Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Диагностика нарушений гемостаза и принципы их коррекции при тромботических осложнениях в онкологии

На правах рукописи

СОМОНОВА Оксана Васильевна

ДИАГНОСТИКА НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА И ПРИНЦИПЫ ИХ КОРРЕКЦИИ ПРИ ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЯХ В ОНКОЛОГИИ

14 00 14 - онкология 14 00 46 - клиническая лабораторная диагностика

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

003 1В5В-70

Москва - 2007

Работа выполнена в ГУ Российский онкологический научный центр им Н Н Блохина Российской академии медицинских наук

Научные консультанты

доктор медицинских наук Г Н Зубрихина доктор медицинских наук, профессор В Ю Сельчук

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор А М Гарин доктор медицинских наук, профессор В В Долгов доктор медицинских наук, профессор М Д Дибиров

Ведущая организация:

Московский научно-исследовательский онкологический Институт им П А Герцена МЗ Российской Федерации

диссертационного совета (Д 001 17 01) при ГУ Российский онкологический научный центр им НН Блохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУРОНЦим Н Н Блохина РАМН

Защита состоится

» часов на заседании

Автореферат разослан « » « » 2005

г

Ученый секретарь Диссертационного сов Д м н, профессор

В Шишкин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Тромбоэмболические осложнения часто развиваются у больных различными формами злокачественных новообразований, а возникновение тромбоза затрудняет дальнейшее лечение больного Онкологическое заболевание повышает риск тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии в 6 раз (Geerts WH et al, 2004, Nicolaides AN et al, 2006) От 15% до 35% онкологических больных имеют клинически выраженные тромбоэмболические осложнения Посмертные исследования показали среди больных, умерших от рака, частота тромбоза достигает 50% (Prandom Р et al, 1996, Smorenburg S M, 1999) При этом онкологические больные с развившимися тромбоэмболическими осложнениями имеют смертность в 2-3 раза выше по сравнению с онкологическими больными без тромбозов (Levine М N et al, 2005, Arcelus J1,2007)

Патогенетические механизмы, обусловливающие тромботические осложнения у больных со злокачественными новообразованиями, включают комплекс взаимодействий опухоли, больного и системы гемостаза Из элементов классической триады Вирхова именно гиперкоагуляция, индуцированная опухолевыми клетками, является особенно значимым и определяющим фактором внутрисосудистого тромбообразования у онкологических больных (Bromberg М Е , Cappello М , 1999, Schmitt М et al, 2003)

Риск тромбозов значительно возрастает при проведении хирургических вмешательств, поскольку система свертывания крови оказывается активированной во время и после операции (Елизарова AJI, 1997, White RH et al, 2003) Анализ исследований, опубликованных как часть согласительных руководящих положений по профилактике и лечению венозной тромбоэмболической болезни под руководством Nicolaidas (2006г) показал, что у 50-60% онкологических больных, подвергающихся операциям, развивается тромбоз глубоких вен нижних конечностей, протекающий бессимптомно Среди больных, не получавших антитромботической профилактики перед операцией, 1-5% умерли от послеоперационной тромбоэмболии легочной артерии (Bergmann J F , Mouly S , 2002, Kakkar AK et al, 2004)

В последние годы появляются сообщения об увеличении тромбоэмболических осложнений при использовании различных схем химиотерапии у больных злокачественными новообразованиями (Weitz J С et al, 2002, Levine M N et al, 2005) Высокий риск тромбоэмболических осложнений при проведении химиотерапии отмечен у больных опухолями желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, женских половых органов (Kakkar AK et al, 1999-2004) \

Для профилактики нарушений системы гемостаза и связанных с ними тромботических осложнений у больных злокачественными новообразованиями патогенетически обосновано использование гепарина и его низкомолекулярных форм (Ornstem DL, Zacharski LR, 1999) Известно, что применение как нефракционированного, так и низкомолекулярного гепаринов у хирургических больных уменьшает риск развития ТЭЛА не менее чем на 60% (Mimetic Р et al, 2001, Capnm J A et al, 2003) В отличие от нефракционированного гепарина, низкомолекулярные гепарины обладают высокой биодоступностью, вводятся 1-2 раза в сутки, в меньшей степени вызывают тромбоцитопению и не требуют ежедневного лабораторного контроля (Becker R С et al, 2002)

Вместе с тем, в настоящее время вопросы профилактики и лечения тромботических осложнений с помощью низкомолекулярных гепаринов у онкологических больных изучены недостаточно Мало изучена система гемостаза и ее взаимосвязь с тромботическими осложнениями при хирургическом лечении и, особенно, химиотерапии онкологических больных Проведены единичные исследования по первичной профилактике тромбозов при химиотерапии больных злокачественными новообразованиями Недостаточно разработаны гемостазиологические факторы риска развития тромботических осложнений, режимы введения низкомолекулярных гепаринов

Цель исследования

Изучение эффективности и безопасности применения низкомолекулярных гепаринов для коррекции нарушений системы гемостаза и снижения частоты тромботических осложнений при хирургическом лечении и химиотерапии онкологических больных

Задачи исследования

1 Изучить влияние НМГ на состояние системы гемостаза и частоту тромботических осложнений при хирургическом лечении больных опухолями опорно-двигательного аппарата

2 Изучить влияние НМГ на состояние системы гемостаза и частоту тромботических осложнений при хирургическом лечении онкогинекологических больных

3 Изучить влияние НМГ на состояние системы гемостаза и частоту тромботических осложнений у онкологических больных, получающих химиотерапию

4 Изучить влияние НМГ на состояние системы гемостаза у онкологических больных с тромбозами, получающих химиотерапию

5 Выделить гемостазиологические факторы риска развития тромботических осложнений у онкологических больных

6 Разработать режимы введения НМГ в зависимости от факторов риска

7 Разработать практические рекомендации по применению НМГ у онкологических больных

Научная новизна

Впервые проведено комплексное исследование основных звеньев системы гемостаза по 13 показателям с маркерами внутрисосудистого свертывания крови при хирургическом лечении и химиотерапии онкологических больных на современном методическом уровне

Показано, что применение низкомолекулярных гепаринов до операции и в послеоперационном периоде (7-20 дней) у больных опухолями опорно-двигательного аппарата и онкогинекологических больных снижает активацию прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза, уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования Низкомолекулярные гепарины способствуют восстановлению естественных ингибиторов тромбина и поддерживают защитную функцию фибринолиза, что приводит к снижению тромботических осложнений

Под влиянием химиотерапии нарастает интенсивность внутрисосудистого свертывания крови уже после 1 курса химиотерапии и, усиливаясь к 3-4 курсу, влечет за собой риск венозных тромбозов 50% всех тромбозов развиваются после 3-4 курса химиотерапии Применение низкомолекулярных гепаринов (клексана, фраксипарина и фрагмина) у онкологических больных на фоне химиотерапии снижает активацию внутрисосудистого свертывания крови и частоту тромботических осложнений

У онкологических больных с тромбозами установлена выраженная гиперкоагуляция с признаками активного внутрисосудистого свертывания крови Определяется существенное укорочение АЧТВ, высокая концентрация фибриногена, РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда на фоне резкого снижения протеина С и плазминогена Применение низкомолекулярных гепаринов у онкологических больных с тромбозами на фоне химиотерапии снижает активацию прокоагулянтного звена системы гемостаза и уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови В то же время, под действием химиотерапии сохраняется низкая антитромбиновая активность плазмы, низкий уровень плазминогена, высокая агрегация тромбоцитов и высокое содержание фактора Виллебранда, что является неблагоприятными прогностическими факторами и

снижает эффективность лечения тромботических осложнений в этой группе больных Рецидивы венозных тромбозов наблюдались у 16% больных

Период тромбоза и ТЭЛА может сопровождаться развитием подострого диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови с потреблением фибриногена, факторов протромбинового комплекса, антитромбина III, протеина С, плазминогена, количества тромбоцитов со снижением их агрегационной способности, резким повышением маркеров внутрисосудистого тромбообразования Применение низкомолекулярных гепаринов снижает интенсивность внутрисосудистого свертывания крови, приводит к восстановлению числа тромбоцитов (и агрегации) и является эффективным и адекватным методом лечения тромбозов и ТЭЛА у онкологических больных

Впервые у онкологических больных оценка адекватности и безопасности терапии низкомолекулярными гепаринами была проведена при помощи определения анти-Ха активности Дозы низкомолекулярных гепаринов, определяемые по концентрации анти-Ха активности в плазме, соответствовали терапевтическому диапазону значений профилактики (N=0,2-0,4 МЕ/мл) и лечения (ТЧ=0,5-1МЕ/мл) НМГ При назначении профилактических доз низкомолекулярных гепаринов анти-Ха активность клексана, фраксипарина и фрагмина была одинаковой При назначении лечебных доз низкомолекулярных гепаринов максимальный уровень анти-Ха активности наблюдался при применении клексана

Практическая значимость работы

Проведенные исследования показали, что у онкологических больных до начала лечения имеет место гиперкоагуляция с признаками хронического внутрисосудистого свертывания крови, которая нарастает в послеоперационном периоде и под влиянием химиотерапии и играет ведущую роль в патогенезе тромботических осложнений

У 17% онкологических больных гемостазиологический скрининг не выявляет изменений в системе гемостаза только расширенное исследование позволяет обнаружить маркеры внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования (РКМФ, Д-димер, фактор Виллебранда, антитромбин III, протеин С), что дает возможность выработать тактику назначения антикоагулянтной терапии

Низкомолекулярные гепарины являются патогенетически обоснованным методом профилактики и лечения тромботических осложнений

- у больных опухолями опорно-двигательного аппарата тромбозы в контрольной группе развились в 13% случаев, в группе, получающей клексан - в 2% случаев,

- у онкогинекологических больных тромбозы в контрольной группе развились в 13% случаях, в группе, получающей фраксипарин - в 6% случаях, в группе, получающей клексан - в 5% случаях,

- у онкологических больных, получающих химиотерапию, тромбозы в контрольной группе развились в 21% случаев против 4% случаев в группе, получающей НМГ,

- у онкологических больных с тромбозами применение низкомолекулярных гепаринов на фоне химиотерапии является адекватным, хотя и недостаточно эффективным методом лечения Рецидивы венозных тромбозов наблюдались у 16% больных,

- у онкологических больных с тромбозами и ТЭЛА, развившимися на фоне подострого диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, низкомолекулярные гепарины являются эффективным методом лечения

Определение анти-Ха активности у онкологических больных позволило оценить адекватность и безопасность терапии низкомолекулярными гепаринами, геморрагических осложнений не было

Гемостазиологические факторы риска развития тромботических осложнений, включающие укорочение АЧТВ, повышение концентрации фибриногена, содержания РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда на фоне снижения протеина С и плазминогена, необходимо учитывать при назначении антикоагулянтной терапии для коррекции нарушений системы гемостаза и снижения тромботических осложнений при хирургическом лечении и химиотерапии онкологических больных

При оценке степени риска развития венозного тромбоза и назначении НМГ доза подбирается индивидуально в зависимости от веса тела, дополнительных клинических и гемостазиологических факторов риска Показателем эффективности и продолжительности применения НМГ является снижение уровня маркеров внутрисосудистого свертывания крови (РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда)

Внедрение в практику

Результаты настоящего исследования и основные положения диссертации использованы в практической работе клинико-диагностической лаборатории, клинических отделений ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН, а также при преподавании на кафедре клинической биохимии и лабораторной диагностики ФПДО МГМСУ

По материалам диссертации опубликовано 43 работы

Материалы диссертации доложены на V Ежегодной Российской Онкологической Конференции, Москва, 2001 г, IX Российском Национальном Конгрессе «Человек и

лекарство», Москва, 2002 г, на заседании Ученого Совета НИИ КО ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН, 2003 г, на заседании Московского Онкологического Общества №507 от 29 апреля 2004 г , 2-ой Международной конференции «Инфекции и сопроводительная терапия в онкологии», Москва, 2004 г, Семинаре пользователей анализатора «СТА компакт», Москва, 2005 г, 3-ой Международной конференции «Инфекции и сопроводительная терапия в онкологии», Москва, 2005 г , заседании Совета Экспертов по проблемам гемостаза и антитромботической профилактики и терапии, Москва, 2006 г , 4-ой Международной конференции «Инфекции и сопроводительная терапия в онкологии», Москва, 2006 г , Семинаре пользователей анализатора «СТА компакт» и «СТА эволюшн», Москва, 2007 г , 5-ой ежегодной конференции «Инфекции и сопроводительная терапия в онкологии и общей патологии», Москва, 2007 г, XIV Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2007 г

Апробация диссертации Материалы диссертации апробированы на совместной научной конференции лаборатории клинико-диагностической централизованного клинико-лабораторного отдела, хирургического отделения № 1 (опухолей опорно-двигательного аппарата), гинекологического отделения, отделения химиотерапии и отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей НИИ Клинической Онкологии ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН 27 июня 2007 года

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 2,3 & страницах машинописного текста и содержит введение, 8 глав, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 37 отечественных и 213 зарубежных авторов Диссертация иллюстрирована 62 таблицами и 66 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы

Материалом для настоящего исследования послужили наблюдения за 680 онкологическими больными, которые получали лечение в НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН в период с 2000 г по 2006 г

Клиническая характеристика больных опухолями опорно-двигательного аппарата В эту группу входили 80 больных опухолями опорно-двигательного аппарата (мужчин - 45, женщин - 35) Возраст больных колебался от 16 до 77 лет (средний - 50 лет) Общее число пациентов старше 40 лет составило 46 больных (58%)

Распределение больных по нозологическим формам заболевания представлено в таблице 1

Таблица 1

Распределение больных опухолями опорно-двигательного аппарата

по нозологическим формам заболевания

Количество

ДИАГНОЗ наблюдений

абс %

1 Злокачественные опухоли костей конечностей и таза 3S 44

-остеосаркома И

-периостальная саркома 3

-хондросаркома 12

-гигантоклеточная опухоль 5

-злокачественная фиброзная гистиоцнтома 4

2 Мягкотканные опухоли туловища и конечностей 27 34

-синовиальная саркома 5

-фибросаркома 4

-рабдомиосаркома 4

-липосаркома 9

- злокачественная фиброзная гистиоцитома 5

3 Опухоли кожи туловища и конечностей 18 22

-меланома 15

-рак кожи 3

Всего 80 100

Среди больных опухолями опорно-двигательного аппарата преобладали больные с III-IV стадией заболевания -54 (68%) больных

Для изучения влияния низкомолекулярных гепаринов на систему гемостаза и частоту тромботических осложнений больные опухолями опорно-двигательного аппарата были разделены на 2 группы I группа (50 человек) получала 40 мг эноксапарина натрия (клексана) за 12 часов до операции и в течение 7-20 дней после операции II группа (30 человек) - больные, не получавшие медикаментозной профилактики тромботических осложнений (контрольная группа)

Клиническая характеристика онкогинекологических больных В эту группу' входили 320 больных онкологическими заболеваниями органов женской половой системы Возраст больных колебался от 15 до 89 лет (средний - 54,9 года) Общее число пациентов старше 40 лет составило 253 больных (79%)

Среди онкогинекологических больных I и II стадии заболевания были установлены у 217 (68%) больных, III и IV стадии заболевания - у 103 (32%) больных

Распределение онкогинекологических больных по нозологическим формам заболевания представлено на рис 1

Рак шейки матки 28'

Рак вульвы 4%

Рак тела в 35%

Рак

яичников

33%

Рис.1

Для изучения влияния и сравнения эффективности разных низкомолекулярных гепаринов на систему гемостаза и частоту тромботических осложнений онкогинекологические больные были разделены на 3 группы. I группа (130 человек) -больные, не получавшие медикаментозной профилактики тромботических осложнений (контрольная группа). II группа (145 человек) получала 0,3 мл надропарина кальция (фраксипарина) за 12 часов до операции и в течение 7-10 дней после операции. III группа (45 человек) получала 40 мг эноксапарина натрия (клексана) за 12 часов до операции и в течение 7-10 дней после операции.

В эту группу входили 250 онкологических больных, получающих химиотерапию (мужчин - 114, женщин - 136). Возраст больных колебался от 16 до 72 лет (средний - 51,8 года). Общее число пациентов старше 40 лет составило 203 больных (81%).

Распределение больных по нозологическим формам заболевания представлено на

рис.2.

Клиническая характеристика онкологических больных, получающих химиотерапию

рак женских половых

органов 30%

рак легкого 34%

рак молочной

железы

25%

дрлокализа ции 11%

Рис.2

Среди больных, получающих химиотерапию, преобладали больные IV стадией заболевания - 220 (88%) больных.

Для изучения влияния низкомолекулярных гепаринов на систему гемостаза и частоту тромботических осложнений онкологические больные, получающие химиотерапию, были разделены на 3 группы I группа (80 человек) - больные, у которых по данным коагулограммы наблюдалась гиперкоагуляция, без клинических признаков тромбоза II группа (70 человек) - больные с тромбозами вен различных локализаций, выявленные до начала химиотерапии III группа (100 человек) - больные, не получавшие медикаментозной профилактики тромботических осложнений (контрольная группа)

Больные I группы с целью профилактики тромботических осложнений получали низкомолекулярные гепарины за 2 часа до химиотерапии, в течение всего курса химиотерапии (1-8 дней, максимально 14 дней) и 1-2 дня после окончания каждого курса химиотерапии Больные II группы получали низкомолекулярные гепарины сначала в лечебной дозе, а затем профилактической на фоне химиотерапии

Профилактические дозы низкомолекулярных гепаринов эноксапарин натрия (клексан) - 40 мг в сутки, надропарин кальция (фраксипарин) - 0,3 мл - 0,6 мл в сутки, далтепарин натрия (фрагмин) - 5000 МЕ в сутки

Лечебные дозы низкомолекулярных гепаринов эноксапарин натрия (клексан) -1мг/кг (100 МЕ/кг) через 12 часов (80-160мг в сутки), надропарин кальция (фраксипарин) - 86 МЕ/кг через 12 часов (0,9-1,8 мл в сутки), далтепарин натрия (фрагмин) - 100-120 МЕ/кг через 12 часов (10000-15000МЕ в сутки)

Клиническая характеристика онкологических больных с тромбозами и тромбоэмболией легочной артерии, развившимися на фоне подострого ДВС крови В эту группу входили 30 онкологических больных (мужчин - 9, женщин - 21) Возраст больных колебался от 44 до 72 лет (средний - 59 лет)

Распределение больных по нозологическим формам заболевания представлено в таблице 2

Таблица 2

Распределение больных по нозологическим формам заболевания

Количество

ДИАГНОЗ наблюдений

абс %

Рак яичников 7 23

Рак молочной железы 6 20

Рак шейки матки б 20

Рак сигмовидной кишки 4 14

Рак поперечно-ободочной кишки 2 7

Рак левой почки 2 7

Саркома мягких тканей бедра 1 3

Рак желудка Метахронный рак левой молочной железы 1 3

Первично-множественный рак, синхронный рост Рак яичников Рак тела матки 1 3

Всего 30 100

Среди больных с тромбозами и ТЭЛА, преобладали больные III- IV стадией заболевания - 26 (87%) больных. Больные получали лечебные дозы низкомолекулярных гепаринов.

Оценка показателей системы гемостаза была проведена по 13 параметрам, отражающим состояние основных звеньев системы гемостаза: прокоагулянтное, тромбоцитарное, антикоагулянтное, фибринолитическое с маркерами внутрисосудистого свертывания крови в динамике до операции и в 1-20 сутки после операции и в течение 7 курсов химиотерапии. Определялись АЧТВ, протромбиновая активность по Quick, концентрация фибриногена, агрегация тромбоцитов, антитромбин III, протеин С, плазминоген, &2 —антиплазмин, РКМФ (этаноловый тест и ортофенантролиновая проба), Д-димер, фактор Виллебранда, анти-Ха активность.

Статистический анализ проводили с использованием программ "BIOSTAT" (версии 3,03). Достоверность полученных результатов оценивалась с помощью дисперсионного анализа с применением критерия Стьюдента. Достоверным считали различия с вероятностью не менее 95% (р<0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ I. Состояние системы гемостаза у онкологических больных до начала лечения

При изучении исходного состояния системы гемостаза у онкологических больных (табл.3) установлено достоверное укорочение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и увеличение концентрации фибриногена в 1,4 раза, что свидетельствует об активации прокоагулянтного звена свертывающей системы крови (рис.3).

Концентрация фибриногена у онкогинекологических больных РКМФ у больных опухолями опорно-двигательного аппарата до операции

до операции

больные больные 17 |

* 1 ' 522......" !

доноры ^^Itf«..... доноры

100 200 300 400 500 600 мг/дл 0 5 10 15 20 мг/100мл

Рис.3 Рис.4

У онкологических больных отмечалось усиление функциональной активности тромбоцитов в виде повышения степени агрегации (в 1,2 раза).

Таблица 5

Показатели системы гемостаза у онкологических больных до начала лечения

(п=580) (Х±м)

N Исследуемые показатели Доноры N=40 Больные опухолями опорно-двигательног о аппарата N=80 Онкогине-кологические больные N=320 Больные, поступающие на химиотерапию без тромбозов N=180

I Активированное частичное тромбопластиновое время, сек 38±0,8 34±0,9* 33±1,3* 30±1,2*

2 Протромбиновая активность по Quick, % 92±2,0 91 ±2,3 90±2,2 93± 1,3

3 Концентрация фибриногена, мг/дл 340±8,5 488±11* 522±10,0* 497±15,0*

4 Агрегация тромбоцитов степень агрегации МА, мм 65±1,9 80±2,4* 80±2,6* 79±2,1*

5 Антитромбин III,% 87±1,7 81±1,9* 81±2,2* 81 ±2,0*

6 Протеин С,% 130±2,5 95±2,3* 98±2,3* 87±2,9*

7 Плазминоген, % 110±1,9 107±1,8 85±2,1* 108±2,5

8 й2-антиплазмин, % 93±3,8 94±3,2 - 94±3,2

9 РКМФ этаноловый тест (положительный), % 0 68 66 69

10 РКМФ ортофенантролиновый тест, мг/100мл 4±0,5 17±0,5* 15±0,8* 18±0,8*

И Д-димер, нг/мл 0,4±0,2 1,4±0,2* 1,4±0,2» 1,6±0,2»

12 Фактор Виллебранда, % 110±10,0 - 234±9,0* 220±8,0*

Примечание Знак "*" различия достоверны по сравнению с донорами

Активация прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза ведет к появлению тромбина, повышенному отложению фибрина с последующим лизисом образовавшегося фибрина, о чем свидетельствует увеличение маркеров внутрисосудистого свертывания крови У онкологических больных содержание РКМФ по данным ортофенантролиновой пробы было повышено в 3,8 - 4,5 раза, положительный этаноловый тест обнаружен у 66-69% больных, концентрация Д-димера увеличена в 2,8 -4 раза (рис 4,5)

При изучении фактора Виллебранда у онкологических больных установлено повышение уровня исследуемого фактора в 2 раза (рис 6)

Д-димер у больных опухолями опорно- Фактор Виллебранда у

двигательного аппарата до операции онкогинекологических больных до

операции

больные 1,4 [

больные 234

0,4 |

доноры доноры 110 I

0,5 1 1,5 50 100 150 200 250

нг/мл %

Рис.5 Рис.6

В ответ на усиленное внутрисосудистое свертывание крови происходит расходование естественных ингибиторов тромбина и других активных сериновых протеаз: у онкологических больных выявлено снижение уровня антитромбина III и протеина С (в 1,4 раза) по сравнению со здоровыми людьми. При изучении компонентов фибринолиза было установлено, что уровни плазминогена и ¿2-антиплазмина у больных злокачественными новообразованиями и доноров не различались, что указывает на сохранение защитной фибринолитической активности плазмы.

Следовательно, у онкологических больных, поступающих на лечение, имеет место гиперкоагуляция с признаками хронического диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

II. Профилактика нарушений системы гемостаза и послеоперационных тромботических осложнений у больных опухолями опорно-двигательного аппарата и онкогинекологических больных 2.1.Влияние клексана и фраксипарина на систему гемостаза у больных опухолями опорно-двигательного аппарата и онкогинекологических больных Оперативные вмешательства у онкологических больных вызывают дальнейшую активизацию системы гемостаза. У больных контрольной группы, не получавших профилактической терапии, наблюдалось укорочение АЧТВ уже с первых суток после операции, повышение активности факторов протромбинового комплекса (с 3-4 суток) и резкое нарастание концентрации фибриногена. На 5-6 сутки после операции концентрация фибриногена увеличивалась в 1,5-2 раза (785-999 мг/дл) и оставалась высокой на протяжении всего периода наблюдения (табл. 4).

Применение клексана у больных опухолями опорно-двигательного аппарата, клексана и фраксипарина у онкогинекологических больных существенно снижает активацию прокоагулянтного звена системы гемостаза: отмечалось, напротив, удлинение АЧТВ и снижение активности факторов протромбинового комплекса со 2-4 суток

послеоперационного периода, достоверно отличающееся от больных контрольной группы Следует отметить, что удлинение АЧТВ было умеренным и не выходило за рамки значений, характерных для доноров (38-40 сек), что свидетельствовало о безопасности применения низкомолекулярных гепаринов Концентрация фибриногена в послеоперационном периоде у больных, получавших низкомолекулярные гепарины, достоверно нарастала более медленно (580 - 697 мг/дл на 5-6 сутки после операции) по сравнению с показателями больных контрольной группы, что указывает на умеренное фибринообразование У больных опухолями опорно-двигательного аппарата высокая концентрация фибриногена сохранялась до 18-20 дня после операции

Таблица 4

Влияние клексана на систему гемостаза у больных опухолями

опорно-двигательного аппарата (п=80) (Х±т)

Исследуемые показатели Группы больных До операции ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫЙ ПЕРИОД (сутки)

2 5-6 9-10 15-16

Активированное частичное тромбопластиновое время, сек клексан 35±0,4 * # 38±0,4 * # 39±0,7 * # 39±1,0 # 35±1,4

контроль 34,5±1,3 * 28±0,8 * 31±1,2 * 30±0,9 31±1,5

Протромби новая активность по Quick, % клексан 90±2,4 * 80±2,4 *# 69±3,3 *# 74±3,6 # 87±2,6

контроль 91± 2,3 94±2,3 * 99±2,9 * 102±2,8 95±2,9

Концентрация фибриногена, мг/дл клексан 494± 9,0 579± 10,1 *# 697± 17,0 *# 645±11,0 * 610±12,0

контроль 481± 12,0 * 620± 12,0 * 999±16,0 * 840±16,0 * 643±12,0

Агрегация тромбоцитов степень агрегации МА, мм клексан 79±2,3 75±2,0 # 74±2,5 # 82±3,0 *# 91±3,2

контроль 82±2,5 # 75±1,9 88±2,3 * 92±2,8 # 108±3,1

Антитромбин III,% клексан 81±1,9 # 76±2,1 # 76±2,1 # 78± 1,8 # 80± 1,7

контроль 82± 2,1 * 68± 2,4 * 63± 1,6 * 61 ± 2,2 * 72± 1,7

Протеин С, % клексан 96±2,2 # 95±2,8 *# 108± 2,8 120±2,9 134±3,7

контроль 95±2,4 * 83±3,2 * 84± 3,0 90± 3,5 98±2,9

Примечание Знак "*" различия достоверны по сравнению с дооперационным периодом,

" # " различия достоверны по сравнению с контрольной группой При исследовании функциональной активности тромбоцитов у больных

контрольной группы установлено повышение степени агрегации тромбоцитов в

послеоперационном периоде (5-10 сутки) Низкомолекулярные гепарины тормозят

внутрисосудистое образование тромбоцитарных агрегатов, препятствуя повышению степени агрегации тромбоцитов после операции, что связано, по-видимому, с инактивацией низкомолекулярными гепаринами связи между фактором X и тромбоцитами

Выявлено снижение уровня антитромбина III (в 1,3 раза на 3-6 сутки после операции) и протеина С в послеоперационном периоде у больных контрольной группы, не получавших профилактической терапии (табл 4) В то же время у больных, получавших низкомолекулярные гепарины (клексан и фраксипарин), содержание антитромбина III практически не отличалось от исходных показателей, что свидетельствует о сохранении естественных ингибиторов тромбина и защите организма от тромбообразования

Активность протеина С постепенно восстанавливалась в послеоперационном периоде у больных, получавших низкомолекулярные гепарины У больных опухолями

Таблица 5

Влияние НМГ на систему гемостаза у онкогинекологических больных (п=320) (Х±т)

Исследуемые показатели Группы больных До операции ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫЙ ПЕРИОД (сутки)

2 3-4 7-8 9-10

Плазминоген, % контроль 83±2,1 * 65±2,7 * 67±3,0 * 78±2,8 * 71±2,8

фраксипарин 83±1,9 *# 92±2,5 # 83±2,8 *# 104±3,2 *# 101±3,4

клексан 85±2,1 # 90±2,5 # 88±2,8 *# 105±2,7 *# 110±3,2

РКМФ этаноловый тест (положительный), % контроль 62 70 88 85 70

фраксипарин 70 50 45 45 40

клексан 65 40 20 35 35

РКМФ ортофенантро-линовый тест, м г/100мл контроль 15±0,8 * 24±1,2 * 28±1,2 # 28±1,4 * 25±1,5

фраксипарин 14±0,9 # 15±1,2 *# 19±1,1 *# 20±1,4 21±1,3

клексан 16±0,9 # 14±0,9 # 18±0,8 # 18±0,9 *# 20±1,2

Д-димер, нг/мл контроль 1,5±0,2 * 2,2±0 3 * 2,8±0,4 # 3,1 ±0,4 * 3,0±0,5

фраксипарин 1,4±0,2 1,7±0,3 # 1,8±0,4 # 1,9±0,9 # 1,7±1,2

клексан 1,4±0,2 # 1,4±0,3 # 1,2±0,5 # 1,4±0,6 # 1,2±0,9

Фактор Виллебранда, % контроль 230±8,0 * 365±16,0 * 380±11,0 * 350±10,0 * 348±12,0

фраксипарин 228±7,0 179±12,0 # 250±14,0 # 240±18,0 # 198±16,0

клексан 236±8,0 # 210±14,0 # 225±16,0 # 220±14,0 *# 164±18,0

Примечание Знак "*" различия достоверны по сравнению с дооперационным периодом, " # " различия достоверны по сравнению с контрольной группой

опорно-двигательного аппарата, получавших клексан, активность протеина С повышалась до 134% к 15-16 суткам после операции

Под влиянием оперативного вмешательства наблюдалось снижение уровня плазминогена после операции у больных всех групп (табл 5), однако у больных, получавших клексан и фраксипарин, плазминоген снижался в меньшей степени (в 1,7 раза по сравнению с исходным уровнем), достоверно отличаясь от больных контрольной группы, не получавших антикоагулянтной терапии (в 2,4 раза по сравнению с исходным уровнем)

При исследовании маркеров внутрисосудистого свертывания крови после операции у больных контрольной группы наблюдалось дальнейшее увеличение РКМФ по данным этанолового теста, положительная проба была обнаружена у 92% онкогинекологических больных к 5-6 суткам послеоперационного периода По данным ортофенантролиновой пробы концентрация РКМФ также значительно увеличилась к 3-8 суткам (28 мг/ЮОмл) и оставалась высокой до 18-20 дня после операции у больных опухолями опорно-двигательного аппарата У больных, получавших низкомолекулярные гепарины, концентрация РКМФ также нарастала в послеоперационном периоде, но этот показатель был достоверно ниже (18 мг/ЮОмл на 3-8 сутки) по сравнению с больньми контрольной группы Концентрация Д-димера, одного из наиболее чувствительных маркеров тромбообразования, увеличивалась после операции у больных всех групп Начиная с 3-4 суток послеоперационного периода, у больных, получавших клексан и фраксипарин, повышение Д-димера наблюдалось в меньшей степени, достоверно отличаясь от больных, не получавших антикоагулянтной терапии

Изучена концентрация фактора Виллебранда в послеоперационном периоде у онкогинекологических больных (табл 5) У больных контрольной группы на 5-7 сутки после операции концентрация фактора Виллебранда увеличилась в 1,7 раза по сравнению с исходным уровнем и в 3,5 раза по сравнению с донорами У больных, получавших фраксипарин и клексан, фактор Виллебранда мало менялся в послеоперационном периоде по сравнению с исходными показателями, достоверно отличаясь от больных контрольной группы

Таким образом, применение низкомолекулярных гепаринов (фраксипарина и клексана) до операции и в послеоперационном периоде (7-20 дней) у больных опухолями опорно-двигательного аппарата и онкогинекологических больных снижает активацию прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза, что связано с выраженной анти-Ха активностью НМГ и высвобождением ингибитора пути тканевого

фактора, который тормозит комплекс тканевой фактор - фактор Vila, запускающий внутрисосудистое свертывание крови. Под влиянием низкомолекулярных гепаринов снижается уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования, уровень фактора Виллебранда. Кроме того, низкомолекулярные гепарины способствуют восстановлению естественных ингибиторов тромбина и других активных сериновых протеаз и поддерживают защитную функцию фибринолитической системы.

2.2. Тромботические осложнения в послеоперационном периоде у больных опухолями опорно-двигательного аппарата и онкогинекологических больных Из 80 онкологических больных, оперированных по поводу опухолей опорно-двигательного аппарата, тромботические осложнения возникли у 5 (6%) больных. В группе больных, не получавших медикаментозной профилактики, частота осложнений составила 4 (13%) случая, в группе больных, получавших клексан - в 1 (2%) случае (рис.7).

Тромботические осложнения у

больных опухолями опорно-двигательного аппарата (р<0,05)

13%

контроль клексан

Рис.7

При анализе тромботических осложнений было обнаружено, что тромбоз глубоких вен нижних конечностей развился у 3 больных, тромбоз поверхностных вен нижних конечностей - у 2 больных.

Из 320 онкологических больных, оперированных по поводу опухолей органов женской половой системы, тромботические осложнения возникли у 28 (8,7%) больных. В группе больных, не получавших медикаментозной профилактики (I группа), частота осложнений составила 17 (13%) случаев, в группе больных, получавших фраксипарин (II группа) - 9 (6%) случаев, в группе больных, получавших клексан (III группа) - 2 (5%) случая (рис.8).

Рис.8

При анализе тромботических осложнений было обнаружено (табл. 6), что наиболее частой локализацией тромбоза явились поверхностные и глубокие вены нижних конечностей: тромбоз глубоких вен нижних конечностей развился у 9 больных, тромбоз поверхностных вен - у 26 больных. Кроме того, тромбоэмболия легочной артерии возникла у 2 больных, которая сочеталась с тромбозом глубоких вен нижних конечностей. Тромбозы поверхностных вен нижних конечностей у 7 больных сочетались с тромбозами глубоких вен нижних конечностей.

Таблица 6

Локализация тромбозов у онкогинекологических больных

Группы I (контрольная гр) N=130 II (фраксипарин) N=145 III (клексан) N=45

Осложнения абс % абс % абс %

17 13 9" 6 2' 5

Тромбозы глубоких вен 5 4 3 2 1 2

Тромбозы поверхностных вен 17 13 7 5 2 5

ТЭЛА 1 1 1 1

Примечание. Знак "*" различия достоверны по сравнению с контрольной группой

Чаще всего тромботические осложнения (46%) выявлены у больных раком яичников. Анализ сроков возникновения тромботических осложнений показал, что у 50% онкологических больных тромботические осложнения развивались в первые 5 суток после операции.

2.3.Оценка эффективности и безопасности применения низкомолекулярных гепаринов В группах больных, получавших фраксипарин и клексан, определялась анти-Ха активность в плазме крови. Уровень анти-Ха активности фраксипарина составил 0,34

МЕ/мл, уровень анти-Ха активности клексана составил 0,35 МЕ/мл, что соответствует терапевтическому диапазону значений низкомолекулярных гепаринов для профилактики тромботических осложнений (N=0,2-0,4 МЕ/мл)

Для оценки состояния больных определялся объем операционной и послеоперационной кровопотери, выявление гематом в местах инъекций лекарственных препаратов, раневых гематом, развития микро- и макрогематурии, уровня гемоглобина и тромбоцитов до и после операции

Исследования показали, что профилактическое применение низкомолекулярных гепаринов не вызвало увеличения операционной кровопотери (р>0,05)

Средний уровень гемоглобина и количество тромбоцитов не различались в трех группах (р>0,05)

Таблица 7

Геморрагические осложнения у больных опухолями опорно-двигательного аппарата

Группы I (клексан) N=50 II (контрольная гр) N=30

абс % абс %

Гематурия 2 4 0 0

Гематомы в области п/о раны 3 6 1 3

Гематомы в местах инъекции 3 6 2 7

Таблица 8

Геморрагические осложнения у онкогинекологических больных

Группы 11 (фраксипарин) III (клексан)

N=145 № 45

Осложнения абс % абс %

Гематурия 7 5 3 7

Гематомы в области п/о раны 2 1 1 2

Гематомы в местах инъекции 4 2,8 2 4

Анализ геморрагических осложнений у больных опухолями опорно-двигательного аппарата (табл 7) показал низкую частоту появления гематурии (у 2 больных, получавших клексан) и образования раневых гематом (у 3 больных, получавших клексан и у 1 больного контрольной группы)

Анализ геморрагических осложнений у онкогинекологических больных (табл 8) показал также достаточно низкую частоту появления гематурии (у 7 больных,

получавших фраксипарии и у 3 больных, получавших клексан) и образования раневых гематом (у 2 больных, получавших фраксипарин и у 1 больного, получавшего клексан)

Таким образом, профилактическое применение фраксипарина и клексана до операции и в послеоперационном периоде (7-20 дней) у больных опухолями опорно-двигательного аппарата и онкогинекологических больных снижает частоту венозных тромбозов, не увеличивая число геморрагических осложнений III Профилактика нарушений системы гемостаза и тромботических осложнений у онкологических больных, получающих химиотерапию 3 1 Диагностическая значимость различных показателей системы гемостаза У онкологических больных, которым планируется химиотерапия, имеет место гиперкоагуляция с признаками хронического диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (таблица 3) При изучении исходного состояния системы гемостаза у 180 онкологических больных до проведения химиотерапии была выделена группа больных (30 человек), у которой при изучении стандартной коагулограммы не было выявлено изменений в системе гемостаза

Распределение больных этой группы по нозологическим формам заболевания представлено в таблице 9

Таблица 9

Распределение больных, получаюших химиотерапию, по нозологическим формам заболевания

Количество

ДИАГНОЗ наблюдений

абс %

Рак молочной железы 5 17

Рак тела матки 6 20

Рак яичников 6 20

Рак поперечно-ободочной кишки 3 10

Рак сигмовидной кишки 4 13

Рак легкого 6 20

Всего 30 100

Эта группа больных (30 человек) была сопоставима по возрасту, полу, сопутствующей патологии со всей группой онкологических больных (180 человек), которым планируется химиотерапия

В этой группе больных (табл 10) активированное частичное тромбопластиновое время и активность факторов протромбинового комплекса не отличались от значений, характерных для доноров (р>0,05) Концентрация фибриногена и степень агрегации тромбоцитов имели тенденцию к повышению, однако эти изменения были недостоверны (р>0,05) Следовательно, у части больных (17%), которым планируется химиотерапия, нет

признаков активации прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза по данным стандартной коагулограммы

Таблица 10

Стандартная коагулограмма у онкологических больных до химиотерапии

(п=30) (Х±м)

N Исследуемые показатели Доноры N=40 Больные N=30

1 Активированное частичное тромбопластиновое время, сек 38±0,8 35±1,8

2 Протромбиновая активность по Quick, % 92±2,0 93±1,3

3 Концентрация фибриногена, мг/дл 340±8,5 370±16,0

4 Агрегация тромбоцитов степень агрегации МА, мм 65±1,9 71 ±2,5

5 РКМФ этаноловый тест (положительный), % 0 10

Однако при исследовании расширенной коагулограммы (табл 11) было установлено у 13 больных достоверно снижена антитромбиновая активность плазмы (уровень антитромбина III у 8 больных -27% и уровень протеина С у 5 больных -17%)

У 28 из 30 онкологических больных (93%) повышена концентрация Д-димера, у 20 больных (67%) - концентрация РКМФ, у 4 больных (13%) - уровень фактора Виллебранда

Таблица 11

Характеристика нарушений системы гемостаза у онкологических больных до химиотерапии (п=30)

N Показатели системы гемостаза Кол-во больных Значения показателей по отношению к норме

абс %

I Антитромбин III 8 27 снижен

2 Протеин С 5 17 снижен

3 Д-димер 28 93 повышен

4 РКМФ 20 67 повышен

5 Фактор Виллебранда 4 13 повышен

Наличие маркеров внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования, прежде всего высокого Д-димера (у 93% больных), у больных этой группы можно объяснить вторичной генерацией плазмина, связанной с локальным отложением фибрина Вследствие умеренного фибринообразования стандартная коагулограмма не отражает нарушений в системе гемостаза В то же время, увеличение содержания РКМФ и Д-

димера связано с высоким риском развития тромботических осложнений у онкологических больных, которьм проводится химиотерапия

Таким образом, у 17% онкологических больных стандартная коагулограмма (АЧТВ, протромбин, концентрация фибриногена, агрегация тромбоцитов) не выявляет изменений в системе гемостаза Только углубленное изучение системы гемостаза (расширенная коагулограмма) позволяет обнаружить маркеры внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования (РКМФ, Д-димер, фактор Виллебранда, антитромбина III, протеин С), что дает возможность выработать тактику назначения антикоагулянтной терапии

3 2 Влияние низкомолекулярных гепаринов на систему гемостаза у онкологических больных, получающих химиотерапию Для оценки влияния низкомолекулярных гепаринов на систему гемостаза и частоту тромботических осложнений, больные были разделены на 2 группы

I группа (80 человек) получала с целью профилактики тромботических осложнений низкомолекулярные гепарины на фоне каждого курса химиотерапии Контрольная группа (III группа 100 человек) - больные, не получавшие медикаментозной профилактики тромботических осложнений

У больных контрольной группы, не получавших низкомолекулярных гепаринов, уже после 1 курса химиотерапии наблюдалась дальнейшая активизация прокоагулянтного звена системы гемостаза (табл 12) Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), отображающее активность факторов свертывания крови XII, XI, IX и VIII, максимально укорачивалось к 4 курсу химиотерапии по сравнению с исходным уровнем Выявлено усиление активности факторов протромбинового комплекса (р<0,05) и значительное повышение концентрации фибриногена После 3-4 курса химиотерапии концентрация фибриногена увеличивалась в 1,7 раза (до 843 мг/дл) и оставалась на высоком уровне (790мг/дл) в течение всего периода наблюдения

В группе больных, получавших низкомолекулярные гепарины, напротив, наблюдалось удлинение АЧТВ (до 40 сек после 3 курса х/т) после каждого курса химиотерапии и постепенное снижение активности факторов протромбинового комплекса, достоверно отличаясь от больных контрольной группы Концентрация фибриногена у больных, получавших профилактическую терапию, начала снижаться после 1 курса химиотерапии и сохранялась достоверно ниже на протяжении всего периода наблюдения, отличаясь от исходных показателей и больных контрольной группы

Таблгща 12

Влияние НМГ на систему гемостаза у онкологических больных, получающих

химиотерапию (п=180) (Х±га)

Исследуемые показатели Группы больных До химиотера ПИИ КУРСЫ ХИМИОТЕРАПИИ

1 3 4 7

Активированное частичное тромбопластиновое время, сек контроль 30±1,2 * 26± 0,9 # 25±0.8 23± 1,2 27±1,3

НМГ 29±1,1 *# 35± 1,2 *# 40±0,9 *# 38±0,8 *# 36±1,2

Протромбиновая активность по Quick, % контроль 93±1,3 98±1,8 105±1,9 * 108±1.5 105±1,3

НМГ 94± 1,8 98±2,0 # 96± 1.6 # 90±2,8 # 96±1,3

Концентрация фибриногена, мг/дл контроль 497± 15,0 * 584± 14,2 * 710± 18,0 843± 19,8 780±23,0

НМГ 495± 14.0 * # 424± 14,5 * # 396± 17.0 * # 383 ±14.0 * # 430±16,0

Степень агрегации тромбоцитов, мм контроль 79±2,1 89±2,5 90±2,3 93±2,3 90±2,4

НМГ 79±2,0 # 79±2,6 # 78±2,2 # 77±2,3 # 82±2,4

Антитромбин И1,% контроль 81 ±2,0 * 75±1,6 75±1,8 * 70±2,3 * 73 ±2,5

НМГ 82±2,1 * It 107±2,2 110±2,3 *# 104±2,1 *# 104±2,4

Протеин С, % контроль 87±2, 9 80± 2,8 50±3,1 * 66±3,8 * 65±3,2

НМГ 85±2,4 # 90± 3,1 96±2,6 *# 94±2,8 *# 93±3,0

Плазминоген, % контроль 108±2,5 85±2,7 * 78±3,1 * 63±2,9 * 72±3,2

НМГ 108±2,5 90±2,3 *# 98±2,6 *# 97±2,6 # 104±2,5

РКМФ: этаноловый тест (положительный), % контроль 69 73 84 92 78

НМГ 67 52 57 44 55

РКМФ: ортофенантрол и новый тест, мг/100мл контроль 18±0,8 * 21±1,0 * 26±0.9 30±1,2 27±1,8

НМГ 18±0.4 15±0.8 # 16±1,1 # 17±0,8 12±1,2

Д-димер, м кг/мл контроль 1,5±.0,2 1,9±0,2 2,9±0,2 4,5±0,4 3,7±0,6

НМГ 1,6±0.2 « # 1,2±0,2 * # 0,9±0,3 # 0,88±0,4 # 0,9±0,4

Фактор Виллебранда, % контроль 220±8,0 310±10,8 395±18,1 420± 16,3 * 445±16,5

НМГ 218±8,6 165±8,0 « It 183±12,0 * # 140± 16,0 # 173±14,5

Примечание. Знак различия достоверны по сравнению с показателями до химиотерапии. " # " различия достоверны по сравнению с контрольной группой.

При исследовании функциональной активности тромбоцитов (табл. 12) обнаружено дальнейшее усиление агрегации тромбоцитов в группе больных, не получавших

профилактической терапии Высокая агрегация тромбоцитов сохранялась на протяжении всех 7 курсов химиотерапии У больных I группы степень агрегации тромбоцитов практически не изменялась после химиотерапии по сравнению с исходным уровнем, достоверно отличаясь от больных контрольной группы

Под влиянием химиопрепаратов у больных контрольной группы, не получавших низкомолекулярных гепаринов, продолжал снижаться антитромбин III После 4 курса химиотерапии уровень антитромбина III снизился до 70% Параллельно увеличению курсов химиотерапии происходило существенное падение активности протеина С к 3 курсу химиотерапии концентрация протеина С снизилась до 50% (в 1,7 раза по сравнению с исходным уровнем) Применение низкомолекулярных гепаринов на фоне химиотерапии способствовало сохранению и восстановлению естественных ингибиторов тромбина концентрация антитромбина III и протеина С значительно повышалась во время химиотерапии по сравнению с исходным уровнем и больными контрольной группы (р<0,05)

При изучении фибринолитического звена системы гемостаза обнаружено снижение уровня плазминогена в период проведения химиотерапии у больных обеих групп (р<0,05), однако у больных контрольной группы концентрация плазминогена снижалась в большей степени (после 4 курса химиотерапии до 64% при норме 108%), достоверно отличаясь от больных, получавших низкомолекулярные гепарины

Под влиянием химиотерапии наблюдалось дальнейшее повышение маркеров внутрисосудистого свертывания крови (табл 12) К 3-4 курсу химиотерапии положительный этаноловый тест выявлен у 92% больных Концентрация Д-димера, повышенная еще до химиотерапии, продолжала нарастать после каждого курса химиотерапии, увеличиваясь к 4-6 курсу в 3 раза (4,5мкг/мл)

Применение низкомолекулярных гепаринов на фоне химиотерапии способствовало снижению маркеров внутрисосудистого свертывания крови Положительный этаноловый тест определялся только у 44% больных к 4 курсу химиотерапии Концентрация Д-димера постепенно снижалась после каждого курса химиотерапии К 4-5 курсу химиотерапии уровень Д-димера снизился в 2 раза по сравнению с исходным уровнем и 5,8 раза по сравнению с контрольной группой

При изучении фактора Виллебранда, который является показателем повреждения стенки сосудов и активации системы гемостаза, обнаружено значительное повышение этого фактора в период проведения химиотерапии (420% после 4 курса) У больных I группы, получавших низкомолекулярные гепарины, фактор Виллебранда снижался (в 1,9

раза к 5 курсу химиотерапии), достоверно отличаясь от исходного уровня и больных контрольной группы.

Таким образом, у онкологических больных под влиянием химиотерапии нарастает интенсивность внутрисосудистого свертывания крови. На фоне значительной активации прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза наблюдается резкое снижение антитромбиновой активности плазмы (антитромбина III и протеина С) и компонентов фибринолиза (плазминогена). Указанные изменения начинаются уже после 1 курса химиотерапии, усиливаясь к 3-4 курсу химиотерапии.

Применение низкомолекулярных гепаринов на фоне химиотерапии снижает активацию прокоагулянтного (удлинение АЧТВ, снижение протромбиновой активности и концентрации фибриногена) и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза, уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови (РКМФ и Д-димера), фактора Виллебранда, способствует восстановлению естественных ингибиторов тромбина (антитромбина III и протеина С) и поддерживает защитную функцию фибринолитической системы.

З.З.Тромботические осложнения у онкологических больных, получающих химиотерапию Из 180 онкологических больных, получавших химиотерапию, тромботические осложнения возникли у 24 больных (13%) больных. В группе больных, не получавших медикаментозной профилактики, частота осложнений составила 21 (21%) случай, в группе больных, получавших низкомолекулярные гепарины - 3 (4%) случая (р<0,05) (рис.9).

Тромботические осложнения у онкологических больных, получающих химиотерапию (р<0,05)

21%

контроль НМГ

Рис.9

При анализе тромботических осложнений было обнаружено (табл 13), что наиболее частой локализацией тромбоза явились поверхностные и глубокие вены нижних конечностей (52%) тромбоз глубоких вен нижних конечностей развился у 9 больных, тромбофлебит голени - у 5 больных Кроме того, у 2 больных был выявлен тромбоз подключичных и подмышечных вен, у 3 больных - тромбоз яремной вены, у 4 больных -тромбоз локтевой вены, и у 1 больного развился тромбоз плечевой артерии

Тромбоэмболия мелких и средних ветвей легочной артерии развилась у 3 больных в контрольной группе, не получавших профилактической терапии, которая сочеталась с тромбозом глубоких вен нижних конечностей

Таблица 13

Локализация тромбозов у онкологических больных, получающих химиотерапию

Группы I (НМГ) N=80 III (контрольная гр) N=100

Осложнения абс % абс %

3 4 21 21

Тромбоз глубоких вен нижних конечностей 9 9

Тромбофлебит голени 5 5

Тромбоз подключичных и подмышечных вен 2 2

Тромбоз яремной вены 1 1 2 2

Тромбоз локтевой вены 2 3 2 2

Тромбоз плечевой артерии 1 1

ТЭЛА 3 3

Анализ сроков возникновения тромботических осложнений показал, что с увеличением курсов химиотерапии возрастает риск развития тромбозов У 5 (21%) больных тромботические осложнения развивались после 1 курса химиотерапии, у 7 (29%) больных - после 2 курса химиотерапии После 3-4 курса химиотерапии тромбозы были выявлены у 12 (50%) больных

3 4 Оценка эффективности и безопасности применения низкомолекулярных гепаринов В I группе больных, получавших фраксипарин, клексан и фрагмин, была определена анти-Ха активность в плазме крови Уровень анти-Ха активности фраксипарина составил 0,34 МЕ/мл, уровень анти-Ха активности клексана составил 0,35 МЕ/мл, уровень анти-Ха активности фрагмина составил 0,32 МЕ/мл, что соответствует терапевтическому диапазону значений низкомолекулярных гепаринов для профилактики тромботических осложнений (N=0,2-0,4 МЕ/мл)

Геморрагических осложнений, связанных с применением НМГ у онкологических больных, получающих химиотерапию, не было

Таким образом, применение низкомолекулярных гепаринов (фраксипарина, клексана и фрагмина) на фоне химиотерапии позволяет значительно снизить частоту развития тромботических осложнений Анализ сроков возникновения тромботических осложнений показал, что с увеличением курсов химиотерапии возрастает риск развития тромбозов 50% всех тромбозов развивались после 3-4 курса химиотерапии

IV Профилактика и лечение нарушений системы гемостаза и тромботических осложнений у онкологических больных с тромбозами, получающих химиотерапию Клиническая характеристика больных (II группа) В эту группу входили 70 онкологических больных с тромбозами, получающих химиотерапию Из них 54 мужчины и 16 женщин Возраст больных колебался от 16 до 69 лет, средний возраст составил 48 лет Общее число пациентов старше 40 лет составило 54 больных (77 %)

Локализация тромбозов представлена в таблице 14

Таблица 14

Локализация тромбозов

Локализация Количество наблюдений

Всего больных абс %

70 100

ТЭЛА 8 11

Тромбоз нижней полой вены 11 15

Тромбоз поверхностных и глубоких вен нижних конечностей 46 65

Тромбоз подключичных вен 10 14

Тромбоз локтевой вены 2 3

Наиболее частой локализацией тромбоза явились поверхностные и глубокие вены нижних конечностей - у 46 (65%) больных Кроме того, тромбоз нижней полой вены выявлен у 11 больных, тромбоз подключичных вен - у 10 больных, тромбоз локтевой вены - у 2 больных ТЭЛА развилась у 8 больных, которая у 7 из них сочеталась с тромбозом глубоких вен нижних конечностей

У 30 больных этой группы (42%) диагноз тромбоза был установлен одновременно с диагнозом онкологического заболевания (рис 10)

У остальных 40 онкологических больных тромботические осложнения развивались на различных этапах комплексного лечения до начала химиотерапии

Рис.10

4.1. Состояние системы гемостаза у онкологических больных с тромбозами до химиотерапии При изучении исходного состояния системы гемостаза у онкологических больных с тромбозами (табл. 15) установлено существенное укорочение АЧТВ (в 1,3 раза по сравнению с больными без тромбозов и в 1,6 раза по сравнению с донорами) и резкое повышение концентрации фибриногена (в 1,5 раза по сравнению с больными без тромбозов и в 2,2 раза по сравнению с донорами) (рис.11,12).

АЧТВ у онкологических больных с тромбозами

сек

40

30 20 10 О

тромбоз

Концентрация фибриногена у онкологических больных с тромбозами

мг/дл

800

600

400

200

0

тромбоз

Рис.11 Рис.12.

Отмечаются изменения со стороны тромбоцитарного звена в виде усиления агрегации тромбоцитов (р<0,05).

Значительная активация внутрисосудистого свертывания крови сопровождается снижением антитромбиновой активности плазмы и компонентов фибринолитической системы: у онкологических больных с тромбозами уровень антитромбина III находился на нижней границе нормы, резко снижалось содержание протеина С (до 56%) и плазминогена (до 68%) по сравнению с больными без тромбозов и донорами (рис. 13,14).

При изучении маркеров внутрисосудистого свертывания крови выявлена высокая концентрация РКМФ по данным этаноловой пробы (этаноловый тест резко положительный у 100% больных) и ортофенантролинового теста (30 мг/100мл) и

существенное повышение содержания Д-димера (до 9.2 мкг/мл - в 6 раз по сравнению с больными без тромбозов) (рис.15).

Протеин С у онкологических больных с тромбозами

140 120 100

больные

тромбоз

Плазминоген у онкологических больных с тромбозами

120 100 80 60 40 20

доноры больные тромбоз

Рис.13 Рис.14

Таблица 15

Показатели системы гемостаза у онкологических больных с тромбозами (Х±м)

Исследуемые показатели Доноры N=40 Больные без тромбозов N=180 Больные с тромбозами N=70

1 Активированное частичное тромбопластиновое время, сек 38±0,8 30±!,2* 24±1,2*'**

2 Протромбиновая активность по Quick, % 92±2,0 93±1,3 94±2,0

3 Концентрация фибриногена, мг/дл 340±8,5 497±15,0* 753±28,0*'**

4 Агрегация тромбоцитов: степень агрегации МА, мм 65±1,9 79±2,1 * 81 ±2,0*

5 Антитромбин III,% 87±1,7 81 ±2,0* 80±2,1 *

6 Протеин С, % 130±2,5 87±2,9* 56±2,9*'**

7 Плазминоген, % 1!0±1,9 108±2,5 68±3,2*'**

8 РКМФ: этаноловый тест (положительный), % 0 69 100

9 РКМФ: ортофенантролиновый тест, мг/100мл 4±0,5 18±0,8* 30±0,5*'**

10 Д-димер, мкг/мл 0,4±0,2 1,6±0,2* 9,2±0,4*'**

11 Фактор Виллебранда, % 110±10,0 220±8,0* 380±6,2*'**

Примечание. Знак "*" различия достоверны по сравнению с донорами

"**" различия достоверны по сравнению с больными без тромбозов

Д-димер у онкологических больных с тромбозами

мкг/мл

10 т

Фактор Виллебранда у онкологических больных с тромбозами

%

6 -4

2

0

8

400 у ^^

300 -200"" рщ

™ :_■__■ . I

доноры больные тромбоз

доноры больные тромбоз

Рис.15

Рис.16

При изучении фактора Виллебранда, который является маркером повреждения эндотелия сосудов, наблюдается значительное увеличение этого фактора у больных с тромбозами (в 1,7 раза по сравнению с больными без тромбозов и в 3,4 раза по сравнению с донорами) (рис. 16).

Следовательно, у онкологических больных с тромбозами по сравнению с больными без тромбозов имеет место выраженная гиперкоагуляции с признаками активного внутрисосудистого свертывания крови. Укорочение АЧТВ, повышение концентрации фибриногена, содержания РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда на фоне снижения уровня протеина С и плазминогена являются гемостазиологическими факторами риска развития тромботических осложнений у онкологических больных.

У онкологических больных с тромбозами, возникшими до начала проведения химиотерапии, получавших низкомолекулярные гепарины (табл. 16), наблюдалось достоверное удлинение АЧТВ уже после 1 курса химиотерапии по сравнению с исходными показателями; к 3-4 курсу химиотерапии АЧТВ удлинилось в 1,8 раза и сохранялось таковым до 7 курса химиотерапии. Низкомолекулярные гепарины в меньшей степени оказывают влияние на протромбин: активность факторов протромбинового комплекса, напротив, постепенно повышалась во время проведения химиотерапии, достигая максимальных значений к 5-7 курсу химиотерапии (р<0,05).

Концентрация фибриногена в этой группе больных еще больше нарастала после 1 курса химиотерапии, однако, начиная со 2 курса, постепенно снижалась (к 6 курсу химиотерапии в 2,5 раза). К 5-6 курсу химиотерапии содержание фибриногена вернулось к исходным значениям, соответствующим здоровым людям (рис 17).

4.2. Влияние низкомолекулярных гепаринов на систему гемостаза у онкологических больных с тромбозами, получающих химиотерапию

Рис.17

Изменение концентрации фибриногена у онкологических больных с тромбозами, получающих НМГ+химиотерапию

1000

800

мг/дл 600 400 200 ^---

ИСХ 1 к 2к Зк 4к 5к 6к 7к курсы химиотерапии

Таблица 16

Влияние НМГ на систему гемостаза у онкологических больных с тромбозами, получающих химиотерапию (п=70) (Х±т)

Исследуемые показатели До химиотерапии КУРСЫ ХИМИОТЕРАПИИ

1 3 4 5 7

Активированное частичное тромбопластиновое время, сек 24±2,0 * 38±2,0 44±2,5 45±2,5 * 42±2,5 * 39±2,9

Протромбиновая активность по Quick, % 94±2,0 96±2,1 98±2,3 99±2,1 * 102±2,2 * 104±2,1

Концентрация фибриногена, мг/дл 753±28,0 * 836±28,0 577±32,0 432±34,0 * 377±40,0 390±34,0

Степень агрегации тромбоцитов, мм 81± 2,0 85±2,8 * 90± 2,9 * 90±2,6 * 89±2,9 * 87±2,2

Антитромбин III,% 80± 2,1 * 62± 2,2 * 58± 3,2 60± 3,2 * 65±3,8 * 72±3,4

Протеин С, % 56±2,9 58± 2,9 64±3,1 84±3,6 90 ±3,8 * 87±3,9

Плазминоген, % 68±3,2 62±3,6 64±3,8 70±4,0 77±3,9 * 82±4,0

РКМФ: этаноловый тест (положительный), % 100 100 80 58 50 55

РКМФ: ортофенантролино-вый тест, м г/100мл 30±0,5 28±0,4 22±0,9 * 20±1,0 * 18±1,2 21±1,1

Д-димер, м кг/мл 9,2±0,4 * 7,4±0,б * 4,9±0,9 * 5,0±0,8 3,9±0,9 * 1,8±0,8

Фактор Виллебранда, % 380±6,2 * 410±10,2 390±12,0 380±13,8 320±18,0 * 287±1б,0

Примечание. Знак "*" различия достоверны по сравнению с показателями до химиотерапии

При изучении функциональной активности тромбоцитов у больных этой группы наблюдалось усиление (р<0,05) степени агрегации тромбоцитов на протяжении всего периода получения химиотерапии, что связано, по-видимому, с прямой активацией тромбоцитов и воздействием химиотерапевтических препаратов на эндотелий сосудов.

Установлено снижение антитромбиновой активности плазмы у онкологических больных с тромбозами, получавших химиотерапию в сочетании с низкомолекулярными гепаринами: уровень антитромбина III значительно снижался уже после 1 курса химиотерапии и оставался низким на протяжении всех 7 курсов химиотерапии (в 1,3 раза после 3-4 курса) (рис 18).

Изменение антитромбина Illy онкологических больных с тромбозами, получавших НМГ+химиотерапию

%

курсы химиотерапии

Рис.18

Протеин С, еще один ингибитор свертывания крови, резко сниженный еще до химиотерапии, оставался на этом уровне (в 2 раза ниже по сравнению с донорами после 2 курса химиотерапии) в течение всего периода наблюдений, постепенно повышаясь лишь к 6-7 курсу химиотерапии.

Активность плазминогена, резко сниженная еще до химиотерапии у больных с тромбозами, мало менялась во время проведения химиотерапии, оставаясь значительно сниженной (в 1,7 раза по сравнению с донорами), увеличиваясь лишь к 7 курсу химиотерапии (р<0,05), что свидетельствует о сниженной защитной функции фибринолиза (табл. 16).

При изучении маркеров внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования у больных этой группы выявлено постепенное снижение содержания РКМФ: по данным этанолового теста положительная проба была выявлена у 100% больных после 1 курса химиотерапии и у 48% больных после 6 курса химиотерапии. По данным ортофенантролиновой пробы высокая концентрация РКМФ после 1 и 2 курса (28мг/100мл при норме 4мг/100мл) к 5 курсу химиотерапии снизилась в 1,5 раза (18 мг/100мл). Концентрация Д-димера (рис 19), одного из надежных и чувствительных

маркеров тромбообразования, у онкологических больных с тромбозами, получавших НМГ, значительно уменьшалась (в 5 раз) к 7 курсу химиотерапии (до 1,8 мкг/мл).

Фактор Виллебранда оставался высоким (418%) у больных этой группы, получавших химиотерапию, на протяжении всего периода наблюдения, немного снижаясь лишь к 5-7 курсу химиотерапии (р<0,05) (табл. 16).

Изменение Д-димера у онкологических больных с тромбозами, получавших НМГ+химиотерапию

мкг(мл

10

8

6 " -

исх 1к 2к Зк 4к 5к 6к 7к

курсы химиотерапии

Рис.19

Таким образом, применение низкомолекулярных гепаринов на фоне химиотерапии у онкологических больных с тромбозами снижает активацию прокоагулянтного звена системы гемостаза (удлинение АЧТВ и снижение концентрации фибриногена) и уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови. Эти изменения наиболее выражены к 5-7 курсу химиотерапии. В то же время, у больных с тромбозами под действием химиотерапии сохраняется низкая антитромбиновая активность плазмы (содержание антитромбина III и протеина С), низкий уровень компонентов фибринолитической системы (уровень плазминогена), высокая агрегация тромбоцитов и содержание фактора Виллебранда, что является неблагоприятными прогностическими признаками и снижает эффективность лечения тромботических осложнений в этой группе больных. Тем не менее, всем больным после применения НМГ в терапевтических дозах удалось провести адекватную химиотерапию.

4.3. Рецидивирующие тромбозы у онкологических больных, получавших химиотерапию.

Из 70 больных с тромбозами, получавшими химиотерапию, рецидивы венозных тромбозов наблюдались у 11 (16%) больных (рис.20). У большинства больных этой группы (8 больных из 11) венозный тромбоз был первым проявлением онкологического заболевания.

Частота рецидивирующих тромбозов (п=11) у онкологических больных, получающих химиотерапию (п=70)

а рецидивирующие тромбозы

Рис.20

Локализация рецидивирующих венозных тромбозов у онкологических больных, получающих химиотерапию, представлена в таблице 17.

Таблица 17.

Локализация рецидивирующих тромбозов у онкологических больных, получающих

химиотерапию

Локализация Количество наблюдений

абс. %

Тромбоз глубоких вен нижних конечностей 7 64

Тромбофлебит поверхностных вен нижних конечностей 3 27

Тромбоз вен правой руки ] 9

Всего 11 100

Наиболее частой локализацией тромбоза служили поверхностные и глубокие вены нижних конечностей (10 больных), у 1 больного наблюдался рецидивирующий тромбоз вен правой руки.

У остальных 59 онкологических больных с тромбозами после применения низкомолекулярных гепаринов сначала для лечения, а затем профилактики тромботических осложнений наступала реканализация просвета сосуда; ни в одном случае не развивалась ТЭЛА.

4.4. Оценка эффективности и безопасности применения низкомолекулярных гепаринов У онкологических больных с тромбозами, получавшими НМГ на фоне химиотерапии, была определена анти-Ха активность в плазме крови. Уровень анти-Ха активности низкомолекулярных гепаринов составил 0,69 МЕ/мл, что соответствует терапевтическому диапазону значений НМГ для лечения тромботических осложнений (N=0,5-1,0 МЕ/мл).

Геморрагических осложнений, связанных с применением НМГ у онкологических больных, получающих химиотерапию, не было

Таким образом, применение низкомолекулярных гепаринов у онкологических больных с тромбозами на фоне химиотерапии значительно снижает частоту тромботических осложнений (рецидивирующие венозные тромбозы определялись у 16% больных), позволяет провести адекватную химиотерапию и улучшает качество жизни онкологических больных

V Нарушения системы гемостаза у онкологических больных с тромбозами и тромбоэмболией легочной артерии, развившимися на фоне подострого ДВС крови 5 1 Состояние системы гемостаза у онкологических больных до развития тромбоза и ТЭЛА При изучении системы гемостаза у онкологических больных (30 чел) на различных этапах лечения до развития тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии (табл 18) обнаружено достоверное укорочение АЧТВ и повышение концентрации фибриногена (в 1,5 раза)

Таблица 18

Показатели системы гемостаза у онкологических больных до развития тромбоза и ТЭЛА (п=30) (Х±м)

N Исследуемые показатели Доноры N=40 Больные N=30

1 Активированное частичное тромбопластиновое время, сек 38±0,8 30±1,2*

2 Протромбиновая активность по Quick, % 92±2,0 89±),4

3 Концентрация фибриногена, мг/дл 340±8,5 505±15,0*

4 Агрегация тромбоцитов степень агрегации МА, мм 65±1,9 80±2,3*

5 Антитромбин III,% 87±1,7 100±2,4»

б Протеин С, % 130±2,5 87±2,8*

7 Плазминоген, % 110±1,9 110±3,2

8 РКМФ этаноловый тест (положительный), % 0 90

9 РКМФ ортофенантролиновый тест, мг/100мл 4±0,5 24±0,8*

10 Д-димер, мкг/мл 0,4±0,2 3,6±1,2*

11 Фактор Виллебранда, % П0±10,0 312±12,0*

Примечание Знак "*" различия достоверны по сравнению с донорами

У больных этой группы наблюдалось усиление функциональной активности тромбоцитов в виде увеличения степени агрегации (в 1,2 раза).

Активация прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза сопровождалась существенным снижением активности протеина С (в 1,5 раза), что ведет к ухудшению нейтрализации фактора Ха и тромбина и увеличивает риск развития венозных тромбозов.

Д-димер у онкологических больных до

развития тромбоза и ТЭЛА

больные 3,6

доноры м]

1 2 3 4

мкг/мл

а >актор Виллебранда у больных до

развития тромбоза и ТЭЛА

доноры 110 i!

100 200 300 400 %

Рис.21 Рис.22

У онкологических больных еще до развития тромбоза и ТЭЛА выявлено высокое содержание маркеров внутрисосудистого свертывания крови: уровень РКМФ по данным ортофенантролиновой пробы увеличен в 6 раз по сравнению с донорами, положительный этаноловый тест отмечался у 90% больных; концентрация Д-димера увеличена в 9 раз (3,6мкг/мл) (рис.21).

При изучении фактора Виллебранда у онкологических больных до развития тромбоза и ТЭЛА установлено повышение этого фактора в 3 раза (до 312%) по сравнению со здоровыми людьми, что является независимым фактором риска развития тромбоэмболических осложнений (рис.22).

Следует отметить, что уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови (РКМФ. Д-димер. фактор Виллебранда) у больных этой группы был достоверно выше (табл. 19) по сравнению с общей группой онкологических больных, поступающих на лечение (табл. 3), что является гемостазиологическими факторами риска развития тромботических осложнений.

Таким образом, у онкологических больных на различных этапах лечения (хирургического или химиотерапии) до развития тромбоза и ТЭЛА имеет место постоянная активация свертывания крови, о чем свидетельствует высокое содержание маркеров внутрисосудистого тромбообразования (РКМФ. Д-димера, фактора

Виллебранда) Высокий уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови является гемостазиологическими факторами риска развития тромботических осложнений

Таблица 19

Маркеры внутрисосудистого свертывания крови у онкологических больных до развития тромбоза и ТЭЛА (п=30) (Х±м)

N Исследуемые показатели Больные N=580 Больные до развития ТЭЛА N=30

1 РКМФ этаноловый тест (положительный), % 68 90

2 РКМФ ортофенантролиновый тест, мг/100мл 17±0,7 24±0,8*

3 Д-димер, мкг/мл !,4±0,2 3,6±1,2*

4 Фактор Виллебранда, % 227±8,0 312±12,0*

Примечание Знак "*" различия достоверны по сравнению с общей группой онкологических больных до начала лечения

5 2 Изменения системы гемостаза у онкологических больных с тромбозами и ТЭЛА, развившимися на фоне подострого ДВС крови Изучена система гемостаза у 30 онкологических больных в период развития тромбоза и ТЭЛА и на фоне лечения в течение 20 дней (табл 20) Больные получали лечебные дозы низкомолекулярных гепаринов клексан - 1мг/кг (100 МЕ/кг) через 12 часов или 1,5 мг/кг в сутки, фраксипарин - 86 МЕ/кг через 12 часов, фрагмин - 100-120 МЕ/кг через 12 часов

У больных этой группы в период развития тромбоза и ТЭЛА установлено дальнейшее укорочение АЧТВ (в 1,3 раза) Укорочение АЧТВ сохранялось во время лечения в течение 5-6 дней, затем АЧТВ постепенно восстанавливалось до нормальных значений к 20 дню лечения

В то же время в период развития тромбоза и ТЭЛА наблюдалось снижение (р<0,05) активности факторов протромбинового комплекса и резкое снижение концентрации фибриногена (в 2,1 раза), связанное, по-видимому, с потреблением факторов II, V, VII, X и фибриногена в процессе интенсивного внутрисосудистого свертывания крови Снижение активности факторов протромбинового комплекса и концентрации фибриногена сохранялось в первую неделю лечения антикоагулянтами (в течение 6 дней) Концентрация фибриногена постепенно восстанавливалась к 20 дню до исходных величин (рис 23)

Рис. 23

600 500 400 300 200 100 0

Изменение концентрации фибриногена у онкологических больных с тромбозом и ТЭЛА

тромбоз 2-3 5-6

лечение (сутки)

Таблица 20

Изменения системы гемостаза у онкологических больных с тромбозами и ТЭЛА, развившимися на фоне подострого ДВС крови (п=30) (Х±га)

Исследуемые показатели Исходные показатели Тромбоз, ТЭЛА Лечение (сутки)

2-3 5-6 9-10 20-21

Активированное частичное тромбопластиновое время, сек 30±1,2 * 24±0,9 28±0,6 27±0,8 28±0,9 * 35±1,4

Протромбиновая активность по Quick, % 89± 1,4 * 80±1,6 * 76± 1,8 * 85±1,4 98±1,9 * 26±2,8

Концентрация фибриногена, мг/дп 505±15,0 * 236± 18,0 295±20,0 * 397±17,0 485±16,0 490±18,0

Степень агрегации тромбоцитов, мм 80±2,3 * 57± 2,5 * 62±2,9 * 70±3,0 79± 2,9 80±3,5

Антитромбин III,% 100±2,4 * 78± 2,8 85± 2,6 82± 2,9 83±2,9 97± 3,0

Протеин С, % 87±2,8 * 56± 3,0 * 59± 3,1 * 61±3,2 * 64± 2,9 * 72±3,4

Плазминоген, % 110±3,2 * 62±3,4 * 66±3,1 * 73±3,8 * 64 ±3,9 * 82±4,1

РКМФ: этаноловый тест (положительный), % 90 100 100 91 92 93

РКМФ: Ортофенантролиновый тест, м г/ 100мл 24±0,8 * 30±0,9 * 30±1,1 * 28±1,0 26± 1,2 * 19± 1,4

Д-димер. мкг/мл 3,6±1,2 * 60± 1,8 * 60±1,5 * 60±1,8 * 60± 1,6 4,9±1,0

Фактор Виллебранда, % 312±12,0 609±22,0 584±18,0 * 390±19,0 * 420±20,0 287±18,0

Примечание. Знак различия достоверны по сравнению с показателями гемостаза до развития тромбоза и ТЭЛА.

Протромбиновая активность по Quick снижалась до 26% к 20-21 дню в связи с назначением непрямых антикоагулянтов после лечения низкомолекулярными гепаринами.

У больных этой группы во время развития тромбоза и ТЭЛА и в течение нескольких дней после события отмечалось снижение степени агрегации тромбоцитов (в 1,4 раза), связанное, по-видимому, также с потреблением тромбоцитов (табл. 20).

Период развития тромбоза и ТЭЛА сопровождался расходованием антитромбина III и протеина С на инактивацию тромбина и других актированных факторов свертывания, в частности, фактора V и VIII. Наблюдалось снижение уровня антитромбина III (Р<0,05), которое сохранялось на протяжении всего периода лечения антикоагулянтами. Содержание протеина С резко снижалось во время тромбоза и ТЭЛА (до 56%) и оставалось значительно сниженным на фоне лечения в течение всего периода наблюдения.

Значительная активация системы свертывания крови приводит к вторичному повышению фибринолитической активности и, в частности, плазмина, который образуется из плазминогена. У больных этой группы установлено снижение уровня плазминогена до 62% (в 1,8 раза по сравнению с исходным уровнем), который потреблялся в процессе лизиса фибрина. Содержание плазминогена оставалось низким в течение трех недель, несмотря на применение антикоагулянтной терапии (табл. 20).

Во время развития тромбоза и ТЭЛА установлено резкое увеличение маркеров внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования.

Д-димер у онкологических больных с тромбозами и ТЭЛА

нг/мл

0 е

исх тромбоз 2-3 5-6 9-10 20-21

лече ние (сутки)

Рис.24

Содержание РКМФ по данным ортофенантролиновой пробы составило ЗОмг/ЮОмл при норме 4мг/100мл, резко положительный этаноловый тест выявлен у 100% больных. Концентрация Д-димера увеличилась в 17 раз и составила 60 мкг/мл (рис 24). Маркеры

внутрисосудистого свертывания крови оставались высокими во время лечения антикоагулянтами, постепенно снижаясь к 20 дню.

При изучении фактора Виллебранда (рис 25) выявлено дальнейшее увеличение этого фактора в период развития тромбоза и ТЭЛА (до 609% при норме 110%). Содержание фактора Виллебранда оставалось высоким на протяжении всего периода наблюдения (420% на 10 сутки).

Изменение фактора Виллебранда у больных с

тромбозами и ТЭЛА

% 700

600 *----

500 /

400 ---

300

200

100

Q

исх тромбоз 2-3 5-6 9-10 20-21

лечение (сутки)

Рис.25

Таким образом, у онкологических больных период тромбоза и ТЭЛА может сопровождаться развитием подострого диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови с потреблением фибриногена, факторов протромбинового комплекса, антитромбина III, протеина С, плазминогена, резким повышением маркеров внутрисосудистого тромбообразования (Д-димера, РКМФ, фактора Виллебранда). Применение низкомолекулярных гепаринов снижает интенсивность внутрисосудистого свертывания крови и является эффективным и адекватным методом лечения тромбозов и ТЭЛА у онкологических больных.

5.3. Изменения функциональных свойств тромбоцитов у онкологических больных с тромбозами и ТЭЛА, развившимися на фоне подострого ДВС крови

Изучена функциональная активность тромбоцитов у 16 онкологических больных в период развития тромбоза и ТЭЛА и на фоне лечения в течение 20 дней (табл. 21).

У больных этой группы до развития тромбоза и ТЭЛА степень агрегации тромбоцитов не отличалась от значений, характерных для доноров (Р>0,05). Количество тромбоцитов находилось на нижней границе нормы (190 хю';/л при норме 180 -320 xlO'/л).

Таблица 21

Изменения агрегационных свойств тромбоцитов у онкологических больных с

тромбозами и ТЭЛА, развившимися на фоне подострого ДВС крови (п=16) (Х±т)

Исследуемые показатели Исходные показатели Тромбоз, ТЭЛА Лечение (сутки)

2-3 5-6 9-10 20-21

Количество тромбоцитов 109/л 190±6,8 * 124±7,2 * 132±8,4 * 156±8,0 198±7,4 * 230±8,0

Степень агрегации тромбоцитов, ММ 68±3,5 * 32±3,9 * 40±3,8 * 45±4,0 * 48±4,2 72±4,5

Примечание. Знак "*" различия достоверны по сравнению с показателями гемостаза до развития тромбоза и ТЭЛА.

Период развития тромбоза и ТЭЛА сопровождался снижением количества тромбоцитов и их агрегационной активности вследствие потребления их в процессе интенсивного внутрисосудистого свертывания крови (рис 26). У больных этой группы количество тромбоцитов снижалось до 124 х109/л, агрегация тромбоцитов понижалась в 2 раза (до 32 мм).

Изменение количества тромбоцитов у больных с

тромбозами и ТЭЛА

.Ю'/л

250

200 . .................

150 __»

100 *

50

исх тромбоз 2-3 5-6 9-10 20-21 лечение (сутки)

Рис.26

Со 2-3 суток лечения тромбоза и ТЭЛА наблюдалось постепенное повышение количества тромбоцитов и их агрегационной способности. Полное восстановление функциональной активности тромбоцитов наблюдалось к 20 дню лечения (рис 27).

Таким образом, у онкологических больных период тромбоза и ТЭЛА может сопровождаться снижением функциональной активности тромбоцитов, связанной, по-видимому, с потреблением их во время интенсивного внутрисосудистого свертывания крови. Применение низкомолекулярных гепаринов приводит к восстановлению числа тромбоцитов и их агрегационной способности.

Изменение агрегации тромбоцитов у онкологических больных с тромбозами и ТЭЛА

мм

80

20

0--,-т--т-,-

исх тромбоз 2-3 5-6 9-10 20-21

лечение (сутки)

Рис.27

5.4. Результаты применения низкомолекулярных гепаринов у больных с тромбозами и ТЭЛА В результате проведенного лечения низкомолекулярными гепаринами у онкологических больных с тромбозами и ТЭЛА, развившимися на фоне подострого ДВС крови, по данным УЗ - исследования венозные тромбозы не определялись, либо наступала реканализация просвета сосуда.

5.5.Оценка эффективности и безопасности применения низкомолекулярных гепаринов Уровень анти-Ха активности низкомолекулярных гепаринов при назначении лечебных доз составил 0,82 ME/мл, затем, по мере снижения дозы НМГ составил 0, 59 ME/мл, что соответствует терапевтическому диапазону значений НМГ для лечения тромботических осложнений (N=0,5-1,0 МЕ/мл).

Геморрагических осложнений, связанных с применением НМГ у онкологических больных с тромбозами и ТЭЛА, не было.

Таким образом, у онкологических больных на различных этапах лечения имеет место постоянная активация свертывания крови. Высокий уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови является гемостазиологическими факторами риска развития тромботических осложнений. Период тромбоза и ТЭЛА может сопровождаться развитием подострого диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови с потреблением фибриногена, факторов протромбинового комплекса, тромбоцитов ( и их агрегации), антитромбина III, протеина С, плазминогена, резким повышением маркеров внутрисосудистого тромбообразования (Д-димера, РКМФ, фактора Виллебранда). Применение низкомолекулярных гепаринов снижает интенсивность внутрисосудистого

свертывания крови и является эффективным и адекватным методом лечения тромбозов и ТЭЛА у онкологических больных

У1.0пределение анти-Ха активности у онкологических больных Для профилактики нарушений системы гемостаза и связанных с ними тромботических осложнений, и лечения возникших осложнений у онкологических больных применялись низкомолекулярные гепарины (клексан, фраксипарин, фрагмин) Оценка адекватности терапии низкомолекулярными гепаринами и ее безопасность была проведена при помощи измерения анти-Ха активности в плазме крови

Изучена анти-Ха активность у 239 онкологических больных при назначении профилактических и лечебных доз низкомолекулярных гепаринов

С целью профилактики тромботических осложнений низкомолекулярные гепарины получал 101 больной Из них 76 больных получали НМГ в послеоперационном периоде в течение 7- 10 дней, 25 больных получали НМГ на фоне химиотерапии в течение 3-10 дней

Таблица 22

Уровень анти - Ха активности при назначении профилактических доз НМГ у онкологических больных (п=101) (Х±м)

НМГ Доза анти-Ха активность (МЕ/мл) Число больных

Клексан 40мг I раз в сутки 0,35±0,05 N=27

Фраксипарин 0,3 мл 1 раз в сутки 0,34±0,04 N=22

0,3 мл 2 раза в сутки 0,35±0,06 N=20

Фрагмин 5000 МЕ 1 раз в сутки 0,32±0,05 N=32

Установлено, что при профилактическом применении низкомолекулярных гепаринов анти-Ха активность клексана составила 0,35±0,05 МЕ/мл, фраксипарина -0,34±0,04 МЕ/мл и фрагмина - 0,32±0,05 МЕ/мл, что соответствовало терапевтическому диапазону значений для профилактики НМГ (N=0,2-0,4 МЕ/мл) (табл 22)

Сравнительная характеристика этих трех НМГ показала, что уровни анти-Ха активности 40 мг клексана, 0,3-0,6 мл фраксипарина и 5000МЕ фрагмина достоверно (р>0,05) не различались между собой (рис 28)

Следовательно, при назначении профилактических доз низкомолекулярных гепаринов антикоагулянтный эффект клексана, фраксипарина, фрагмина (по активности

фактора Ха) был одинаковый и соответствовал терапевтическому диапазону значений для профилактики НМГ.

Сравнение анти-Ха активности при назначении профилактических доз НМГ

МБмл

0,36

0,35 0,34 -0,33 -0,32 0,31 0,3

0,3мл

5000ВД

клексан фраксипарин фраксипарин фрагмин

Рис.28

Изучена также анти-Ха активность у 138 онкологических больных, которые получали низкомолекулярные гепарины для лечения тромботических осложнений и ТЭЛА. Больные получали лечебные дозы НМГ в течение 10-14 дней с последующим переходом на непрямые антикоагулянты.

Показано, что с увеличением дозы низкомолекулярных гепаринов повышался уровень анти-Ха активности.

Таблица 23

Уровень анти - Ха активности при использовании средних доз НМГ у онкологических больных (п=92) (Х±м)

НМГ Доза анти-Ха активность (МЕ/мл) Число больных

Клексан 40мг2 раза в сутки (80 мг) 0,68±0,05' N=18

60 мг 2 раза в сутки (120 мг) 0,72±0,06' N=22

Фраксипарин 0,6 мл 2 раза в сутки (1,2 мл) 0,54±0,0б N=24

Фрагмин 5000 МЕ 2 раза в сутки (10000 МЕ) 0,51 ±0,06 N=28

Примечание. Знак "*" различия достоверны по сравнению с группой фраксипарина и фрагмина

Применение средних доз НМГ приводило к достоверному возрастанию анти-Ха активности (табл. 23); при этом, уровень анти-Ха активности клексана 0,68±0,05 МЕ/мл и 0,72±0,06 МЕ/мл (доза 80 мг и 120 мг соответственно) увеличивался в большей степени,

достоверно отличаясь от анти-Ха активности фраксипарина (0,54±0,06) и фрагмина (0,51±0,06). Анти-Ха активность фраксипарина и фрагмина не различались (р>0,05) (рис.29).

Сравнение анти-Ха активности при назначении средних доз НМГ

с£рзгмин 1 10000МЕ

фраксипарин | 1,2 мл

клексан

клексан 1

О 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8

МЕ/мл

Рис 29.

Таким образом, при назначении средних доз НМГ антикоагулянтный эффект клексана (по активности фактора Ха) был выше по сравнению с фраксипарином и фрагмином.

При назначении высоких лечебных доз анти-Ха активность клексана (160 мг) составляла 0,79±0,05 МЕ/мл, анти-Ха активность фраксипарина (1,8 мл)- 0,68±0,04 МЕ/мл и анти-Ха активность фрагмина (15000 МЕ) - 0,62±0,06 МЕ/мл, что соответствует терапевтическому диапазону значений для лечения НМГ (N=0,5-1 МЕ/мл) (табл. 24).

Таблица 24.

Уровень анти - Ха активности при использовании высоких доз НМГ у онкологических больных (п=46) (Х±м)

НМГ Доза анти-Ха активность (МЕ/мл) Число больных

Клексан 80мг 2 раза в сутки (160 мг) 0,79±0,05' N=14

Фраксипарин 0,9 мл 2 раза в сутки (1,8 мл) 0,66±0,04 N=16

Фрагмин 15000 МЕ в сутки 0,62±0,06 N=16

Примечание. Знак '"""различия достоверны по сравнению с группой фраксипарина и фрагмина

Антикоагулянтный эффект клексана (160мг) при оценке его по концентрации анти-Ха активности в плазме был достоверно выше по сравнению с фраксипарином (1,8мл) и фрагмином (15000 МЕ). (Рис.30).

Сравнение анти-Ха активности при назначении высоких

ДОЗ НМГ

фрагмин |1ЫЮ0МЬ

фраксипарин Т] 1,8мл

клексан | 160мг

0,2 0,4 0,6 0,8 1

Ме/мл

Рис.30

Рис.31

Таким образом, у онкологических больных оценка адекватности и безопасности терапии низкомолекулярными гепаринами была проведена при помощи измерения анти-Ха активности. Дозы низкомолекулярных гепаринов (клексана, фраксипарина и фрагмина), определяемые по концентрации анти-Ха активности в плазме, соответствовали терапевтическому диапазону значений профилактики (N=0,2-0.4 МЕ/мл) и лечения (N=0,5-1 МЕ/мл) НМГ (рис. 31). При назначении профилактических доз низкомолекулярных гепаринов антикоагулянтный эффект клексана, фраксипарина, фрагмина (по анти-Ха активности) был одинаковый (р>0,05). При назначении лечебных доз низкомолекулярных гепаринов максимальный уровень анти-Ха активности наблюдался при применении клексана.

ВЫВОДЫ

1. У онкологических больных до начала лечения имеет место гиперкоагуляция с признаками хронического внутрисосудистого свертывания крови, выражающимися в

увеличении содержания РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда на фоне гиперфибриногенемии и усилении агрегационных свойств тромбоцитов

2 У 17% онкологических больных гемостазиологический скрининг не выявляет изменений в системе гемостаза, только расширенное исследование позволяет обнаружить маркеры внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования (РКМФ, Д-димер, фактор Виллебранда, антитромбин III, протеин С), что дает возможность выработать тактику назначения антикоагулянтной терапии

3 Применение низкомолекулярных гепаринов (клексана и фраксипарина) до операции и в послеоперационном периоде (7-20 дней) у больных опухолями опорно-двигательного аппарата и онкогинекологических больных снижает активацию прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза, уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования, низкомолекулярные гепарины способствуют восстановлению естественных ингибиторов тромбина (антитромбина III и протеина С) и поддерживают защитную функцию фибринолиза, что достоверно снижает частоту тромботических осложнений, не увеличивая число геморрагических осложнений

-у больных опухолями опорно-двигательного аппарата тромбозы в контрольной группе развились в 13% случаях, в то же время в группе, получающей клексан - в 2% случаях,

-у онкогинекологических больных тромбозы в контрольной группе развились в 13% случаях, в группе, получающей фраксипарин - в 6% случаях, в группе, получающей клексан - в 5% случаях,

4 Под влиянием химиотерапии нарастает интенсивность внутрисосудистого свертывания крови На фоне значительной активации прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза наблюдается резкое снижение антитромбиновой активности плазмы (антитромбина III и протеина С) и компонентов фибринолиза Указанные изменения начинаются уже после 1 курса химиотерапии, усиливаясь к 3-4 курсу, что приводит к возрастанию риска развития тромбозов 50% всех тромбозов развиваются после 3-4 курса химиотерапии

5 Применение низкомолекулярных гепаринов (клексана, фраксипарина и фрагмина) у онкологических больных на фоне химиотерапии, снижает активацию внутрисосудистого свертывания крови и частоту тромботических осложнений

- тромбозы в контрольной группе развились в 21% случаев, в то же время в группе, получающей низкомолекулярные гепарины - в 4% случаев, геморрагических осложнений не было

6 а) У онкологических больных с тромбозами по сравнению с больными без тромбозов установлена выраженная гиперкоагуляция с признаками активного внутрисосудистого свертывания крови Определяется существенное укорочение АЧТВ, высокая концентрация фибриногена, РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда на фоне резкого снижения протеина С и плазминогена,

б) применение низкомолекулярных гепаринов у онкологических больных с тромбозами на фоне химиотерапии снижает активацию прокоагулянтного звена системы гемостаза и уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови В то же время под действием химиотерапии сохраняется низкая антитромбиновая активность плазмы (низкое содержание антитромбина III и протеина С), низкий уровень плазминогена, высокая агрегация тромбоцитов и высокое содержание фактора Виллебранда, что является неблагоприятными прогностическими признаками и снижает эффективность лечения тромботических осложнений в этой группе больных Рецидивы венозных тромбозов наблюдались у 16% больных

7 Период тромбоза и ТЭЛА может сопровождаться развитием подострого диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови с потреблением фибриногена, факторов протромбинового комплекса, антитромбина III, протеина С, плазминогена, количества тромбоцитов со снижением их агрегационной способности, резким повышением маркеров внутрисосудистого тромбообразования (Д-димера, РКМФ, фактора Виллебранда) Применение низкомолекулярных гепаринов снижает интенсивность внутрисосудистого свертывания крови, приводит к восстановлению числа тромбоцитов (и агрегации) и является эффективным и адекватным методом лечения тромбозов и ТЭЛА у онкологических больных

8 Впервые у онкологических больных оценка адекватности и безопасности терапии низкомолекулярными гепаринами была проведена при помощи определения анти-Ха активности Дозы низкомолекулярных гепаринов (клексана, фраксипарина и фрагмина), определяемые по концентрации анти-Ха активности в плазме, соответствовали терапевтическому диапазону значений профилактики (N=0,2-0,4 МЕ/мл) и лечения (N=0,5-1 МЕ/мл) НМГ При назначении профилактических доз низкомолекулярных гепаринов анти-Ха активность клексана, фраксипарина и фрагмина была одинаковой При

назначении лечебных доз низкомолекулярных гепаринов максимальный уровень анти-Ха активности наблюдался при применении клексана

9 Укорочение АЧТВ, повышение концентрации фибриногена, содержания РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда на фоне снижения уровня протеина С и плазминогена являются гемостазиологическими факторами риска развития тромботических осложнений, которые необходимо учитывать при назначении антикоагулянтной терапии для коррекции нарушений системы гемостаза и снижения частоты тромботических осложнений при хирургическом лечении и химиотерапии онкологических больных

10 При оценке степени риска развития венозного тромбоза и назначении НМГ, доза подбирается индивидуально в зависимости от веса тела, дополнительных клинических и гемостазиологических факторов риска Показателем эффективности и продолжительности применения НМГ является снижение уровня маркеров внутрисосудистого свертывания крови (РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Тромбоэмболические осложнения часто развиваются у больных различными формами злокачественных новообразований, а возникновение тромбоза затрудняет дальнейшее лечение больного Основную роль в патогенезе тромботических осложнений играют изменения системы гемостаза, вызываемые как непосредственно опухолью, так и методами лечения хирургическим, химиотерапевтическим, гормональным

Проведенные нами исследования показали, что у онкологических больных до начала лечения имеет место гиперкоагуляция с признаками хронического внутрисосудистого свертывания крови, которая нарастает в послеоперационном периоде и под влиянием химиотерапии и играет ведущую роль в патогенезе тромботических осложнений Применение низкомолекулярных гепаринов до и после операции и на фоне химиотерапии снижает активацию внутрисосудистого свертывания крови и частоту тромботических осложнений

В настоящее время низкомолекулярные гепарины являются патогенетически обоснованными антикоагулянтами для профилактики нарушений системы гемостаза и тромботических осложнений у больных злокачественными новообразованиями Высокая эффективность и безопасность низкомолекулярных гепаринов связана с многокомпонентным действием на систему гемостаза

•• Низкомолекулярные гепарины блокируют На и Ха факторы свертывания крови, с оптимальным соотношением анти-Ха анти-Иа (от 2 1 до 4 1) НМГ также увеличивают концентрацию ингибитора пути тканевого фактора, который, связывая фактор Ха,

тормозит комплекс тканевой фактор - фактор Vila, запускающий внутрисосудистое свертывание крови, что играет дополнительную роль в противотромботическом эффекте низкомолекулярных гепаринов

•• НМГ (клексан, фраксипарин, фрагмин) обладают высокой биодоступностью (более 90%), так как не связываются с клетками и белками плазмы

•• НМГ не требуют постоянного мониторирования (ежедневного определения АЧТВ),

•• НМГ вводятся 1-2 раза в сутки, что делает удобным их использование не только для профилактики, но и для лечения венозных тромбозов амбулаторным больным

•• НМГ не вызывают тромбоцитопении, так как не образуют комплекса с 4 фактором тромбоцитов,

•• НМГ вызывают меньше геморрагических осложнений по сравнению с НФГ При наличии одного из клинических факторов риска (таблица 25) и /или гиперкоагуляции онкологическим больным, которым планируется операция, рекомендуется применение 40 мг клексана или 0,3-0,6 мл фраксипарина, или 5000 ME фрагмина за 12 часов до операции и/или в течение 7-18 дней послеоперационного периода Доза НМГ может подбираться (клексан 40-80 мг, фраксипарин 0,3-0,9 мл, фрагмин 5000-7500 ME) индивидуально в зависимости от веса тела, дополнительных факторов риска под контролем расширенной коагулограммы Продолжительность антикоагулянтной терапии определяется уровнем маркеров внутрисосудистого свертывания (РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда) Возможно продолжение применения НМГ после выписки из стационара или переход на оральные антикоагулянты (варфарин) под контролем MHO до 3-х месяцев Рекомендуется поддерживать значения MHO в пределах 2,0 - 3,0 и сохранять на этом уровне в течение всей терапии непрямыми антикоагулянтами

Больным, получающим химиотерапию, рекомендовано применение 40 мг клексана или 0,3-0,6 мл фраксипарина или 5000 ME фрагмина за 2 часа до химиотерапии, в течение всего курса химиотерапии (в среднем 1-8 дней) и 1-2 дня после окончания каждого курса химиотерапии Доза НМГ может также подбираться индивидуально в зависимости от веса тела, дополнительных факторов риска под контролем расширенной коагулограммы Перед следующим курсом химиотерапии (через каждые 3 недели) рекомендуется сделать расширенную коагулограмму для выработки дальнейшей тактики антикоагулянтной терапии Использование НМГ для профилактики тромботических осложнений расширяет

возможности противоопухолевого лечения и улучшает качество жизни онкологических

больных

Таблица 25

Профилактика ВТЭ у онкологических больных

Факторы риска

Клинические Возраст старше 40 лет Наличие сопутствующей патологии (сердечно-сосудистые заболевания, ожирение и др) ТГВ или ТЭЛА в анамнезе Варикозная болезнь Гемостазиологические Гиперкоагуляция фибриноген >400 мг/дл РКМФ - положительный Д-димер > 0,5 мкг/мл Фактор Виллебранда > 110 % Протеин С < 130% Плазминоген < 110%

Профилактические мероприятия

Хирургические больные Больные, получающие химиотерапию

- 40 мг клексана или 0,3-0,6 мл фраксипарина или 5000 МЕ фрагмина за 12 часов до операции и/или в течение 7-18 дней после операции п/к - доза подбирается индивидуально в зависимости от веса тела, дополнительных факторов риска под контролем расширенной коагулограммы - 40 мг клексана или 0,3-0,6 мл фраксипарина или 5000 МЕ фрагмина за 2 часа до химиотерапии, в течение всего курса химиотерапии (в среднем 1-8 дней) и 1-2 дня после окончания каждого курса химиотерапии

Продолжительность антикоагулянтной терапии определяется уровнем маркеров внутрисосудистого свертывания (РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда) Расширенная коагулограмма производится 1 раз в неделю

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 ДВС - синдром в онкологии /А В Маджуга, O.B. Сомонова, А Л Елизарова, В М Астахова, Е С Горобец, С П Свиридова, В Б Ларионова // Matena medica -1997 -№ 1(13) -С 45-52

2 Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови при хирургическом лечении онкологических больных /АВ Маджуга, О.В.Сомонова, АЛ Елизарова, В М Астахова, Е С Горобец, С П Свиридова // Вестник ОНЦ им Н Н Блохина РАМН -1998 -№ 2 -С 13-17

3 Профилактика тромботических осложнений с помощью низкомолекулярных гепаринов у онкологических больных /А В Маджуга, Л П Кононенко, Е С Горобец, О В Сомонова, А Л Елизарова, В М Астахова// Новое в онкологии Сб научных трудов Выпуск 4-1999 -С 211-216

4 Влияние клексана (низкомолекулярного гепарина) на систему гемостаза и частоту послеоперационных тромботических осложнений у онкологических больных /А В Маджуга, О В. Сомонова, Л П Кононенко, Е С Горобец, А Л Елизарова, В М Астахова// Анестезиология и реаниматология -2000 -№ 2 -С 54-56

5ДВС - синдром у больных злокачественными новообразованиями / AB Маджуга, O.B Сомонова, А Л Елизарова, В М Астахова//Высокие технологии в онкологии Материалы 5 Всероссийского съезда онкологов - Казань, 2000 -№ 1 -С 468470

6 Состояние системы гемостаза у больных раком яичников / А В Маджуга, O.B. Сомонова, А Л Елизарова, В М Астахова, Н Г Кормош// Клиническая лабораторная диагностика Национальные дни лабораторной медицины России - М, 2000 -№ 10 -С 43

7 Диагностика и профилактика нарушений системы гемостаза у больных злокачественными новообразованиями/ А В Маджуга, О В. Сомонова, А Л Елизарова, В М Астахова// Клиническая лабораторная диагностика - 2001 -№ 10 -С 13-14

8 Диагностика нарушений системы гемостаза у больных раком яичников /А Л Елизарова, А В Маджуга, O.B. Сомонова, В М Астахова, Н Г Кормош // V ежегодная онкологическая конференция Тезисы докладов - М, 2001 -С 173

9 Состояние системы гемостаза на этапах комбинированного лечения у больных раком яичников /А В Маджуга, O.B. Сомонова, А Л Елизарова, В М Астахова, Н Г Кормош // Клиническая лабораторная диагностика - 2001 -№ 10 -С 12

10 Патогенез, диагностика, профилактика нарушений системы гемостаза у больных злокачественными новообразованиями / А В Маджуга, О В Сомонова, А Л Елизарова, Астахова В М // Проблемы гематологии и переливания крови - 2002 -№ 1 - С 24-25

И Профилактика нарушений системы гемостаза при хирургическом лечении онкологических больных / А В Маджуга, О В Сомонова, А Л Елизарова, В М Астахова // Проблемы гематологии и переливания крови - 2002 -№ 1 - С 84-85

12 Профилактика нарушений системы гемостаза при химиотерапевтическом лечении онкологических больных / А В Маджуга, О В Сомонова, А Л Елизарова // Материалы I Всероссийского Съезда гематологов Гематология и трансфузиология -2002 -№ 1 - С 84-85

13 Низкомолекулярные гепарины в профилактике тромботических осложнений у онкологических больных / AB Маджуга, O.B. Сомонова, А Л Елизарова // X Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов - М, 2003 -С 254

14 Профилактика и лечение тромботических осложнений с помощью клексана у онкогинекологических больных / O.B. Сомонова, А В Маджуга, А Л Елизарова, В М Астахова, Л П Кононенко // X Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов - М, 2003 - С 357

15 Профилактика низкомолекулярными гепаринами послеоперационных венозных тромбозов у онкогинекологических больных /АН Закарян, А В Маджуга, О В Сомонова, А В Кузнецов, А Л Елизарова // X Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов - М, 2003 - С 189

16,Профилактика послеоперационных венозных тромбозов у онкогинекологических больных с использованием низкомолекулярных гепаринов /А Н Закарян, А В Маджуга, О.В. Сомонова, А В Кузнецов, А Л Елизарова // Ранняя диагностика и лечение предраковых и злокачественных заболеваний органов репродуктивной системы Сб научных трудов - М , 2003 -С 148

17 Тромботические осложнения при хирургическом лечении онкогинекологических больных /АН Закарян, А В Кузнецов, А В Маджуга, О В. Сомонова, А Л Елизарова, Л П Кононенко // Вестник РОНЦ им Н Н Блохина РАМН -

2003 -№4 -С 19-21

18 Венозные тромбозы при хирургическом лечении онкогинекологических больных/ А Н Закарян, А В Кузнецов, А В Маджуга, О.В. Сомонова// III съезд онкологов и радиологов СНГ Тезисы докладов - Минск, 2004 -ч 1 -С 382-383

19 Диагностика и лечение синдрома ДВС у онкологических больных / А В Маджуга, О В. Сомонова, А Л Елизарова, Г Н Зубрихина, В М Астахова // III съезд онкологов и радиологов СНГ Тезисы докладов - Минск, 2004 -ч 1 -С 387-388

20Д-димер в диагностике тромбоэмболии легочной артерии и синдрома ДВС у онкологических больных / А В Маджуга, О.В Сомонова, А Л Елизарова, Г Н Зубрихина// Вестник московского онкологического общества - 2004 - С 51-52

21 Нарушения гемостаза и их профилактика в онкологии / А В Маджуга, О В Сомонова, С П Свиридова, А Л Елизарова, Г Н Зубрихина, А Н Закарян, 3 В Павлова// Вестник московского онкологического общества - 2004 -№ 4 - С 5-7

22 Нарушения системы гемостаза при хирургическом лечении онкогинекологических больных /АН Закарян, А В Кузнецов, А В Маджуга, О В Сомонова, А Л Елизарова // III съезд онкологов и радиологов СНГ Тезисы докладов -Минск, 2004 -ч 1 -С 107-108

23 Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений низкомолекулярными гепаринами у онкологических больных / О.В Сомонова, А В Маджуга, А Л Елизарова, А Н Закарян, Г Н Зубрихина// Международный конгресс «Тромбоз, гемостаз, патология сосудов» Тез докладов - Санкт-Петербург, 2004 -С 53

24 Патогенез нарушений системы гемостаза и их профилактика у больных злокачественными новообразованиями / А В Маджуга, О-В. Сомонова, А Л Елизарова, Г Н Зубрихина, А Н Закарян// Энциклопедия клинической онкологии - М , 2004 - С 133134

25 Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений с помощью клексана у больных опухолями опорно-двигательного аппарата/ О.В. Сомонова, А В Маджуга, А Л Елизарова, А Ю Бохян, Г Н Зубрихина// Сопроводительная терапия в онкологии,

2004 - № 1 . с 24

26 Профилактика нарушений системы гемостаза низкомолекулярными гепаринами у онкогинекологических больных / О.В. Сомонова, А В Маджуга, АЛ Елизарова, А Н Закарян, Г Н Зубрихина// III съезд онкологов и радиологов СНГ Тезисы докладов -Минск, 2004 -ч 1 -С 392

27 Случаи успешного лечения тромбоэмболических осложнений /ДА Типисев, О Г Мазурина, С П Свиридова, Н Б Боровкина, В А Черкасов, А В Маджуга, О.В Сомонова// Вестник московского онкологического общества - 2004 -№ 4 - С 2

28 Клиническая значимость Д-димера в диагностике тромбоэмболических осложнений у онкологических больных / А В Маджуга, О.В. Сомонова, А Л Елизарова,

ЛП Кононенко // XII Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов - М , 2005 - С 175

29 Низкомолекулярные гепарины при химиотерапии у онкологических больных /О В Сомонова, А В Маджуга, А Л Елизарова, Г Н Зубрихина, Л П Кононенко // XII Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов - М , 2005 -С 247

30 О клинической значимости Д-димера в диагностике и лечении тромботических осложнений и ДВС-синдрома у онкологических больных / А В Маджуга, О В Сомонова, А Л Елизарова, С П Свиридова, Г Н Зубрихина// Анестезиология и реаниматология -2005 -№ 5 -С 55-57

31 Тромботические осложнения и их профилактика низкомолекулярными гепаринами у онкологических больных /О В. Сомонова, А В Маджуга, А Л Елизарова, Г Н Зубрихина, А Н Закарян// Сопроводительная терапия в онкологии, 2005 - № 1 - С 4245

32 Д-димер в диагностике тромбоэмболических осложнений и синдрома ДВС у онкологических больных / А В Маджуга, О В Сомонова, А Л Елизарова, С П Свиридова// Сопроводительная терапия в онкологии, 2006 - № 1 - С 35-38

33 Низкомолекулярнвй гепарин (клексан) в профилактике тромботических осложнений у больных злокачественными новообразованиями / О.В Сомонова, А В Маджуга, А Л Елизарова, В Ю Сельчук, Г Н Зубрихина, А Ю Бохян // Клиническая лабораторная диагностика - 2006 -№ 8 -С 31-33

34 Нарушения системы гемостаза у онкологических больных современное состояние проблемы (обзор литературы) / О В Сомонова// Вестник РОНЦ им Н Н Блохина РАМН -2006 -Т 17 -№ 2 -С 39-43

35 Профилактика нарушений системы гемостаза и послеоперационных тромботических осложнений у больных опухолями опорно-двигательного аппарата/ О В Сомонова, А В Маджуга, А Л Елизарова, В Ю Сельчук, Г Н Зубрихина, А Ю Бохян// Сопроводительная терапия в онкологии, 2006 - № 2 - С 28-33

36 Профилактика нарушений гемостаза низкомолекулярными гепаринами у онкогинекологических больных / О В Сомонова, А В Маджуга, А Л Елизарова, Г Н Зубрихина, В Ю Сельчук, А Н Закарян, Л П Кононенко // Вестник РОНЦ им Н Н Блохина РАМН -2006 -Т 17 -№ 3 -С 38-43

37 Профилактика нарушений системы гемостаза у онкологических больных, получавших химиотерапию / О В Сомонова, А В Маджуга, А Л Елизарова, Г Н Зубрихина// IV Съезд онкологов и радиологов СНГ Тезисы докладов - Баку, 2006 -С 450-452

38 Влияние низкомолекулярных гепаринов на тромбоцитарное звено системы гемостаза при хирургическом лечении и химиотерапии онкологических больных /АЛ Елизарова, А В Маджуга, О В Сомонова, Г.Н Зубрихина// XIV Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов - М,2007-С611

39 Диагностика и лечение острого синдрома ДВС у больных злокачественными новообразованиями / А В Маджуга, О В Сомонова, А Л Елизарова// XIV Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов - М , 2007 - С 619

40 Низкомолекулярные гепарины у онкологических больных с тромбозами, получавших химиотерапию / О.В Сомонова, А В Маджуга, А Л Елизарова, Г Н Зубрихина// XIV Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов - М , 2007 - С 629

41 Тромботические осложнения и их профилактика в онкологии / О.В. Сомонова, А В Маджуга, А Л Елизарова, Г Н Зубрихина// Новые возможности лекарственного лечения онкологических больных Материалы школы по онкологии (химиотерапия

опухолей) XIV Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство»- М, 2007 -С 135-137

42 Immunotherapy with or without low molecular weight heparin m metastatic renal cell carcinoma patients with abnormal coagulation /1 Tsimafeyeu , L Demidov, A Madzhuga, О Somonova, A. Elizarova, G Kharkevich, N Petenko // Educational and abstract book ESMO conference Lugano - 2007 - V 18 - Suppl 9 - P 53

43 Is an abnormal coagulation prognostic factor to impact on efficacy of immunotherapy m metastatic renal cell carcinoma patients' /I Tsimafeyeu, L Demidov, A Madzhuga, О Somonova, G Kharkevich, A Elizarova// 7th joint Conference of the American Association for Cancer Research and the Japanese Cancer Association - 2007 - D 34

Служба множительной техники ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН

Подписано в печать 2 5 12 07 Заказ № 745 Тираж 100 экз

Актуальность темы.

Тромбоэмболические осложнения часто развиваются у больных различными формами злокачественных новообразований, а возникновение тромбоза затрудняет дальнейшее лечение больного. Онкологическое заболевание повышает риск тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии в 6 раз [109,119,120,187,201]. От 15% до 35% онкологических больных имеют клинически выраженные тромбоэмболические осложнения. Посмертные исследования показали: среди больных, умерших от рака, частота тромбоза достигает 50% [194,225]. При этом онкологические больные с развившимися тромбоэмболическими осложнениями имеют смертность в 2-3 раза выше по сравнению с онкологическими больными без тромбозов [44,166,167].

Патогенетические механизмы, обусловливающие тромботические осложнения у больных со злокачественными новообразованиями, включают комплекс взаимодействий опухоли, больного и системы гемостаза. Из элементов классической триады Вирхова именно гиперкоагуляция, индуцированная опухолевыми клетками, является особенно значимым и определяющим фактором внутрисосудистого тромбообразования у онкологических больных [44,109,166,223].

Опухолевые клетки выделяют в кровоток вещества с прокоагулянтной активностью, в частности, высокоактивный тканевой фактор и специфический раковый прокоагулянт, непосредственно активирующий X фактор свертывания крови [100,197]. Наряду с активацией прокоагулянтного звена системы гемостаза, снижения антикоагулянтной и фибринолитической активности, тромбин опухолевых клеток повышает адгезию и агрегацию тромбоцитов [111].

Активация основных звеньев системы гемостаза ведет к образованию тромбина и отложению фибрина вокруг опухолевой ткани, который, с одной стороны, является основополагающим фактором развития венозных тромбозов, с другой стороны, связан с опухолевым ростом и метастазированием [39,67, 111,124].

Риск тромбозов значительно возрастает при проведении хирургических вмешательств, поскольку система свертывания крови оказывается активированной во время и после операции. [235,244]. Анализ исследований, опубликованных как часть согласительных руководящих положений по профилактике и лечению венозной тромбоэмболической болезни под руководством Nicolaidas (2006г.) показал, что у 50-60% онкологических больных, подвергающихся операциям, развивается тромбоз глубоких вен нижних конечностей, протекающий бессимптомно [187]. Среди больных, не получавших антитромботической профилактики перед операцией, 1-5% умерли от послеоперационной тромбоэмболии легочной артерии [44,109, 138].

В последние годы появляются сообщения об увеличении тромбоэмболических осложнений при использовании различных схем химиотерапии у больных злокачественными новообразованиями [164,166,242]. Наиболее точная информация собрана о больных раком молочной железы, получающих адъювантную или паллиативную химиотерапию. В частности, у больных раком молочной железы 5-летний риск развития тромбозов при назначении плацебо составил 0,2%, при назначении тамоксифена и химиотерапии-4,2% [202, 230]. Высокий риск тромбоэмболических осложнений при проведении химиотерапии отмечен у больных опухолями желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, женских половых органов. Было показано, что у 17% больных раком яичников, получавших послеоперационную химиотерапию, развилась венозная тромбоэмболическая болезнь [135,164,239].

Для профилактики нарушений системы гемостаза и связанных с ними тромботических осложнений у больных злокачественными новообразованиями патогенетически обосновано использование гепарина и его низкомолекулярных форм [190,241,242,245]. Известно, что применение как нефракционированного, так и низкомолекулярного гепарина уменьшают риск развития ТЭЛА у хирургических больных не менее чем на 60% [56,57,72,85,108,179]. В отличие от нефракционированного гепарина, низкомолекулярные гепарины обладают высокой биодоступностью, вводятся 1-2 раза в сутки, в меньшей степени вызывают тромбоцитопению и не требуют ежедневного лабораторного контроля. Вместе с тем, в настоящее время вопросы профилактики и лечения тромботических осложнений с помощью низкомолекулярных, гепаринов у онкологических больных изучены . недостаточно.< Мало изучена система гемостаза и ее взаимосвязь с тромботическими осложнениями при хирургическом лечении, и, особенно, химиотерапии онкологических больных. Проведены единичные исследования по первичной профилактике тромбозов при химиотерапии больных злокачественными новообразованиями. Недостаточно разработаны гемостазиологические факторы риска развития тромботических осложнений, режимы введения низкомолекулярных гепаринов.

Цель исследования: - изучить эффективность и безопасность применения низкомолекулярных гепаринов для коррекции нарушений системы гемостаза и снижения частоты тромботических осложнений при хирургическом лечении и химиотерапии онкологических больных.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние НМГ на состояние системы гемостаза и частоту тромботических осложнений при хирургическом лечении больных опухолями опорно-двигательного аппарата.

2. Изучить влияние НМГ на состояние системы гемостаза и частоту тромботических осложнений при хирургическом лечении онкогинекологических больных.

3.Изучить влияние НМГ на состояние системы гемостаза и частоту тромботических осложнений у онкологических больных, получающих химиотерапию.

4.Изучить влияние НМГ на состояние системы гемостаза у онкологических больных с тромбозами, получающих химиотерапию.

5.Выделить гемостазиологические факторы риска развития тромботических осложнений у онкологических больных.

6.Разработать режимы введения НМГ в зависимости от факторов риска.

7.Разработать практические рекомендации по применению НМГ у онкологических больных.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное - исследование основных звеньев системы гемостаза по 13 показателям с маркерами внутрисосудистого свертывания крови при хирургическом лечении и химиотерапии онкологических больных на современном методическом уровне.

Показано, что применение низкомолекулярных гепаринов до операции и в послеоперационном периоде (7-20 дней) у больных опухолями опорно-двигательного аппарата и онкогинекологических больных снижает активацию прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза, уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования. Низкомолекулярные гепарины способствуют восстановлению естественных ингибиторов тромбина и поддерживают защитную функцию фибринолиза, что приводит к снижению тромботических осложнений.

Под влиянием химиотерапии нарастает интенсивность внутрисосудистого свертывания крови уже после 1 курса химиотерапии и, усиливаясь к 3-4 курсу, влечет за собой риск венозных тромбозов: 50% всех тромбозов развиваются после 3-4 курса химиотерапии. Применение низкомолекулярных гепаринов (клексана, фраксипарина и фрагмина) у онкологических больных на фоне химиотерапии снижает активацию внутрисосудистого свертывания крови и частоту тромботических осложнений.

У онкологических больных с тромбозами установлена выраженная гиперкоагуляция с признаками активного внутрисосудистого свертывания крови. Определяется существенное укорочение АЧТВ, высокая концентрация фибриногена, РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда на фоне резкого снижения протеина С и плазминогена. Применение низкомолекулярных гепаринов у онкологических больных с тромбозами на фоне химиотерапии снижает активацию прокоагулянтного звена системы гемостаза и уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови. В то же время, под действием химиотерапии сохраняется низкая антитромбиновая активность плазмы, низкий уровень плазминогена, высокая агрегация тромбоцитов и высокое содержание фактора Виллебранда, что является неблагоприятными прогностическими факторами и снижает эффективность лечения тромботических осложнений в этой группе больных. Рецидивы венозных тромбозов наблюдались у 16% больных.

Период тромбоза и ТЭЛА может сопровождаться развитием подострого диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови с потреблением фибриногена, факторов протромбинового комплекса, антитромбина III, протеина С, плазминогена, количества тромбоцитов со снижением их агрегационной способности, резким повышением маркеров внутрисосудистого тромбообразования. Применение низкомолекулярных гепаринов снижает интенсивность внутрисосудистого свертывания крови, приводит к восстановлению числа тромбоцитов (и агрегации) и является эффективным и адекватным методом лечения тромбозов и ТЭЛА у онкологических больных.

Впервые у онкологических больных оценка адекватности и безопасности терапии низкомолекулярными гепаринами была проведена при помощи определения анти-Ха активности. Дозы низкомолекулярных гепаринов, определяемые по концентрации анти-Ха активности в плазме, соответствовали терапевтическому диапазону значений профилактики (N=0,2-0,4 МЕ/мл) и лечения (N=0,5-1 МЕ/мл) НМГ. При назначении профилактических доз низкомолекулярных гепаринов анти-Ха активность клексана, фраксипарина и фрагмина была одинаковой. При назначении лечебных доз низкомолекулярных гепаринов максимальный уровень анти-Ха активности наблюдался при применении клексана.

Практическая значимость. Проведенные исследования показали, что у онкологических больных до начала лечения имеет место гиперкоагуляция с признаками хронического внутрисосудистого свертывания крови, которая нарастает в послеоперационном периоде и под влиянием химиотерапии и играет ведущую роль в патогенезе тромботических осложнений.

У 17% онкологических больных гемостазиологический скрининг не выявляет изменений, в системе гемостаза: только расширенное исследование позволяет обнаружить маркеры внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования (РКМФ, Д-димер, фактор Виллебранда, антитромбин III, протеин С), что дает возможность выработать тактику назначения антикоагулянтной терапии.

Низкомолекулярные гепарины являются патогенетически обоснованным методом профилактики и лечения тромботических осложнений:

- у больных опухолями опорно-двигательного аппарата тромбозы в контрольной группе развились в 13% случаев, в группе, получающей клексан -в 2% случаев;

- у онкогинекологических больных тромбозы в контрольной группе развились в 13% случаях, в группе, получающей фраксипарин - в 6% случаях, в группе, получающей клексан - в 5% случаях;

- у онкологических больных, получающих химиотерапию, тромбозы в контрольной группе развились в 21% случаев против 4% случаев в группе, получающей НМГ; у онкологических больных с тромбозами применение низкомолекулярных гепаринов на фоне химиотерапии является адекватным, хотя и недостаточно эффективным методом лечения. Рецидивы венозных тромбозов наблюдались у 16% больных;

- у онкологических больных с тромбозами и ТЭЛА, развившимися на фоне подострого диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, низкомолекулярные гепарины являются эффективным методом лечения.

Определение анти-Ха активности у онкологических больных позволило оценить адекватность и безопасность терапии низкомолекулярными гепаринами; геморрагических осложнений не было.

Гемостазиологические факторы риска развития тромботических осложнений, включающие укорочение АЧТВ, повышение концентрации фибриногена, содержания РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда на фоне снижения протеина С и плазминогена, необходимо учитывать при назначении антикоагулянтной терапии для коррекции нарушений системы гемостаза и снижения тромботических осложнений при хирургическом лечении и химиотерапии онкологических больных.

При оценке степени риска развития венозного тромбоза и назначении НМГ доза подбирается индивидуально в зависимости от веса тела, дополнительных клинических и гемостазиологических факторов риска. Показателем эффективности и продолжительности применения НМГ является снижение уровня маркеров внутрисосудистого свертывания крови (РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда).

205 ВЫВОДЫ

1. У онкологических больных до начала лечения имеет место гиперкоагуляция с признаками хронического внутрисосудистого свертывания крови, выражающимися в увеличении содержания РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда на фоне гиперфибриногенемии и усилении агрегационных свойств тромбоцитов.

2. У 17% онкологических больных гемостазиологический скрининг не выявляет изменений в системе гемостаза; только расширенное исследование позволяет обнаружить маркеры внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования (РКМФ, Д-димер, фактор Виллебранда, антитромбин III, протеин С), что дает возможность выработать тактику назначения антикоагулянтной терапии.

3. Применение низкомолекулярных гепаринов (клексана и фраксипарина) до операции и в послеоперационном периоде (7-20 дней) у больных опухолями опорно-двигательного аппарата и онкогинекологических больных снижает активацию прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза, уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования; низкомолекулярные гепарины способствуют восстановлению естественных ингибиторов тромбина (антитромбина III и протеина С) и поддерживают защитную функцию фибринолиза, что достоверно снижает частоту тромботических осложнений, не увеличивая число геморрагических осложнений:

-у больных опухолями опорно-двигательного аппарата тромбозы в контрольной группе развились в 13% случаях, в то же время в группе, получающей клексан - в 2% случаях;

-у онкогинекологических больных тромбозы в контрольной группе развились в 13% случаях, в группе, получающей фраксипарин - в 6% случаях, в группе, получающей клексан — в 5% случаях;

4. Под влиянием химиотерапии нарастает интенсивность внутрисосудистого свертывания крови. На фоне значительной активации прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза наблюдается резкое снижение антитромбиновой активности плазмы (антитромбина III и протеина С) и компонентов фибринолиза. Указанные изменения начинаются уже после 1 курса химиотерапии, усиливаясь к 3-4 курсу, что приводит к возрастанию риска развития тромбозов: 50% всех тромбозов развиваются после 3-4 курса химиотерапии.

5. Применение низкомолекулярных гепаринов (клексана, фракеипарина и фрагмина) у онкологических больных на фоне химиотерапии, снижает активацию внутрисосудистого свертывания крови и частоту тромботических осложнений:

- тромбозы в контрольной группе развились в 21% случаев, в то же время в группе, получающей низкомолекулярные гепарины - в 4% случаев; геморрагических осложнений не было.

6. а) У онкологических больных с тромбозами по сравнению с больными без тромбозов установлена выраженная гиперкоагуляция с признаками активного внутрисосудистого свертывания крови. Определяется существенное укорочение АЧТВ, высокая концентрация фибриногена, РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда на фоне резкого снижения протеина С и плазминогена; б) применение низкомолекулярных гепаринов у онкологических больных с тромбозами на фоне химиотерапии снижает активацию прокоагулянтного звена системы гемостаза и уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови. В то же время под действием химиотерапии сохраняется низкая антитромбиновая активность плазмы (низкое содержание антитромбина III и протеина С), низкий уровень плазминогена, высокая агрегация тромбоцитов и высокое содержание фактора Виллебранда, что является неблагоприятными прогностическими признаками и снижает эффективность лечения тромботических осложнений в этой группе больных. Рецидивы венозных тромбозов наблюдались у 16% больных.

7. Период тромбоза и ТЭЛА может сопровождаться развитием подострого диссеминироваиного внутрисосудистого свертывания крови с потреблением фибриногена, факторов протромбинового комплекса, антитромбина III, протеина С, плазминогена, количества тромбоцитов со снижением их агрегационной способности, резким повышением маркеров внутрисосудистого тромбообразования (Д-димера, РКМФ, фактора Виллебранда). Применение низкомолекулярных гепаринов ' снижает интенсивность внутрисосудистого свертывания крови, приводит к восстановлению количества тромбоцитов (и агрегации) и является эффективным и адекватным методом лечения тромбозов и ТЭЛА у онкологических больных.

8. Впервые у онкологических больных оценка адекватности и безопасности терапии низкомолекулярными гепаринами была проведена при помощи определения анти-Ха активности. Дозы низкомолекулярных гепаринов (клексана, фраксипарина и фрагмина), определяемые по концентрации анти-Ха активности в плазме, соответствовали терапевтическому диапазону значений профилактики (N=0,2-0,4 МЕ/мл) и лечения (N=0,5-1 МЕ/мл) НМГ. При назначении профилактических доз низкомолекулярных гепаринов анти-Ха активность клексана, фраксипарина и фрагмина была одинаковой. При назначении лечебных доз низкомолекулярных гепаринов максимальный уровень анти-Ха активности наблюдался при применении клексана.

9.Укорочение АЧТВ, повышение концентрации фибриногена, содержания РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда на фоне снижения уровня протеина С и плазминогена являются гемостазиологическими факторами риска развития тромботических осложнений, которые необходимо учитывать при назначении антикоагулянтной терапии для коррекции нарушений системы гемостаза и снижения частоты тромботических осложнений при хирургическом лечении и химиотерапии онкологических больных.

10. При оценке степени риска развития венозного тромбоза и назначении НМГ, доза подбирается индивидуально в зависимости от веса тела, дополнительных клинических и гемостазиологических факторов риска. Показателем эффективности и продолжительности применения НМГ является снижение уровня маркеров внутрисосудистого свертывания крови (РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Тромбоэмболические осложнения часто развиваются у больных различными формами злокачественных новообразований, а возникновение тромбоза затрудняет дальнейшее лечение больного. Основную роль в патогенезе тромботических осложнений играют изменения системы гемостаза, вызываемые как непосредственно опухолью, так и методами лечения: хирургическим, химиотерапевтическим, гормональным.

Проведенные нами исследования показали, что у онкологических больных до начала лечения имеет место гиперкоагуляция с признаками хронического внутрисосудистого свертывания крови, которая нарастает в послеоперационном периоде и под влиянием химиотерапии и играет ведущую роль в патогенезе тромботических осложнений. Применение низкомолекулярных гепаринов до и после операции и на фоне химиотерапии снижает активацию внутрисосудистого свертывания крови и частоту тромботических осложнений.

В настоящее время низкомолекулярные гепарины являются патогенетически обоснованными антикоагулянтами для профилактики нарушений системы гемостаза и тромботических осложнений у больных злокачественными новообразованиями. Высокая эффективность и безопасность низкомолекулярных гепаринов связана с многокомпонентным действием на систему гемостаза:

•• Низкомолекулярные гепарины блокируют Па и Ха факторы свертывания крови, с оптимальным соотношением анти-Ха: анти-Па (от 2: 1 до 4:1). НМГ также увеличивают концентрацию ингибитора пути тканевого фактора, который, связывая фактор Ха, тормозит комплекс тканевой фактор — фактор Vila, запускающий внутрисосудистое свертывание крови, что играет дополнительную роль в противотромботическом эффекте низкомолекулярных гепаринов.

•• НМГ (клексан, фраксипарин, фрагмин) обладают высокой биодоступностью (более 90%), так как не связываются с клетками и белками плазмы.

•• НМГ не требуют постоянного мониторирования (ежедневного определения АЧТВ),

•• НМГ вводятся 1-2 раза в сутки, что делает удобным их использование не только для профилактики, но и для лечения венозных тромбозов амбулаторным больным.

•• НМГ не вызывают тромбоцитопении, так как не образуют комплекса с 4 фактором тромбоцитов,

•• НМГ вызывают меньше геморрагических осложнений по сравнению с НФГ.

При наличии одного из клинических факторов риска (таблица 62) и /или гиперкоагуляции онкологическим больным, которым планируется операция, рекомендуется применение 40 мг клексана или 0,3-0,6 мл фраксипарина, или 5000 ME фрагмина за 12 часов до операции и/или в течение 7-18 дней послеоперационного периода. Доза НМГ может подбираться (клексан 40-80 мг, фраксипарин 0,3-0,9 мл, фрагмин 5000-7500 ME) индивидуально в зависимости от веса тела, дополнительных факторов риска под контролем расширенной коагулограммы. Продолжительность антикоагулянтной терапии определяется уровнем маркеров внутрисосудистого свертывания (РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда). Возможно продолжение применения НМГ после выписки из стационара или переход на оральные антикоагулянты (варфарин) под контролем MHO до 3-х месяцев. Рекомендуется поддерживать значения MHO в пределах 2,0 — 3,0 и сохранять на этом уровне в течение всей терапии непрямыми антикоагулянтами.

Больным, получающим химиотерапию, рекомендовано применение 40 мг клексана или 0,3-0,6 мл фраксипарина или 5000 ME фрагмина за 2 часа до химиотерапии, в течение всего курса химиотерапии (в среднем 1-8 дней) и 1

2 дня после окончания каждого курса химиотерапии. Доза НМГ может также подбираться индивидуально в зависимости от веса тела, дополнительных факторов риска под контролем расширенной коагулограммы. Перед следующим курсом химиотерапии (через каждые 3 недели) рекомендуется сделать расширенную коагулограмму для выработки дальнейшей тактики антикоагулянтной терапии.

Использование НМГ для профилактики тромботических осложнений расширяет возможности противоопухолевого лечения и улучшает качество жизни онкологических больных.