Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Влияние октреотида на результаты лечения больных панкреонекрозом

На пршщх^рукот

КОЛОТУШКИН Игорь Александрович

ВЛИЯНИЕ ОКТРЕОТИДА НА РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПАНКРЕОНЕКРОЗОМ

14.01.17 - хирургия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005558014

Ярославль - 2015

005558014

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской федерации

Научный руководитель - доктор медицинских наук, доцент

Балныков Сергей Игоревич Официальные оппоненты:

Рыбаков Граф Сергеевич, доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры хирургических болезней и клинической ангиологии

Мохов Евгений Михайлович, доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Тверская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации, заве-дующий кафедрой общей хирургии

Ведущая организация - государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации ^ Защита состоится ъ 2 С4 » 2015г. в « / V » на

заседании диссертационного совета Д 208.119.02 на базе ГБОУ ВПО «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской федерации по адресу 150000, г. Ярославль, ул. Революционная, 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте http://www.yma.ac.ru Ярославского государственного медицинского университета. л

Автореферат разослан « ¿V » 2015г.

Ученый секретарь диссертационного

совета Румянцева Татьяна Анатольевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Постоянный рост заболеваемости острым панкреатитом, в том числе и его деструктивными формами, трудоспособный возраст большинства пациентов, большие экономические затраты на длительное лечение, высокая летальность свидетельствуют о социальной значимости этой патологии (В. С. Савельев и соавт., 2008; Г. С. Рыбаков и соавт., 2008; Э. В. Недашковский и соавт., 2009; В. А. Горский и соавт., 2010; IAP/APA evidence-based guidelines for the management of acute pancreatitis, 2013).

Лечение больных с деструктивным панкреатитом включает большое количество методов, варианты проведения которых считаются спорными. Одним из таких дискуссионных методов является необходимость применения антисекреторного препарата ок-треотид.

В Российской Федерации использование октреотида считается обязательным (С.Ф. Багненко с соавт., 2004; М.И. Филимонова и соавт. 2005).

В рекомендациях по лечению острого панкреатита Японии, Великобритании, международной ассоциации панкреатологов и Американской панкреатологической ассоциации октреотид не рекомендуют к применению (IAP/APA evidence-based guidelines for the management of acute pancreatitis, 2013).

Проведено множество рандомизированных исследований по оценке эффективности октреотида, в которых не выявлено уменьшения летальности и частоты осложнений в ответ на его применение (Н. Paran et al., 1992; М. Binder et al., 1994; С. McKay et al„ 1997; W. Uhl et al., 1999). Самым крупным из них является исследование выполненное W. Uhl et al., 1999.

Несомненно, что методология проведения этого исследования соответствует наивысшим по степени доказательности стандартам: мультицентровое (32 центра в Европе), проспективное, рандомизированное, двойное слепое. Однако с нашей точки зрения, в исследовании допущен ряд неточностей, которые могли повлиять на полученные выводы.

Результаты лечения оценивались на общей массе пациентов, крайне вариабельных по тяжести состояния (APACHE-II от 0 до

37 баллов). Такой подход к анализу мог не выявить различную степень влияния октреотида на исход заболевания в разных по тяжести физиологических дисфункций когортах больных.

Летальность у исследуемых пациентов была на уровне 1216%. Для того чтобы определить, что группы достоверно не различаются, в соответствии с требованиями статистического анализа, необходимо большее количество пациентов, примерно по 300 человек в каждой группе (В.В. Власов, 1997; А. S. Detsky et al., 1985).

Проведенная рандомизация была недостаточно эффективной, на что указывают различия сравниваемых групп по тяжести состояния в начале исследования: 7 и 9 баллов по APACHE-II.

Наконец наиболее существенным недостатком многих зарубежных рандомизированных исследований, в том числе и W. Uhl et al. (1999), явился способ оценки эффективности октреотида на основе одномерного статистического анализа. Учитывался только один фактор - «наличие/отсутствие» в лечебном комплексе этого препарата. Все остальные вероятные предикторы авторы считали равнозначными: факторы тяжести состояния за счет рандомизации, а лечебные факторы ввиду единого подхода к лечебной тактике у больных обеих групп сравнения.

Очевидно, что абсолютного равенства учитываемых показателей в сравниваемых группах добиться невозможно. Принципиальным является отсутствие их достоверных различий, что зафиксировано у W. Uhl et al. (1999) в отношении факторов, определяющих тяжесть органных дисфункций.

Однако даже при выполнении этих условий указанный способ анализа не учитывает влияние на исход заболевания совокупности сразу нескольких факторов, пусть статистически значимо не отличающихся друг от друга в группах сравнения, но вместе создающих достоверный эффект. Именно этот феномен мог, влияя на динамику летальности, искажать действие октреотида. Для определения совокупного влияния вероятных предикторов необходимо было использовать не одномерные, а многомерные статистические исследования, в частности методы множественной регрессии.

Указанные неточности исследований W. Uhl et al. (1999) и других авторов явились обоснованием проведения настоящего исследования.

Цель исследования - оценить влияние октреотида на летальность, распространенность некроза и частоту гнойных осложнений у разных категорий больных с деструктивным панкреатитом.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние октреотида на динамику летальности больных деструктивным панкреатитом.

2. Определить влияние октреотида на распространенность некроза поджелудочной железы и парапанкреатической клетчатки у пациентов с панкреонекрозом.

3. Исследовать влияние октреотида на частоту гнойных осложнений больных панкреонекрозом.

4. Выявить влияние срока назначения октреотида от начала заболевания на изменение летальности больных с деструктивным панкреатитом.

5. Изучить влияние срока назначения октреотида на распространенность некроза поджелудочной железы и парапанкреатической клетчатки и частоту гнойных осложнений больных панкреонекрозом.

Научная новизна:

1. Впервые на основании многофакторных методов исследования доказано влияние назначения октреотида на снижение летальности у больных деструктивным панкреатитом.

2. Впервые на основании многофакторных методов исследования показано, что октреотид наиболее эффективен у больных с тяжелым течением заболевания (9 и более баллов по АРАСНЕ-2).

3. Впервые на основании многофакторных методов исследования установлено, что в большей степени эффект октреотида реализуется при его назначении в первые трое суток от начала заболевания. Однако и назначение его в более поздние сроки также влияет на снижение летальности.

4. Впервые доказано, что назначение октреотида значимо влияет на уменьшение распространенности некроза.

5. Впервые установлено, что применение октреотида увеличивает время жизни больных панкреонекрозом.

Практическая значимость:

1. Установлено, что назначение октреотида в комплексном лечении больных панкреонекрозом достоверно уменьшает летальность.

2. Доказано, что назначение октреотида достоверно уменьшает частоту встречаемости распространенного некроза поджелудочной железы.

3. Определено, что наиболее нуждаются в назначении октреотида больные с тяжестью состояния при поступлении 9 и более баллов по шкале APACHE - II.

4. Выявлено, что назначение октреотида показано в любые сутки от начала заболевания, но наибольший эффект препарат оказывает в первые трое суток.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У общей выборки больных с острым деструктивным панкреатитом, при использовании в комплексном лечении октреотида, по сравнению с больными, у которых он не применялся, не выявлено уменьшения летальности, частоты встречаемости распространенного некроза поджелудочной железы и частоты гнойных осложнений. Это связано с различной тяжестью состояния этих больных и разной реакцией на лечение.

2. У больных с изначально нетяжелым течением заболевания назначение октреотида не влияет на изменение летальности, распространенности некроза и частоты гнойных осложнений.

3. Назначение октреотида у пациентов с изначально тяжелым течением заболевания способствует достоверному уменьшению общей летальности и распространенности некроза.

4. Использование октреотида обосновано в любые сутки от начала заболевания, но наиболее эффективно в первые трое суток.

Внедрение результатов работы. Основные положения диссертации внедрены в работу 8-го и 19-го хирургических отделений ГБУЗ ЯО «Областная клиническая больница». Полученные результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре хирургии института последипломного образования Ярославской государственной медицинской академии.

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на следующих съездах, конференциях и заседаниях: пятьдесят четвертая научно-практическая конференция Ярославской областной клинической больницы Ярославль, 2012); Ярославское областное научное общество хирургов (Ярославль, 2014); V -й съезд хирургов Сибири и Дальнего Востока «Актуальные проблемы хирургии». (Новосибирск, 2014); XIV Съезд Федерации

Анестезиологов и Реаниматологов (Казань, 2014); Двадцатая Российская гастроэнтерологическая неделя (Москва, 2014).

Публикации. Основные положения диссертации отражены в 8 печатных работах: в центральной печати - 8, из них 3 научные статьи в журналах рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертационных работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста. Текст диссертации состоит из введения, пяти глав исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 45 таблицами и 66 рисунками. Библиографический указатель включает 129 источников, из них 44 отечественных и 85 зарубежных.

Работа выполнена на кафедре хирургии института последипломного образования (заведующий кафедрой - кандидат медицинских наук, доцент И.Н. Староверов) ГБОУ ВПО «Ярославский государственный медицинский университет» (ректор - Заслуженный работник высшей школы РФ, доктор медицинских наук, профессор A.B. Павлов), на базе ГБУЗ ЯО «Ярославская областная клиническая больница» (главный врач - Заслуженный врач РФ, кандидат медицинских наук О.П. Белокопытов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика клинических наблюдений и методы исследования

Для достижения поставленных целей и задач в исследование было включено 672 больных панкреонекрозом, лечившихся в хирургических отделениях Ярославской областной клинической больницы, за период с 1996 по 2011 годы, городской больницы №1 г. Вологды, за период с 2005 по 2010 годы и городской больницы №1 г. Рыбинска за период с 2008 по 2009 годы.

Критерии включения пациентов в исследование были следующие: обнаружение некроза поджелудочной железы и парапан-креатической клетчатки в ходе операции; наличие некроза поджелудочной железы и парапанкреатической клетчатки на вскрытии у неоперированных больных; наличие у не оперированных больных

жидкостного образования с секвестрами по результатам УЗИ, КТ и МРТ. Критерием исключения пациентов из исследования являлось наличие у больного злокачественного новообразования.

Важным условием проведения исследования являлась полная выборка пациентов с панкреонекрозом по историям болезни за весь календарный год в каждом из указанных стационаров, что позволило усилить его репрезентативность (О. Ю. Реброва, 2002).

Критериями оценки эффективности применения октреотида при панкреонекрозе были выбраны изменения частоты летальных исходов, распространенных форм панкреонекроза, гнойных осложнений.

Распространенным считали некроз, который захватывал не менее чем один из отделов поджелудочной железы и (или) распространялся на парапанкреатическую клетчатку. Очаговым считали панкреонекроз у больных, которым для выздоровления не требовалось оперативное вмешательство или во время оперативного вмешательства были определены изменения в железе и окружающей клетчатке по типу стеатонекрозов.

К гнойным осложнениям относили наличие панкреатического и парапанкреатического абсцесса, забрюшинную флегмону и разлитой гнойный перитонит.

Способов оценки эффективности октреотида было два. Традиционный, когда формировались две группы пациентов: одной применяли (основная группа) другой не применяли препарат (группа сравнения). Затем группы сравнивались на предмет различий результатов лечения по принципам одномерного статистического анализа (С. Гланц., 1999; П.О. Румянцева и соавт., 2009).

Альтернативный подход к оценке эффективности октреотида заключался в применении многомерных технологий статистического анализа, а именно многофакторных регрессионных моделей (П.О. Румянцева и соавт., 2009; Р. Флетчер и соавт., 1998).

В начале исследование проводилось на общей выборке пациентов с панкреонекрозом. Для традиционного анализа были сформированы основная (287 больных) и контрольная (385 человек) группы. Многомерное моделирование осуществляли с помощью логистической регрессии.

Учитывая, что больные панкреонекрозом были разнородны по тяжести своего состояния в момент начала исследования и по-

этому могли по разному реагировать на применение октреотида в ходе исследования, общая масса больных была дополнительно разделена на категории. Критерием этого деления была тяжесть состояния при поступлении по шкале APACHE - II. При тяжести состояния 9 и более баллов при поступлении пациентов относили к тяжелой категории, при тяжести менее 9 баллов - к изначально нетяжелым (Атланта, 1992г).

В дальнейшем у этих категорий больных исследование проводилось аналогично тому, как это выполнялось на общей совокупности пациентов. При традиционном подходе к анализу, у изначально тяжелой категории больных в основную группу вошли 114 пациентов, в контрольную - 90. У категории больных с изначально нетяжелым течением панкреонекроза основную группу составили - 173 человека, контрольную - 295.

Кроме того, из пациентов с пограничными баллами тяжести органных дисфункций (6-7-8 баллов по APACHE-II) была выделена еще одна категория больных с факторами повышенного риска летального исхода. У этих больных также проведен анализ влияния октреотида на изменение исхода панкреонекроза.

Принципы формирования этой выборки были следующими. Пациенты с баллами 6, 7 и 8 (п=160) оценивались корреляционным анализом Спирмена на предмет выявления у них факторов тяжести, изменение которых связано с изменением летальности. В дальнейшем использовался ROC-анализ для определения наиболее точного диагностического теста летальности по конкретным значениям фактора. Операционной характеристикой диагностических тестов считали прогностическую ценность положительного результата (т.е. вероятность летального исхода при положительном результате теста). В последующем всех больных, у которых прогнозировалась высокая летальность хотя бы по одному из тестов, объединили в общую выборку для определения у них влияния октреотида на летальность с помощью методов регрессионного анализа.

Для изучения эффективности октреотида, при его назначении в разные сроки от начала заболевания у больных с тяжелым течением панкреонекроза, все пациенты были разбиты на выборки в зависимости от суток назначения препарата - 1-е, 2-е, 3-й, 4-е, 5-е и более сутки. В первую группу вошли 122 пациента, из которых

32 получали октреотид с первых суток от начала заболевания и 90 больных, которые октреотид не получали в ходе всего лечения. Вторую группу составили 95 больных, из которых 18 получали октреотид, начиная со вторых суток от начала лечения, и пациенты (77), которые не получали октреотид, за исключением тех, кто умер в первые сутки, т.е. объективно не мог его получать, начиная со вторых суток от начала заболевания. В третью группу вошли 13 пациентов, которые начинали получать октреотид с 3-х суток от начала заболевания, и 67 пациентов, которые не получали в ходе лечения октреотид, за исключением тех, кто умер в первые 2-е суток от начала заболевания. Четвертую группу составили 74 человека. Из них 11 получали октреотид, начиная с 4-х суток от начала заболевания, и 63 не получали октреотид в ходе лечения. В группу не вошли больные, умершие в первые 3 суток от начала заболевания. Наконец пятую группу составили 88 человек. Из них 30 получали октреотид, начиная с пятых суток от начала заболевания и в более поздние сроки, и 59 не получали его совсем. Не вошли в группу пациенты, умершие в первые 4 суток от начала заболевания.

Внутри каждой группы был проведен регрессионный анализ для изучения эффективности октреотида.

Статистическую обработку полученных данных производили на компьютере с помощью программы STATISTICA StatSoft, Inc. (2007)., version 8.0 и MedCalc® версия 10.5.0.0.

При сравнении групп достоверными считались различия, если значение «р» для используемого критерия было меньше 0,05. Процедура сравнения групп по значениям признаков состояла в проведении анализа вида распределения значения признака, описательных статистик, расчета U-теста и t - критерия в зависимости от вида распределения признака, а так же критерия %2 при сравнении групп по качественным значениям.

Совокупное (с другими факторами) влияние октреотида на летальность, частоту гнойных осложнений и распространенности некротического поражения определяли множественной логистической регрессией. Формирование модели влияния предикторов на результат лечения проводили на всей совокупности пациентов без формирования групп сравнения.

Влияние вошедших предикторов на исследуемый результат лечения и точность всей модели в целом считали достоверным,

если значения «р» критерия %2 были меньше критического значения 0,05 для всех вошедших факторов и в целом для модели. Степень и направленность влияния определялась по значению регрессионного коэффициента. Чем больше значение коэффициента, тем сильнее влияние предиктора. При отрицательном значении регрессионного коэффициента считали, что увеличение значений предиктора снижало вероятность анализируемого исхода. При положительном значении, наоборот, - увеличивало. Для исключения мультиколлинеарности в модель не включались интегральные показатели и дублирующие друг друга факторы. Для отбора переменных в модели регрессионного анализа использовали метод обратного исключения (О. Ьагозе, 2006).

При изучении влияния октреотида на наиболее важный результат лечения - летальность, помимо логистической регрессии, применяли еще и более точный способ анализа - модель пропорциональных рисков Кокса, которая устанавливала факт взаимного влияния изучаемых предикторов на летальность с учетом времени жизни больных.

Функцию выживания оценивали методом Каплана - Мейе-ра. Достоверность различий функций выживания сравниваемых групп больных определяли непараметрическим критерием Геха-на - Вилкоксона. Корреляционный анализ проводили с помощью непараметрического метода Спирмена. Оптимальное значение параметров, в котором прогностическая ценность положительного результата была наибольшей, определялась с помощью 1ЮС-анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Влияние октреотида на результаты лечения общей выборки больных с панкреонекрозом

У получавших октреотид (основная группа, п=287) и не получавших (контрольная, п=385) пациентов были оценены различия результатов лечения. Достоверных отличий уровня летальности не найдено (31% против 27%, критерий у}, р=0,257). Не выявлено отличий (45% против 40%, критерий %2, р=0,206) в частоте развития распространенного некроза. Аналогичный результат был

получен и при сравнении групп по частоте развития гнойных осложнений (38% против 33%, критерий х2, р=0,224).

Таким образом, традиционный способ оценки эффективности октреотида, заключавшийся в простом сравнении групп по результатам их лечения, не позволил сделать вывод о наличии достоверной связи между применением препарата и изменением летальности, частоты гнойных осложнений и распространенных форм некроза у больных деструктивным панкреатитом.

Однако этот результат мог зависеть от различий групп по другим лечебным факторам, а также по факторам тяжести состояния. Поэтому было проведено сравнение групп по этим вероятным предикторам.

По интегральному показателю тяжести состояния АРАСНЕ-II группа, получавшая октреотид, была достоверно тяжелее, чем неполучавшая (7,6±4,7 баллов против 5,6±4,4 баллов; ^тест,р=0,000). Также в основной группе, по сравнению с контрольной, имелись более грубые патологические изменения па-лочкоядерного сдвига нейтрофилов крови (14,9+13,6% против 12,9+12,2%; ^тест, р=0,04), парциального напряжения кислорода (77±24,4 мм. рт. ст. против 94,4+21 мм. рт. ст.; 1-тест, р=0,021) и рН артериальной крови (7,39±0,07 против 7,44±0,07; ^тест, р=0,01), частоты сердечных сокращений (101,5±22,9 в минуту против 95,1± 17,8 в минуту; ^тест, р=0,000), относительного количества лимфоцитов (11,5±7,8 % против 14,4±8,6 %; 1-тест, р=0,000 и глюкозы крови (8,5±5,1 ммоль/л против 6,9±4,1 ммоль/л; ^тест, р=0,000). Все это свидетельствовало о том, что пациенты, получавшие октреотид, имели большую выраженность общей воспалительной реакции, дыхательной, печеночной и иммунологической дисфункций.

В лечении больных основной группы по сравнению с контрольной достоверно чаще (41 % против 31%; критерий %2, р=0,000) антибиотикопрофилактику начинали с препаратов с хорошей пенетрирующей способностью в ткань поджелудочной железы. В группе получавшей октреотид, чаще использовалась нутри-ционная поддержка, как ранняя (55% против 16%; критерий %2, р=0,000), так и при гнойных осложнениях (23% против 12%; критерий х2, р=0,000), чаще применялся антисекреторный препарат квамател (67% против 51%; критерий х2, р=0,000). Все это означало, что корректное сравнение изучаемых групп по результатам лечения невозможно.

Таким образом, традиционный одномерный статистический анализ не смог адекватно оценить эффективность октреотида. Слишком много потенциальных предикторов, помимо октреотида, по которым не было идентичности сравниваемых групп. Поэтому дальнейшая оценка влияния октреотида на летальность, частоту гнойных осложнений, распространенность панкреонекроза проводилась с помощью регрессионного анализа, который позволил оценить совместное с другими факторами влияние октреотида.

С помощью логистической регрессии (табл. 1) было установлено, что модель влияния изучаемых факторов на летальность у больных панкреонекрозом достоверно существует (р=0,000). В нее вошел ряд факторов тяжести состояния. Но октреотида не было в её составе (р=0,399), что свидетельствовало об отсутствии достоверного влияния применения препарата на динамику летальности у больных панкреонекрозом.

Таблица 1.

Результаты логистической регрессии

Зависимая переменная: летальность

Предикторы Регрессионный коэффициент Р

Применение октреотида - 0,213 0,399

Возраст 0,033 0,001

Температура тела -0,790 0,002

Среднее артериальное давление -0,017 0,015

Концентрация натрия 0,033 0,009

Количество палочкоядерных нейтрофилов -0,064 0,018

Constanta -36,582

Достоверность модели (х2) 0,000

Корректность модели 76%

Однако регрессия Кокса сформировала модель (табл. 2), в которой достоверным фактором влияния на исход заболевания (р=0,004) оказался октреотид. Назначение октреотида снижало частоту летальных исходов (Beta «-»). Степень влияния октреотида на этот результат, в сравнении с остальными факторами, была наибольшей, поскольку значение регрессионного коэффициента у него оказалось самым высоким.

Результаты регрессии Кокса

Зависимая переменная: летальность

Предикторы Beta Р

Применение октреотида -0,452 0,004

Температура тела 0,028 0,000

Частота пульса -0,177 0,044

Среднее артериальное давление 0,017 0,000

Частота дыхания -0,014 0,000

Уровень сознания по шкале Глазго 0,059 0,000

Количество лейкоцитов крови -0,365 0,000

Относительное количество палочкоядерных нейтрофилов 0,025 0,011

Концентрация натрия крови 0,019 0,000

Амилаза крови -0,049 0,000

Достоверность модели (х2) 0,000

Логистическая регрессия не выявила достоверного влияния октреотида на динамику частоты формирования распространен-

ного некроза (табл. 3).

Таблица 3.

_Результаты логистической регрессии

Зависимая переменная: распространенность некроза

Предикторы Регрессионный коэффициент Р

Применение октреотида -0,281 0,146

Частота пульса 0,012 0,010

Среднее артериальное давление -0,014 0,001

Частота дыхания 0,104 0,000

Уровень сознания по шкале Глазго -0,281 0,037

Constanta 10,095

Достоверность модели (х2) 0,000

Корректность модели (%) 67,56

Однако ошибка метода все-таки незначительна (р=0,14), поэтому результаты могут быть оценены как тенденция к снижению объема панкреонекроза при использовании октреотида в комплексном лечении (знак «-» регрессионного коэффициента).

Регрессия также не установила и влияния октреотида (р=0,43) на частоту развития гнойных осложнений.

Таким образом, методы многофакторного анализа окончательно не прояснили ситуацию с эффективностью назначения октреотида при панкреонекрозе. Однако результат модели пропорциональных рисков Кокса не просто убедительно свидетельствовал о снижении летальности при использовании октреотида, а определил, что препарат обладает самым мощным влиянием на снижение летальности среди всех учитываемых факторов.

Следующим этапом исследования стал дифференцированный подход к оценке влияния октреотида на исход панкреонекроза. Разделение пациентов было решено проводить по тяжести состояния при поступлении в стационар.

Влияния октреотида на результаты лечения выборки больных с изначально нетяжелым течением деструктивного панкреатита

При оценке летальности методами элементарного статистического анализа не выявлено ее достоверных различий в сравниваемых группах больных (17% против 13%, критерий %2, р=0,224). Достоверных различий в частоте развития распространенного некроза так же не выявлено (32% против 28%, критерий %2, р=0,448). Аналогичный результат получен и при сравнении групп по частоте развития гнойных осложнений (38% против 33%, критерий X2, р=0,269).

Помимо более высоких показателей физиологических дисфункций (4,7±2,4 баллов против 3,7±2,5 баллов; 1>тест, р=0,000), также как и на общей выборке пациентов, при сравнении основной и контрольной групп, были выявлены достоверные различия по многим факторам тяжести состояния, таким как, показатели парциального напряжения кислорода артериальной крови были хуже в основной группе (73±19,9 мм.рт.ст. против 91,9+21,1 мм.рт. ст.; и-тест, р=0,01), рН крови (7,41+0,04 против 7,45+0,04; И-тест,

р=0,008), содержание лимфоцитов крови так же достоверно отличалось, и было ниже в основной группе (13,0±8,2 тыс * 109/л против 15,5±8,6 тыс *109/л; ^тест, р=0,003) и лечебным факторам, таким как, нутриционная поддержка чаще применялась в основной группе, как ранняя (51% против 16%; критерий р=0,000), так и при гнойных осложнениях (24% против 12%; критерий х2, р=0,000), в качестве антисекреторной терапии в группе с октреотидом чаще применялся квамател (69% против 49%; критерий %2, р=0,001), но реже атропин (3% против 16%; критерий р=0,02). Все это свидетельствовало о бессмысленности элементарного сравнения групп по результатам лечения.

Логистический регрессионный анализ (р=0,155) и регрессия Кокса (р=0,526) не выявили влияние октреотида на летальность у больных с изначально нетяжелым течение заболевания. Не было определено и достоверности влияния препарата на распространенность некроза (р=0,626) и частоту гнойных осложнений (р-0,138).

Влияния октреотида на результаты лечения выборки больных с изначально тяжелым течением деструктивного панкреатита

При сравнении групп выявлена достоверно меньшая летальность у больных, получавших октреотид, чем не получавших (52% против 72%; критерий %2, р=0,003). Частота распространенного некроза тоже была меньше в этой группе (64% против 77%, критерий X2, р=0,051). Частота гнойных осложнений не отличалась (39% против 34%, критерий %2, р=0,51).

Однако различия групп по лечебным методам были существенны: у больных, получавших октреотид, чаще применялись антибиотики с лучшей пенетрацией в ткани поджелудочной железы (46% против 18%; критерий %2, р=0,000) и ранняя нутриционная поддержка (61% против 19%; критерий %2, р=0,000). Учитывая неадекватность в этой ситуации применения методов элементарного статистического анализа, был использован регрессионный метод.

Модель пропорциональных рисков Кокса (табл. 4) выявила, что октреотид является одним из наиболее значимых предикторов.

Результаты регрессионного анализа Кокса

Зависимая переменная: летальность

Предикторы Beta Р

Применение октреотида -0,805 0,000

Величина среднего артериального давления -0,016 0,000

Частота дыхания 0,054 0,000

Уровень сознания по Шкале Глазго -0,257 0,003

Частота пульса 0,013 0,004

Концентрация креатинина 0,260 0,000

Применение нутриционной поддержки -0,628 0,003

Достоверность модели в целом (х2) 0,000

Его назначение достоверно увеличивало длительность жизни и снижало летальность, причем уровень влияния из всех факторов, вошедших в модель, был наибольший ((3 = -0,8). Логистическая регрессия тоже подтвердила достоверность влияния октреотида на снижение летальности (табл. 5).

Таблица 5.

Результаты логистической регрессии_

Зависимая переменная: летальность

Предикторы Регрессионный коэффициент Р

Применение октреотида -0,390 0,000

Концентрация калия 0,187 0,003

Экстракорпоральная детоксикация 0,553 0,005

Constanta -0,745

Достоверность модели (х2) 0,000

Корректность модели (%) 72,02 %

Логистическая регрессия установила, что назначение препарата достоверно снижает частоту развития распространенного некроза (табл. 6), причем уровень влияния из всех факторов, вошедших в модель, был самым большим. Однако влияния октреотида на частоту гнойных осложнений не установлено (р=0,43).

Результаты логистической регрессии

Зависимая переменная: распространенность некроза

Предикторы Регрессионный коэффициент Р

Применение октреотида -0,855 0,033

Величина среднего артериального давления 0,020 0,006

Концентрация креатинина 0,322 0,032

Частота дыхания 0,128 0,033

Constanta -0,042

Достоверность модели в целом (х2) 0,0001

Корректность модели (%) 68,59%

Но логистическая регрессия не учитывала влияние фактора времени жизни больных на частоту гнойных осложнений, с которым тесно связано развитие инфекционных осложнений. Анализ выживаемости по Каплану-Мейеру всех исследуемых категорий пациентов с панкреонекрозом зафиксировал достоверные различия именно у прогностически тяжелых пациентов (критерий Гехана - Вилкоксона, р=0,000). До момента развития гнойных осложнений доживало достоверно больше больных, получавших октреотид (рис. 1).

о Умершие + Выжившие

20 40 60 80 100

Время в днях

без октреотида с октреотидом

Рисунок 1. Множительные оценки функции выживаемости по Каплану-Мейеру у больных с тяжелым течением деструктивного

панкреатита.

Следовательно, гнойных осложнений у этих пациентов должно быть больше. Но группы по количеству гнойных осложнений достоверно не отличались, что указывает на влияние октреотида на уменьшение частоты гнойных осложнений.

Таким образом, применение методов множественного регрессионного анализа показало, что назначение октреотида у больных с тяжелым течением заболевания (9 и более баллов по шкале APACHE-II) оказывает достоверное влияние на уменьшение летальности, распространенность некроза и частоты гнойных осложнений.

Прогнозирование исхода деструктивного панкреатита и оценка эффективности октреотида у больных с пограничной тяжестью состояния

Категория больных с нетяжелым течением заболевания была разнородной. Внутри нее были пациенты с пограничной (близкой к 9 баллам) тяжестью состояния (6-8 баллов по шкале APACHE-II), которые могли нуждаться в назначении октреотида.

У 161 такого пациента с помощью корреляции Спирмена выявлен ряд факторов, имеющих достоверную связь с летальностью: величина среднего артериального давления (г—0,21, р=0,008), частота дыхания (г=0,19, р=0,02), относительное количество палоч-коядерных нейтрофилов (г=0,24, р=0,002), концентрация креати-нина крови (г=0,14, р=0,05), концентрация натрия крови (г—0,17, р=0,06). ROC-анализом были определены значения этих признаков, при которых прогностическая ценность полученного результата была наибольшей. В результате была определена категория больных с повышенным риском летального исхода среди пациентов с нетяжелым течением и пограничными баллами заболевания. К ним отнесены все те, у кого при поступлении имелся хотя бы один из следующих показателей: среднее артериальное давление меньше или равно 81 мм. рт. ст., частота дыхания более 23 в минуту, концентрация палочкоядерных нейтрофилов более 21%, концентрация креатинина крови более 1,6 мг/дл и концентрация натрия крови менее 132 ммоль/л. Выявлено 70 таких пациентов. У них проведен анализ влияния октреотида на летальность с помощью методов множественного регрессионного анализа.

При использовании логистической регрессии получена модель влияния факторов на летальность, но октреотид вошел в нее, как предиктор с пограничными значениями уровня достоверности (р=0,13), и в то же время с самым большим регрессионным коэффициентом (-0,805). При использовании модели пропорциональных рисков Кокса влияние октреотида на летальность не установлено (р=0,504).

Таким образом, полученные результаты применения октреотида у больных с пограничной тяжестью состояния можно оценивать, как отчетливую тенденцию влияния октреотида на снижение летальности. На основании этого применение октреотида у этих больных скорей всего необходимо, но окончательное решение этой проблемы требует дополнительных исследований.

Влияние сроков назначения октреотида на летальность, распространенность некроза и частоту гнойных осложнений у больных с тяжелым течением панкреонекроза

В ходе предыдущего исследования была выявлена категория больных, наиболее нуждающаяся в назначении октреотида - пациенты с тяжестью состояния при поступлении в стационар 9 и более баллов по шкале АРАСНЕ-П. Следующим этапом явилось изучение эффективности препарата при его назначении в разные сроки от начала заболевания.

Методами элементарного статистического анализа выявлена достоверно меньшая летальность только у группы больных, получавших октреотид со вторых суток от начала заболевания, по сравнению с группой, где его не использовали (38% против 68%, критерий х2, р=0,012). У остальных категорий пациентов группы по летальности достоверно не отличались: при назначении с первых суток от начала заболевания (58% против 72%, критерий X2, р=0,123); при назначении с третьих суток начала заболевания (46% против 65%, критерий %2, р=0,200); с четвертых суток заболевания (45% против 60%, критерий %2> р=0,359); с пятых и более суток (53% против 65%, критерий %2, р=0,282). Но, несмотря на отсутствие достоверных различий, прослеживалась тенденция к уменьшению летальности в группах, получавших октреотид, на что указывали близкие к достоверным значения «р» соответствующих статистических критериев.

При использовании регрессии Кокса (табл. 7) была определена модель факторов лечения и тяжести состояния, совокупно влияющих на летальность (р=0,000) при назначении октреотида в первые сутки от начала заболевания. Препарат входил в состав модели (р=0,029) с большим <ф» (-0,681) и снижал вероятность летального исхода. При назначении октреотида со вторых суток заболевания получен аналогичный результат. При назначении с третьих суток от начала заболевания влияние октреотида на летальность уменьшалось ((3 — 0,696; р=0,114).

Таблица 7.

Результаты регрессии Кокса_

Зависимая переменная: летальность

1-е сутки от начала заболевания 2-е сутки от начала заболевания 3-е сутки от начала заболевания

Предикторы Вйа Р Предикторы Ве1а Р Предикторы Ве1а Р

Применение октреотида -0,681 0,029 Применение октреотида -0,822 0.040 Применение октреотида -0,696 0.114

Возраст 0,017 0,008 Частота дыхания 0,080 0,000 Палочкоядерные 0,021 0,016

Пульс 0,017 0,001 Раннее питание -0,691 0,031

Шкала Глазго -0,518 0,000

Крегинин 0,265 0,000

Шкала Глазго -0,725 0,039

Достоверность модели р=0,000 Достоверность модели р=0,000 Достоверность модели р=0,030

У категорий больных, получавших октреотид с четвертых, с пятых и более суток от начала заболевания, достоверного влияния октреотида на летальность методами регрессионного анализа не выявлено.

Таким образом, были выявлены два временных промежутка по отношению к началу заболевания, внутри которых эффективность октреотида разная. В первые трое суток имелось отчетливое влияние препарата на снижение частоты летальных исходов. Начиная с четвертых суток от начала заболевания такого эффекта не прослеживалось.

Однако недостатком исследования являлось небольшое количество пациентов, что могло искажать результаты. Особенно это актуально для анализа эффективности октреотида начиная с 4-х суток от начала заболевания. Поэтому было решено из 5 выборок сделать 2 большие, объединив их в соответствии с ранее полученными результатами.

У больных, получавших октреотид с 1-3-х суток от начала заболевания, октреотид вошел в модель, как один самых значимых факторов ((3 = -0,676), влияющих на уменьшение летальности (табл. 8). Однако и у больных, получавших октреотид с 4-х суток от начала

заболевания, выявлено, что препарат тоже эффективен, но сила его влияния на исход заболевания значительно ниже (табл. 9).

Таблица 8.

Результаты регрессии Кокса (1-3 сутки)

Зависимая переменная: летальность

Предикторы Р

Применение октреотида -0,676 0,005

Температура тела -0,284 0,016

Частота пульса 0,018 0,000

Частота дыхания 0,044 0,010

Концентрация креатинина 0,324 0,000

Применение ранней нутриционной поддержки -0,782 0,001

Применение нутриционной поддержки при гнойных осложнениях -0,759 0,012

Достоверность модели в целом (\2) 0,000

Таблица 9.

Результаты регрессии Кокса (4 и более сутки)

Зависимая переменная: летальность

Предикторы Ве1а Р

Применение октреотида -0,469 0,086

Температура тела -0,469 0,000

Частота дыхания 0,048 0,020

Палочкоядерные нейтрофилы 0,018 0,012

Применение ранней нутриционной поддержки -0,500 0,088

Достоверность модели в целом (\2) 0,000

При использовании логистической регрессии у больных, получавших октреотид с первых по третьи сутки от начала заболевания, установлено, что октреотид достоверно (р=0,051) влияет на уменьшение распространенности некроза, причем степень его влияния из всех факторов, вошедших в модель, самая большая (|3= -0, 885).

Влияние октреотида на частоту гнойных осложнений, при его назначении в первые трое суток от начала заболевания, не выявлено (р=0,413).

При оценке влияния октреотида на распространенность некроза и частоту гнойных осложнений у больных, получавших этот препарат с четвертых по двадцать первые сутки от начала заболевания, октреотид как значимый фактор влиянии не вошел не в одну из полученных моделей (р=0,175).

Таким образом, назначение октреотида в первые трое суток от начала заболевания достоверно влияет на снижение объема некротического поражения поджелудочной железы и парапанкреа-тической клетчатки. Назначение препарата в более поздние сроки аналогичного эффекта не вызывает.

ВЫВОДЫ

1. Назначение октреотида влияет на снижение летальности у пациентов с панкреонекрозом. Наиболее значимое влияние наблюдается при изначально тяжелых (9 и более баллов по шкале АРАСНЕ-2) формах заболевания и приводит к уменьшению общей летальности с 72% до 52% ( %г, р=0,003).

2. Октреотид уменьшает частоту встречаемости распространенного некротического поражения поджелудочной железы и парапанкреатической клетчатки с 77% до 64% ( %2, р=0,051) у пациентов с тяжелыми (9 и более баллов по шкале АРАСНЕ-2) формами панкреонекроза.

3. Октреотид снижает частоту гнойных осложнений. Это доказывается тем, что на фоне увеличения длительности жизни пациентов (критерий Гехана - Вилкоксона, р=0,000), при использовании препарата, не наблюдается достоверного увеличения инфицирования некрозов (39% в основной группе, против 34% в контрольной, критерий %2, р=0,51).

4. Наиболее значимое влияние октреотида на снижение летальности больных с тяжелыми формами панкреонекроза реализуется при назначении препарата в первые трое суток от начала заболевания (Р=-0,676, р=0,005). В более поздние сроки применения влияние октреотида на снижение летальности значительно уменьшается (|3—0,469, р=0,086).

5. При назначении октреотида в первые трое суток от начала заболевания установлено его достоверное влияние на уменьшение

распространенности панкреонекроза (ß—0,885, р=0,051). При назначении его в более поздние сроки такого влияния не установлено (ß =-0,769, р=0,175).

Практические рекомендации

1. Больным с деструктивным панкреатитом в комплексное лечение необходимо включать антисекреторный препарат октре-отид в виде подкожного или внутривенного введения по 100 мкг три раза в сутки.

2. Применение октреотида у больных с панкреонекрозом необходимо начинать с первых трех суток от начала заболевания, но и назначение октреотида в более поздние сроки так же обосновано.

3. Наиболее нуждаются в назначении октреотида, больные с тяжестью состояния 9 и более баллов по шкале APACHE-II.

4. Больных с пограничной тяжестью состояния (6-8 баллов по шкале APACHE-II) и повышенным риском летального исхода (среднее артериальное давление меньше или равно 81 мм. рт. ст., частота дыхания более 23 в минуту, концентрация палочкоя-дерных нейтрофилов более 21%, концентрация креатинина крови более 1,6 мг/дл и концентрация натрия крови менее 132 ммоль/л) нужно относить к категории тяжелых пациентов и назначать ок-треотид по тем же принципам.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Колотушкин И.А., Балныков С.И. Оценка влияния октреотида на летальность у больных с изначально тяжелым течением панкреонекроза // Современные проблемы науки и образования. - 2014. -№ 5; URL: http://www.science-education. ru/119-14653 (дата обращения: 28.09.2014).

2. Колотушкин И.А., Балныков С.И., Шубин Л.Б. Оценка влияния октреотида на летальность и развитие гнойных осложнений у больных с изначально тяжелым течением панкреонекроза // Анналы хирургии. - 2014. - №2. - С. 41-47

3. Колотушкин И.А., Балныков С.И., Шубин Л.Б. Оценка влияния октреотида на динамику летальности у больных с панкреонекрозом. Материалы юбилейной двадцатой объединенной

Российской гастроэнтерологической недели // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2014. -№5. - С. 54.

4. Колотушкин И.А., Балныков С.И., Шубин Л.Б. Оценка влияния октреотида на динамику летальности у больных с пан-креонекрозом // V-й съезд хирургов Сибири и Дальнего Востока «Актуальные проблемы хирургии» (18-19 сентября 2014г.). Сборник тезисов. -2014. - С.102-103.

5. Колотушкин И.А., Балныков С.И., Шубин Л.Б., Оценка влияния октреотида на динамику летальности у больных с тяжелым течением панкреонекроза // XIV Съезд Федерации Анестезиологов и Реаниматологов (20-22 сентября 2014г). Сборник тезисов. -2014. - С.159-160.

6. Воложаев Е.А, Михонов А.И., Ярославская А.М., Колотушкин И.А., Балныков С.И., Шубин Л.Б., Дряженков Г.И., Панахов С.А., Говоровский Д.А., Ширманов П.М. Оценка влияния октреотида на летальность у больных с тяжелым течением деструктивного панкреатита // Состояние и перспективы оптимизации и эффективности в фармакогнозии, технологии, клинике. Сборник материалов научно-практической конференции. -2014. - С.260-264

7. Ярославская A.M., Михонов А.И., Воложаев Е.А., Колотушкин И.А., Балныков С.И., Шубин Л.Б., Дряженков Г.И., Шеронин C.B., Панахов С.А., Ширманов П.М. Влияние сроков назначения октреотида на летальность у больных с изначально тяжелым течением панкреонекроза // Состояние и перспективы оптимизации и эффективности в фармакогнозии, технологии, клинике. Сборник материалов научно-практической конференции. -2014. - С.319-324

8. Колотушкин И.А., Балныков С.И., Троханов М.Ю., По-литов С.Я. Оценка влияния октреотида на динамику летальности у больных панкреонекрозом // Наука молодых. -2014. -№4. -С.88-94.

Колотушкин Игорь Александрович

ВЛИЯНИЕ ОКТРЕОТИДА НА РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПАНКРЕОНЕКРОЗОМ

14.01.17 - хирургия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 15.01.2015. Формат 60x90 у16 Усл. п .л. 1,5. Печать офсетная. Бумага офсетная. Тираж 100 экз. Заказ № 217-014

Издательско-полиграфический комплекс «Индиго» Россия, 150049, Ярославль, ул. Свободы, 97

Отпечатано на собственном полиграфическом оборудовании