Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние оральных антикоагулянтов на интенсивность внутрисосудистого свертывания крови и уровни протеинов C и S

РГ 6 од

> з ll

«ИНИС'П-Л'СГВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ Ш'ОИИШИНиСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКПЛЕМИЯ имени И. М. СЕЧЕНОВА

v'' На прапах рукописи

УДК 616-005.1-08:615.И.S3

КОНДРАТЬЕВА Татьяна Борисовна

ВЛИЯНИЕ ОРАЛЬНЫХ М1ТИШГУЛЯНТ0В НА ИНТЕНСИВНОСТЬ

внутрисосулистого свертывания крови и уровни протеинов с и s

14.00.06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ дисспртании на соискание ученой степени кандидата медицинских наяк

МОСКВА - 1994

. ó

1'апота инншшена и Иоскинсной медицинской академии им. И. И. Сеченопа

Пличный рукоиодитель:

Лауреат Государственной премии России, диктор медицинских наук, профессор И. Н. Ьокарен

Официальные оппоненты:

Лауреат Государственной премии России, доктор медицинских наук, профессор 15. П. Лисов

Член-корреспондент ЙЕН РФ. доктор медицинских наук, профессор П. Л. Сыркин

Ведущее учреждение*. Российская медицинская академия последипломного образонания

Защита состоится " " 191М г. и час«»

на заседании специализированного Ученого Сонета в Московской медицинской академии им. И. Сеченова (Москпа, Кольвая Ниро говская улица дом 2 / б ).

С диссертацией можно ознакомится в ОиОлиотеке Академии ( ЗуОовская площадь, дом 1 ).

Лптореферат разослан " " 1394 г.

Ученый секретарь специализированного совета

кандидат медицинских наук, доцент П. И. Ппдзилг.оп

(ШШ ХПИАК'Ш'ИСТИКП PftliüTU (ЖТУААЫШСТЬ Ill'OliflhMtf. Внутрисосудистие тримйоопра.шнанкк является одним ил пашнеймих факторов приводящих к гибели больных i) настоящее время.Он» является причиной инфарктов миокарда в (15 - (17 У. случаев .острого нарушения мозгового кровообращения в 10 - 45 У. I М. ft. Не Uood 1981. И. Ферстрате 1986 1. Смертность от ТЭЛА только в CIA состовляет 200 тыся;) в год I 3. Häven. Alperl 1975. Ч. Оуэн 1984 J. Тромбозы глубоких вен возникают у И - 1Ü У. больных, перенесших плановые хирургические операции и у 74 У. больных с переломами бедра I 3. liirsh, А. Gallus 1973 ]. Венозные тромбозы по данным 1984 года имеют место у больных инфарктом миокарда в 30 - 40 X случаев, а при сердечной недостаточности различного происхо«дения у 70 К , больных I И. 1). Ilruhn 1904 1. Диффузное образование мелких тромбов в микроциркуляторном русле, получившее название синдрома дисссминированного внутрисосудистого свертывания крови, встречается при новообразованиях, инфекционных болезнях, вас-кулитах, недостаточности кровообращения, «оке, хронической дыхательной недостаточности и многих других нозологиях I И. 11. Бокарев 1989. 1992 1. Хронический ДВС - синдром выявляется практически у каждого больного, страдающего любой хронической патологией 1И. II. Оокарев 1380 1. Лечение тромбозов в настоящее время отмечает бурный прогресс. Тромболитические препараты позволили существенно снизить смертность от инфаркта миокарда I И. Я. 1'уда 1931. М. Ферстрате." И. Фермилен 19ÜÖ. И. Ферстрате 1990 1. Применение нефракционкрованных и низко молекулярных гепаринов позволили существенно уменьшить частоту послеоперационных тромбозов I У. Kakkar 1977 1. Наибольшей опит » лечении тромбозов бил приобретен при применении оральных антикоагулянтов - антивитаминов К. которые широко применяются в клинической практике в течение последних 54 лет [ J(. Р. Link 1940, J. Illrsh 1992 J. Несмотря на это имеются определенные трудности при лечении данными препаратами. Эти трудности определяются проблемами стандартизации лабораторных тестов, применяемых для контроля за лечением оральными антикоагулянтами, а

так ie отсутствием данных о возможности дифферпнциронки и сопоставления антикоагулянтного и прокоагулянтного эффект.» антивитаминов К I 3. Hirsh 1332 ]. Последнее обстоятельство ста ло .известно после того как. были полумены данные о влиянии оральных антикоагулянтов - антивитаминов К на уровень витамин К-зависимых протеинов С и S I I. Pablnger, К. Lechncr 19U4 1. В настоящее время известно, что естественными антикоагулянтами организма человека наряду с антитромОином 111 ( 0. Kceberg 1964 1 являвтея протеины С и S. которые при взаимодействии с тромбомодулином ингибирувт активность Y и YI11 факторов свертывания крови I P. Eseon 1984. Р. С. Сомр 1966 1. Имеются работы. свидетельствувщие о развитии тромбофилических состояний у лиц с наследственными или приобретенными дефицитами протеинов С и S I 3. Sanders, S. Holding 199^ 1. волыая распространенность наследуемой патологии этих факторов и ингибиция их. развивающаяся в процессе терапии оральными антикоагулянтами -антивитаминами К, дает основание предполагать, что изучение соотношения ингибиции белков протромбинового комплекса ( II. Y1I, IX. X ) и комплекса протеинов С н S является крайне необ ходимым при осуществлении оптимального лабораторного контроля за терапией оральными антикоагулянтамк. Возможность оценки степени интенсивности внутрнстгсЗдистого микросвертывания крови с помощью определения продуктов деградации фибрина, растворимых комплексов фибрин-мономеров и D-димера фибрина в плазме позволяют получить информации об интегральном воздействии оральных антикоагулянтов на внутрисосудиступ гемокоагуляцию. В связи с этим полошение о возмовностях контроля за эффективностью противотромботической терапии оральными антикоагулянтами - антивитаминами К ло уровню показателей D-димера фибрина и протеинов С и S имеет болыув практическую значимость.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ: Изучение влияния оральных антикоагулянтов - антивитаминов К на интенсивность пнутрисосу-

диетой I емокоагуляции при анализе уровня протеинов С и 5 и активности белков протромбинового комплекса. Соответственно еле- . довало решить г.ледцщие задачи:

1. Изучить влияние оралышх антикоагулянтов - антивитаминов К и.» уровень протеина С плазмы крови.

2. Изучить влияние оральных антикоагулянтов - антивитаминов К на уровень протеина 5 плазмы крови.

3. Изучить взаимосвязь показателей протромбинового индекса с показателями уровней протеинов С и $ плазмы крови.

4. Изучить взаимоотношение показателей интенсивности виутрисосудистого свертывания крови, определяемой по уровнв П-димера и протромбинового индекса.

5. Изучить взаимоотношение интенсивности внутрисосудистой гемокоагуляции - уровень 0-димера плазмы крови с уровнем протеинов С и И,

НПТНШ И1)1ШНА: В ходе проведенной работы впервые были выявлены факты, показывавшие отсутствие четкой корреляции между стенеиью снижения активности белков протромбинового комплекса и интенсивностью виутрисосудистого микросвертывания крови. Ныли выявлены возможности разнонаправленных влияний оральных антикоагулянтов - антивитаминов К на уровень белков прот-ромбииониги комплекса и уровень антикоагулянтной активности комплекса протеинов С и 5. Показана необходимость определения интенсивности виутрисосудистого фибринообраэования при оценке антикоагулянтного и возможного лротромботического эффекта антивитаминов К у (тльных с ижемической болезнью сердца, мерцательной аритмии различного генеза, больных с искусственными клапанами сердца, тромбозами вен.

Ш'ПКТИЧЕСШ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ: Проведенные исследования позволили нам рекомендовать в процессе контроля за лечением оральными антикоагулянтами - антивитаминами К производить од-

повременное определение нротромиинового индекса и II димера Фибрина. При существенном расхождении данных показателей определить параллельно с ними уроиень протеина С и S. Определение прения протеинов С и S нами рекомендуется делать но всех случаях наследстненной тромбофилии.

ПШ'иМЦИЯ 1'ШПИ И ШШЛИНПЦИИ: Материалы диссертации до ложены на Псесоюзной конференции но физиологии и патологии ге мог.таза ( Полтава. 1УУ1 год ). на VIII конференции Дунайской Лиги по борьбе с тромбозами и геморрагиями ( Неч. Иенгрия, ГШ год ). на Y Международной конференции " Иротинотромботи-ческая терапия н клинической практике" С Моокна, 1У У15 год ), а также на межкафедральной конференции кафедры внутренних Полезней N 3 I леченного факультета и кафедры внутренних болезней N 1 I лечебного факультета MMft им. И. К. Сеченова в Г.Ш го дч. Основные положения диссертации отражены в 4 печатных пуп ликациях.

СТРИКТУРА И UÜ1.KM ДИССКРТПЦИИ: Диссертация изложена на страницах машинописи и состоит из введения, 4 глав, заключе ним, нннодон и практических рекомендаций. Работа содержит Ü таблиц, иллюстрирована рисунками. Указатель литературы содержит р.тот отечественных и работ зарубежных авторов.

мпш'шш и итдн исслкдоиппиу

Работа выполнена на материале исследования 64 больных ( S4 мужчин и женщин в возрасте от 2.2 до /1 года, средний возраст (.оставил 4ti.4 1 Ü.I года ). получавших п<1 показаниям оральные антикоагулинты антивитамину К. Польпне наблюдались в Факультетской терапентической клинике, клиническом отделении Центра по изучению лекарственных препаратов, влияющих на ге моста.» при ММП им. И. М. Огчоион.». 2 больных наблюдались амоу

латорно, ¿7 больных наблюдались в отделении коррекции приобретенных пороков Всероссийского Научного Центра Хирургии.

Показаниями к назначению антивитаминов К служили:

1. Мерцательная аритмия различного происхомдения у 27 человек:

- при ревматическом поражении клапанов сердца у 20 человек:

- при имемической болезни сердца с диффузным кардиосклерозом у 7 человек.

2. Наличие искусственных клапанов сердца у 27 пациентов.

3. Тромбофлебит поверхностных иЧ или глубоких вен у 10 больных, в том числе:

- осложненной тромбоэмболией легочной артерии у 2 больных:

- тромбоз воротной вены у 2 больных;

- тромбоз центральной вены сетчатки у 1 больного.

Для подбора оптимальной дозы антивитаминов К и для контроля за эффективностью и безопасностью лечения этими препаратами обследование больных осуществлялось следующим образом: в тех случаях, когда лечение антивитаминами К начинали в стационаре, контрольные исследования производились 1 раз в 3 дня в течение 1-2 недель, затеиТ^ раза в 2 недели. Клиническое наблюдение проводилось ежедневно. При амбулаторном наблюдении периодичность обследования больных составляла 1 раз в 1-2 недели, затем 1 раз в 3-4 недели. При необходимости исследования производились чаще. ,Для своевременного обнаружения скрытых кровотечений всем больным систематически производили исследование осадка мочи и уровень гемоглобина крови. Исследуемые больные получали два типа антивитаминов К: производные индан-диона ( фенилин ) в суточной дозе от 90 до 30 мг принимали 63 пациента, производные кумарина ( варфарин ) в суточной дозе 5 мг принимала 1 больная. Заборы крови производились перед началом терапии антивитаминами К и спустя 10 дней при достижении

адекватного уровня гипокоагуляции. определяемого с помощью теста нротриыбинового индекса по методу Квика.

Противопоказаниями к назначении оральных антикоагулян тов антивитаминов К слупили следующие состояния:

- дефекты системы гемостаза;

заболевания желудочно-кишечного тракта способные приводить к кровоточивости;

- артериальная гипертензия ( диастолическое давление ныне 120 мм. рт. ст. );

- недавняя операция на ЦНС и глазах;

- тя«елые поранения печени.

".I нсех больных в ходе клинического наблюдения особое внимание обращалось на возможности возникновения:

- тромбоэыболических ослотений;

- геморрагических осложнений;

- нонториых нарушений коронарного кровообращения.

Но показаниям производились дополнительные инструментальные исследования; регистрация ЭКГ. ЭКОКГ, рентгенография органов грудной клетки. Клинический и лабораторный контроль за течением основного и сопутствующего заболеваний проводился но общепринятым критериям.

Для оценки системы гемостаза у больных производились специальные лабораторные исследования:

- определение протромбинового времени по методу Quick ( 1935 г. );

- определение уровня протеина С коагуляционннм методом с помощью реактивов фирмы " Bearing" ( Германия );

- определение уровня протеина S коагуляционннм методом с помощью реактивов фирмы "1шшипо" ( Австрия );

- интенсивность внутрисосудистого микросвертывания крови оценивалась с помощью методики определения уровня I)-димора фибрина в плазме полуколичественным методом иммунппрпципитации с применением моноклоналышх анти-

тел ( реактивы фирмы " ftgen", Австралия ).

Для статистической обработки данных использовали персональный компьютер " Sharp - 1500А используя программы стандартного статистического пакета. Все значения средних величин представлены в виде И ± т. е. средние арифметические величины и их средняя ошибка. Для определения достоверности различий средних величин использовали парный t - критерий Стьвден-та. Корреляционный анализ заключался в вычислении коэффициентов корреляции и величины t - статистики для оценки их значимости.

РЕЗУЛЬТАТ!! ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

1. Изучение показателей протеина С в плазме больных, по-лучапяих терапии оральными антикоагулянтами - антивитаминами К

Изучение показателей протеина С проводилось у 27 больных, находящихся на терапии фенилином. который они получали после установления им искусственного клапана сердца. Среди них было 20 мужчин и 7 яенпин. в возрасте от 22 до 52 лет . Оперативное вмевательство было проведено в отделении приобретенных пороков сердца В1ЩХ ( зав отделением проф. Л. П. Черепенин ). Среди этих больных И человек б!Ш подвергнуты операции на митральном клапане, при этом после иссечения пораженного клапана на его место был имплантирован искусственный клапан ( модель ЭМИКС-3. ЭИИКС-29. ЗЫИИС28 ). У 10 человек произведена операция на аортальном клапане. После иссечения пораженного клапана имплантирован искусственный клапан ( модель АКЧ-023, МИКС-222 ). У 3 больных произведена операция одновременна на митральном и аортальном клапанах. До операции все больные имели сердечную недостаточность I - II функционального класса по классификации нью-йоркской ассоциации кардиологов, по поводу чего они получали эпизодическую терапию сердечными гликозидами и мочегонны-

- а -

ми средствами. Пи один из пациентов до операции противот-ромботическуп терапию систематически не получал. Оперативное вмевательство проводилось с помощью аппарата искусственного кровообращения и закончилось без существенных осложнений. После операции всем больным был назначен фенилин в суточной дозе 90 мг. До лечения финилином и на фоне его приема больным определялся уровень протеина С. Полученные результаты представлены в таблице N 1. 27 больных: 15 мужчин, 12 женщин в возрасте от 22 до 68 лет. находившиеся в отделении кардиологии ФТК НМП по поводу постоянной формы мерцательной аритмии, развивжейся на фоне ИБС. ревматизма, так же получали терапию фенилином в суточной дозе от 30 до 90 мг. Уровень протеина С определялся у них до и на Фоне лечения данным препаратом ( через 10 дней ). 10 больных: ( Л мужчины. 6 женщин ) в возрасте от 24 до 70 лет наблюдались в клиническом отделении Центра по изучению лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз при КМП им. И. И. Сеченова по поводу тромбозов глубоких и поверхностных вен нижних конечностей, рецидивирующих тромбоэмболий легочной артерии, тромбоза воротной вены. Диагностика данных состояний осуществлялась путем анализа клинической картины, эхолокации с помощью метода Доплера, а так же в результате визуальной диагностики. осуществленной в процессе хирургического вмешательства. Псе больные получали" терапии оральными антикоагулянтами антивитаминами К. при этом 9 больных получали лечение фенилином в суточной дозе от 15 до 75 мг и одна больная получала терапию варфарином в суточной дозе 5 мг. Результаты исследования уровня протеина С у данных больных произведенные исходно и на фоне лечения оральными антикоагулянтами ( через 10 дней ) представлены в таблице N 1. Иак видно из данной таблицы у всех больных, получаввих терапив оральными антикоагулянтами - уровень протеина С имел четкую тенденцию к снижению. При этом снижение протеина С было наиболее выраженным у больных с

ШЛИ ЦП М 1

ПОКАЗАТЕЛИ УРШШ ПРОТЕИНА С В ПЛАЗМЕ БОЛЬНЫХ. ПОЛУЧАВШ ТЕРАПИЮ АНТИВИТАМИНАМИ К

УРОВЕНЬ ПРОТЕИНА С (%> _

ГРУППЫ вольных п ИСХОДНО НА ФОНЕ ТЕРАПИИ Р

К ± ■ И ± я

С ИСКУССТВЕННЫМИ КЛАПАНАМИ СЕРДЦА 27 81.6 i 28 46.4 ± 4.4 < 0.001

С НАРУЯЕИИУМИ РИТИА СЕРДЦА 11 105.1 i 9.9 51 ± 3.2 < 0.01

С ГРОМЬОЗАИИ ВЕН 10 93.1 ± 7.9 66.8 i 15 < 0.01

нарушениями ритма сердца С 105.1 ± 9.9 X - исходно. 51 i S.2 V. на фоне терапии ) и~Яаименьаим и больных с венозными тромбозами ( 93.1 • 7.9 X - исходно, 66.0 t 15 % - на фоне терапии ). При этом сниаение уровня протеина С было статистически достоверным во псех группах обследуемых больных.

2. Изучение показателей протеина S в плазме больных, получавших терапии оральными антикоагулантами - антивитаминами И

И тех яе группах больных до назначения оральных антикоагулянтов антивитаминов К и после приема этих лекарств одновременно с исследованиями, описанными ранее, было произведено

изучение показателей уровня протеина $. Результаты данного исследования, полученные у 27 больных с искусственными клапанами сердца. 27 больных с наруиениями ритма сердца и у 10 больных с венозными тромбозами, представлены в таблице N 2.

Анализ результатов представленных в данной таблице позволяет сделать вывод о том, что на фоне приема оральных антикоагулянтов отмечается достоверное снижение данного показате-

ТПБЛИЦП N 2

ПОКАЗАТЕЛИ УРОВНЯ ПРОТЕИНА 5 В ПЛАЗМЕ БОЛЬНЫХ. ИОАУЧЙВНИХ ТЕРАПИЮ АНТИВИТАМИНАМИ К

УРОВЕНЬ ПРОТЕИНА 5 (X)

ГРУППЫ БОЛЬНЫХ п ИСХОДНО НА ФОНЕ ТЕРАПИИ Р

И ± ж И ± ж

С ИСКУССТВЕННЫМИ КЛАПАНАМИ СЕРДЦА 27 104.2 ± 5.1 72.2 ± 2.2 < 0.001

С НАР'ЖНИЯНИ РИТМА СЕРДЦА 27 1077Г± 3.2 77.1 + 3.9 < 0.001

С ТРОМБОЗАМИ ВЕН 10 85.1 * 2.6 73.1 I 2.2 < 0.001

ля, причем наибольшая степень снижения отмечается в группах больных с искусственными клапанами сердца ( 104.2 ± 5.1 X -исходно, 72.2 1 2.2 7. - на фоне терапии ) и наруиениями ритма ( 107.1 1 3.2 X - исходно, 77.1 3.9 X - на Фоне терапии ).

Наименьшая - и группе больных с венозными тромбозами ( 85.1 ± И.б 7- - исходно, 73.1 » 2.2 X - на фоне терапии ).

3. Изучение взаимосвязи между показателями протромбиново-го индекса, протеина С и протеина Б в плазме больных, находившихся на лечении оральными антикоагулянтами -антивитаминами К,

У всех исследуемых больных во всех вышеперечисленных группах производилось сопоставление показателей протронбиново-го индекса ( метод тромбопластинкальциевого времени Квика. который обычно применяется в клинической практике большинства лечебных учреждений мира ) с показателями протеина С и протеина тех протеинов плазмы, которые определяют ее противотром-ботический потенциал, инактивируя У и VIII факторы свертывания кропи. Результаты, полученные при сопоставлении вышеуказанных показателей, представлены в таблице Н 3.

При анализе результатов, представленных в данной таблице, можно сделать нынод о том, что степень снияения протромбиново-го индекса не всегда соответствует степени влияния оральных антикоагулянтов-антинитаминов К на комплекс белков протеина С и $ . При этом не было выявлено соответствия и между степенм» снижения уровня протеина С и протеина 5 у обследуемых больных. Максимальное снижение уровня протеина С коррелировало с максимальной степенью снижения протромбинового индекса, что отмечалось у больных г. искусственными клапанами сердца ( 46.4 ± 4.4 7.. 36.0 1 \ 7. соответственно ). В тоже время наибольшая разница между степенью снижения протромбинового индекса и протеина С отмечалась у больных с нарушениями ритма сердца ( 64.3 ± 3.5 У., 51 » 3.2 У. соответственно ). Снижение уровня протеина Б .... в этой группе больных было наименьшим ( 77.1 1 3.9 'А ). в то - .. время как корреляция снижения протромбинового индекса с пока- . \ зателями протеинов С и $ была наибольшей у больных с венозными тромбозами. Необходимо отметить, что снижение уровня протеина

ТАБЛИЦА N 3

СОПОСТАВЛЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРОТРОШНОВОГО ИНДЕКСА, ПРОТЕИНА С, ПРОТЕИНА S В ПЛАЗМЕ БОЛЬНЫХ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ АНТИВИТАМИНАМ К.

ГРУППЫ БОЛЬНЫХ п ПОКАЗАТЕЛЬ СРАВНИВАЕМЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ

ПРОТРОМБИНО-ВЫЯ ИНДЕКС с г ) ПРОТЕИН С ( 7. ) ПРОТЕИН S ( X ) 1 - 2 1 - 3

г г

X ± а ( 1 ) И ± ■ С 2 ) К ± ■ С 3 ) АБСОЛСТНЫЕ ЗНАЧЕНИЯ Р АБСОЛВТНЫЕ ЗНАЧЕНИЯ Р

С ИСКУССТВЕННЫМИ КЛАПАНАМИ СЕРДЦА 27 56.8 ± 4.6 46.4 + 4.4 72.2 ± 4.2'^ -0.18 t 0.2 НД 0.09 ± 0,2 НД

С НАР91ЕНИШ РИТМА СЕРДЦА 27 64.3 t 3.5 51 ± 3.2 77.1 + 3.9 0.28 i 0.2 НД 0.28 ± 0.2 НД

С ТРОМБОЗАМИ ВЕН 10 69.2 ± 6.9 66.8 ± 15 73.1 ± 3.2 0.31 + 0.3 НД -0.25 ± 0.3 НД

ПРИМЕЧАНИЕ, НД - НЕДОСТОВЕРНО: г - КОЭФФИЦИЕНТ КОРРЕЛЯЦИИ.

S im Фоне приема ii|i,uii,i!ijx антикоагулянтов-антивитаминов К било менее и ы [)<ixim in им. ни сравнению со степенью снижения уровня протеина С.

Таким oiip.f.ioM, отмечая общую тенденцию однонаправленности изменения показателей протромбинового индекса, протеина С и протеин.) S непоходимо констатировать отсутствие четкой взаимосвязи данных показателей друг с другом.

4. Сопоставлении интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови на осноиании определения показателей 0-димера Фибрина и протромбинопого индекса у лиц,получающих оральные аитикоагулянти антивитамины К.

'J больных всех трех обследуемых групп параллельно с определением показателей протеина С и S и протромбинового индекса п сыворотке криви проводилось определение уровня Q-димера фибрин«. II связи с тем. что данный вид протеина наиболее четко отражает интенсивность фибринообразоваиия, в то время как показатель протромоиноного индекса говорит лимь о способности крови больного к обралованич фибрина, принято считать, что для оценки истинности тромбофилии определение 0-димера фибрина более информативно. 15 своей работе мы ремили получить представление о взаимосвязи между данными параметрами крови. Результаты данного фрагмента работы представлены в таблице N 4.

Анализ результатов, представленных в таблице позволяет констатировать, что достоверной корреляции между данными показателями по отмечается. И больных с искусственными клапанами сердца был наименьший показатель протромбинового индекса ( öö.B ' 4.0 7. ). и наименьший уровень D-димера ( 32.1 ± 0.005 усл. ед. ). И тоже время наивысший уровень D-димера был констатирован у больных с нарушениями ритма сердца ( 34.3 ± 0.02 усл. ед. ). а показатель протромбинового индекса в этой группе

ШЛИЦП N 4

СОПОСТАВЛЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИНТЕНСИВНОСТИ ВНУТРИСОСУДИСТОГО СВЕРТЫВА ИРОВИ. ОПРЕДЕЛЯЕМОЙ 110 УРОВНИ U - ДИМЕРА И ПРОТРОМВИНОВО!О ИНДЕКСА.

ПОКАЗАТЕЛЬ СРАВНИВАЕМЫЕ ЦОШАТЕ

группа волышх п НРОТРОМБИНО-ВЫИ ИНДЕКС < X ) В - ДИМЕР t УСЛОВНЫЕ ЕДИНИЦЫ > i - г

г

И t а ( 1 ) Mia ( 2 ) АБСОЛЮТНЫЕ ЗНАЧЕНИЯ t

С ИСКУССТВЕННЫМИ КЛАПАНАМИ СЕРДЦА ?.? 56.Ö t 4.6 31.г t 0.03 0.28 t O'.ü 1

С НАР'ЛЕНИЯМИ РИТМА СЕРДЦА 2? 64.3 i 3.5 34.3 t 0.02 0.32 t 0.3 1

С ШИШАМИ ВЕК 10 69.2 i 6.9 32.1 1 0.005 0.1В i 0.2 1

ПРИМЕЧАНИЕ. НД - НЕДОСТОВЕРНО: г - КОЭФФИЦИЕНТ КОРРЕЛЯЦИИ.

больных занимал промежуточное положение между этим показателем и группе больных с искусственными клапанами сердца и в группе больных с венозными тромбозами ( 64.3 ± 3.5 '/., 56.8 ± 4.(1 7. и » (¡.9 7. соответственно ).

5. Изучение взаимоотношения между уровнями протеинов С и 5 и уровнем П-димер«» фибрина в крови больных, получающих терапию оральными антикоагулянтами - антивитаминами К.

Сделав заключение о том. что изучение показателя 0- диме-ра фибрина не коррелирует с показателями протромбинового индекса и разделяя мнение Р. £аГГп1 о том, что И-димер фибрина отражает интенсивность внутрисосудистого фибринообразования, мы сделали попытку сопоставить показатели 0-димера фибрина с уровнями протеинов С и 5. Результаты данного исследования представлены в таблице N 5.

Анализ представленных результатов позволяет сделать выводы о том. что уровень 0-димера фибрина не имеет четкой корреляции с уровнем протеина С в крови обследуемых больных, хотя показатель 11-димера фибрина в группе больных с искусственными клапанами сердца является наиболее низким ( 31.2 1 0.03 усл. ед. ) также как и показательТТротеина С С 72.2 + 4.2 7. ). Уровень же 1) димсра Фиорина в группе больных с наружениями ритма сердца является самым высоким ( 34.3 + 0.02 усл. ед. ). Показатели же уровня протеина С в группе больных с наруаениями ритма сердца по своей высоте занимают промежуточное положение между аналогичными показателями в группе больных с искусственными клапанами сердца и в группе больных с венозными тромбозами на фоне приема оральных антикоагулянтов-антивитаминов К ( 51 « 3.2 7., 40.4 ». 4.4 г и 66.8 + 15 7. соответственно ). Сопоставление показателей 0-димера фибрина с показателями уровня протеина $ у обследуемых больных на фоне лечения показало, что имеется определенная однонаправленность изменений данных пока-

ТАБЛИЦА К 5

СОПОСТАВЛЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ О - ДИМЕРА, ПРОТЕИНА С. ПРОТЕИНА Б В ПЛАЗМЕ БОЛЬНЫХ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ АНТИВИТАМИНАМИ К.

ПОКАЗАТЕЛЬ СРАВНИВАЕМЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ

ГРУППЫ БОЛЬНЫХ а В - ДИМЕР ( УСЛОВНЫЕ ЕДИНИЦЫ ) ПРОТЕИН С ПРОТЕИН 5 1 - 2 1 - 3

( % ) ( X ) г г

«И ( 1 ) И ± 1 ( 2 ) К ± » ( 3 ) АБСОЛЮТНЫЕ ЗНАЧЕНИЯ Р АБСОЛЮТНЫЕ ЗНАЧЕНИЯ Р

С ИСКУССТВЕННЫМИ КЛАПАНАМИ СЕРДЦА 27 31.2 ± 0.03 46.4 ± 4.4 72.2 ± 4.2 0.26 ± 0.2 НД 0.16 ± 0.2 НД

С НАРУШЕНИЯМИ РИТМА СЕРДЦА 27 34.3 ^ 0.02 51 ± 3.2 77.1 ± 3.9 0.30 1 0.2 НД 0.28 + 0.2 НД

С ТРОМБОЗАМИ ВЕН 10 32.1 4 0.005 66.8 1 15 73.1 + 3.2 0.31 1 0.3 НД -0.1.8 ± 0.3 НД

ПРИМЕЧАНИЕ. НД - НЕДОСТОВЕРНО; г - КОЭФФИЦИЕНТ КОРРЕЛЯЦИИ.

зателей. Наименьший уровень Ü- димера фибрина и протеина S был в группе больных с искусственными клапанами сердца ( 31.2 ± 0.03 усл. ед. и 72.2 « 4.2 У. соответственно ). Наивысший показатель П-димера и протеина S бил в группе больных с нарушениями сердечного ритма С 34.3 ± 0.02 цел. ед. и 77.1 ± 3.9 У. соответственно ), п то время как уровень U-димера фибрина и уровень протеина S п группе больных с венозными тромбозами занимал промежуточное положение ( 32.1 ± 0.005 усл. ед. и 73.1 ± ЪЛ У. соответственно ).

ОБС'ЛЛЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

На основании полученных данных можно констатировать, что оральные антикоагулянтн-антивитамины К оказывают определенное влияние на внутрисосудистое микросвертывание крови. Эта вывод делается па основании того, что прием вышеуказанных препаратов достоверно приводит к снижении как протромбинового индекса так и к снижению уровня D-димера фибрина. Наряду с этим у обследуемых нами больных во всех изучавшихся группах имело место достоверное снижение противотромботического потенциала крови, что выражалось в снижении уровней протеинов С и S.

Сопоставление степени снижения показателей, характеризующих потенциальные способностЯГКрови к свертывании ( протромби-новый индекс ) и истинное фибринообразование ( показатель D димера фибрина ). с показателями противотромботического потенциала ( протеины С и S ) показало, что данные изменения не всегда идут параллельно, причем наибольиую корреляции со степенью интенсивности внутрисосудистого свертывания крови ( фибринообразование ) имеет показатель уровня протеина S.

Наблюдения за отдельными больными, подичавшими оральные антикоагулянты - антивитамины К выявили возможность данных пациентов иметь степень снишения противотромботического потенциала в значительно более выраженной степени, чем влияние ораль-

них ант«коагулянтов Mil ннутрисосудистое ТрОМООООраЗОВаПИО. Последнее приводило к нежелательным осложнениям. Па представленной схеме, отражающей клиническое наблюдение. нижеизложенные изменения отчетливо видны.

Данный пример наглядно демонстрирует тот фант, что изменения ннутрисосудистого микросвертывания крови < показатели I)-димера фибрина ) не имеют читкой взаимосвязи с изменениями протроыбиновго индекса, протеина (! и протеина S. Нолевой синдром, имевший место у данной пациентки явился следствием внут-рисосудистого тромбообразования. которое наблюдалось на фоне выраженного снижения уровня протеина С и при практически нор мальном уровне нротримбиноноп» индекса.

Учитывая больное разнообразие вариантов нарушения синтеза протеина С и протеина S , белков протромбинового комплекса и их взаимоотношений, мы полагаем, что контроль за терапией оральными антикоагулянтами- антивитаминами К должен осуществляться с учетом этих фактов. Наличие какой либо склонности к тромбофилии у конкретного больного или у его родственников обязывает нас перед назначением терапии антивитаминами К вы яснить истинное состояние противотромоотической системы пациенток. При этом изучении показателей протеина С и протеина S должно отдаваться предпочтение даже но сравнению с «пределе нием антитромоина 111.

ВК (mm) - з ПИ % - 93

2,5 76 60 30

Д-днмер - 0,25-0,5

0,25 - 0,5

Болоой оощром

ФЕНИЛИН 30 мг

Дли болема

ВЫВОДИ

1. Тирании оральными антикоагулянтами- антивитаминами К оказывает достоверное снижение гемокоагуляции: протромбинопого индекса, показателя 0-димера фибрина.

2. Па фоне лечения оральными актикоагулянтами - анивита-минами К достоверная корреляция между степенью снижения протромбинового индекса и показателями 0-димера фибрина отсутствует .

3. Оральные антикоагуляиты - антивитамины К вызывают достоверное снижение уровня протеина С в плазме леченных больных.

4. Терапия антикоагулянтами - антивитаминами К вызывает достоверное снижение уровня протеина $ в плазме больных, получавших данное лечение.

Па Фоне приема оральных антикоагулянтов - антивитаминов К достоверная корреляция между степенью снижения протеина С. протеина Ь' и протромбинового индекса отсутствует.

6. На фоне лечения оральными антикоагулянтами - антивитаминами К выявлено достоверная корреляция между степенью снижения 0-димера фибрина и протеина Б в крови леченных больных.

7. При проведении протидотромботической терапии оральными антикоагулянтами - антивитаминами К необходимо осуществлять контроль за их влиянием не только на показатели протромбинового индекса, на и на уровни протеина С и протеина Б в крови леченных больных.

В. Об истинной интенсивности внутрисосудистого фибринооб-раэования целесообразно судить по показателям 0-димера фибрина.

- 20-

ПРШИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

lia основании проведенных исследований коню сделать заключение о той, что при использовании оральных антикоагулянтов - антивитаминов К наряду с противотромботическим действием данных препаратов может иметь место действие, направленное в сторону активации прокоагдлянтного звена гемостаза. В связи с этим в процессе контроля за проводимой терапией рекомендуется следущее:

1. Одновременно с определением протромбинового индекса производить оценку уровня О-димера фибрина в крови обследуемых больных.

?.. При существенном расхождении показателей уровней D-ди-мера фибрина и протромбинового индекса определять значения протеинов С и S.

3. Определение уровней протеинов С и S рекомендуется делать во всех случаях наследственных тромбофилий.

- £[ ~

СПИСОК I'fHiOT. 01ШБЛИК0ВАНННХ (10 ТЕИЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Correlailion between level of D-diier. fibrin мопомег coiplex. PT and PTT. В кн. " YLII Meeting of the Daunlblan Lcacue against THROMBOSIS and llaeiorrhaalc Disorders. Abst. стр. \ соавт.: И . II. Бокарев. E. В. КабаеваЧ, Печ. Венгрия.

?.. Интенсивность внутрисосудистого свертывания крови и уровень протеина С и S у больных, получавших антивитамины К. -В кн.: " Физиология и патология гемостаза". Тез. Всесовзн. конф.. Полтава, 1991, с. 117 - 118 \ соавт.: И. Н. Бокарев, Т. С. Савина

3. Современные проблемы контроля за терапией антивитаминами К. Там же, стр. 20 Ч соавт. И. Н. Бокарев. Е. 8. Кабае-ва \.

4. Антивитамины К и их примененик в клинической практике. В кн. 5 Международная конференция " Противотромботическая терапия в клинической практике" , N. 1993, в печати.ч соавт.: И. II. Бокарев, Е. В. Кабаева\.

МАП "МОМЕНТ" т.100