терапевтического процесса с использованием атипичных антипсихотиков второго поколения у больных шизофренией мониторинг антропометрических (СТБ, ИМ'Г и др.) и лабораторных показателей (уровень пролактина в сыворотке крови, ГГГ, Т4 своб., уровень глюкозы, липидный спектр и др.) должен проводиться на всем протяжении лечения с момента назначения этих средств.

2. Использование метода индивидуального подбора эффективных и безопасных доз атипичных антипсихотических средств (титрование суточной дозы) и назначение конкоминантной терапии (препараты холинотропного ряда) в период купирующей терапии - должны рассматриваться в качестве коррек-ционных методов первой линии в отношении побочных эффектов (психических, неврологических и соматовегетативных), носящих преимущественно преходящий характер.

3. Высокую практическую значимость имеет проведение корректирующей монотерапии кветиапином пациентам со стойкими нейроэндокринными побочными эффектами, вызванными предшествующей антипсихотической терапии при одновременно сохраняющейся в психическом статусе остаточной процессуальной симптоматики негативного и депрессивного характера.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Чомский А.Н. Уровень пролактина как показатель выраженности нейро-эндокринной дисфункции при терапии больных шизофренией / Чомский А.Н., Мазо Г.Э. // Материалы научно-практической конференции ЮФО, Ростов-на-Дону. - 2006. С. 36.

2. Чомский А.Н. Роль нейроэндокршшой дисфункции в формировании терапевтического эффекта атипичных антипсихотиков у больных шизофренией // Материалы Российской конференции «Современные принципы терапии и реабилитации психически больных». - М, 2006. - С. 417.

3. Чомский А.Н. Нейроэндокринные дисфункции при терапии больных шизофренией / Чомский А.Н., Мазо Г.Э. // Материалы юбилейной научной сессии «Психоневрология в современном мире». - СПб, 2007 - С. 126.

4. 'Чомский А.Н. Нейроэидокршшая дисфункция как патопластический фактор в терапии шизофрении // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В. М. Бехтерева. - 2008. - № 2. - С. 19 - 21.

5. *Чомский А.Н. Характер нейроэндокринных дисфункций у больных шизофренией с положительным ответом на терапию атипичными антипсихо-тиками // Сибирский вестник.. - 2008. - № 2. - С. 118 - 120.

" Статья в соответствии с Перечнем ведущих журналов и изданий ВАК, выпускаемых в Российской Федерации, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации на соискание ученой степени кандидата наук.

Список использованных сокращений:

ГГТ - гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система;

ИМТ - индекс массы тела;

НМЦ - нарушения менструального цикла;

НЭД - нейроэндокринные дисфункции;

СТБ - соотношение размеров талии / бедер;

Т4 своб - свободный тироксин;

ТТГ - тиреотропный гормон;

ЦНС ~ центральная нервная система.

Чомский А.Н. Влияние побочных эффектов атипичных антипсихотиков на терапевтический процесс у больных шизофренией: Автореф. дисс.... канд. мед. наук / ГУ СПб НИПНИ им. В.М.Бехтерева Росздрава. - СПб., 2008. - 25 с.

Подписано в печать 18.08.2008. Формат 60x84/16. Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии СПб НИПНИ им В.М.Бехтерева Печать ризографическая. Заказ № 20/08. Тираж 100 экз.

Типография СНб НИПНИ им В.М.Бехтерева. 192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева д.3, тел. 365-20-80

Оглавление диссертации Чомский, Александр Николаевич :: 2008 :: Санкт-Петербург

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

ГЛАВА 3. Результаты исследования.

3.1 Показатели клинической эффективности атипичных антипсихотиков.

3.2 Характеристика профиля безопасности терапии антипсихотиков второго поколения.

3.2.1 Характер неврологической симптоматики в спектре побочных эффектов антипсихотиков второго поколения.

3.2.2 Психические, общесоматические и нейроэндокринные побочные эффекты исследованных атипичных антипсихотиков.

3.3 Динамика антропометрических и лабораторных показателей у больных в процессе терапии атипичными антипсихотиками.

3.3.1. Анализ антропометрических показателей.

3.3.2 Динамика лабораторных показателей.

3.4 Динамика показателей эффективности и безопасности корректирующей психофармакотерапии.

3.4.1. Динамика психопатологической симптоматики у патреспондеров в ходе корректирующей терапии.

3.4.2 Динамика нейроэндокринных дисфункций у патреспондеров в ходе корректирующей терапии.

3.4.3 Динамика лабораторных показателей.

ГЛАВА 4,Обсуждение результатов исследования.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Психиатрия", Чомский, Александр Николаевич, автореферат

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Результаты приведенных в печати исследований указывают, что характер побочных эффектов, возникающих при проведении антипсихотической терапии шизофрении, тесно связан с особенностями клинической динамики её основных психопатологических симптомов. Так, опыт клинического применения уже первого антипсихотического средства — аминазина, как и других «классических» нейролептиков привел к выделению неврологических побочных эффектов терапии и формированию понятия «аминазиновая депрессия» (Смулевич А.Б., 1961; Carney M.W.P., 1969; Floru L., 1975 и др.). Из работ более позднего времени особого внимания заслуживают полученные авторами данные, указавшие на возможность традиционных нейролептиков индуцировать постпсихотическую депрессию. Так, по данным M.Rendon с соавт. (1994), происходящее увеличение числа депрессивных нарушений может быть связано не только с общим ростом депрессивных больных в популяции, но и являться следствием лекарственного патоморфоза шизофрении при использовании антипсихотиков. В отечественной литературе широко обсуждались аспекты реализации депрессогенного действия традиционных нейролептиков. Среди таких положений выделялось, во-первых, что депрессоген-ный эффект присущ самому терапевтическому эффекту нейролептиков и является его частью (Авруцкий Г.Я., 1962). Во-вторых, в том, что этот эффект проявляется в формировании затяжного течения депрессий с их углублением и витализацией у больных шизофренией с наличием депрессивной симптоматики в актуальном статусе (Невзорова Т.А., 1963). И, в-третьих, в том, что депрессивные расстройства выявляются при «расщеплении», «расслоении» синдромов, т.е. по мере редукции галлюцинаторно-бредового компонента, симптомы депрессивного ряда остаются интактными или нередко усугубляются (Снежневский А.В., 1983).Концепция «фармакогенной депрессии» 4 предполагает развитие депрессивных нарушений вследствие прямого влияния антипсихотиков первого поколения на дофаминовые рецепторы (De Alarcon R., 1969; Galdi J, 1983 и др.).

Альтернативная гипотеза Т. Van Putten (1978) о существовании акинетической или псевдопаркинсоничекой депрессии связывает ее развитие не с прямым влиянием, а с побочными эффектами этих препаратов — экстрапирамидными нарушениями.

Однако, как в более ранних (Siris S.G. et al, 1988; Roy A., 1984), так и в современных исследованиях авторами не установлено явных корреляций между тяжестью депрессии и дозой используемых антипсихотиков. Тем самым ставится под сомнение положение о связи депрессии исключительно с применением нейролептиков в схеме лечения больных шизофренией.

Согласно более поздним публикациям, в которых внимание уделяется аспектам безопасности использования второго поколения (атипичного ряда) антипсихотических средств, явления депрессивного круга и, феноменологически сходные с ними, проявления негативной симптоматики, рассматриваются, наряду с другими причинами (собственно морбогенными, психосоциальными) в качестве вероятных последствий применения этих препаратов приводящих к частому развитию нейроэндокринных дисфункций у больных шизофренией (Коцюбинский А.П. с соавт., 2004; Горобец Л.Н., 2007; Tan-don R, 1993; Kane J.M., 1996; Dollfus S. et al, 2000; Halbreich U., 2003 и др.).

Развитие именно нейроэндокринных дисфункций (синдром гиперпро-лактинемии и комплекс гиперпролактинассоциированных побочных эффектов) в последнее время рассматривается в научной литературе, как фактор, оказывающий отчетливое влияние на ход терапевтического процесса. Теоретическим обоснованием такого направления является рассмотрение этого заболевания, в основе которого лежит дисбаланс дофаминергической системы (Abi-Dargham, A., et al, 2000.). При этом имеются попытки выделения дофаминзависимых и дофаминнезависимых симптомов (Segal М., Avital A., Rojas 5

M. et al, 2004). Наряду с этим, освещаются и работы, направленные на поиск связи уровня пролактина и клинической картины шизофрении. Длительное повышение уровня пролактина ведет к гипогонадизму (снижению уровня тестостерона и эстродиола), что рассматривается как предиктор нарастания негативных нарушений (Halbreich U., Kahn L.S., 2003).

Необходимо отметить, что в адекватности (эффективности и безопасности) существующих на сегодняшний день рекомендациях к проведению корректирующих мероприятий у пациентов с фармакогенной гиперпролак-тинемией, единого мнения нет. Так, в ряде работ указывается на высокую эффективность (до 85% респондеров) использования препаратов группы аго-нистов дофаминовых рецепторов, в частности, бромокриптина на фоне проводимой антипсихотической терапии (Буланов B.C., Вяткина В.А., 2004; Го-робец JI.H., 2007). Вместе с тем, данные этих исследований были получены на выборке больных шизофренией и шизоаффективным расстройством, находившихся на момент начала коррекции в стабильном состоянии. Использование же агонистов дофамина у пациентов с выраженными остаточными симптомами самими авторами расценивается как шаг, способный привести к экзацербации психоза. Так же, в литературе имеются и указания на адекватность замены антипсихотиков с высокой пролактогенной активностью, на препараты той же группы, но с меньшим сродством к дофаминовым рецепторам 2 типа тубероинфундибулярной области.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основной цепью работы стало определение влияния побочных эффектов при использовании атипичных антипсихотиков на динамику клинических показателей на этапе проведения купирующей терапии больных шизофренией.

Соответственно цели работы, решались следующие задачи:

4. Оценить эффективность и безопасность метода замены антипсихотических препаратов у больных шизофренией при терапии атипичными антипсихо-тиками с различной гиперпролактининдуцирующей способностью на выраженность нейроэндокринных побочных эффектов.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Побочные эффекты, возникающих при купирующей терапии атипичными антипсихотиками влияют на характер клинических преобразований у больных шизофрений.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА исследования непосредственно связана с основной целью и реализацией поставленных научных задач.

В результате работы получены новые данные, уточняющие особенности профиля антипсихотической активности, как всей исследованной группы атипичных антипсихотиков, так и отдельных препаратов этой группы при развитии побочных эффектов и формировании нейроэндокринных дисфункций на этапе купирующей терапии обострений шизофрении. Выделены два типа со-пряженностей между показателями терапевтической эффективности и безопасности использованных антипсихотических средств атипичного ряда: преходящего и стабильного характера, что стало основой для разработки варианта психофармакотерапии, скорректированного по показателям безопасности. Показана возможность использования гормональных показателей (тиреотропного гормона и свободного тироксина) с целью выявления скрытых форм гипотиреоза, а также проведения дифференциальной диагностики между функциональными изменениями в гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной (ГГТ) системе, скрытым гипотиреозом и депрессией в рамках обострения шизофрении. Впервые обнаружены достоверные корреляционные связи между уровнем пролак8 тина и наличием, как депрессивной симптоматики, так и некоторых компонентов негативного ряда в структуре актуального психотического состояния. Впервые на основании клинического изучения динамики в состоянии больных были выделены показатели вероятного терапевтического прогноза для пациентов с наличием НЭД (нейроэндокринной дисфункции) в структуре обострения шизофренического процесса. Разработаны показания для проведения коррек-ционной терапии путем перевода больных на прием препаратов с меньшим гиперпролактининдуцирующим эффектом и оценена их безопасность.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Значение результатов исследования для клинической практики состоит в разработке дифференцированных показаний для назначения определенного антипсихотического препарата с учетом спектра его побочных эффектов, и особенно в уточнении роли нейроэндокринной дисфункции в патоморфозе основных клинических феноменов шизофрении. Изменение клинической картины актуального психотического состояния с появлением симптомов негативного и депрессивного круга на фоне терапии атипичными антипсихотиками следует рассматривать как потенциально связанное с фармакогенными эффектами этих препаратов, реализующихся по нейроэндокринному механизму. Разработаны два варианта коррекционных мероприятий при поведении антипсихотической терапии шизофрении, состоящие либо в использовании метода подбора оптимальных доз антипсихотических препаратов и назначении корректоров холинотропного ряда, либо предусматривающие переход на препараты с отсутствием пролактогенного эффекта и средства с достоверно более выраженным тимотропным эффектом и психотропной активностью в отношении расстройств негативного ряда. Полученные результаты делают возможным правильно диагностировать нейроэндокринные побочные эффекты у больных шизофренией, что будет способствовать более высокому уровню оказания медицинской помощи при купировании обострений шизофрении и повышению качества постгоспитальных ремиссий.

Материал диссертации изложен на 175 страницах машинописного текста. Текст работы включает Введение, Обзор литературных данных (Глава 1), Материал и методы исследования (Глава 2), Полученные результаты исследования (Глава 3), Заключение и Выводы.

Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние побочных эффектов атипичных антипсихотиков на терапевтический процесс у больных шизофренией"

ВЫВОДЫ:

1. При проведении купирующей терапии шизофрении антипсихотиками ^типичного ряда были выделены четыре группы побочных эффектов: неврологические, нейроэндокринные, психические и вегетативные (автономные).

136 стройства, при терапии оланзапином — нейроэндокринные (2,53±1,16 балла по UKU к 12 неделе исследования), при терапии кветиапином — психические (3,1±1,58 балла по UKU ко 2 неделе исследования) побочные эффекты.

6. Коррекция побочных эффектов преходящего характера проводилась с использованием метода индивидуального подбора одновременно эффективных и безопасных доз антипсихотического средства (титрование суточной дозы), а так же с назначением конкоминантной терапии (препараты холинотропного ряда — в 22,6 % случаев).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оптимизации терапевтического процесса с использованием атипичных антипсихотиков второго поколения у больных шизофренией мониторинг антропометрических (СТБ, ИМТ и др.) и лабораторных показателей (уровень пролактина в сыворотке крови, ТТГ, Т4 своб., уровень глюкозы, липидный спектр и др.) должен проводиться на всем протяжении лечения с момента назначения этих средств.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Чомский, Александр Николаевич

1. Авруцкий Г.Я. Биологическая терапия психических заболеваний. / Г.Я. Авруцкий, Р. Я. Вовин, А. Е. Личко, А. Б. Смулевич // М., 1975 -312 с.

2. Авруцкий Г.Я. Изменения клиники и течения психозов в итоге массовой психофармакотерапии и их значение для совершенствования лечебной помощи. / Г. Я. Авруцкий // Ж. Невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1979 -Т. 8 - С. 1387-1394.

3. Авруцкий Г.Я. К вопросу о клиническом прогнозе при периодической шизофрении / Г.Я. Авруцкий // Проблемы шизофрении. М., 1962 - Т. 1.-С. 347-358.

4. Авруцкий Г.Я. Лечение психически больных. / Г.Я. Авруцкий, А.А. Не-дува // М., Медицина, 1988 528 с.

5. Авруцкий Г.Я. Лечение психически больных. / Г.Я. Авруцкий, А.А. Не-дува // Руководство для врачей. — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина, 1988. — 528 с.

6. Авруцкий Г.Я. Некоторые общие закономерности лекарственного патоморфоза шизофрении / Г.Я. Авруцкий // Вопросы психофармакологии (лекарственный патоморфоз психических заболеваний): сб. трудов Моск. НИИ психиатрии. М., 1976. — Т. 74. -С. 5-17.

7. Авруцкий Г.Я. Фармакотерапия психических заболеваний. / Г.Я. Авруцкий, И. Я. Гурович, В. В. Громова. // М.: Медицина, 1974 -470 с.

8. Александровский Ю.А. Психиатрия и психофармакотерапия. Избранные лекции и выступления / Ю.А. Александровский. — М., 2004. — 427 с.139

9. Белкин А.И. Биологическая терапия психических заболеваний. / А.И. Белкин, В. Н. Лакуста //Кишинев.-1983.- 216 с.

10. О.Белкин А.И. О влиянии терапевтических доз аминазина на действие го-надотропных гормонов. / А. И. Белкин, М. В. Лахонина // Вопросы клиники, патогенеза и лечения шизофрении. М., 1964. - С. 16-18.

11. Вартанян Ф.Е. Терапевтический патоморфоз в конечных состояниях шизофрении. / Ф. Е. Вартанян // Ж. Невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 1968 - Т. 2 - С. 250-257.

12. Вид В.Д. Психоаналитическая психотерапия при шизофрении. / В.Д. Вид // С. Пб., 1993 236 с.

13. Вовин Р.Я. Изучение морфологических особенностей головного мозга больных шизофренией методом компьютерной томографии. / Р.Я. Бовин, В.И. Морозов, А.Я. Фактурович с соавт. // Ж. Невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 1989 - Т. 7 - С. 52-55.

14. Вовин Р.Я. Клинические эффекты при психофармакологическом лечении / Р.Я. Вовин // Фармакотерапевтические основы реабилитации психически больных. М.: Медицина, 1989. - Гл. 1. - С. 10-35.140

15. Бовин Р.Я. Коррекция апато-абулических проявлений процессуального дефекта холинотропными препаратами. / Р.Я. Бовин, А.Я. Фактурович // Журн. невропат, и психиат. им. С.С. Корсакова 1991 - Т.91,2 — С. 11115

16. Вовин Р.Я. Рисперидон и сероквель в терапии больных шизофренией с негативными расстройствами / Р.Я. Бовин, М.В. Иванов, Г.Э. Мазо, Д.Н. Костерин // IV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М., 1999. - С. 86.

17. Бовин Р.Я., Применение рисполепта для купирования обострений шизофрении. / Р.Я. Бовин, Г.Э. Мазо, М.В. Иванов, Д.Н. Костерин // Социальная и клиническая психиатрия — 2000 — Т. 4 С. 64-67.

18. Воробьев В.Ю. Шизофренический дефект (на модели шизофрении, протекающей с преобладанием негативных расстройств): автореф. дис. . .д-ра мед. наук / В.Ю. Воробьев // М., 1988.

19. Голдберг Д. Распространенные психические расстройства / Д. Голдберг, П. Хаксли // пер. с англ. Киев, 1999. - 255 с.

20. Горобец JI.H. Нейроэндокринные дисфункции и нейролептическая терапия / JI.H. Горобец // М.: ИД «Медпрактика-М», 2007 312 с.

21. Горобец Л.Н. Проблема гиперпролактинемии при терапии антипсихотическими препаратами. / Л.Н. Горобец, B.C. Буланов, П.С. Комиссаров, Л.Г. Ермолаева // Социальная и клиническая психиатрия. 2003. - Т. 13, Вып. 1. - С. 164-169.

22. Гурович И.Я. Побочные эффекты и осложнения при нейролептической терапии больных шизофренией / И. Я. Гурович //Дисертация.докт. мед. наук.- М.-1971.- 443с.

23. Жислин С. Г. Очерки клинической психиатрии / С.Г. Жислин // М.: Медицина., 1965. — 320 с.

24. Жислин С.Г. К вопросу о роли эндокринного фактора в клинике шизофрении и психозов позднего возраста / С.Г. Жислин // Проблемы психиатрии. -М., 1962. Т. 2. - С. 3-19.

25. Иванец Н.Н. Оланзапин при лечении острых психотических состояний у больных эндогенными заболеваниями. / Н.Н. Иванец, М.А. Кинкулькина // XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. — М., 2004. — С. 169

26. Иванов М.В. Изучение нейроморфологического субстрата при эндогенных психозах методом компьютерной томографии: пособие для врачей / М.В. Иванов, М.А. Акименко // СПбНИПНИ им.В.М.Бехтерева. СПб., 1997. - 14 с.143

27. Ильина В.А. Применение рисполепта в терапии аффективных расстройств, коморбидной патологии шизотипического и шизоидного круга. / Ильина // Ж. психиатрия и психофармакотерапия. 2001. - Т. 3, №1. - С. 25-27.

28. Кинкулькина М.А. Лечение депрессий, развивающихся у больных шизофренией после купирования острого психотического состояния. / М.А. Кинкулькина // Российский психиатрический журнал. 2007 — Т. З.-С. 64-68.

29. Костерин Д.Н. К вопросу о безопасности терапии обострений шизофрении атипичными антипсихотиками и галоперидолом / Д.Н. Костерин // Обозрение психиатрии и медицинской психологии. 2007. - № 1. - С. 14-15.

30. Коцюбинский А.П. Шизофрения: уязвимость диатез — стресс -заболевание. / А.П. Коцюбинский, А.И. Скорик, И.О. Аксенова с соавт. // СПб., «Гиппократ*», 2004 - 336 с.

31. Кочетков Я.А. Депрессия и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система: новые стратегии изучения / Я.А. Кочетков //Современные проблемы психиатрической эндокринологии. М., 2004. - С.

32. Крылов В.И. Метаболические эффекты атипичных нейролептиков. / В.И. Крылов // Российский психиатрический журнал 2004 - Т. 3 - С. 47-51.

33. Лапин И.П. Intensification of the serotoninergic processes as a possible determination of the thymoleptic effect. / И. П. Лапин, Г.Ф. Оксенкруг (I. La-pin, G. Oxenkrug) // Lacet 1969 - V. 1, № 7587 - P. 132—136.

34. Любов Е.Б. Фармакоэпидемиологический и фармакоэкономический аспекты оказания психиатрической помощи больным шизофренией / Е.Б. Любов // Автореф. дисс. . д-ра мед.наук. М., 2002. - 56 с.

35. Мазо Г. Э. Применение рисполепта для лечения первых приступов шизофрении / Г.Э. Мазо, М.В. Иванов, Д.Н. Костерин // Современные аспекты клиники и терапии эндогенных психических расстройств. СПб., 2003.-С. 109-111.

36. Мазо Г.Э. Депрессивная симптоматика в структуре шизофрении: Вопросы терапевтического подхода / Г.Э.Мазо // Материалы Российской конференции «Аффективные и шизоаффективные расстройства». — М., 2003.-С. 147-148.

37. Мазо Г.Э. Депрессивные нарушения в клинике эндогенных психозов (клинико-терапевтическиое исследование): автореф. дис.д-ра мед. ну-ак / Г.Э. Мазо; ГУ ПСбНИПНИ им. В.М. Бехтерева. СПб.,2005. - 44 с.

38. Малин Д.И. Побочное действие психотропных препаратов. / Д.И. Малин // М., «Вузовская книга», 2000 206 с.

39. МКБ-10. Международная классификация болезней (10 пересмотр). Классификация психических и поведенческих расстройств. / Под ред. Ю.Л. Нуллера и С.Ю. Циркина. //ВОЗ С.-Пб., "АДИС",. 1994 - 303 с.

40. Морковкин В.М. К вопросу о лекарственном патоморфозе шизофрении. / В.М. Морковкин, Г.П. Каплин, Т.Э. Ромель с соавт. // Ж. Невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова -1980 -Т.5 С. 745-748.

41. Морозова М.А. Атипичные антипсихотики в терапии приступообраз-ной-прогредиентной шизофрении: структурно динамический анализ: автореф. дис. . д-ра мед. наук / М.А. Морозова// М., 2003 25 с.

42. Мосолов С.Н. Метаболические нарушения при антипсихотической терапии. / С.Н. Мосолов, С.О. Кабанов // Ж. «Социальная и клиническая психиатрия». М., 2003. - Т. 13. - Выпуск 2. - С. 162-171.

43. Мосолов С.Н. Применение отечественных атипичных нейролептиков в психоневрологической практике. Информационное письмо МЗ РФ. / С. Н. Мосолов, В. В. Калинин, Г. Ю. Сулимов // М., 1998 25с.

44. Мосолов С.Н. Современная антипсихотическая фармакотерапия шизофрении / С.Н. Мосолов // Русский медицинский журнал. — 2004, № 10. С. 6-7.

45. Нейроэндокринология / под ред. Е.И. Маровой // Ярославль, 1999. — 506 с.

46. Психиатрическая помощь больным шизофренией. Клиническое руководство /под редакцией В.Н. Краснова, И.Я. Гуровича, С.Н. Мосолова, А.Б. Шмуклера // М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М». 2007. -260с.

47. Раевский К.С. Современные нейролептики: взаимодействие с системами нейротрансмиттеров мозга. / К.С. Раевский // Психиатрия и психофармакотерапия 2000. - Т. 5 - С. 132-134.

48. Свет-Молдавская Е.Д. Гинекологические заболевания у психически больных женщин. / Е. Д. Свет-Молдавская // — М., 1958.

49. Смулевич А. Б. Некоторые проблемы патоморфоза шизофрении, связанного с применением психотропных средств. / А.Б. Смулевич, Ф.Е. Вартанян, Г.И. Завидовская, Г.М. Румянцева // Вестн. АМН СССР -1971 -№5-С. 79-83.

50. Смулевич А.Б. К вопросу о депрессивных состояниях, возникающих в период лечения нейролептическими средствами / А.Б. Смулевич // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 1961. — Т. 61, №2. —С. 236-245.

51. Смулевич А.Б. Психопатология шизофренического дефекта (к построению интегративной модели негативных изменений) / А.Б. Смулевич, В.Ю. Воробьев // Журнал невропатологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 1983. - № 9. - С. 100-105.

52. Смулевич А.Б. Учение А.В. Снежневского и концепция позитивной — негативной шизофрении / А.Б. Смулевич // Психиатрия и психофармакотерапия. 2004. - Т. 6,№ 2. - С. 52-54

53. Снежневский А.В. Nosos et pathos schizophreniae. / А.В. Снежневский // Шизофрения. Мультидисциплинарное исследование. -М., 1972 С. 5-15

54. Снежневский А.В. Клиническая психопатология / А.В. Снежневский // Руководство по психиатрии. — В 2 т. М.: Медицина, 1983. - Т.1. - С. 16-97.

55. Снежневский А.В. О нозологической специфичности психопатологических синдромов. / А.В. Снежневский // Журн. Невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 1960 - № 1 - С. 91-102.

56. Снежневский А.В. Общая психопатология. / А.В. Снежневский // Курс лекций Валдай, 1970.

57. Соболев Е.С. К вопросу о терапевтическим патоморфозе «ядерной» шизофрении. / Е. С. Соболев // Вопросы психофармакологии (лекарственный патоморфоз шизофрении). — М., 1976. С. 72-81.

58. Справочное руководство по психотропным и противоэпилептическим препаратам, разрешенным к применению в России. / Под ред. С.Н. Мосолова // М.: ЗАО "Издательство БИНОМ", 2002.

59. Сухарева Г.Е. О проблемах дефекта при мягких формах шизофрении / Г.Е. Сухарева // Советская неврология, психиатрия и психогигиена. — 1933.-№2.-С. 24—38.

60. Хохлов JI.K. О патоморфозе шизофрении / JI.K. Хохлов, М.И. Воробьев, И.М. Винникова, JI.H. Савельев // Журнал невропатологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 1972. - Т. 72, № 12. - С. 1841-1847.

61. Хохлов JI.K. Социально-трудовая адаптация и терапевтический патоморфоз шизофрении (по данным эпидемиологического исследования). / JI. К. Хохлов, JI. М. Гурвич // Биологическая терапия в системе реабилитации психически больных. JI., 1980. - С. 38-43.

62. Эделыптейн А.О. Исходные состояния шизофрении / А.О. Эдельштейн. -М., 1938.-116 с.

63. Эпштейн A.JI. К вопросу о сущности шизофрении. / A.JI. Эпштейн // Шизофрения (Вопросы нозологии, патогенеза, клиники и анатомии). — М., 1962.-С. 182-198.

64. Янушко М.Г. Антипсихотическая терапия шизофрении: клинические и когнитивные аспекты: автореф. дис. .канд. мед. наук / М.Г.Янушко; НИПНИ им. В. М. Бехтерева, 2008. 23 с.w

65. Abi-Dargham A. Increased striatal dopamine transmission in schizophrenia: confirmation in a second cohort / A. Abi-Dogham, R.Gil, J. Krystal et al. // Am. J. Psychiatry. 1998. - V. 155. - P. 761-767.

66. Addington D. Assessing depression in schizophrenia: the Calgary Depression Scale. / D. Addington , J. Addington, E. Maticka-Tyndale // British Journal of Psychiatry — 1993 V. 163, suppl. 22 - P. 39-44.

67. Allison D. The distribution of body mass index among individuals with and without schizophrenia / D.B. Allison, K.R. Fontaine, M. Heo et al // J. Clin. Psychiatry. 1999. - V. 60. - P. 215-220.

68. Amdisen A: Drug-produced obesity: experiences with chlorpromazine, perphenazine, and clopenthixol / A. Admisen // Dan. Med. Bull. 1964. - N. 11. -P. 182-189.

69. Ames D. Risperidone: Clinical applications / D. Ames, S.R. Maeder, W.C. Wirshing // New Pharmacotherapy of Schizophrenia / ed. by A. Brieir. Washington: Am. Psychiatr. Press, Inc., 1996. — P. 15^40.

70. Andreasen N. Negative symptoms in schizophrenia. Definition and reliability / N. Andreasen, S. Olsen // Arch. Gen. Psychiatry. 1982. - V. 39, N 7. - P. 784-788.

71. Andreasen N.C. Remission in schizophrenia: proposed criteria and rationale for consensus / N.C. Andreasen // Am. J. Psychiatry. 2005. - Vol. 162. - P.441.449.

72. Appelberg B. Inverse correlation between hallucinations and serum prolactin in patients with non-affective psychoses / B. Appelberg, H. Katila, R. Rimon // Schizophrenia Research. 2000. - V. 44. - P. 183-186.

73. Arango C. The deficit syndrome in schizophrenia: implications for the treatment of negative symptoms / C. Arango, R. Bucanan // Eur. Psychiatry. -2004.-V. 19, N 1. P. 21-26.

74. Aronne L.J. Epidemiology, morbidity, and treatment of overweight and obesity / L.J. Aronne // J. Clin. Psychiatry. 2001. - V. 62. - P. 13-22.

75. Baptista T. Body weight gain induced by antipsychotic drugs: mechanisms and management / T. Baptista // Acta Psychiatr. Scand. 1999. - V. 100. - P. 3-16.

76. Barnes T. R. E. A rating scale for drug-induced akathisia. / T. R. E. Barnes // British Journal of Psychiatry 1989 - V. 156 - P. 672-676

77. Beasley Jr., C.M. Olanzapine versus haloperidol: acute phase results of the international doubleblind olanzapine trial / C.M. Beasley Jr. et al. // Eur. Neuropsychopharmacol. 1997. - V. 7, N 2. - P. 125-137.

78. Bebbington P. Schizophrenia: the major issues. / P. Bebbington, P. McGuffin // Heinemann Professional Publishing, 1988, 325 p.

79. Benes F. Neurobiological investigations in cingulate cortex of schizophrenic brain / F. Benes // Schizophr. Bull. 1993. - V. 19, № 3. - P. 537549.

80. Benes F. Neurobiological investigations in cingulate cortex of schizophrenic brain. / F. Benes // Sch. Bull 1993 - V. 19 - № 3 - P. 537-549.

81. Bhana N. Olanzapine: an updated review of its use in the management of schizophrenia / N. Bhana, R.H. Foster, R. Olney, G.L. Plosker // CNS Drugs.-2001.-V. 61, N 1. — P. 111-161.

82. Bilder R. M. Neurocognitive effects of clozapine, olanzapine, risperidone, and haloperiodol in patients with chronic schizophrenia of schizoaffective disorder / R.M. Bilder et al. // Am J. Psychiatry. 2002. - V. 159, N 6. -P. 1018-1028.

83. Bleuler E. Dementia praecox oder Gruppe der Schizophrenien / E. Bleuler. // Leipzig: Deutike, 1911.

84. Blin O. Antipsychotic-associated weight gain and clinical outcome parameters / O. Blin, J J. Micallef // Clin. Psychiatry. 2001. - V. 62. - P. 1121.

85. Bob P. Depression, prolactin and dissociated mind / P. Bob, P.G. Fedor-Freyberg, M. Susta et al // Neuro Endocrinol. Lett. 2007. - V. 28, N5.-P. 639-642.

86. Borison, R. L. Clinical efficacy of serotonin-dopamine antagonists relative to classic neuroleptics. / R. L. Borison // Journal of Clinical Psycho-pharmacology 1995 -V. 15, suppl. 1 - P. 24-29.

87. Bowden C. R. Stimulation by risperidone of rat prolactin secretion in vivo and in cultured pituitary cells in vitro. / C. R. Bowden, S. J. Voina,

88. R. Woestenborghs et al. //J Pharmacol Exp Ther 1992 - V. 262 - P. 699706.

89. Brambilla F. Prolactin secretion in chronic schizophrenia. /F. Bram-billa, A. Guastalla, A. Guerrini et al. // Acta Psychiatr Scand 1976 -V.54 - P. 275-286.

90. Bridder R. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia / R. Bridder, D. Umbricht // Swiss. Med. 2003. - V. 133. - P. 63-76.

91. Carpenter W. Defizit and nondefizit forms of schizophrenia: The concept / W. Carpenter, D. Heinrichs, A. Wagman // Am. J. Psychiatry. — 1988. -V. 145,N5.-P. 578-583.

92. Carpenter W.T. Treatment of negative symptoms / W.T. Carpenter, D.W. Heinrichs, L.D. Alphs // Schizophr. Bull. 1985. - V. 11. - P. 453456.

93. Casey D.E. The relationship of pharmacology to side effects / D.E. Casey // J. Clin. Psychiatry. 1997. - V. 58, suppl 10. - P. 55-62.

94. Ceskova E. Double-blind comparison of risperidone and haloperidol in schizophrenic and schizoaffective psychoses / E. Ceskova, J. Svestka // Pharmacopsychiatry. 1993. - V. 26, N 4. - P. 121-124.

95. Chou J.C. Change in plasma prolactin and clinical response to haloperidol in schizophrenia and schizoaffective disorder / J.C. Chou, R. Douyon, P. Czobor et al // Psychiatry Research. 1998. - V. 81. - P. 51-55.

96. Chueire V. Subclinical hypothyroidism increases the risk for depression in the elderly / V. Chueire, J.H. Romaldini et al // Arch. Gerontol. Geriatrics. 2007. - V. 44. - P. 21-28.

97. Cole J.O. Antipsychotic drugs / J.O. Cole, J.M. Davis // The Schizophrenic Syndrome / ed. by L. Bellak, L. Loeb. New York: Grune & Stratton, 1969. - P. 478-658.

98. Crow T. Positive and negative schizophrenic symptoms and the role of dopamine / T. Crow // Br. J. Psychat. 1980. - V. 137. - P. 383-386.

99. Crow T.J. Nuclear schizophrenic symptoms as a window on the relationship between thought and speech / T.J. Crow // Br. J. Psychiatry. 1998. -V. 173.-P. 303-309.

100. Daskalakis Z. Relationship between D2 occupancy and prolactin levels in first episode psychosis. // Z. Daskalakis, B. Christensen, R. Zipursky, J. Zhang-Wong, M. Beiser // Biol Psychiatry 1998 - V. 43 - P. 113.

101. David S.R. The effects of olanzapine, risperidone, and haloperidol on plasma prolactin levels in patients with schizophrenia / S. R. David, C.C. Taylor, B.J. Kinon et al // Clin. Ther. 2000. - V. 22. - P. 1085-1096.

102. Davis J.M. A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics / J.M. Davis, N. Chen, I.D. Glick // Arch. Gen. Psychiatry. — 2003. -V. 60 , N 6. P. 553-564.

103. Davis J.M. Antipsychotic drugs / J.M. Davis, J.T. Barter, J.M. Kane // Comprehensive Textbook of Psychiatry / ed. by H.I. Kaplan, B.J. Sadock. — 5 ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1989. -V. 2. - P. 1591-1626.

104. De Alarcon R. Severe depressive mood changes following slow-release intra-muscular fluphenazine injection / R. de Alarcon, M.W.P. Carney // British Medical Journal. 1969. - N 3. - P. 564-567.

105. Dickson R.A. Hyperprolactinemia and male sexual dysfunction. / R.A. Dickson, W.M. Glazer // J Clin Psychiatry 1999 - V. 60 (2) - P. 125.

106. Dinan T. Novel approaches to the treatment of depression by modulating the hypothalamic-pituitary-adrenal axis / T. Dinan // Hum. Psychop-harmacol. 2000. - V. 16, N 1. - P. 89-93.

107. Dixon L.B. Conventional antipsychotic medications for schizophrenia / L.B. Dixon, A.F. Lehman, J. Levine // Schizoph. Bull. 1995. - V. 21. - P. 567-577.

108. Doherty P. C. Effects of chronic hyperprolactinemia on sexual arousal and erectile function in male rats. / P. C. Doherty, M. J. Baum, R. B. Todd // Neuroendocrinology 1986 -V. 42 - P. 368-375.

109. Doss F.W. The effect of antipsychotic drugs on body weight: a retrospective review / F.W. Doss // J. Clin. Psychiatry. 1979. - V. 40. - P. 528530.

110. Duval F. Relationship between prolactin secretion, and plasma risperidone and 9-hydroxyrisperidone concentrations in adolescents with schizophreniform disorder. / F. Duval // -Psychoneuroendocrinology — 2008 — V. 33(2)-P. 255-259

111. Eastwood S. Altered synaptophysin expression as a marker of synaptic pathology in schizophrenia / S. Eastwood, P. Burnet, P. Harrison // Neuros-cience. 1995. - V. 66. - P. 309-319.

112. Eder U. Association of olanzapine-induced weight gain with an increase in body fat / U. Eder, B. Mangweth, C. Ebenbichler et al // Am. J. Psychiatry.-2001.-V. 158.-P. 1719-1722.

113. Engum A. An association between depression, anxiety and thyroid function — a clinical fact or an artefact? / A. Engum, T. Bjoro, A. Mykletun, A.A. Dahl // Acta. Psychiatr. Scand. 2002. - V. 106. - P. 27-34.

114. Farmer, A. E. Searching for the split in schizophrenia: a twin study perspective / A.E. Farmer, P. McGuffin, I.I. Gottesmann // Psychiatry Research. 1984.-V. 13.-P. 109-118.

115. Ferraninni E. Hyperinsulinaemia: the key features of a cardiovascular and metabolic syndrome / E. Ferraninni, S.M. Haffner, B.D. Mitchell, M.P. Stern // Diabetologia. 1991. - V. 34. - P. 416-422.

116. Floru L. The problem of post-psychotic schizophrenic depressions and their pharmacological induction / L. Floru, K. Heinrich et al. // Int. Pharmacopsychiatry. 1975. - V. 10 - P. 230-239.

117. Galdi J. The causality of depression in schizophrenia / J. Galdi // Br. J. Psychiatry. 1983. - V. 142. - P. 621-625.

118. Geddes J. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. / N. Freemantle, P. Harrison, P. Bebbington // BMJ., 2000, vol. 321, p. 1371-1376.

119. Gelders, Y. G. Thymosthenic agents, a novel approach to the treatment of schizophrenia. / Y.G. Gelders // British Journal of Psychiatry 1989 - V. 155, suppl. 5 - P. 33-36.

120. Ghadirian A. M. Sexual dysfunction and plasma prolactin levels in neuroleptic-treated schizophrenic outpatients. / A. M. Ghadirian, G. Choui-nard, L. Amiable // JNerv MentDis 1982 - V.l70 -P.463-467.

121. Goffin V. Prolactin: the new biology of an old hormone / V. Goffin,

122. N. Binart, P. Touraine et al // Ann. Rev. Physiol. 2002. - V. 64. - P. 47-67.i

123. Goldstein G. Neuropschological asessment of psychiatric patients // In G. Goldstein (Ed) Advances in clinical neuropsychology. NY, 1984. - Vol. 1.-P. 38-74.

124. Goldstein J.M. Are there sex differences in neuropsychological functions among patients with schizophrenia / J.M. Goldstein, L.J. Seidman et al. //Am. J. Psychiatry. 1998. -V. 155. - P. 1358-1364.

125. Goodnick P. J. Antipsychotics: impact on prolactin levels. / P.J. Goodnick, L. Rodriguez, O. Santana. // Expert Opin Pharmacother -2002-V. 3-P. 1381-1391.

126. Gottesman I.I. A critical review of recent adoption, twin, and family studies of schizophrenia: behavioral genetics perspectives /II. Gottesman, J. Shields // Schizophr. Bull. 1976. - V. 2, N 3. - P. 360-401.

127. Gottesman I.I. Schizophrenia: The Epigenetic Puzzle / I.I. Gottesman, J. Shields. // Cambridge, UK: Cambridge University Press, 1982.

128. Gruen, P.H. Prolactin responses to neuroleptics in normal and schizophrenic subjects / P.H. Gruen, E.J. Sachar, G. Langer // Arch. Gen. Psychiatry. 1978.-V. 35.-P. 108-116.

129. Haddad P.M. Antipsychotic-induced hyperprolactinemia: mechanism, clinical features and management. / P. M. Haddad, A. Wieck // Drugs 2004 -V. 64.-P. 2291 -2314.

130. Halbreich U. Elevated prolactin levels in patients with schizophrenia: mechanisms and related adverse effects / U. Halbreich, B.J. Kinon, J.A. Gil-more, L.S. Kahn // Psychoneuroendocrinology. 2003. - V. 28. — P. 53-67.

131. Halbreich U. Hormonal aspects of schizophrenias: an overview / U. Halbreich, L.S. Kahn // Psychoneuroendocrinology. 2003. - V. 28. - P. 9-16.

132. Hamner M. The effects of atypical antipsychotics on serum prolactin levels. / M. Hamner //Ann Clin Psychiatry 2002 - V. 14 - P. 163-173.

133. Haupt D.W. Abnormalities in glucose regulation associated with mental illness and treatment / D.W. Haupt, J.W. Newcomer // J. Psychosom. Res. 2002. - V. 53. - P. 925-933.

134. Huttunen M. The evolution of the serotonin-dopamine, antagonist concept. / M. Huttunen // Journal of Clinical Psychopharmacology 1995 — V. 15-P. 4-10.

135. Igarashi Y. Tolerance to prolactin secretion in the long-term treatment with neuroleptics in schizophrenia. / Y. Igarashi, T. Higuchi, R. Toyoshima et al. // Adv Biochem Psychopharmacol 1985 - V. 40 - P. 95-8.

136. Jibson M.D. New atypical antipsychotic medication / M.D. Jibson, R. Tandor // J. Psychiat. Res. 1998. - V. 32. - P. 215-228.

137. Johnson D.A. The discontinuance of maintenance neuroleptic therapy in chronic schizophrenic patients: drug and social consequences / D.A. Johnson // Acta Psychiatr. Scand. 1983. - V. 67, N 5. - P. 339-352

138. Johnson D.A.W. Drug treatment of schizophrenia / D.A.W. Johnson // Schizophrenia: The Major Issues / ed. by P. Bebbington, & P. McGuffin. -Oxford: Heinemann Professional Publ, 1988.

139. Johnstone E. The assessment of negative and positive features in schizophrenia / E. Johnstone // Brit. J. Psychiatry. 1989. - V. 155. - P. 41-44.

140. Jones P. et al. Child development risk factors for adult schizophenia in the British 1946 birth cohort. / P. Jones et al. // Lancet, 1994, vol. 344, p. 1398.

141. Kane J.M. New developments in the pharmacological treatment of schizophrenia. / J.M. Kane // Bulletin of the Menninger Clinic, 1992, vol. 56, p. 62-75.

142. Kane J.M. Psychopharmacologic treatment of schizophrenia / J.M. Kane, S.R. Marder // Schizophr. Bull. 1993. - V. 19. - P. 287-302.

143. Kane J.M. Towards more effective antipsychotic treatment. / J.M.Kane, H. L. Freeman // British Journal of Psychiatry, 1994, vol. 165, suppl. 25, p. 22-31.

144. Kane J.M. Treatment-resistant schizophrenic patients. / J.M. Kane // Journal of Clinical Psychiatry 1996 - V. 57, suppl. 9 - P. 35-40.

145. Karlsson P. Pharmacokinetic and dopamine D2 and serotonin 5-HT2A receptor occupancy of paliperidone in healthy subjects / P. Karlsson, F. Dencker, E. Nyberg et al. // Eur. Neuropsychopharmacol. — 2005. — V. 15, suppl. 3.-P. 385.

146. Kasper S. Treatment of depressive symptoms with quetiapine / S. Kasper // Expert Review of Neurotherapeutics. 2003. -V. 3, N 4. - P. 417-423.

147. Kay S. R. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia / S.R. Kay, A. Fiszbein, L.A. Opler // Schizophr. Bull. 1987. -V. 13, N2.-P. 261-276.

148. Kay S.R. The positive-negative distinction in drug-free schizophrenic patients / S. R. Kay, M. M. Singh // Archives of General Psychiatry. 1989. -V. 46.-P. 711-718.

149. Keks, N.A. Basal and haloperidol-stimulated prolactin and symptoms of non-affective and affective psychoses in neuroleptic-free men / N.A. Keks, D.L. Copolov, D.P. McKenzie et al // Biological Psychiatry. 1995. - V. 37. -P. 229-234.

150. Kety S.S. Mental illness in the biological and adoptive relatives of schizophrenic adoptees: replication of the Copenhagen study in the rest of Denmark / S.S. Kety, P. Wender, B. Jacobsen et al. // Arch. Gen. Psychiatry. 1994. - V. 51. - P.442-455.

151. Khouzam H.R. Treatment of depressive mood in schizophrenia with the atypical antipsychotic quetiapine / H.R. Khouzam // Depression and Anxiety. 2000. - V. 11. - P. 80-82.

152. Kim Y.K. Risperidone and associated amenorrhea: a report of 5 cases. / Y.K. Kim, L. Kim, M.S. Lee. // J. Clin Psychiatry- 1999. V. 60. - P. 315317.

153. Kinon B. J. Hyperprolactinemia in response to antipsychotic drugs: characterization across comparative clinical trials. / B. J. Kinon, J. A. Gil-more, H. Liu, U. M. Halbreich // Psychoneuroendocrinology 2003 - V.28, suppl. 2 — P. 69-82.

154. Klein S. Adipose tissue leptin production and plasma leptin kinetics in humans / S. Klein, S. Coppack, V. Mohamed-Ali, M. Landt // Diabetes. -1996-V. 45, 7-P. 984-987.

155. Kline N.S. Side effects of antipsychotic drugs. / N. S. Kline, J. Angst // Psychiatric Annals. 1975 - V. 5, 11 - P. 8-39.

156. Knegtering H. Serum prolactin levels and sexual dysfunctions in antipsychotic medication, such as risperidone: a review. / H. Knegtering, P.A. Lambers, G. Prakken, C. Ten Brink //Acta Neuropsychiatr 2000 - V. 12-P. 19-26.

157. Knegtering H. What are the effects of antipsychotics on sexual dysfunctions and endocrine functioning? / H. Knegtering, A. E. van der Moolen, S. Castelein et al. //Psychoneuroendocrinology 2003 - V 28, Suppl. 2 - P. 109-123.

158. Kuruvilla A. A study of serum prolactin levels in schizophrenia: comparison of males and females / A. Kuruvilla, J. Peedicayil, G. Srikrishna et al // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1992. - V. 19. - P. 603-606.

159. Leadbetter. R Clozapine-induced weight gain: prevalence and clinical relevance / R. Leadbetter, M. Shutty, D. Pavalonis et al // Am. J Psychiatry. -1992.-V. 149.-P. 68-72.

160. Lee B.H. Treatment in risperidone-induced amenorrhea. / В. H. Lee, C. S. Han, К. H. Kim, Y. K. Kim // Int J Psychiatry Clin Pract 2005 - V. 9 -P. 29-34.

161. Lee М.А. Effects of clozapine on cognitive function in schizophrenia / M.A. Lee, P.A. Thompson, H.Y. Meltzer // J. Clin. Psychiatry. 1994. - V. 55, suppl. В.-P. 82-90.

162. Leucht S. Relapse prevention in schizophrenia with new-generation antipsychotics: a systematic review and exploratory meta-analysis of randomized, controlled trials / S. Leucht et al. // Am. J. Psychiatry. 2003. — V. 160, N7.-P. 1209-1222.

163. Lieberman J.A. The early stages of schizophrenia: speculations on pathogenesis, pathophysiology and therapeutic approaches / J.A. Lieberman, D. Perkins et al. // Biol. Psychiatry. 2001. - V. 50. - P. 884-897.

164. Liebziet K.A. New onset diabetes and atypical antipsychotics. / K.A. Liebziet, J. S. Markowitz, C. F. Caley // Eur. Neuropsychopharmacolo-gy. 2001. - V. 11(1) - P. 25-32.

165. Lindenmayer J.P. Five factor model of schizophrenia: Replication across samples / J.P. Lindenmayer, S. Grochowsky, R.B. Hyman // Schizophr. Res. 1995. - V. 14. - P. 229-234.

166. Maguire G.A. Prolactin elevation with antipsychotic medications: mechanisms of action and clinical consequences. / G.A. Maguire // J Clin Psychiatry. 2002 - V. 63, Suppl 4 - P.56-62

167. Marder H. L. Risperidone in the treatment of schizophrenia. / H.L. Marder R. C. Meibach // Am. J. Psychiatry 1994. - V. 151 - P. 825835.

168. Marneros A. The long-term course and outcome of schizoprenia / A. Marneros//Triangle.-1991.-V. 31.-P. 155-161.

169. Meco G. Risperidone in the treatment of chronic schizophrenia with tardive dyskinesia. / G. Meco, L. Bedini, V. Bonifati, U. Sonsini // Current Therapeutic Research 1989. - V. 46 - P. 876-883.

170. Meehl P.E. Schizotaxia, schizotypy, schizophrenia. / P.E. Meehl // American Psycholog. -1962. -V.17. P.827-837.

171. Megens A. A. H. P. Survey on the pharmacodynamics of the new antipsychotic risperidone. / A. A. H. P. Megens, F. H. L. Awouters, A. Schott, T.F. Meert, C. Dugovic, C. J. E. Niemegeers, J. Leysen // E.Psychopharmacology 1994-V. 114-P. 9-23.164

172. Meltzer H. Y. Serum neuroleptic and prolactin levels in schizophrenic patients and clinical response. / H. Y. Meltzer, D. Busch, V. S. Fang // Psy-chiatr. Res 1983 - V.9 - P. 271 - 283

173. Meltzer H.Y. An overview of the mechanisms of action of clozapine / H.Y. Meltzer // J. Clin. Psychiatry. 1994. - V. 55, suppl. B. - P. 47-52.

174. Meltzer H.Y. Dimensions of outcome with clozapine / H.Y. Meltzer // Brit. J. Psychiatry. 1992. -V. 160, suppl. 17. - P. 46-53.

175. Meltzer H.Y. The role of 5-HT2 antagonism in schizophrenia // Current approaches to schizophrenia / H.Y. Meltzer // I. Kan, M. John (eds), -Oxford Clinical Communications 1992 - P. 10-16.

176. Mergui J. Quetiapine-Associated Depression in a Patient With Schizophrenia / J. Mergui, S. Jaworowski, V. Lerner // Clin Neuropharmacol. -2005. V. 28, N 3. - P. 133-135.

177. Mihara K. Relationship between Taql A dopamine D2 receptor (DRD2) polymorphism and prolactin response to bromperidol. / K. Mihara, A. Suzuky, T. Kondo, N. Yasui-Furukor i, S. Ono, K. Otani et al. //Am J Med Genet 2001 - V. 105 - P. 271- 4.

178. Naidoo U. Hyperprolactinemia and bone mineral density: the potential impact of antipsychotic agents / U. Naidoo, D.C. Goff, A. Klibanski // Psy-choneuroendocrinology. 2003. -V. 28. - suppl. 2. - P. 97-108.

179. Newcomer J. W. Abnormalities in glucose regulation during antipsychotic treatment of schizophrenia. / J.W. Newcomer, D.W. Haupt, R. Fucetola, A. K. Melson, J. A. Schweiger, B. P. Cooper, G. Selke // Arch Gen Psychiatry 2002 - V. 59 - P. 337-345

180. Newcomer J.W. The metabolic effects of antipsychotic medications / J.W. Newcomer, D.W. Haupt // Can. J. Psychiatry. 2006. -V. 1. - P. 480491.

181. OliveiraM. C. Hyperprolactinemia and psychological disturbance / M.C. Oliveira, C.B. Pizarro, L. Golbert, C. Micheletto // Arq Neuropsiquiatr. 2000 - V. 58 - (ЗА) - P.671-676

182. Olny J. Glutamate receptor dysfunction and schizophrenia / J. Olny, N.Farber // Arch. Gen. Psychiat. 1995. - V. 52. - P. 998-1007.

183. Olny J. Glutamate receptor dysfunction and schizophrenia. / J. Olny, N. Farber //Arch. Gen. Psychiat. 1995 - V. 52 - P. 998 - 1007.

184. Otani K. Plasma prolactin concentration and psycho-pathology of schizophrenia / K. Otani, T. Kondo, M. Ishida et al // Progress in Neuropsy-chopharmacology and Biological Psychiatry. 1996. - V. 20. — P. 13691374.

185. Perkins D.O. Prolactin and endocrine related disorders, in Medical Illness in Schizophrenia. / D.O. Perkins // ed. by J. M. Meyer, H. A. Nasrallah, V. Arlington / American Psychiatric Publishing, 2003 P. 215-232

186. Petty R.G. Prolactin and antipsychotic medications: mechanism of action / R.G. Petty // Schizophr. Res. 1999. - V. 35,suppl. - P. 67-73.

187. Peuskens J. Prolactin in schizophrenia: a literature review. / J. Peuskens // Clear perspectives. 1997. — Vol. 1, Issue 3. - Menagement issues in schizophrenia. - P. 42.

188. Pickar D. Longitudinal measurement of plasma homovanillic acid levels in schizophrenia. / D. Pickar, R. Labarca, A. R. Doran et al. // Archives of General Psychiatry 1986 - v. 43 - P. 669-676.

189. Pogue-Geile M. Negative and positive symptoms in schizophrenia and depression / M. Pogue-Geile // Sch. Bull. 1984. - V. 10. N 3. - P. 371-387.

190. Rao M.L. Effects of estrogen on brain development and neuroprotection—implications for negative symptoms in schizophrenia / M.L. Rao, H. Kolsch // Psychoneuroendocrinology. 2003. - V. 28. - P. 83-96.

191. Rosenberg M. R. Neuroleptic malignant syndrome: a review of response to therapy. / M. R. Rosenberg, M. Green // Arch Intern Med 1989 -V. 149-P. 1927-1931.

192. Roth B.L. Dopamine receptors binding affinity does not distinguish between typical and atypical antipsychotic drugs / B.L. Roth, S. Tandra et al. // Psychopharmacology. 1995. - V. 120. - P. 365-368.

193. Roy A. Do neuroleptics cause depression / A. Roy // Biol. Psychiatry. — 1984. — V. 19.-P. 777-781.

194. Roy A. Suicidal behavior in schizophrenia / A. Roy // Depression in schizophrenia / ed. by R. Williams and J.T. Daiby. -N.Y.: Plenum Publ. Co., 1989.

195. Ruth A. Hyperprolactinemia and male sexual disfunction. / A. Ruth, M. D. Dicson, F.R.C.P.C., M. William, M. D. Glazer //. J. Clin. Psychiatry -1999-V. 2-P. 60.

196. Santoni J. P. Adverse events associated with neuroleptic drugs: focus on neuroendocrine reactions. / J. P. Santoni, S. Saubadu // Acta Ther 1990 -V.21-P. 193-204.

197. Schooler N. R. Negative symptoms in schizophrenia: assessment of the effect of risperidone. / N. R. Schooler // Journal of Clinical Psychiatry -1994 V. 55, suppl. - P. 22-28

198. Schulz P. Psychotropic medication, psychiatric disorders and higher brain functions / P. Schulz, T. Steimer // Dial.Clin.Neurosci. — 2000. V. 2, № 3. - P. 177-181.

199. Segal M. Serum prolactin levels inunmedicated first-episode and recurrent schizophrenia patients: a possible marker for thedisease's subtypes / M. Segal, A. Avital, M. Rojas et al // Psychiatry Research. 2004. - V. 127. - P. 227-235.

200. Shaw S.H. A genome-wide screen for linkage to schizophrenia / S.H. Shaw, M. Kelly, A.B. Smith et al. // Am. J. Med. Genet. 1998. - V. 81. - P. 364—376

201. Shiwach R. S. Prolactogenic effects of risperidone in male patients a preliminary study. /R. S. Shiwach, T. J. Carmody //Acta Psychiatr Stand -1998-V. 98-P. 81-83.

202. Silverstone Т. Prevalence of obesity in patients receiving depot antipsychotics / T. Silverstone, G. Smith, E. Coodall // Br. J. Psychol. 1988. -V. 153.-P. 214-217.

203. Simpson L. L. Drug treatment of mental disorders. / L. L. Simpson // Raven Press, New York 1976 - P. 323.

204. Sinha Y.N. Structural variants of prolactin: occurrence and physiological significance / Y.N. Sinha // Endocr. Rev. 1995. - V. 16. -P. 354-369.

205. Siris S.G. Postpsychotic depression and negative symptoms: An investigation of syndromal overlap / S.G. Siris et al. // Am. J. Psychiatry. — 1988. — Vol. 145, № 12. —P. 1532-1537.

206. Song F. Risperidone in the treatment of schizophrenia: a meta-analysis of randomized controlled trials. / F. Song // J. Psychopharmacol. 1997. - V. 11 - P. 65-71.

207. Stanton J.M. Weight gain associated with neuroleptic medication: a review / J.M. Stanton // Schizophr. Bull. 1995. - V. 21. - P. 463-472.

208. Stoudemire A. Psychofarmacology in medically ill patient. / A. Stoudemire, M.Moran // In Schatzberg AF, Nemeroff GB (eds): Textbook of psychofarmacology. Washington, DC, American Psychiatric press, 1998; pp. 931-59.

209. Sussman N. Effects of psychotropic drugs on weight / N. Sussman, D. Cinsberg // Psychiatric Ann. 1999. - V. 29. - P. 580-594.

210. Sussman N. Review of atypical antipsychotics and weight gain / N. Sussman // J. Clin. Psychiatry. 2001. - V. 62. - P. 5-12.

211. Szymanski S. R. Course of treatment response in first episode and chronic schizophrenia. / S. R. Szymanski, T. D. Cannon, F. Gallacher et al. // Am. J. Psychiat. 1996 - V. 153 - P. 519-525.

212. Tandon, R. Positive and negative symptoms covary during clozapine treatment in schizophrenia. / R. Tandon, R. Goldman, J. R. DeQuardo, M.Goldman, M. Perez, M. Jibson//Journal of Psychiatric Research -1993 -V. 27-P. 341-347.

213. Taylor D. Ziprasidone in the management of schizophrenia:the QT interval issue in context. / D. Taylor // CNS Drugs 2003 - V. 17 - P.423-430

214. Tran P.V. Double-blind comparison of olanzapine versus risperidone in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders / P.V. Tran, S.H. Hamilton, H.A. Kuntz et al. // J. Clin. Psychopharm. 1997. - V. 1, N 5.-P. 407-418.

215. Turrone P. Elevation of prolactin levels by atypical antipsychotics. / P. Turrone, S. Kapur, M. V. Seeman, A. J. Flint //Am J Psychiatry 2002 -V. 159-P. 133-135.

216. Valenstein M. Delays in adopting evidence-based dosages of conventional antipsychotics / M. Valenstein, L. Copeland, R. Owen et al. // Psy-chiatr.Serv. 2001. - Vol. 52, № 9. - P. 1242-1244.

217. Van Putten T. May Akinetic depression in schizophrenia / T. van Putten // Arh. Gen. Psychiatry. 1978. - V. 35. - P. 1102-1107.

218. Vazquez-Barquero J. Patterns of positive and negative symptoms in first episode schizophrenia / J. Vazquez-Barquero, I. Lastra // Brit. J. Psychiatry. 1996. - V. 168. - P. 693-701.

219. Weiden P. J. Which side effects really matter? Screening for common and distressing side effects of antipsychotic medications. / P. J. Weiden, A.L. Miller // J Psych Pract 2001 - V.7 - P. 41-47.

220. Weinberger D.R. Implications of normal brain development for the pathogenesis of schizophrenia / D.R. Weinberger // Arch. Gen. Psychiatry. — 1987.-V. 44.-P. 660-669.

221. Weizman R. Use of atypical antipsychotics in mood disorders / R. Weizman, A. Weizman // Curr. Opin. Investig. Drugs. 2001. - V. 2, N 7. -P. 940-945.

222. Windgassen K. Galactorrhea and hyperprolactinemia in schizophrenic patients on neuroleptics: frequency and etiology. / K. Windgassen, U. Wes-selman, H. Schulze Monking //Neuropsychobiology — 1996 V. 33 — P. 142-6.

223. Wirshing D.A. The effects of novel antipsychotics on glucose and lipid levels / D.A. Wirshing, J.A. Boyd, L.R. Meng et al. // J Clin Psychiatry. -2002.-V. 63.-P. 856-865.

224. Wolkin A. Negative symptoms and hypofrontality in chronic schizophrenia / A. Wolkin, M. Sanfilipo, F. Wolf// Arch. Gen. Psychiatry. 1992. -V. 49.-P. 959-965.

225. Worrel J. A. Atypical antipsychotic agents: a critical review. / J.A. Worrel, P. A. Marken, S. E. Beckman, V. L. Ruehter // Am J Health-syst Pharm 2000 - V.57 - P. 238-255.

226. Wudarsky M. Elevated prolactin in pediatric patients on typical and atypical antipsychotics / M. Wudarsky, R. Nicolson, S.D. Hamburger et al. // J. Child. Adolec. Psychopharmacol. 1999. -N 9. - P. 239-245.

227. Young R. M. Prolactin levels in antipsychotic treatment of patients with schizophrenia carrying the DRD2*A1 allele. / R. M. Young, B.R. Law-ford, M. Barnes, S. C. Burton, T. Ritchie, W. K. Ward et al. // Br J Psychiatry -2004-V. 185-P. 147-151.

228. Yu-Lee L.Y. Prolactin modulation of immune and inflammatory responses / L.Y. Yu-Lee // Recent Prog. Horm. Res. 2002. - V. 5. - P.435-455.

229. Zhang X. Y. Risperidone induced increase in serum prolactin is correlated with positive symptom improvement in chronic schizophrenia. / X.Y. Zhang, D. F. Zhou, C. L. Yuan, P. Y. Zhang , G. Y. Wu, Y. C. Shen // Psychiatr Res 2002 - V. 109 - P.297- 302.

230. Zhang-Wong J. H. Antipsychotic drugs, menstrual regularity and osteoporosis risk. / J. H. Zhang-Wong, M. V. Seeman // Arch Women Ment Health 2002 - V. 5 - P. 93-98.

231. Zubin J. Vulnerability a new view of schizophrenia. / J. Zubin, B. Spring // J. Abnorm. Psychol. - 1977. - Vol. 86. - P.103-126.1. Примечание:

232. Список использованных сокращений:

233. ГТТ гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система;1. ИМТ — индекс массы тела;

234. НМЦ нарушения менструального цикла;

235. НЭД нейроэндокринные дисфункции;

236. СТБ соотношение размеров талии / бедер;1. Тз трийодтиронин;

237. Т4 своб.— свободный тироксин;1. Т4-тироксин;

238. ТТГ — тиреотропный гормон; ЦНС — центральная нервная система.