Автореферат и диссертация по медицине (14.01.06) на тему:Коррекция экстрапирамидных побочных эффектов антипсихотической терапии больных шизофренией на этапе амбулаторной психиатрической помощи

На правах рукописи

Полозова Татьяна Михайловна

Коррекция экстрапирамидных побочных эффектов антипсихотической терапии у больных шизофренией на этапе амбулаторной психиатрической помощи

14.01.06 - психиатрия (медицинские науки)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

4 АПР 2013

Москва-2013

005051341

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Московский научно-исследовательский институт психиатрии» Министерства здравоохранения Российской Федерации и Казенном учреждении здравоохранения «Воронежский областной клинический психоневрологический диспансер»

Научный руководитель:

Малин Дмитрий Иванович, доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты:

Горобец Людмила Николаевна, доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Московский научно-исследовательский институт психиатрии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующая отделом психиатрической эндокринологии.

Бородин Владимир Иванович, доктор медицинских наук, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского» Министерства здравоохранения Российской Федерации, руководитель отделения проблем реабилитации отдела пограничной психиатрии.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико - стоматологический университет имени А.И.Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится <¿5) 2013 г. в часов на заседании Диссертационного

совета Д 208.044.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Московский научно-исследовательский институт психиатрии» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 107076, г. Москва, ул. Потешная, д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения «Московский научно-исследовательский институт психиатрии» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 107076, г. Москва, ул.

Потешная, д. 3. _ „ /_

Автореферат разослан //' ^_2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор 4 Татьяна Викторовна Довженко

з

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Вызываемые антипсихотиками экстрапирамидные расстройства (ЭР) и применяемые в настоящее время методы их коррекции с использованием холинолитических препаратов центрального действия (ЦХЛ) широко освещены в литературе 60х- 80х годов XX века [Гурович И.Я.,1971; Авруцкий Г.Я, Недува A.A., 1988]. Основными недостатками ЦХЛ являются низкий уровень безопасности, возможность формирования лекарственной зависимости, неблагоприятные лекарственные взаимодействия (Мосолов С.Н., 1996; Малин Д.И., 2000; Федорова Н.В., Ветохина Т.Н., 2006), отрицательное влияние на когнитивные функции у больных шизофренией (Мосолов С.Н., Кабанов С.О. Сулимов Г.Ю., 2002; Кабанов С. О. 2007).

Проблема ЭР остается актуальной как при терапии традиционными антипсихотиками (ТАП), так и антипсихотиками II поколения или атипичными антипсихотиками (ААП). До 40% пациентов психиатрических больниц Евросоюза, получающих ААП, одновременно получают и ЦХЛ [Broekema W.J. et al., 2007]. При лечении ААП возможно развитие таких тяжелых осложнений как поздние дискинезии и злокачественный нейролептический синдром (Ananth J. et al., 2004]. Следует отметить, что имеющиеся в литературе оценки факторов риска и описания спектра клинических проявлений ЭР при терапии атипичными антипсихотиками достаточно противоречивы, что свидетельствует об обоснованности дальнейших исследований в данном направлении.

Одним из перспективных вариантов коррекции ЭР представляется применение миорелаксантов центрального действия (ЦМ) - тизанидина и толперизона, которые в настоящее время используются преимущественно в неврологической практике для лечения спастичности центрального генеза. Миорелаксирующий эффект данных препаратов связан с ингибированием полисинаптической передачи в головном и спинном мозгу вследствие антагонизма к NMDA-рецепторам, что исключает возможность обострения психопатологических расстройств у больных шизофренией. По данным ряда рандомизированных контролируемых исследований, обобщенным в обзоре [Kamen L. et al., 2009], выраженность действия тизанидина на мышечную спастичность центрального генеза сопоставима с выраженностью эффекта диазепама. Тизанидин переносится лучше, чем диазепам, поскольку он не снижает силу произвольных мышечных сокращений [Шостак H.A., 2005; Kamen L. et al., 2009]. Выраженность антиспастического действия ЦМ убедительно доказана существующим Кохрановским обзором клинических

исследований по лечению спастичности [Taricco М. et al., 2000]. Кроме того, тизанидин обладает гипногенным, общеседативным и анксиолитическим эффектами [Воробьева О.В., 2007; Malanga G.A. et al., 2002], что позволяет ожидать позитивного воздействия терапии данным препаратом на симптомы тревоги, часто ассоциированные с ЭР.

Степень разработанности темы

Анализ имеющихся на сегодняшний день отечественных и зарубежных публикаций показал, что исследований по сравнительному изучению эффективности и безопасности применения миорелаксантов центрального действия тизанидина и толперизона в качестве корректоров экстрапирамидных нейролептических расстройств на клинически репрезентативном материале больных шизофренией не проводилось, что и определило актуальность данного диссертационного исследования.

Цель исследования

Целью исследования явилась оценка эффективности и безопасности тизанидина и толперизона в коррекции острых и подострых экстрапирамидных расстройств, возникающих в процессе современной антипсихотической терапии у больных шизофренией на этапе амбулаторного лечения.

Задами исследования

1. Оценка распространенности и описание особенностей клинических проявлений ЭР, возникающих в процессе современной антипсихотической терапии больных шизофренией на этапе амбулаторной психиатрической помощи.

2. Выявление факторов риска развития ЭР у амбулаторных больных шизофренией.

3. Установление взаимосвязи ЭР с уровнем комплаентности больных и частотой отказов от лечения.

4. Изучение клинической эффективности и безопасности применения ЦМ - тизанидина и толперизона в коррекции острых и подострых ЭР у больных шизофренией в процессе антипсихотической терапии.

5. Проведение сравнительной оценки эффективности и безопасности тизанидина и толперизона с ЦХЛ - тригексифенидилом (циклодолом) с определением спектра их клинической активности и характера побочных эффектов.

6. Разработка на основе полученных данных дифференцированных, клинически обоснованных показаний к назначению ЦМ тизанидина и толперизона в качестве корректоров ЭР.

Научная новизна исследования

На большом клиническом материале (272 больных шизофренией) описаны распространенность, спектр клинических проявлений и факторы риска ЭР при различных вариантах антипсихотической терапии (с использованием ТАП и ААП.) больных шизофренией в амбулаторных условиях. Проведен сравнительный анализ клинических проявлений ЭР при назначении ТАП и ААП. Продемонстрирована роль ЭР в формировании отказов от терапии ААП. Впервые проведена оценка эффективности и переносимости ЦМ - тизанидина и толперизона в сравнении с тригексифенидилом в качестве корректоров ЭР у амбулаторных больных шизофренией, что позволило выработать дифференцированные клинически обоснованные показания к применению указанных препаратов.

Теоретическая и практическая значимость работы Научно-теоретическое значение результатов диссертационной работы состоит в углублении существующих представлений о лекарственном патоморфозе эндогенных психозов, о механизмах развития неврологических осложнений антипсихотической фармакотерапии и о возможных «мишенях» коррекционного воздействия на данную симптоматику. Впервые была продемонстрирована эффективность центральных миорелаксантов тизанидина и толперизона в качестве корректоров экстрапирамидных расстройств. Показан их более высокий уровень безопасности в сравнении с тригексифенидилом. Выявлены различия в спектре влияния тизанидина и толперизона на различные клинические варианты экстрапирамидной симптоматики.

Практическая значимость работы вытекает из ее клинической и терапевтической направленности. В ходе исследования разработан новый эффективный и безопасный метод коррекции ЭР у больных шизофренией. Полученные оценки распространенности ЭР на фоне терапии различными нейролептиками на этапе амбулаторной психиатрической помощи позволяют сориентировать практических врачей - психиатров на своевременное выявление и адекватную коррекцию ЭР, развивающихся при применении современных антипсихотиков.

Использование разработанного в настоящем исследовании метода лечения ЭР позволяет повысить эффективность и безопасность лечения больных шизофренией на этапе амбулаторной психиатрической помощи.

Методология, методы и материал исследования

Обследование и лечение больных осуществлялось в течение 2007 -2009 гг на базе диспансерного отделения № 1 Воронежского областного клинического психоневрологического диспансера. Для решения поставленных задач исследование было выполнено в форме двух фрагментов.

Первый фрагмент представлял собой исследование распространенности и выраженности ЭР у пациентов группы диспансерного наблюдения с диагнозом шизофрении, получающих постоянную

поддерживающую терапию ТАЛ и ААП. В данном этапе исследования приняли участие 272 больных с различными формами шизофрении. Пациентам проводилось однократное обследование с использованием клинико — психопатологического метода, шкалы оценки выраженности психопатологических расстройств BPRS Brief Psychiatric Rating Scale (далее -BPRS) и стандартизированных шкал оценки выраженности ЭР - шкалы Симпсона - Ангуса (далее - SAS), Extrapyramidal Symptoms Rating Scale (далее - ESRS), шкалы акатизии Барнса (далее - BAS). Диагностика ЭР осуществлялась по критериям DSM - IV. Наличие ЭР констатировалось при следующих значениях показателей стандартизированных шкал: общий балл SAS (далее - SASsum) > 3, общий балл ESRS (далее - ESRSsum) > 11 и (или) глобальная оценка по BAS (далее - Bglob) > 3. Наличие факторов риска ЭР и связанных с ЭР проблем комплаенса определялось в ходе клинического обследования и анализа медицинской документации. Оценка переносимости корректоров ЭР проводилась путем опроса по субъективной 4 - балльной шкале, где 0 - отличная переносимость, а 3 - плохая переносимость. Использовались следующие критерии включения: 1) диагноз шизофрении установлен в соответствии с критериями МКБ-10; 2) пациент на момент обследования получает фармакотерапию хотя бы одним антипсихотиком; 3) выраженность психопатологических расстройств, требующих назначения антипсихотиков варьировала от 18 до 30 баллов по шкале BPRS < 30; 4) возраст больных составлял от 18 и до 65 лет; 5) возможность личного обследования при очередном посещении диспансера; 6) наличие информированного согласия на участие в исследовании. Исключались пациенты с нарушениями контакта, не позволяющими провести обследование с использованием стандартизированных шкал оценки выраженности ЭР, с очаговой неврологической симптоматикой, эпилепсией или текущим неврологическим заболеванием, с тяжелыми соматическими заболеваниями в стадии декомпенсации.

Второй фрагмент работы представлял собой открытое проспективное рандомизированное сравнительное исследование эффективности и безопасности коррекции ЭР у пациентов амбулаторной психиатрической службы с применением тригексифенидила, тизанидина и толперизона. В исследовании приняли участие 117 амбулаторных больных параноидной шизофренией с неполными ремиссиями, отвечавших приведенным выше критериям включения и исключения, имевших достаточно выраженные ЭР (SASsum>3, ESRSsum>l 1 и (или) Bglob>3), соответствующие критериям акатизии, паркинсонизма или смешанного экстрапирамидного синдрома. Пациенты рандомизировались в 3 группы, однородные по клинико -

демографическим характеристикам, значениям общего балла BPRS и выраженности ЭР.

1 группа (активный контроль, п=39) - получали тригексифенидил (циклодол) в дозах, зависящих от SASsum: SASsum 4-8 баллов - 2 мг/сут в 1 прием, SASsum 9-13 баллов - 4 мг/сут в 2 приема, SASsum >13 баллов - 6 мг/сут в 3 приема

2 группа (терапевтическая, п=39) - получали толперизон в дозах, зависящих от SASsum: SASsum 4-8 баллов - 50 мг/сут в 1 прием, SASsum 9

- 13 баллов - 100 мг/сут в 2 приема, SASsum >13 баллов - 150 мг/сут в 3 приема. Ранее назначенные корректоры ЭР одномоментно отменялись.

3 группа (терапевтическая, п=39) - получали тизанидин в дозах, зависящих от SASsum: SASsum 4-8 баллов - 2 мг/сут в 1 прием, SASsum 9 -13 баллов - 4 мг/сут в 2 приема, SASsum >13 баллов - 6 мг/сут в 3 приема. Ранее назначенные корректоры ЭР одномоментно отменялись.

Длительность терапии антипаркинсоническими корректорами во всех группах исследования составила 2 месяца. В ходе исследования не допускалось изменение дозировок нейролептиков, за исключением снижения дозы клозапина при появлении выраженной сонливости. Оценка выраженности ЭР проводилась до начала терапии (ДО), на второй день лечения (D2), на ЗОЙ (ДЗО) и 60й (Д60) дни терапии. Оценка состояния функций внимания с использованием корректурной пробы по Бурдону (далее

- КП) проводилась на ДО и Д60, оценка выраженности психопатологических расстройств по шкале BPRS - на ДО, ДЗО и Д60, оценка субъективной переносимости корректоров ЭР - на Д60. При появлении жалоб на кожный зуд, неприятный вкус во рту, стойкую тошноту, изменения цвета кожи и склер пациенты направлялись на биохимический анализ крови. Исключению подлежали пациенты, у которых в ходе исследования отмечалось обострение психопатологических расстройств с оценкой по шкале BPRS > 30 баллов, появлялись суицидальная настроенность или агрессивные тенденции, нарушения со стороны соматической сферы нестабильность артериального давления, пульса, повышение активности трансаминаз.

Исследование завершили 109 пациентов. Из 8 выбывших больных 6 (4 в 1-й группе, 1 во 2-й группе, 1 в 3-й группе) выбыли в связи с обострением психотических расстройств, 1 - в связи с незапланированным отъездом, 1 - в связи с отказом от дальнейшего участия. Случаев выбывания пациентов в связи с побочными действиями препаратов не было.

Одновременное использование шкал ESRS и SAS было связано с необходимостью максимально полно охарактеризовать спектр клинических проявлений ЭР у обследованных больных. Однако, каких — либо

существенных различий в динамике показателей данных шкал на фоне терапии исследуемыми препаратами отмечено не было. В связи с этим, ниже при описании результатов второго фрагмента исследования приводится только динамика показателей шкалы ESRS.

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью лицензионного пакета статистических программ STATISTICS 6.0. for Windows. Применялись стандартные методы описательной статистики (определение выборочного среднего и его ошибки), а также параметрические и непараметрические методы оценки достоверности различий.

Положения, выносимые на защиту

1. В условиях амбулаторной психиатрической помощи ЭР, требующие коррекции, возникают более чем у 60% больных шизофренией, получающих поддерживающую терапию ТАП, и более чем у 30% больных, получающих поддерживающую терапиюААП.

2. ЭР существенно затрудняют лечение больных шизофренией, снижают уровень комплаентности и являются причиной отказа от лечения. При терапии ТАП основной формой проявления ЭР является лекарственный паркинсонизм (далее - ЛП), при назначении ААП преобладают акатизия (далее - АК) и смешанный экстрапирамидный синдром (далее - СмЭС), представленный сочетанием отдельных симптомов ЛП с акатизией.

3. Основными факторами риска развития ЭР при лечении нейролептиками больных шизофренией являются пожилой возраст, длительное течение заболевания, отсутствие продуктивной психотической симптоматики, наличие резидуальной церебральной органической недостаточности с перенесенными в анамнезе церебрально-органическими вредностями, выраженные ЭР в анамнезе, сопутствующая артериальная гипертензия и наличие коморбидной аддиктивной патологии.

4. Тизанидин по быстроте развития клинического эффекта и выраженности влияния на симптомы ЛП и АК сопоставим с тригексифенидилом (циклодолом). Толперизон уступает тригексифенидилу (циклодолу) при купировании симптомов ЛП, но обладает равной активностью при купировании АК. При этом, тизанидин и толперизон отличаются большей безопасностью, не оказывают отрицательного влияния на функции внимания, проявляют анксиолитическую активность и не обладают аддиктивным потенциалом.

Степень достоверности и апробация результатов исследования Достоверность результатов исследования обеспечена значительным объемом клинического материала, адекватного цели и задачам исследования, наличием группы активного контроля, рандомизированным распределением пациентов в исследовавшиеся группы, использованием стандартизированных

инструментов для оценки психического состояния и выраженности экстрапирамидных расстройств, применением современных методов статистической обработки данных.

По теме диссертации представлены доклады на научно- практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы оказания психиатрической помощи в Северо - Западном регионе РФ» (Санкт-Петербург, 2008), Всероссийской конференции «Медико- социальные приоритеты сохранения психического здоровья населения России» (Петрозаводск, 2009), межрегиональной научно - практической конференции «Актуальные вопросы психиатрии, наркологии, психотерапии и медицинской психологии» (Воронеж, 2009, 2010, 2011, 2013 г).

Диссертация апробирована 05 февраля 2013 г. на заседании проблемной комиссии «Терапия психических заболеваний» при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Московский научно-исследовательский институт психиатрии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в лечебный процесс отделения терапии психических заболеваний Московского научно - исследовательского института психиатрии, областного консультативного отдела и диспансерного отделения № 1 Воронежского областного клинического психоневрологического диспансера, диспансерного отделения Борисоглебского психоневрологического диспансера,

психоневрологического отделения Россошанской ЦРБ Воронежской области. Автором подготовлено и разослано информационное письмо для врачей -психиатров сельских районов Воронежской области по использованию ЦМ для коррекции ЭР в амбулаторных условиях.

На разработанный в ходе исследования способ коррекции лекарственного паркинсонизма получен патент РФ № 2393860 (дата публикации 10.07.2010 г).

Публикации. По материалам исследования опубликовано 14 работ, в том числе в 3-х изданиях, рекомендованных ВАК России, получен 1 патент РФ на изобретение. Список публикаций приводится в конце автореферата.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 213 страницах и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 279 источников (83 отечественных и 196 иностранных). Работа проиллюстрирована 50 таблицами, 18 рисунками и клиническими наблюдениями.

Основное содержание работы

Состав психофармакотерапии в выборке первого фрагмента исследования был достаточно гетерогенным - пациенты получали ТАП 12 наименований и ААП 7 наименований. Монотерапию психотропными средствами получали 24,9% больных, комбинированную психофармакотерапию - 75,1%. При анализе взаимосвязей назначения ААП, клинических и демографических характеристик больных было установлено, что ААП преимущественно назначались пациентам моложе 45 лет, со стажем наблюдения у психиатра менее 5 лет, с резидуально - органическим фоном и (или) выраженными ЭР в анамнезе. Общая частота ЭР при терапии ТАП составила 69,7%, на фоне терапии ААП - 35,7%.

Спектр клинических форм ЭР на фоне терапии ТАП и ААП представлен на рис. 1.

Рисунок 1. Спектр клинических форм ЭР при терапии ТАИ и ААП. Обозначения: ОД -острая дистония, ЛП - лекарственный паркинсонизм, АК- акатизия, СмЭС- смешанный экстрапирамидный синдром, ПД -поздняя дискинезия. Подчеркивание - достоверные (р<0,05) различия в частоте форм ЭР (критерий хи - квадрат).

Как видно из представленных на рис. 1 данных, спектр клинических проявлений ЭР при терапии ТАП и ААП отличался - при терапии ТАП основной формой ЭР был ЛП, а при терапии ААП чаще всего отмечались ОА и смешанный экстрапирамидный синдром. Отсутствие ПД у пациентов, получавших ААП, обусловлено избирательным назначением данных препаратов молодым больным с малым стажем заболевания. Малая частота ПД у пациентов, получавших ААП, обусловлена когортным характером исследования - в первом фрагменте приняли участие сравнительно сохранные амбулаторные больные.

и

У пациентов, получавших ТАП, проявления ЛП исчерпывались акинето- ригидной симптоматикой различной степени выраженности. Отмечались сглаженность мимических реакций, отсутствие или малая выраженность содружественных движений рук при ходьбе, пропульсия, «шаркающая» походка, тремор пальцев рук, языка, подбородка, ригидность мышц конечностей с положительным симптомом «зубчатого колеса», повышенная сальность кожных покровов, спонтанные моргания при постукивании по переносице. У пациентов, получавших ААП, ЛП характеризовался большей выраженностью тремора и дискинетических симптомов (оральные стереотипии, стереотипное моргание, стереотипная моторика кистей). Психические расстройства, ассоциированные с ЛП, были представлены астенической симптоматикой (общая слабость, несостоятельность в повседневных делах, неспособность сосредоточиться, поверхностный сон с частыми пробуждениями) и усилением выраженности дефицитарных изменений мимики и моторики.

Клиническая картина АК у пациентов, получавших ТАП и ААП, существенно не отличалась. Основным симптомом было выраженное в различной степени двигательное беспокойство, сопровождающееся трудно вербализуемым чувством внутреннего дискомфорта (один из пациентов описывал его словом «маята»), неприятными, тянущими ощущениями в мышцах рук и ног. Двигательное беспокойство и внутренний дискомфорт ослаблялись при напряжении произвольного внимания, при физической работе и усиливались до непереносимости при вынужденном бездействии, например, при ожидании в очереди у кабинета. Психопатологическая симптоматика, ассоциированная с АК, была представлена аффектом тревоги, сопровождавшимся «наплывами мыслей» неприятного содержания, затрудненным засыпанием. В беседе у части пациентов с АК отмечались проявления акайрии, что расценивалось как прогностически неблагоприятный симптом формирования психофармакотоксической энцефалопатии.

Клиническая картина СмЭС характеризовалась сочетанием умеренно выраженной акатизии с ригидностью мышц конечностей, положительным симптомом «зубчатого колеса», тремором пальцев рук, языка, сглаженностью мимики, сальностью кожных покровов. Собственно проявления акатизии у таких пациентов производили впечатление двигательного возбуждения на ограниченном пространстве - больные переступали с ноги на ногу мелкими шажками, не отрывая ступни от земли, как бы топтались на месте. Психопатологические расстройства, ассоциированные со смешанным экстрапирамидным синдромом, были

представлены аффектом тревоги, сопровождавшимся «наплывами мыслей» неприятного содержания, затрудненным засыпанием, в сочетании с жалобами на повышенную утомляемость, «усталость», трудности сосредоточения, характерными для пациентов с ЛП.

Данные о частоте отказов от лечения, в зависимости от наличия либо отсутствия ЭР и терапии ТАП либо ААП отражены на рис. 2.

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

77,8%

38.2%

ИИ г~1

■ С клинически

выраженными ЭР □ Без выраженных ЭР

При терапии ТАП При терапии ААП

Рисунок 2. Частота отказов от лечения у пациентов, получавших ТАП либо ААП, в зависимости от наличия либо отсутствия ЭР. Подчеркивание - достоверные (р<0,05) различия в частоте отказов от лечения (критерий хи- квадрат).

Как видно из представленных на рис. 2 данных, наличие ЭР при терапии как ТАП, так и ААП вело к достоверному росту частоты отказов от лечения.

Общая частота немедицинского употребления корректора ЭР тригексифенидила (циклодол) в выборке составила 6,6%. У больных, получавших ААП, случаев немедицинского употребления корректоров ЭР не отмечалось, что связано с избирательным назначением препаратов данной группы более сохранным пациентам.

В связи с практической значимостью проблемы немедицинского употребления тригексифенидила, 18 случаев данного феномена, отмеченные в выборке исследования, были подвергнуты детальному клинико — психопатологическому анализу. Выделены следующие клинико — патогенетические варианты: 1) аддиктивный (п=8) — пациенты с психопатоподобными дефицитарными расстройствами, склонностью к асоциальному поведению, зависимостью от алкоголя и\или опиатов в преморбиде, без выраженной клиники ЭР - принимали корректоры для достижения эйфории; 2) депрессивный (п=6) — пациенты со сравнительно сохранной эмоциональной сферой, астеническим типом дефицитарных расстройств и умеренно — выраженными ЭР (как ЛП, так и АК), сочетающимися с аффективной симптоматикой по типу «нейролептической депрессии»- принимали корректоры с целью уменьшения выраженности апатии, ангедонии, тревоги; 3) псевдоаддиктивный (п=3)

инвалидизированные пациенты, утратившие социальные связи, с грубыми псевдоорганическими дефицитарными расстройствами и умеренно-выраженными ЭР, — получали большие количества корректоров бесплатно, сами принимали их в средних терапевтических дозах, адекватных выраженности ЭР, а излишек продавали или обменивали наркозависимым гражданам; 4) психотический (п=1) - единственная пациентка, врач — терапевт по профессии, ведущим симптомом у которой длительное время была бредовая убежденность в том, что она страдает не шизофренией, а болезнью Паркинсона, в связи с чем ей необходим прием высоких доз корректоров ЭР.

Критерии зависимости по МКБ — 10 имели место лишь при аддиктивном варианте. У пациентов отмечались первичное патологическое влечение к приему тригексифенидила (эгосинтонное, по импульсивному типу), озабоченность употреблением тригексифенидила, неспособность контролировать его прием. При недоступности корректора наблюдалось состояние отмены, проявлявшееся утяжелением психопатоподобных расстройств с аффективной взрывчатостью, нетерпимостью, назойливыми просьбами о выписке корректора, активной презентацией жалоб на общую слабость, тянущие ощущения в мышцах при отсутствии объективных проявлений ЭР. В то же время, рост толерантности к тригексифенидилу был выражен слабо— максимальная доза, употреблявшаяся пациентом, составляла 12 мг/ут, что незначительно выше максимальной терапевтической дозы (10 мг/сут). Отсутствовали и объективные проявления физического дискомфорта при отмене корректора. Презентация некоторыми пациентами симптомов острой дистонии при недоступности тригексифенидила имела характер сознательной симуляции.

Данные о частоте ЭР в зависимости от наличия либо отсутствия изучавшихся факторов риска представлены в Табл. 1.

К представленным в табл.1 данным необходимо дополнить следующее. Частота острой дистонии, в отличие от общей частоты ЭР, напротив, была достоверно (р<0,05) выше у пациентов в возрасте моложе 45 лет и со стажем наблюдения у психиатра менее 5 лет. Различий в частоте ЭР и их отдельных клинических форм, связанных с полом пациентов, обнаружено не было. У пациентов с коморбидной адциктивной патологией отмечалась достоверно (р<0,05) более высокая частота острой дистонии (29,7% против 4,3%) при отсутствии достоверных различий в общей частоте ЭР (67,5% против 65,6%), в сравнении с пациентами без аддиктивных проблем.

Таблица 1. Частота экстрапирамидных расстройств в зависимости от наличия факторов риска

Фактор Частота ЭР, %

«+» «-»

Возраст > 45 лет 87,5* 52,2

Стаж заболевания > 15 лет 95,0* 56,5

Отсутствие психотической симптоматики 78,5* 53,3

Резидуально - органический фон 98,7* 54,3

Выраженные ЭР в анамнезе 93,1* 58,4

Артериальная гипертензия 98,1* 58,9

Обозначения: «+» и «-» - наличие либо отсутствие рассматриваемого фактора риска; * - достоверные (р<0,05) различия в частоте ЭР (критерий хи- квадрат).

Таким образом, основными факторами риска развития ЭР в выборке исследования были пожилой возраст, длительное течение заболевания, отсутствие выраженной психотической симптоматики, наличие резидуальной церебральной органической недостаточности, выраженные ЭР в анамнезе, сопутствующая артериальная гипертензия и наличие коморбидной аддиктивной патологии.

Субъективные оценки переносимости наиболее часто назначавшегося в выборке исследования корректора ЭР - тригексифенидила (циклодол) представлены на рис. 3.

2,5 2.310.6

1.9Ю.9 ■

Средняя го выборке С резидуально- С коморбидной АГ

органическим фоном

Рисунок. 3. Субъективная оценка переносимости тригексифенидила по выборке исследования в целом, пациентами с резидуально - органическим фоном и пациентами с коморбидной артериальной гипертензией. Подчеркивание - достоверные (р<0,05) различия оценок.

Как видно из представленных на рис. 3 данных, большинство пациентов с ЭР хорошо переносят тригексифенидил, однако, пациенты с такими факторами риска ЭР, как резидуально - органический фон и коморбидная артериальная гипертензия, переносят его достоверно хуже.

В ходе сравнительного исследования эффективности и безопасности тригексифенидила, толперизона и тизанидина было установлено, что тригексифенидил проявлял выраженный и быстро развивающийся антипаркинсонический эффект. В то же время, эффект тригексифенидила был недостаточно устойчивым - на Д60 отмечалась тенденция к росту показателей БЗИ^ит, В§1оЬ. Клинически тригексифенидил вызывал быстрое, стойкое и выраженное улучшение состояния пациентов с ЛП, в то время как положительная динамика у пациентов с АК была менее выраженной и имела тенденцию к «ускользанию» эффекта. Динамика показателей ЕЗЯБвиш и В§1оЬ у пациентов группы активного контроля отражена на рис. 4.

МЕЗЯЭзит

□ Вд1оЬ 17.2±2.0

18.9±1.7

ДЗО

Д60

Рисунок 4. Динамика показателей стандартизированных шкал ЭР у пациентов группы активного контроля. Подчеркивание - достоверные (р<0,05) отличия показателей от ДО.

Как видно из представленных на рис. 4 данных, к Д60 показатель ЕБЯЗвит снизился на 38,8% от значения на ДО, показатель В§1оЬ - на 17,6%.

Статистически достоверной динамики показателей КП и общего балла шкалы ВРЯБ у пациентов группы активного контроля в целом выявлено не было. Однако, отмечалась тенденция к росту общего балла шкалы ВРКЭ в интервале ДО - ДЗО (ДО - 17,5±1,2 балла, ДЗО - 18,7±1,6 баллов), не достигавшая статистической значимости. Клинически данной тенденции соответствовали жалобы на неопределенное беспокойство с усилением «наплывов» мыслей, а иногда и ощущения их «открытости», более выраженные в вечернее время, сопровождавшиеся затрудненным засыпанием. Кроме того, у пациентов с резидуально - органическим фоном и у пациентов, получавших ААП, на фоне коррекции ЭР тригексифенидилом отмечался достоверный (р<0,05) рост числа ошибок в КП, что отражено на рис. 5.

33.511,7

29,511,9

■ДО

□ Д60

Получавшие ААП

С органическим фоном

Рисунок.5. Динамика числа ошибок в КП у пациентов группы активного контроля с резидуально - органическим фоном и у пациентов той же группы, получавших ААП. Подчеркивание - достоверные (р<0,05) различия.

Средняя субъективная оценка переносимости тригексифенидила у пациентов с резидуально - органическим фоном со стороны ЦНС достоверно отличалась от средней по группе и соответствовала «удовлетворительной» или «плохой» переносимости. Соответствующие данные представлены на рис.6.

2,311,0 ■

С органическим фоном

Средняя по группе

Рисунок 6. Субъективная оценка переносимости тригексифенидила в группе активного контроля в целом и у пациентов с резидуально - органическим фоном. Подчеркивание -достоверные (р<0,05) различия.

Нежелательные лекарственные реакции (далее - НЛР) отмечались у 35,9% пациентов, получавших тригексифенидил, при этом, 71,4% от общего числа случаев НЛР отмечалось у пациентов с резидуально - органическим фоном. В 64,3% отмечались НЛР со стороны психического состояния (возбуждение, тревога, затрудненное засыпание), в 36,7% - со стороны сомато - вегетативной сферы (тахикардия, сухость во рту, запор). К НЛР следует отнести и выявленное при анализе показателей КП отрицательное действие тригексифенидила на функции внимания.

Эффект толперизона развивался значительно медленнее, чем эффект тригексифенидила, однако, был несколько более устойчивым. Клинически толперизон незначительно облегчал состояние больных с ЛП и вызывал выраженное, сопоставимое (при длительной терапии) с тригексифенидилом улучшение состояния больных с АК. Динамика показателей ЕБР^ит и В§1оЬ у пациентов, получавших толперизон, отражена на рис. 7.

■ ЕБЯЗвит □ Вд1оЬ 20,7*1,7 20,8±1,3

Д30

Д60

Рисунок 7. Динамика показателей стандартизированных шкал ЭР у пациентов, получавших толперизон. Подчеркивание - достоверные (р<0,05) отличия показателей от ДО.

Как видно из представленных на рис. 7 данных, к Д60 на фоне приема толперизона показатель БЗИ^ит снизился на 26,5% от значения на ДО, показатель В§1оЬ - на 61,1%. Обращает на себя внимание малая выраженность динамики показателей на второй день лечения (ЕБК&ит -снижение на 16,7%, В§1оЬ - на 22,2%), что говорит о более медленном, чем у тригексифенидила, развитии эффекта толперизона.

Статистически достоверной динамики показателей КП ни у пациентов 2 группы в целом, ни у пациентов с резидуально - органическим фоном, ни у пациентов, получавших ААП, выявлено не было, что говорит об отсутствии у толперизона отрицательного действия на функции внимания.

Динамика общего балла шкалы ВРЯБ у пациентов, получавших толперизон, отражена на рис. 8.

20 18,2±1,1

15

10

18,2±1,1 18,4±1,2 17,6±1_7

1НЦ 14.4±1.3

I ■ ■

ДО

ю

ДЗО

Д60

Рисунок.8. Динамика общего балла шкалы ВРГ<8 у пациентов, получавших толперизон. Подчеркивание - достоверные (р<0,05) отличия показателя от ДО.

Как видно из представленных на рис. 8 данных, у пациентов, получавших толперизон, к ДЗО отмечалась тенденция к снижению общего балла шкалы ВРЯБ, которая к Д60 становилась статистически значимой (р<0,05). В интервале ДО - Д60 снижение общего балла шкалы ВРИ5 составило 20,9% от исходного значения. Клинически данной динамике соответствовало уменьшение тревоги, аффективной напряженности, озлобленности, урежение «наплывов мыслей», уменьшение выраженности

нарушений засыпания, ассоциированных с ЭР в форме АК. Это позволяет говорить о наличии у толперизона отчетливого анксиолитического действия.

Средняя субъективная оценка переносимости толперизона у пациентов с резидуально - органическим фоном и у пациентов 2 группы в целом достоверно не отличалась и соответствовала «отличной» или «хорошей» переносимости. Соответствующие данные представлены на рис. 9.

4

з

Средняя по группе С органическим фоном

Рисунок 9. Субъективная оценка переносимости толперизона у пациентов 2 группы в целом и у пациентов с резидуально - органическим фоном.

НЛР отмечались всего у 25,6% пациентов, получавших толперизон, при этом, на долю пациентов с резидуально - органическим фоном приходилось лишь 40,0% случаев НЛР. Наиболее частой НЛР было головокружение, в единичных случаях отмечались тошнота и боли в эпигастрии. Это свидетельствует о большей безопасности толперизона в сравнении с тригексифенидилом, а также об отсутствии тенденции к накоплению НЛР у пациентов с резидуально — органическим фоном.

Антипаркинсонический эффект тизанидина по быстроте развития и выраженности был сопоставим с эффектом тригексифенидила. Клинически тизанидин в равной мере облегчал состояние пациентов с ЛП и пациентов с АК. Динамика показателей ЕБР^ит и В§1оЬ у пациентов, получавших тизанидин, отражена на рис. 10.

35

до ю ДЗО Д60

Рисунок 10. Динамика показателей стандартизированных шкал ЭР у пациентов, получавших тизанидин. Подчеркивание - достоверные (р<0,05) отличия показателей от ДО.

Как видно из представленных на рис. 10 данных, к Д60 на фоне приема тизанидина показатель ЕБИЗзит снизился на 37,7% от значения на ДО, показатель В§1оЬ - на 56,3%, что сопоставимо с динамикой соответствующих показателей в группе активного контроля. На второй день терапии снижение соответствующих показателей составило: ЕБЯЗвит - 37,3%, В§1оЬ - 43,8%, что свидетельствует о быстром (в отличие от толперизона) развитии антипаркинсонического эффекта тизанидина.

Статистически достоверной динамики показателей КП ни у пациентов 3 группы в целом, ни у пациентов с резидуалыю — органическим фоном, ни у пациентов, получавших ААП, выявлено не было, что говорит об отсутствии у тизанидина отрицательного действия на функции внимания.

Динамика общего балла шкалы ВРЯБ у пациентов, получавших тизанидин, отражена на рис. 11.

ДО 10 ДЗО Д60

Рисунок 11. Динамика общего балла шкалы ВРЯЭ у пациентов, получавших тизанидин. Подчеркивание - достоверные (р<0,05) отличия показателя от ДО.

Как видно из представленных на рис. 11 данных, на вторые сутки приема тизанидина отмечалась тенденция к снижению общего балла шкалы ВРЯ8. На ДЗО отмечалось статистически достоверное (р<0,05) снижение общего балла шкалы ВРЯБ на 35,5%, сохранявшееся и на Д60. Клинически данной динамике соответствовало влияние препарата на ассоциированную с АК тревогу - пациенты отмечали значительное уменьшение беспокойства, улучшение засыпания, урежение «наплывов мыслей» неприятного содержания. Таким образом, тизанидин проявлял анксиолитический эффект, более выраженный, чем аналогичный эффект толперизона.

Средняя субъективная оценка переносимости тизанидина у пациентов с резидуалыю — органическим фоном и у пациентов 3 группы в целом достоверно не отличалась и соответствовала «хорошей» переносимости. Соответствующие данные представлены на рис. 12.

2 35 2-

то

ш ! . 0 -

1,1±0,4

Средняя по группе

1,0±0,5

С органическим фоном

Рисунок 12. Субъективная оценка переносимости тизанидина у пациентов 3 группы в целом и у пациентов с резидуалыю - органическим фоном.

НЛР отмечались у 41,0% пациентов, получавших тизанидин, при этом, на долю пациентов с резидуально - органическим фоном приходилось лишь 37,5% случаев НЛР. Наиболее частыми НЛР были общая слабость и сонливость в дневное время; в единичных случаях отмечались головокружение, сухость во рту и незначительно выраженная артериальная гипотензия. Это свидетельствует о большей безопасности тизанидина в сравнении с тригексифенидилом (за счет отсутствия избыточного стимулирующего эффекта и негативного действия на функции внимания), а также об отсутствии тенденции к накоплению НЛР у пациентов с резидуально — органическим фоном.

С целью сформулировать дифференцированные показания к применению тизанидина и толперизона, было проведено сравнение степени редукции отдельных симптомов ЭР к моменту завершения исследования (Д60) у пациентов, получавших данные препараты. Результаты сравнения представлены в Табл.2.

Таблица 2. Степень редукции отдельных экстрапирамидных симптомов при приеме тизанидина и толперизона

Редукция показателя, % Паркинсонизм (ЕЗЫв) Дистопия (ЕБИЗ) Дискинезия (ЕвІ^) Акатизия (В81оЬ)

Тизанидин (Д60) 38,6±1,3* 29,2±1,4* 1,2±0,5 56,3±2,3

Толперизон (Д60) 30,2±1,1* 5,3±1,3* 1,0±0,4 61,1±2,0

Обозначения: * - достоверные (р<0,05) различия в степени редукции показателей.

Как видно из представленных в Табл. 2 данных, редукция симптомов паркинсонизма по шкале Е8118 и особенно - симптомов дистонии по шкале ЕБИБ - на фоне терапии тизанидином достоверно превосходила таковую на фоне терапии толперизоном. Редукция показателя выраженности акатизии В§1оЬ на фоне терапии тизанидином и толперизоном достоверно не отличалась. Достоверной динамики симптомов дискинезии по шкале ЕБИЗ

на фоне терапии обоими препаратами не отмечено, что обусловлено малым исходным значением показателя.

При анализе причин различий в эффективности препаратов в отношении дистонии было установлено следующее. У 4 (10,3%) пациентов, получавших толперизон, на Д60 был отмечен рост общей оценки дистонии по шкале ЕБЯЯ. Данные пациенты принимали препарат недостаточно регулярно, часто пропуская его вечерний прием. По — видимому, толперизон эффективен в отношении дистонии только при достаточно стабильной плазменной концентрации (период полувыведения толперизона— около 2х часов).

С учетом сказанного, могут быть сформулированы следующие дифференцированные показания к применению миорелаксантов центрального действия для коррекции ЭР. Толперизон показан при ЭР легкой или умеренной выраженности, в форме АК или СмЭС, преимущественно-возникающих на фоне терапии ААП; он может назначаться пациентам с артериальной гипотензией. Для достижения оптимальной эффективности толперизона необходимо тщательно контролировать соблюдение пациентом режима дозирования препарата. Тизанидин показан при всех основных формах ЭР (ЛП, АК, СмЭС, острая дистония), в различной степени выраженности, у пациентов, имеющих коморбидную аддиктивную патологию, резидуально — органический фон, страдающих артериальной гипертензией, плохо переносящих ЦХЛ. Основные ограничения к применению тизанидина- артериальная гипотензия и тяжелая патология печени.

Заключение

Результаты проведенного исследования по изучению побочных экстрапирамидных расстройств у больных шизофрении на этапе амбулаторной терапии и эффективности и безопасности применения центральных миорелаксантов в их коррекции позволяют сделать следующие важные выводы:

1. В условиях амбулаторной психиатрической помощи экстрапирамидные расстройства, требующие коррекции, возникают у 69,7% больных шизофренией, получающих поддерживающую антипсихотическую терапию традиционными антипсихотиками, и у 35,7% - атипичными антипсихотиками.

2. Экстрапирамидная симптоматика существенно затрудняет лечение больных шизофренией, снижает уровень комплаентности и является частой причиной отказа от лечения. При терапии традиционными антипсихотиками основной формой проявления экстрапирамидных расстройств является

нейролептический паркинсонизм (акинето - ригидный синдром), при назначении «атипичных» антипсихотиков преобладают акатизия и смешанные формы в виде сочетания отдельных симптомов паркинсонизма с акатизией.

3. Основными факторами риска развития экстрапирамидных расстройств при лечении нейролептиками больных шизофренией являются пожилой возраст, длительное течение заболевания, отсутствие острой психотической симптоматики, наличие резидуальной церебральной органической недостаточности, выраженные экстрапирамидные расстройства в анамнезе, сопутствующая артериальная гипертензия и наличие коморбидной аддиктивной патологии.

4. Миорелаксанты центрального действия тизанидин и толперизон являются эффективными и безопасными средствами коррекции острых и подострых экстрапирамидных нейролептических расстройств.

5. Тизанидин по быстроте развития клинического эффекта и выраженности влияния на симптомы нейролептического паркинсонизма и акатизии сопоставим с тригексифенидилом. Толперизон уступает тригексифенидилу при купировании симптомов нейролептического паркинсонизма, но, в то же время, обладает равной активностью при

купировании акатизии.

6. Миорелаксанты центрального действия тизанидин и толперизон, в отличие от тригексифенидила, обладают большей безопасностью и лучшей переносимостью. При этом они обнаруживают отчетливое анксиолитическое действие, не оказывают отрицательного влияния на функции внимания и не обладают аддиктивным потенциалом.

7. Выявленные различия в спектре терапевтической активности миорелаксантов центрального действия- тизанидина и толперизона позволяют выработать дифференцированные показания к их назначению для коррекции экстрапирамидных нейролептических расстройств у больных шизофренией в зависимости от остроты и формы их клинических проявлений.

Рекомендации и перспективы дальнейшей разработки темы

Полученные результаты могут быть внедрены в практику работы психиатрических больниц и психоневрологических диспансеров, использоваться на циклах лекций по подготовки врачей-психиатров в медицинских вузах и циклах повышения квалификации. Использование результатов исследования на практике позволит существенно повысить эффективность амбулаторной терапии больных шизофренией.

В дальнейшем представляется целесообразным изучить эффективность и безопасность миорелаксантов центрального действия в качестве корректоров экстрапирамидных расстройств на материале больных шизофренией, находящихся на активном стационарном лечении.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Полозова Т.М., Подвигин С.Н. Анализ взаимосвязей показателей выраженности экстрапирамидных расстройств и качества жизни больных шизофренией, получающих антипсихотики I и II генераций, в базальных условиях и при применении общепринятого метода коррекции / Прикладные информационные аспекты медицины. - 2008. - Т. 11, № 1. - С. 235-251.

2. Полозова Т.М. Сравнительное исследование эффективности и безопасности тизанидина и тригексифенидила как корректоров экстрапирамидных расстройств, вызванных антипсихотиками первой и второй генераций / Прикладные информационные аспекты медицины. -2008. - Т.11, № 1.-С. 252- 266.

3. Полозова Т.М., Глинистова И.И. Применение тизанидина в терапии поздней дискинезии (анализ клинического случая) / Прикладные информационные аспекты медицины,- 2008. - Т.11, № 1. - С. 281 - 287.

4. Полозова Т.М., Малин Д.И. Место миорелаксантов центрального действия в коррекции экстрапирамидных побочных эффектов современной антипсихотической терапии / Психическое Здоровье. -2008. - № 12. - С. 15-23.

5. Полозова Т.М., Подвигин С.Н. Влияние экстрапирамидных побочных эффектов терапии антипсихотиками I и II поколений и общепринятого метода их коррекции на уровень качества жизни больных шизофренией / Сборник материалов Общероссийской конференции «Реализация подпрограммы «Психические расстройства» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально- значимыми заболеваниями (2007- 2011 гг)». М. 2008. С. 407.

6. Полозова Т.М. Применение тизанидина для коррекции экстрапирамидных осложнений терапии антипсихотиками I и II поколений / Сборник материалов Общероссийской конференции «Реализация подпрограммы «Психические расстройства». - М., 2008. - С. 409.

7. Полозова Т.М., Малин Д.И. Опыт применения центральных миорелаксантов для коррекции экстрапирамидных побочных эффектов антипсихотиков / Сборник материалов научно- практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы оказания психиатрической помощи в Северо- Западном регионе Российской Федерации». - СПб., 2008. - С. 151- 152.

8. Полозова Т.М. Анализ динамики показателей выраженности психопатологической симптоматики и нейрокогнитивного дефицита у больных параноидной шизофренией при применении различных методов коррекции экстрапирамидных расстройств / Материалы Всероссийской

конференции «Медико- социальные приоритеты сохранения психического здоровья населения России». - Петрозаводск, 2009,- С. 103.

9. Полозова Т.М., Малин Д.И., Пономарева Е.Л Анализ распространенности и выраженности экстрапирамидных побочных эффектов психофармакотерапии у пациентов амбулаторной психиатрической службы / Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2010. -Т.9, № 1. - С. 241 - 247.

Ю.Полозова Т.М., Подвигни С.Н. Распространенность и выраженность экстрапирамидных побочных эффектов психофармакотерапии у амбулаторных больных шизофренией, коморбидной с артериальной гипертензией / Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2010. - Т.9, № 1 . - С. 112 - 116.

П.Полозова Т.М. Пат. РФ № 2393860 Способ коррекции лекарственного паркинсонизма. Заявитель и патентообладатель Воронежская государственная медицинская академия имени Н.Н.Бурденко; заявл. 30.05.2008 г; опубл. 10.07.2010 г.

12.Полозова Т.М., Малин Д.И., Пономарева Е.Л. Экстрапирамидные побочные эффекты психофармакотерапии у пациентов амбулаторной психиатрической службы / Материалы Российского национального конгресса «Человек и Лекарство». - М., - 2010. - С. 517.

13.Полозова Т.М., Подвигин С.Н. Артериальная гипертензия как фактор риска экстрапирамидных побочных эффектов психофармакотерапии у амбулаторных больных шизофренией / Материалы Российского национального конгресса «Человек и Лекарство». - М., - 2010. С. 519.

Н.Полозова Т.М., Малин Д.И., Шаповалов Д.Л. Влияние нового метода коррекции экстрапирамидных расстройств на приверженность к поддерживающей терапии нейролептиками и риск обострений у пациентов амбулаторной психиатрической службы сельских районов / Материалы Всероссийской научно - практической конференции с международным участием «Психическое здоровье населения как основа национальной безопасности России». - Казань. - 2012. - С. 118.

15.Полозова Т.М., Малин Д.И., Воробьева Г.П., Акинин Н.Б., Щербак А.Н. Немедицинское употребление тригексифенидила у больных шизофренией - пациентов стационара и амбулаторной службы / Прикладные информационные аспекты медицины. - 2013.- Т. 16, № 1. - С. 248- 254.

Подписано в печать:

26.03.2013

Заказ №395 Тираж -120 экз. Печать офсетная. Отпечатано ООО «Мирея» ИНН 7718637230 107076, Москва. Потешная ул. дб/2 +7(495) 963-08-18 www.poligrafist-m.ru