Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Клинико-экономический анализ применения препаратов октреотида с целью профилактики развития острого послеоперационного панкреатита

На правах рукописи

БАЛАКИН Евгений Игоревич

КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ ОКТРЕОТИДА С ЦЕЛЬЮ ПРОФИЛАКТИКИ РАЗВИТИЯ ОСТРОГО ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО ПАНКРЕАТИТА

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

I I ПАР 2015

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005560432 Москва-2015

005560432

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, Морозова Татьяна Евгеньевна

профессор

Официальные оппоненты:

Романов Борис Константинович - доктор медицинских наук, доцент, Директор центра экспертизы безопасности лекарственных средств Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации;

Ушкалова Елена Андреевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры общей и клинической фармакологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов».

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ярославский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится «¿¿^ » 2015 года в часов на

заседании Диссертационного совета Д.208.040.13 при ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49) и на сайте организации www.mma.ru

Автореферат разослан 1^^2015 года

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук

Архипова Дария Евгеньевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время, в условиях возрастающей нагрузки на бюджет в системе здравоохранения, особенно актуальным становится поиск эффективных и экономически выгодных методов лечения. Ключевым моментом, на основании которого делается выбор в пользу того или иного способа или схемы, является проведение экономических исследований. Необходимость рационального использования финансовых ресурсов в здравоохранении является основной предпосылкой к развитию фармакоэкономики, интерес к которой значительно возрос в последние годы (Петров В.И., 2006, 2007; Воробьев П.А., 2005 2008, Ягудина Р.И., 2013,2014).

Важной стратегической задачей развития здравоохранения в нашей стране является также развитие производственного сектора фармацевтической промышленности и снижении затрат на лекарственную терапию, в том числе за счет воспроизведенных лекарственных средств, произведенных на территории Российской Федерации. Об этом свидетельствует принятая Государственная программа РФ "Развитие фармацевтической и медицинской промышленности" на 2013 - 2020 годы, т.н. «Фарма 2020», согласно которой доля лекарственных средств отечественного производства должна составлять к 2020 году 50% рынка. Прежде всего, это исключительно важно с точки зрения обеспечения национальной лекарственной безопасности (Фармацевтическая промышленность 2012, Балашов, А.И., 2012). Производство жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств в достаточном объеме силами отечественных производителей на территории РФ - это задача, которая дает целый ряд экономических и социальных преимуществ как для государства и фармпромышленности, так и для населения (Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года [Электронный ресурс]. - режим доступа: http://pharma2020.ru/, Коробов Н.В., 2011, Ушкалова, Е.А. 2009).

Фармакоэкономические исследования широко проводятся в различных областях медицины как в нашей стране, так и за рубежом, и особое значение они имеют как при социально значимых, так и при высокозатратных заболеваниях (Косарев В.В. 2005, Белоусов Д.Ю., 2010), к числу которых может быть отнесен острый послеоперационный панкреатит (ОПП), частое осложнение хирургических вмешательств. Данная проблема имеет большую актуальность для стационаров хирургического профиля. Известно, что осложнения, возникающие у пациентов после обширных хирургических вмешательств, способны полностью нивелировать результаты самой успешной операции, ухудшить качество жизни пациента и даже привести к летальному исходу. Частота встречаемости ОПП зависит от объема операции и анатомической области проведения. Риск возникновения ОПП наибольший (от 20% до 37%) при операциях на поджелудочной железе (ПЖ) и органах, расположенных рядом с железой (Yasuda К, 2001 Yigitler С, 2003; Sah B.K. 2008, Lamb Р 2008).

Оптимальный выбор метода профилактики должен быть основан и на результатах клинических исследований, а также учитывать и фармакоэкономические аспекты. В профилактике ОПП используют хирургические методы и техники, позволяющие снизить травматичность операции, а также лекарственные препараты, вызывающие снижение внешнесекреторной активности, либо ингибирующие ферменты ПЖ. Одним из препаратов, уменьшающих объем секрета ПЖ, является октреотид, представляющий собой аналог естественного гормона гипоталамуса, но более длительного действия. Основной эффект связан с ингибирующим действием на функции органов пищеварительного тракта. Обладая большинством эффектов соматостатина, октреотид-депо имеет более благоприятные фармакокинетические свойства, что расширяет возможности его клинического применения (Stewart P.M., 1995). Одним из препаратов октреотида является воспроизведенный препарат отечественного производства. Наличие различных лекарственных форм и дозировок препарата делает необходимым проведение исследования по оценке их эффективности и безопасности.

Цель исследования:

Обосновать эффективность использования пролонгированных лекарственных форм препарата октреотид (октреотида-депо) отечественного производства для профилактики острого послеоперационного панкреатита на основе проведения клинико-экономического исследования.

Задачи исследования:

1. Разработать протокол и осуществить организационное сопровождение проспективного многоцентрового сравнительного клинического исследования эффективности и переносимости различных лекарственных форм препарата октреотида отечественного производства с учетом этических и организационных аспектов проведения клинических исследований у пациентов с плановыми операциями на органах верхнего этажа брюшной полости

2. Провести анализ базы данных, полученных в исследовательских центрах, с целью клинической оценки эффективности различных лекарственных форм и дозировок октреотида в профилактике острого послеоперационного панкреатита

3. Проанализировать данные о безопасности различных лекарственных форм и дозировок октреотида в профилактике острого послеоперационного панкреатита.

4. Провести фармакоэкономические исследования стоимости различных режимов профилактики острого послеоперационного панкреатита при использовании разных лекарственных форм препарата октреотид отечественного производства («анализ стоимости болезни»).

5. Провести анализ чувствительности различных режимов профилактики ОПП от стоимости препаратов и имитационное моделирование методом Монте-Карло для каждого режима профилактики.

Научная новизна

Впервые в условиях проспективного многоцентрового сравнительного клинического исследования проведен единовременный анализ эффективности и безопасности различных лекарственных форм и дозировок воспроизведенного препарата октреотид отечественного производства.

Впервые проведен фармакоэкономический анализ применения различных лекарственных форм и дозировок препарата октреотид отечественного производства, включающий различные методики фармакоэкономических исследований: «анализ стоимости болезни», анализ чувствительности различных режимов профилактики от стоимости препаратов, метод имитационного моделирования (метод Монте-Карло) для каждого режима профилактики.

Доказано, что пролонгированная форма отечественного воспроизведенного препарата октреотид (депо 20 мг) имеет экономические преимущества перед другими дозами и лекарственными формами этого препарата.

Практическая значимость работы

Результаты проведенного клинико-экономического исследования позволили обосновать преимущества использования пролонгированных лекарственных форм препарата октреотид (октреотида-депо) отечественного производства для профилактики острого послеоперационного панкреатита.

На основании результатов исследований были зарегистрированы дополнительные показания по применению отечественного воспроизведённого препарата октреотид-депо в дозировке 10 мг и 20 мг в качестве средства для профилактики острого послеоперационного панкреатита у пациентов с запланированными оперативными вмешательствами на органах верхнего этажа брюшной полости.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Назначение пролонгированных форм октреотида за 7 дней до выполнения обширного оперативного вмешательства на органах верхнего этажа брюшной позволит снизить частоту осложнений в раннем послеоперационном периоде в виде острого панкреатита.

2. Безопасность применения различных форм октреотида сопоставима и не имеет существенных различий при использовании в качестве средства профилактики острого послеоперационного панкреатита.

3. Использование пролонгированной формы октреотида имеет экономическое преимущество по сравнению с октреотидом в лекарственной форме раствор для инъекций.

4. Экономические преимущества использования пролонгированной формы октреотида сохраняются при широком диапазоне изменения цен на препараты, но имеют ограничения.

Апробация работы проведена 15.05.2014 года на совместном научно-методическом заседании кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ИПО и кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России.

Материалы диссертации доложены на Конгрессе Межрегиональной общественной организации «Общество фармакоэкономических исследований» «Справедливость, качество, экономичность» (Москва, 2013г.); на XXI Всероссийском конгрессе «ЧЕЛОВЕК И ЛЕКАРСТВО» 2014г. Пленуме Межрегиональной общественной организации «Общество

фармакоэкономических исследований» (Москва, 2014г.).

База проведения исследования. Кафедра клинической фармакологии и фармакотерапии ИПО ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения соответствуют формуле специальности 14.03.06 - «Фармакология, клиническая фармакология» (медицинские науки). Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно — пунктам 11, 17-19 паспорта специальности «Фармакология, клиническая фармакология».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в т.ч. 2 публикации в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Личный вклад автора.

Вклад автора состоит в непосредственной разработке протокола исследования, брошюры исследователя, информированного согласия пациента. Лично проводил мониторинг, формирование базы данных, ее дальнейшую обработка и анализ. Участвовал в реализации данной работы на всех ее этапах. Самостоятельно проводил поиск и анализ литературы по теме диссертации, формулировал цель, задачи исследования и выводы по результатам работы. Самостоятельно выполнил все приведенные в диссертации фармакоэкономические исследования. Лично автором написан текст и выполнено оформление диссертации. Все научные публикации и доклады также подготовлены при непосредственном участии автора.

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 153 страницах машинописного текста, включает 39 таблиц, 11 рисунков и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов

клинического исследования, результатов фармакоэкономического исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 68 отечественных и 40 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы исследования

Были проведены открытые, проспективные, рандомизированные, сравнительные, многоцентровые клинические исследования по оценке эффективности предоперационного применения препаратов октреотида для профилактики развития острого панкреатита при оперативных вмешательствах на органах верхнего этажа брюшной полости с расширенной лимфаденэктомией и/или планируемой интраоперационной травматизацией поджелудочной железы по протоколам №ПРИ-02в-01 и №ПРИ-02г-01, одобренных Росздравнадзором и Комитетом по этике при Росздравнадзоре.

В первом исследовании сравнивались препараты октреотид-депо 10 мг и октреотид 0,01%-1 мл, а во втором - препараты октреотид-депо 20 мг и октреотид 0,01%-1 мл. В каждом протоколе пациенты были рандомизированы в две группы. Одна группа получала терапию пролонгированной формой однократно за 7 суток перед операцией, а другая лекарственной формой в виде раствора 3 раза в сутки на протяжении 7 дней после операции. В обоих исследованиях критерии включения, исключения и точки эффективности были одинаковые, что позволило нам объединить полученные данные для статистического анализа и проведения фармакоэкономического исследования.

Согласно критериям включения в исследование брали пациентов мужского и женского пола, в возрасте от 18 до 85 лет, подписавших информированное согласие и которым запланировано хирургическое вмешательство на органах верхнего этажа брюшной полости с расширенной лимфаденэктомией и высокой вероятностью интраоперационной травматизации поджелудочной железы (дистальная резекция желудка, проксимальная резекция желудка, гастрэктомия с резекцией пищевода, гастрэктомия и пр.). В исследование не включали пациентов, которые использовали аналоги соматостатина (за 2 месяца в случае пролонгированных форм и 1 неделю для короткодействующих), 5-фторурацил до и после операции, или у которых на момент скрининга выявлено наличие острого или обострения хронического панкреатита, а также уровень панкреатической амилазы крови превышающий две верхние границы нормы.

Программа обследования пациентов включала сбор анамнеза, физикальный осмотр, измерение температуры тела, общеклинический анализ крови, активность панкреатической амилазы в сыворотке крови и отделяемом по дренажам после проведения оперативного вмешательства, количество отделяемого по дренажам. Проводили УЗИ органов брюшной полости, проверяли наличие признаков наружных панкреатических свищей, гнойно-

септических и других внутрибрюшинных осложнений, моторно-эвакуаторных нарушений верхних отделов ЖКТ, нежелательных явлений.

Всего в исследования было включено 128 пациентов, но по причине невозможности проведения операции и дальнейшего соблюдения условий протокола были исключены 16 пациентов (1 пациент из группы «депо 10 мг», 2 пациента из группы «депо 20 мг» и 13 пациентов из группы «раствор») по причине отсутствия возможности проведения операции и дальнейшего соблюдения условий протокола. Один пациент из группы «раствор» отказался от участия в исследовании до завершения этапа скрининга и не вошел в общий анализ включенных пациентов, еще один пациент вышел из этой группы после проведения процедуры скрининга, но до получения препарата. Остальные выбывшие пациенты получили исследуемый препарат, но хирургическое лечение оказано не было. По причине ограниченного количества страховых полисов и общего количества разрешенных для включения пациентов и условий протокола, выбывшие пациенты не подлежали замене.

Основные демографические характеристики пациентов, включенных в исследование, представлены в Таблице 1.

Таблица 1.

Демографические данные включенных в исследование пациентов.

Показатель Группа «депо» 10 мг (п=32) Группа «депо» 20 иг (п=33) Группа «раствор» (п=62)

Средний возраст, годы 56,91 ± 15,9 56.61±13. 58.45 ± 13.7

Пол:

Мужской, абс. (%) 17(53,13%) 14 (42.42%) 31 (50%)

Женский, абс. (%) 15 (46,88%) 19(57.58%) 31 (50%)

Основные характеристики по типу диагноза пациентов, включенных в исследование и получивших исследуемый препарат, представлены в Таблице 2.

Таблица 2.

Характеристика пациентов, получивших исследуемый препарат, по типу диагноза (основной

и сопутствующий).

Показатель Группа «депо» 10 мг (п=32) Группа «депо» 20 мг (п=32) Группа «раствор» (п=61)

Новообразования желудка, абс. (%) 15 (46,88%) 23 (71.88%) 39 (63.93%)

Новообразования пищевода, абс. (%) 216,25%) 5 (15.63%) 6 (9.84%

Новообразования печени, абс. (%) 2 (6,25%) 1 (3.13%) 2 (3.28%)

Новообразования поджелудочной железы, абс. (%) 3 (9,38%) 2 (6.25%) 2 (3.28%)

Новообразования кишечника, абс. (%) 3 (9,38%) 2 (6.25%) 1 (1.64%)

Язвенная болезнь желудка и ДПК, абс. (%) 1 (3,13%) 1 (3.13%) 4 (6.56%)

Прочие заболевания пищевода, абс. (%) 7 (21,88%) 3 (9.38%) 10(16.39%)

Прочие заболевания желудка, абс. (%) 3 (9,38%) 3 (9.38%) 6 (9.84%)

Прочие заболевания поджелудочной железы, абс.^%) 2 (6,25%) 0 (0%) 3 (4.92%)

Ожирение, абс. (%) 1 (3,13%) 0 (0%) 0 (0%)

Прочие заболевания кишечника, абс. (%) 0 (0%) 3 (9.38%) 0 (0%)

Холецистит, абс. (%) 0 (0%) 1 (3.13%) 1 (1.64%)

Онкологические показания для операции всего, абс. (%) 21 (65,63%) 27 (84.38%) 45 (73.77%)

Таким образом из пациентов, получивших лечение в рамках утвержденного протокола, и подвергшихся оперативному вмешательству вошли в анализ эффективности 112 человек из них в группу: «депо 10 мг» - 31 (27,67%), «депо 20 мг» - 30 (26,78%) и «раствор» - 51 (45,53%).

Эффективность профилактических мероприятий оценивали по частоте возникновения острого послеоперационного панкреатита. Диагноз выставляли в случае сочетания субъективных (боль в области железы, тошнота и т.д.) и объективных (повышение амилазы крови, лейкоцитоз, повышение температуры тела или наличие данных панкреатита по результатам УЗИ) признаков.

Первичной конечной точкой исследования являлась эффективность препарата в отношении профилактики острого послеоперационного панкреатита, что определялось как отсутствие клинических данных ОПП и отсутствие потребности в дополнительных препаратах для его профилактики. Конечная точка оценивалась на 11-й день наблюдения после проведения оперативного вмешательства или на день, когда пациент выбыл из исследования досрочно. Эффект лечения считался положительным только для тех досрочно выбывших пациентов, у которых досрочное выбытие связано со стойкой ремиссией и отсутствием показаний для дальнейшей госпитализации, в противном случае эффект лечения предполагался отрицательным.

В качестве вторичной конечной точки была выбрана доля пациентов, у которых при отсутствии клинических данных, подтверждающих наличие острого послеоперационного панкреатита, и при отсутствии потребности в дополнительной терапии, повышение уровня амилазы на 11-й день наблюдения после проведения оперативного вмешательства или на день, когда пациент выбыл из исследования досрочно, не зарегистрировано.

Основой для фармакоэкономического сравнения различных режимов профилактики ОПП был анализ стоимости режимов профилактики различными формами октреотида («анализ стоимости болезни») с учетом прямых затрат. Также проводился анализ «затраты-эффективность» с оценкой чувствительности к изменению цены на лекарственные препараты и имитационное моделирование методом «Монте-Карло».

Стоимость рассчитывалась путем суммирования прямых затрат:

- на профилактику ОПП, в которую включена только стоимость препаратов без учета стоимости оперативного вмешательства, так как предполагается, что остальные манипуляции идентичны по группам;

- на диагностику и лечение ОПП, с учетом стоимости работы медицинского персонала, частоты забора анализов и инструментальной диагностики, длительности пребывания в стационаре, в зависимости от наличия или отсутствия осложнений в виде послеоперационного панкреатита. Единица стоимости работы медицинского персонала отделения включена в стоимость койко-дня отделения, в котором находится пациент. Стоимость койко-дня включает также постоянные затраты учреждения (бинты, шприцы, вата, коммунальные платежи, утилизация медицинских отходов и т.д.).

При расчете стоимости послеоперационного периода были использованы средние цены на лекарственные препараты по данным информационного ресурса www.medlux.ru (на 19.10.2012г.), цены на медицинские услуги и лабораторную диагностику по данным сайта www.mma.ru на 15.10.2012 г. Затраты на лечение пациентов с различными типами осложнений были рассчитаны на основе историй болезни пациентов хирургического отделения ПМГМУ им. И.М. Сеченова.

Для выполнения анализа «затраты-эффективность» с целью сравнения соотношения общей суммы затрат на проведении профилактических мероприятий и послеоперационный период к эффективности данных мероприятий при различных режимах профилактики ОПП было разработано «дерево решений» (рис. 6). В анализе были учтены три группы пациентов с применением октреотида в виде раствора и в двух дозировках формы «депо». Для каждой группы конечная точка представлена двумя вариантами развития событий: отсутствие осложнений, вызванных патологической активностью поджелудочной железы; наличие осложнения, со стороны поджелудочной железы. Вероятность каждого из событий взята из результатов проведенного исследования, при этом сумма вероятностей каждой ветви равна 1,0.

Расчёт отношения затрат к эффективности профилактики в % вычислялся как сумма произведений вероятности возникновения события на его среднюю стоимость.

Анализ чувствительности (однофакторный и двухфакторный) проводился с целью выработки управленческого решения при выборе терапии в условии изменений цен на препараты для профилактики ОПП. Для этого были смоделированы падение и подъем цены на исследуемые препараты в диапазоне 50%. В случае однофакторного анализа чувствительности оценивалось влияние изменения стоимости только «октреотида-депо 20 мг» на выбор метода профилактики. При двухфакторном анализе - изменению подвергались цены на «октреотид-депо 20 мг» и «октреотид 0,01%-1,0 мл». По результатам проведенного анализа можно понять на сколько математическая модель подвержена влиянию изменения цен на препараты, а также определить пороговое значение цены на исследуемый продукт, при которой стоит отдать предпочтение альтернативному методу лечения. Или, в случае двухфакторного анализа, при одновременном изменении цен на основной и альтернативный препараты помочь выбрать один из них.

Имитационное моделирование методом Монте-Карло проводилось в программе MS Excel (MS Office 365). С помощью генератора случайных чисел была сформирована выборка из 1000 пациентов для каждой группы с учетом значений вероятностей исходов и их стоимости, полученных в ходе исследования. Генерация случаев производилась на основе Бета-распределения.

Статистическая обработка полученных данных проводилась при помощи программы Statistica 6.0. Статистический анализ был проведен с использованием набора данных, соответствующих модели intention to treat (в зависимости от исходно назначенного лечения).

Первичная и вторичная конечные точки сравнивались между группами при помощи точного критерия Фишера при уровне значимости 5%. Учет возможных вмешивающихся факторов проводился методом множественной логистической регрессии с расчетом несмещенного отношения шансов и его 95% доверительного интервала.

Для сравнения клинических, анамнестических и лабораторных данных между группами в течение всего периода исследования применялся точный критерий Фишера для качественных показателей и критерий Манна-Уитни для количественных показателей при уровне значимости 5%. Применение критерия Манна-Уитни было связано с тем, что нормальность распределения количественных показателей (согласно критерию Шапиро-Уилка) не была подтверждена.

Для количественных данных описательные статистические параметры включали п (количество наблюдений), медиану, стандартное отклонение, минимум и максимум, а также 95% доверительный интервал для среднего.

Для качественных данных описательные статистические параметры включали п, %, а также точный биномиальный 95% доверительный интервал для доли.

Результаты исследования и их обсуждение

Исходные клинические и лабораторные показатели в группах «Октреотид-депо 10 мг», «Октреотид-депо 20 мг» и «Октреотид 0,01%-1,0 мл»

После проверки на соответствие критериям включения/невключения, пациентам, которые подписали форму информированного согласия и были включены в исследование, произвели первичное обследование и аллергопробу. На следующий день, в зависимости от группы распределения, выполнялась инъекция октреотида-депо либо препарат не вводился, если пациент был распределен в группу «раствор». Полная характеристика пациентов на момент скрининга, а так же их сравнительная оценка представлены в Таблице 3.

Таблица 3.

Характеристики групп в день скрининга.

Показатель Группа «депо» 10 мг (п=32) Группа «депо» 20 мг (п=33) Группа «раствор» (п=62)

Масса, кг 75,84 ±20,1 69.5 ± 14.3 71.84 ± 16.9

САД, мм рт.ст. 122,97 ±8 125 ± 12 125.33 ±9

ДАД, мм рт.ст. 78,28 ± 6 75 ±6 80.08 ±7

Частота пульса, уд/мин 74,97 ± 5,9 74.13 ±6.1 76.67 ± 6.8

ЧДД, в мин 16,88 ±0,9 15.66 ±2 16.89 ±2

Температура тела, СС 36,6 ± 0,04 36.6 ±0.11 36.6 ±0.06

Эритроциты, х 1012/л 4,49 ± 0,64 4.4 ± 0.556 4.43 ± 0.577

Гемоглобин, г/л 129,92 ± 19,739 120.93 ± 20.53 126.22 ± 19.284

Тромбоциты, х 10Ч/л 247,9 ± 113,33 321.34 ± 184.55 278.22 ± 99.30

Показатель Группа «депо» 10 мг (п=32) Группа «депо» 20 мг (п=33) Группа «раствор» (п=62)

Лейкоциты, х109/л 7,05 ±2,31 7.19 ±3.44 7.57 ±2.75

Нейтрофилы, % п=24 п=28 п=47

60,06 ± 14,6 57.86 ± 12.3 59.54 ±9.7

Лимфоциты, % п=31 п=30 п=59

29,13 ± 10,2 32.31 ± 11.4 30.01 ±9.8

Эозинофилы, % п=30 п=29 п=58

2,15 ± 1,2 1.87 ± 1.2 2.81 ±2.2

Моноциты, % п=32 п=30 п=59

7,26 ± 2,7 7.33 ±2.6 7.75 ±3.2

Базофилы, % п=31 п=28 п=55

0,46 ± 0,4 0.53 ±0.5 0.51 ±0.5

СОЭ, мм/час п=30 п=31 п=58

18,33 ± 11,8 22.77 ± 14.5 18.52 ± 11.9

По итогам сравнения исходных характеристик групп «депо 10 мг» и «депо 20 мг» в день скрининга в исследование, выявлены достоверные различия по количеству тромбоцитов. Для групп «депо 10 мг» и «раствор» выявлены различия по уровню гемоглобина крови. Для групп «депо 20 мг» и «раствор» выявлены различия по ДАД и ЧДД. Можно отметить, что выявленные статистически значимые отличия являются незначимыми клинически и могут быть опущены при обсчете и интерпретации результатов.

Сравнительная оценка эффективности разных лекарственных форм

октреотида

В ходе анализа эффективности были оценены показатели ферментативной активности амилазы крови и амилазы в отделяемом по дренажам. В таблицах значения приводятся в процентах поскольку исследование проводилось в разных центрах и референсные значения лабораторных показателей в них отличались.

В ходе анализа динамики доли пациентов с отклонением амилазы крови от нормы не было выявлено статистически значимых изменений в послеоперационной периоде внутри всех групп (рис. 1).

Также не было выявлено статистически значимой динамики в доле пациентов с повышением амилазы крови выше двух верхних границ нормы (рис. 2).

В ходе оценки динамики изменений активности амилазы в отделяемом по дренажам после проведения оперативного вмешательства, во всех группах выявлено достоверное снижение доли пациентов с уровнем активности выше нормальных значений (рис. 3).

Рисунок 1. Динамика доли пациентов с уровнем амилазы крови, превышающим верхнюю границу нормы, в послеоперационном периоде.

Рисунок 2. Динамика доли пациентов с уровнем амилазы крови, превышающим более чем в 2 раза верхнюю границу нормы, в послеоперационном периоде.

Рисунок 3. Динамика доли пациентов с повышенным уровнем амилазы в отделяемом по дренажам в послеоперационном периоде.

Динамика снижения доли пациентов у которых активность амилазы в отделяемом по дренажам превышает две верхние границы нормы оказалась

достоверной только в группе с использованием октреотида-депо в дозировке 20 мг (рис. 4)

Рисунок 4. Динамика доли пациентов с уровнем амилазы в отделяемом по дренажам, повышенным более чем в 2 раза выше ВГН, в послеоперационном периоде.

Первичная и вторичная конечные точки оценивались на 11-й день наблюдения после проведения оперативного вмешательства или на день, когда пациент выбыл из исследования досрочно. У всех пациентов, выбывших досрочно, эффект лечения был расценен как положительный, поскольку раннее выбытие связано со стойкой ремиссией и отсутствием показаний для дальнейшей госпитализации. В ходе анализа эффективности по первичной и вторичной конечным точкам были установлены достоверные (р=0,05) отличия по вторичной конечной точке для групп «депо 20 мг» и «раствор». По остальным показателям группы достоверно не отличались. Графическое отображение результатов сравнения эффективности представлено на Рисунке 5.

Рисунок 5. Результаты анализа первичной и вторичной конечных точек в группах.

Сравнительная оценка безопасности разных лекарственных форм октреотида

Методом контроля безопасности являлось выявление, регистрация и последующий анализ всех нежелательных явлений, возникших в ходе исследования. Все нежелательные явления, возникшие в ходе исследования, а также мероприятия по их купированию были зарегистрированы в Индивидуальной регистрационной карте. Пациенты, у которых возникли нежелательные явления, наблюдались до тех пор, пока данное событие не разрешилось, либо не было объяснено.

Нежелательные явления, зарегистрированные в ходе исследования, включая серьезные нежелательные явления, были классифицированы в соответствии с нозологическими группами. Для каждой группы была представлена доля пациентов, у которых были зарегистрированы нежелательные явления каждой нозологической группы.

Обсчету подвергались пациенты, получившие хотя бы одну дозу препарата. При анализе по типам НЯ достоверных различий по частоте не выявлено (табл. 4).

Таблица 4.

Характеристика нежелательных явлений, абс. (%), 95% ДИ.

Описание НЯ Группа «депо 10 мг» Группа «депо 20 мг» Группа «раствор»

Анемия 2 (6,45%) 0,79% - 21,42% 0 (0%) 0% - 11.57% 1 (1.61%) 0.04% - 8.66%

Острая прободная язва культи желудка 0 (0%) 0% - 11,22% 0 (0%) 0% - 11.57% 1 (1.61%) 0.04% - 8.66%

ТЭЛА 0 (0%) 0% - 11,22% 0 (0%) 0% -11.57% 1 (1.61%) 0.04% - 8.66%

Пневмония 1 (3,23%) 0,08% - 16,7% 1 (3.33%) 0.08%- 17.22% 1 (1.61%) 0.04% - 8.66%

Несостоятельность анастомоза 2 (6,45%) 0,79% - 21,42% 2 (6.67%) 0.82% - 22.07% 0 (0%) 0% - 5.78%

Поддиафрагмальный абсцесс 0 (0%) 0%- 11,22% 0 (0%) 0% - 11.57% 1 (1.61%) 0.04% - 8.66%

Коллапс легкого - 1 (3.33%) 0.08%- 17.22% 0 (0%) 0% - 5.78%

Послеоперационный парез кишечника - 1 (3.33%) 0.08% - 17.22% 0 (0%) 0% - 5.78%

Нежелательных явлений связанных с исследуемым препаратом не выявлено. Полученные данные свидетельствуют о полной сопоставимости групп в отношении показателей безопасности.

Фармакоэкономическое исследование стоимости различных режимов профилактики острого послеоперационного панкреатита с использованием разных лекарственных форм октреотида

Для проведения фармакоэкономического анализа методом «затраты-эффективность» было разработано дерево решений (рис. 6). В анализе учтены

три группы пациентов: с применением октреотида короткого действия и в двух дозировках депо формы. Для каждой группы конечная точка представлена двумя вариантами развития событий, в соответствии со вторичной конечной точкой анализа эффективности: отсутствие осложнения со стороны поджелудочной железы или наличие осложнения. Вероятность возникновения каждого из событий взята из результатов проведенного исследования, при этом сумма вероятностей каждой ветви равна 1,0.

нет осложнений

Расчёт затрат на профилактику каждым из препаратов производился из учета того, что другая терапия является равнозначной во всех случаях и ее стоимость можно сократить. Стоит отметить, что применение депонированных форм отличается существенным увеличением прямых затрат. Данные по затратам на препараты без учета расходных материалов при проведении различных режимов профилактики ОПП представлены в Таблице 5.

Таблица 5.

Стоимость профилактики панкреатита различными дозами и лекарственными формами октреотида.

Препарат Стоимость ед., руб. Потребность1 Итого, руб.

октреотид раствор 0,01% -1 мл 369,00 21 7 749,00

октреотид-депо 10 мг 22 501,00 1 22 501,00

октреотид-депо 20 мг 25 700,00 1 25 700,00

'-необходимое количество единиц препарата для проведения профилактики у одного пациента.

Расчет стоимости лечения пациентов при отсутствии осложнений, вызванных проблемами со стороны поджелудочной железы, проводился исходя из количества суток, проведенных в лечебном учреждении, до момента выписки и проведенного количества лабораторных и инструментальных исследований. Средняя величина прямых затрат на послеоперационный период у пациентов без осложнений составила 59 102,00 руб. Затраты на лечение

пациентов с осложнениями со стороны поджелудочной железы составили 190 469,00 руб.

Увеличение стоимости лечения связано с увеличением длительности пребывания в стационаре, в т.ч. с увеличением количества койко-дней, проведенных в отделении реанимации и интенсивной терапии. Применение антибактериальных лекарственных средств для профилактики инфицированного панкреонекроза, антикоагулянтов и смесей для парентерального питания также оказало существенное влияние на затраты у пациентов с осложнениями в послеоперационном периоде.

Расчеты по методу «затраты-эффективность» показали преимущество депонированной формы октреотида в дозировке 20 мг (табл. 6).

Таблица 6.

Результаты расчета по методу «стоимость-эффективность».

Препарат Затраты при отсутствии осложнений, руб. вероятность отсутствия осложнений стоимость лечения при осложнении, руб. вероятность осложнения «стоимость-эффективность», руб.

депо 10мг 59102,00 0,7742 190 469,16 0,2258 111 256,00

депо 20мг 0,90 0,1 97 938,00

раствор 0,7255 0,2745 102 911,00

Таким образом, при внедрении данного метода в клиническую практику можно ожидать снижения затрат на послеоперационный период при выполнении обширных оперативных вмешательств на органах верхнего этажа брюшной полости за счет снижения частоты развития послеоперационных осложнений, а с этим и исключения дополнительных методов диагностики, лечения, консультаций специалистов и сокращения длительности пребывания пациентов в стационаре. Графическое отображение расчетов и выбор

| 84 802,00руб"] |216 169.00ру6~|

| 66 851.00руб~1

I 198 218,ООруб~1 | 81 603.00руб~| | 212 970,00руб. |

использовании

различных лекарственных форм и дозировок препарата октреотид

оптимального режима терапии представлены ниже (рис.7).

ист: осложнений

Октреотид-депо 20 мг

г= с<

97 938,00ру6- | \,<

0.900 осложнение

Применение Оюреотида в профилактике ОПТ!

Октреотид 0.01*>о-1 мл /

— =гО

0.100 нет осложнений

102 911,00руб.

0.726 осложнение

I Окхреотад-депо -

\lO-r ^

0.274 нет осложнений

0.774

| 111 265,00руб. ] \ осложнение

0.226 ^

Рисунок 7. Показатели «затраты-эффективность» при

Для каждой ветви справа отображен исход терапии, выраженный в рублях. Этот показатель рассчитан как сумма затрат на послеоперационный период и на профилактические мероприятия, представленные выше (табл. 5).

Под каждым режимом профилактики ОПП отображен результат расчета показателя «затраты-эффективность» для послеоперационного периода у пациентов с обширным оперативным вмешательством на органах верхнего этажа брюшной полости. Данное значение рассчитывается как сумма произведений вероятностей возникновения событий на величину затрат на послеоперационный период для соответствующего режима профилактики.

Анализ чувствительности различных режимов профилактики от стоимости препаратов и имитационное моделирование методом Монте-Карло для каждого режима профилактики

При определении чувствительности выбранной стратегии профилактики осложнений к изменению цены на октреотид-депо 20 мг рассчитано, что пороговое значение цены при переходе к другому методу профилактики составляет 30 673,00 рублей (Рисунок 8). При этом стоимость октреотида-депо 10 мг коррелировала со стоимостью дозировки 20 мг, а лекарственной формы раствор оставалась неизменной.

sggaspiEs^ggi

Сгммвсть пуафнпмспош дпн 20 мг

Рисунок 8. Анализ чувствительности стоимости профилактики к изменению цен на октреотид-депо 20 мг.

По оси абсцисс показано математическое ожидание стоимости лечения пациентов, а по оси ординат - стоимость препарата октреотид-депо 20 мг из расчета ±50% от цены, указанной при расчете стоимости профилактики. Из графика видно, что при ценах на депо форму дозировкой 20 мг ниже порогового значения 30 673,00 руб., предпочтение следует отдавать именно ей.

Дополнительно был проведен двухфакторный анализ чувствительности для групп «депо 20 мг» и «раствор», поскольку режим с использованием октреотида-депо 10 мг представляется наименее целесообразным с учетом соотношения стоимость/эффективность и тем, что по результатам оценки эффективности разница между препаратами не была достоверной. Данный вид анализа позволяет определиться с выбором терапии, когда имеет место

изменение цен на оба препарата. Графическое изображение результатов анализа представлено на Рисунке 9.

11 550 . -- - — - ------- -- -1

10780

10010

О.

е

£ 9 240 <*

И 8 «ТО

Я 7 700 §

о 6 930 &

й 6,в0 I'"

4 620

3 £30 _;_:_______—

Стопмогп» профилактики депо 20 мг

Рисунок 9. Анализ чувствительности метода профилактики в зависимости от цен на препараты.

По оси ординат представлен диапазон цен на октреотид в виде раствора, а по оси абсцисс — депо форма в дозировке 20 мг. Слева от разделяющей линии находится область решений в пользу пролонгированной формы, справа - для лекарственной формы в виде раствора. Диапазон цен на препараты определен, как и в перовом случае. Стоит отметить, что даже двукратное падение цены на октреотид в виде раствора не дает абсолютного преимущества в выборе терапии.

Для оценки вероятностного отклонения от расчетных значений затрат было проведено имитационное моделирование методом Монте-Карло из расчета выборки в 1000 человек для каждого режима профилактики. При проведении расчетов было использовано Бета-распределение. Результаты вычислений представлены в Таблице 7.

Таблица 7.

Результаты имитационного моделирования методом Монте-Карло.

Показатели депо 10 мг депо 20 мг раствор

Размер выборки (п) 1000 1000 1000

Среднее, руб. 110 761,00 97 482,00 102 508,00

Стандартное отклонение 783,00 566,00 840,00

Минимум 108 349,00. 95 574,00 99 666,00

Максимум 113 709,00. 99 488,00 105 551,00.

Данный анализ позволяет сказать, что разница в средней стоимости лечения для групп «депо 20 мг» и «раствор» составила 5 026,00 руб. на одного пациента и в текущей ситуации предпочтение стоит отдать депонированной форме препарата.

О Октр»от«д 0.01*»-1 мл

п Октреотид-л «по 30 мг

Результаты профилактического применения различных форм октреотида в приведенных нами исследованиях не показали достоверных различий по первичной точке между группами на уровне значимости р<0,05, однако расчет достигнутой мощности не позволяет нам принять гипотезу об отсутствии достоверных различий между группами.

С другой стороны, можно проследить тенденцию в увеличении эффективности в ряду: «депо 10мг»-«раствор»-«депо 20мг», и приближении значения р к уровню 0,05 по критерию вторичной конечной точки, что свидетельствует о существующей разнице, которую можно будет увидеть при увеличении размера выборки.

Данную гипотезу подтверждают исследования эффективности, проведенные другими авторами. В исследовании на 54 пациентах показана эффективность профилактики депо 20 мг (основная группа) в сравнении с раствором октреотида совместно с ингибитором протеолиза - апротонином (контрольная). Частота ОПП в группах достоверно различалась, так в группе с пролонгированной формой ОПП не возникло, а в контрольной группе данное осложнение возникло в 19,2% случаев (Афанасьев С.Г. 2011).

Эффективность октреотида как основного средства профилактики ОПП подтверждают и результаты другого сравнительного исследования. В исследование было включено 325 пациентов, которые разделены на три группы по типу профилактики: октреотид - 209 пациентов, октреотид-депо 10 мг - 71, комбинация 5-фторурацил, даларгин, контрикал по схеме - 45. Результаты исследования показали преимущество профилактического применения октреотид. Частота развития ОПП в первой группе составила 13% (38 человек), во второй группе - 4,2% (3), в третьей - 20% (9) (Крылов H.H. 2011 г.).

Опыт применения пролонгированной формы октреотида (октреотид-депо) в целях профилактики острого послеоперационного панкреатита представлен в основном работами Российских авторов. В исследовании приняло участие 10 пациентов с диагнозом кардиоэзофагеальный рак и рак желудка. В целях профилактики возникновения панкреатита был введен препарат октреотид-депо 20 мг за 7 суток до операции. По результатам исследования у 2 пациентов отмечалась незначительная амилаземия. У остальных уровень амилазы крови оставался в пределах нормы (Пак A.B., 2010).

Результаты этих исследований по показателю эффективности отличаются от результатов, изложенных в данной работе. Причинами этого может быть разница в формулировке критериев ОПП и различием в характере операционного вмешательства или опытом хирургов, что является одним из существенных факторов возникновения ОПП. При этом полученные данные укладываются в, рассчитанный нами, доверительный интервал и, возможно, являются вариациями при формировании выборки из той же генеральной совокупности.

Полученные данные показывают перспективность использования пролонгированных форм, но требуют подтверждения экономической обоснованности внедрения новой технологии. Для этого и было проведено

моделирование системы и анализ ключевых показателей. В ходе построения модели «затраты-эффективность» были использованы результаты исследования по оценке эффективности для вторичной конечной точки и результаты исследования по оценке «стоимости болезни». Хотя описанная модель учитывает основные факторы, но она не лишена недостатков. В первую очередь здесь строго детерминирована схема терапии. В жизни врачи могут отходить от схемы, описанной в протоколе, что в какой-то мере будет изменять результаты терапии в лучшую или худшую сторону. Во вторых данный вид анализа не учитывает комфорт и пользу для пациента одновременно со стоимостью и эффективностью. В оценке задействованы врачи и медицинский персонал и не учитывается мнение человека, непосредственно ощущающего на себе все достоинства и недостатки этого лечения (Куликов А.Ю. 2009, Варданян A.B., 2006, Вороненкова Е.А., 2008). Следовательно, если включить эти факторы в комплексную систему оценки, то можем предположить, что схема профилактики с использованием депонированных форм будет обладать дополнительными преимуществами, поскольку не требует многократного введения. Этими преимуществами могут быть удобство для пациента связанное с сокращением количества инъекций и персонала - снижение объема манипуляций и уменьшение временных затрат в расчете на одного пациента. Кроме неоцененного влияния на качество жизни существует также влияние редких случайных событий на результаты фармакоэкономического анализа.

Для оценки вклада редких и весомых событий, было принято решение провести имитационное моделирование методом Монте-Карло с выборкой размером 1000 человек для каждой группы. Данный вид моделирования предназначен для оценки вклада случайных величин в общий результат. Его чаще всего используют при проведении оценки «затраты-эффективность» (Briggs А, 2007; Крысанов И.С. 2008) В ходе выполнения анализа программный комплекс генерирует случайные числа вероятности наступления события по заданному закону распределения и подставляет их в формулу для расчета. Результаты математического моделирования показали, что затраты на профилактику ОПП препаратом октреотид-депо в дозировке 20 мг окупаются за счет снижения количества осложнений в виде ОПП. При этом экономия средств должна составить около 5 026,00 руб. на одного пациента.

ВЫВОДЫ

1. Анализ базы данных, полученных в исследовательских центрах в ходе проспективного многоцентрового сравнительного клинического исследования эффективности и переносимости воспроизведенного препарата октреотид отечественного производства показал, что частота предупреждения послеоперационного панкреатита (первичная конечная точка) при использовании формы раствора составила 90,2% (95% ДИ: 78,59%-96,74%), октреотида-депо 10 мг - 90,32% (95% ДИ: 74,25%-97,96%), октреотида-депо 20 мг - 93,33% (95% ДИ: 77,93%-99,18%). По влиянию на

вторичную конечную точку (повышенное содержание амилазы в крови после оперативного вмешательства) эффективность составила 72,55% (95% ДИ: 58,26%-84,11%), 77,42% (95% ДИ: 58,90%-90,41%) и 90,00% (95% ДИ: 73,47%-97,89%) соответственно.

2. Показатели безопасности и характер возникших нежелательных явлений при использовании различных лекарственных форм воспроизведенного препарата октреотид отечественного производства достоверно не различались между группами (р>0,5). Зарегистрированные нежелательные явления не связаны с препаратом и носят случайный характер.

3. Анализ стоимости различных режимов профилактики острого послеоперационного панкреатита с использованием различных лекарственных форм и дозировок воспроизведенного препарата октреотид отечественного производства показал, что применение депонированных форм характеризуется существенным увеличением прямых затрат, которые на одного больного составляют при использовании раствора 7 749,00 руб., депо 10 мг - 22 501,00 руб., депо 20 мг - 25 700,00 руб.

4. Показатели «затраты-эффективность» при использовании различных лекарственных форм воспроизведенного препарата октреотид отечественного производства, рассчитанный с учетом вероятности и стоимости лечения осложнений, составили при использовании октреотида в виде раствора - 102 911,00 рублей; депо 10 мг - 111 256,00 руб.; депо 20 мг - 97 928,00 руб.

5. Анализ чувствительности различных режимов профилактики в зависимости от стоимости препаратов показал, что пороговое значение цены при переходе к другому методу профилактики составляет 30 673,00 руб. Результаты математического моделирования методом Монте-Карло с выборкой размером 1000 человек для каждой группы показали, что затраты на профилактику ОПП препаратом октреотид-депо в дозировке 20 мг окупаются за счет снижения количества осложнений в виде ОПП, при этом экономия средств составляет 5 026,00 руб. на одного пациента.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

- Введение октреотида-депо 20 мг однократно за 7 суток до предполагаемой даты операции целесообразно включать в предоперационную подготовку пациентам с высоким риском возникновения послеоперационного панкреатита перед обширными оперативными вмешательствами.

Использование пролонгированных лекарственных форм препарата октреотид (октреотида-депо) отечественного производства позволяет сократить расходы учреждения на ведение пациентов в послеоперационный период за счет снижения риска развития острого послеоперационного панкреатита и сокращения длительности пребывания пациента в стационаре. Перед первым введением пролонгированной формы октреотида следует провести аллергологическую пробу, учитывая, что существует риск развития аллергической реакции на данный препарат.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Т.Е. Морозова, Т.Б. Андрущишина, Е.И. Балакин, A.B. Егоров, Ф.А. Черноусое, М.Х. Фридман. Эффективность различных режимов применения октреотида с целью профилактики развития острого послеоперационного панкреатита. // Вестник Северо-западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. -2013.-Т. 5. - №4. - С. 66-72.

2. Т.Е. Морозова, Т.Б. Андрущишина, Е.И. Балакин, A.B. Егоров, Ф.А. Черноусов, М.Х. Фридман. Фармакоэкономический анализ трех режимов профилактики острого послеоперационного панкреатита./ Вестник хирургической гастроэнтерологии. - 2013. - №1. - С.26-34.

3. Балакин Е.И., Морозова Т.Е. Профилактика острого послеоперационного панкреатита октреотидом-депо в дозировках 10мг И 20мг. // Сборник материалов (тезисы) XIX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» - 23-27.04 2012г. - с. 31.

4. Балакин Е.И., Морозова Т.Е. Фармакоэкономический анализ применения разных лекарственных форм октреотида в профилактике острого послеоперационного панкреатита. // Сборник материалов (тезисы) XX Российский национальный конгресс «ЧЕЛОВЕК И ЛЕКАРСТВО». - 15-19.04 2013г. - с. 21.

5. Балакин Е.И., Морозова Т.Е. Фармакоэкономический анализ применения октреотида для профилактики послеоперационного панкреатита. // Проблемы стандартизации в здравоохранении - 11-12, -2013г., Тезисы конгресса. - с. 79.

6. Морозова Т.Е., Андрущишина Т.Б., Балакин Е.И. Фармакоэкономический анализ применения октреотида в разных лекарственных формах для профилактики острого послеоперационного панкреатита // Заместитель главного врача -2014. - №7 - с. 38 -44.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

вгн верхняя граница нормы

ДАД диастолическое артериальное давление

ДИ доверительный интервал

ДПК двенадцатиперстная кишка

жкт желудочно-кишечный тракт

МКБ международная классификация болезней

НЯ нежелательное явление

опп острый послеоперационный панкреатит.

САД систолическое артериальное давление

соэ скорость оседания эритроцитов

пж поджелудочная железа

РДП радикальная дуоденопластика

со стандартное отклонение

ТЭЛА тромбоэмболия легочной артерии

УЗИ ультразвуковое исследование

чдд частота дыхательных движений

Подписано в печать 18.02.2015 г. Формат А5 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 100 Экз. Заказ №2252-2-15 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39