Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние мидокарда на сердечно-сосудистую систему больных ишемической болезнью сердца

КУБАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ ИМЕНИ КРАСНОЙ АРМИИ

На правах рукописи

КРАВЧЕНКО Андрей Яковлевич

ЛВЯ'НИЕ ЛШДОКАЛМА НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

СВРДЦД

14.00/08 — к-зрЖйологйя

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата ме,л«ц«искнх наук

' Краснодар — 1992

рм*'- !

Работа -выполнена-в Воронежском государственном медицинском институте имени Н. Н. Бурденко.

Научный руководитель — доктор медицинских наук,

профессор Ступницкий А. А.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

профессор Петрова Т. Р. доктор медицинских наук, профессор Панфилов Ю. А.

Ведущее учреждение — Московская медицинская Академия

имени И. М. Сеченова.

Защита состоится « 26» ср^^а^иА

1983 г. в 10

часов па заседании специализированного совета К 084, 06. 01 в Кубанском государственном медицинском институте имени ' Красной Армии (350690, Краснодар, ул. Седина, 4). .

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке института.

Автореферат разослан « 2 л^О^^и 19 93 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук

Ю. Р. Шейх-Заде

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Ишемическля болезнь сердца (ИБС) в шзиитых странах является основной причиной смертности и шалидизанпи трудоспособного населения- ее распространение рнпяло ii последние годы характер эпидемии (Положеичев :. Д., Руд ней Д. А.. 1990; Мухина Н. А., Шесгоп Д. В: 992; SaltOr F. et á!„ [989 ц др.). Ежегодные экономические отерп от ИБС только о США составляют сныше 30 млрд. олларов (Барац С. С., Андреев А. Н., 1990). Все этоспособ-твовало переводу проблемы ИБС из чисто медицинской в осударственпую.

В.настоящее время считается общепризнанным, что пато-орфоло! пческоп ociioisoíi ИБС является атеросклероз коро-ариых артерии (Вихерт А. М., Чазов Е. И., 1971; Жданов !■ С: 1987; R-ldman I?. !.., 1987). Вместе с тем и патогенезе ко-oiiapiioíi недостаточности принимают участие такие патофизи- -'логические факторы, как спазм венечных артерии (Гасплнн i. С., Сидоренко Б. А., 1987; Волков А. С., Í990; MäsoriA. et al., 078); нарушение реологических свойств крови (Дюсов В. Д., Савенков Л\. П., 1988; Жарон Е. II. и соавт., 1991); регудя-орные нарушения со стороны ЦНС (Мазур H.A., 1986; Федо-оп Б. М., 1990); контрактурпое состояние миокарда (Орлов [. Л. к солит., 1987; Harris Р.( 1975). Каждое из указанных зепьев нуждается в глубоком изучения и учете в клинической рактнке, в том числе при выборе способов лечения.

В связи с этим продолжается поиск новых лекарственных редстп, действующих одновременно па несколько механизмов лп прицельно на одни из них, но позволяющих устранить ? или иные осложнения, В последнее время для течения боль-ых с коронарной патологией и нарушениями ритма стали римепяться препараты из группы психотропных и нротпвосу-орожпых средств (Петрова Т. Р.. Скибицкнп В. В. 1981; Во-оннпа Т. А. и еоавт., 1990), действующих через ЦНС. В этом лапе представляет интерес нротивосудорожнки препарат ми-жалм, давно и с успехом применяемый и качестве сосудорас-нряющего и спазмолитического средства при лечении облите-ирующих заболевании периферических сосудов, поеттромбо-лебитнческого синдрома (Липке X., 1964; Фриц М. и солит.,

л

1974; Чекалина С. И. и соавт., 1985), для снижения усиленно мышечного тонуса и болезненности мышц при постинсультн спасгичности (Лехоцки Т., 1961; Абрани И., 1988), для устр нения мышечного тремора и улучшения качества записи Э1 (вбШ Р., 1901). В последние годы описано новое его полезн терапевтическое свойство — снижать громбогеннып нотенци .кропи (Чекалнна С. И-и соавт., 1988). С другой стороны, с.л дует учитывать, что значительная часть больных, особен старших возрастных групп, которым показано назначение м докалма, страдает ИБС, вместе с тем в литературе нами было найдено сообщении о влиянии мидокалма на сердечн сосудистую систему у больных ИБС, которым препарат 1 указанным показаниям мог назначаться.

Учитывая способность мидокалма оказывать сосудорасш ряклцее, спазмолитическое, антнтромбогеиное, иротивокон рактурное, а также выявленное памп антиаритмичеекое дейс вне- было сделано предположение о том, что мндокалм мол<| быть полезен в лечении больных ИБС.

Цель работы. Определить взможность, безопасность и р цпональность применения мидокалма у больных ИБС. Д; достижения этой цели были поставлены задачи:

. 1. Изучить влияние мидокалма на клиническое течеш хронической ИБС.

2. Определить состояние центральной гемодинамики мнкроцнркуляции у больных ИБС при назначении мндокалм;

3. Оценить антнаритмпческую эффективность мндокалм

4. Выяснить некоторые особенности влияния мидокалма I работу сердца в условиях эксперимента па животных.

Научная новизна.' В работе впервые: — изучена ранее неизвестная антиаритмическая активное! мидокалма и установлены показания для его применения;

— проведено изучение влияния мидокалма на клиник« электрокардиографические проявления коронарной недост; точности и центральную гемодинамику у больных ИБС;

изучено влияние мидокалма на микроциркуляцию агрегацию тромбоцитов у больных хронической ИБС;

— в эксперименте на животных исследовано действие М) докалма на изолированное сердце и на модели аритмии условиях целостного организма.

В результате проведенных исследовании установлено, чт:

1) мндокалм обладает антиарнтмпческим действием у боль->1Х ИБС, которое проявляется при пароксизмальной мерца-!Льно» аритмии и желудочковой экстрасистслн»;

2) у больных ИБС со стенокардией мндокалм не оказы-ет отрицательного влияния на клинико-электрокарднографи-ские проявления коронарной недостаточности и центральную :модннамику;

3) применение мндокалма у больных ИБС с аритмиями ожет оказывать, наряду с антиарнтмпческим, также аптнан-[налыюе действие;

4) назначение мндокалма больным ИБС не вызывает нега-твного влияния на мнкрошфкуляиию и агрегацию тромбо-итов;

5) в эксперименте мндокалм оказывает антпарнтмнческое епствие па хчоркальциевон модели аритмий в условиях це-)СТного организма, не влияя в то же время на изолированное грдце.

Практическая ценность работы. Клиническими нсследопания-и установлены хорошая переносимость мндокалма, отсутст-ие отрицательного влияния на клиническую картину за бол е-анпя, гемодинамику, ЭКГ, микроциркуляшно, что делает воз-южным и безопасным применение мндокалма по известным оказаниям V больных ИБС. Использование мндокалма у юльных ИБС рационально для лечения пароксизмальных фнтмий, протекающих одновременно со стенокардией.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на V Всероссийской съезде кардиологов (Пенза, 1991 )• иа областной конференции терапевтов (Воронеж, 1991), ^111 областной научно-практической конференции молодых ученых (Воронеж, 1991), заседаниях областных научных об-цеств кардиологов и терапевтов (1991).

Структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 137 страницах машинописи, содержит 25 таблиц, иллюстрирована 15 рисунками. Библиографический указатель содержит 285 работ, в том числе 89 иностранных авторов,

материал и методы исследования

Обследовано 220 больных (мужчин — 139. женщин — 8 п возрасте от 33 до 80 лет (средний возраст 58,3±1,4 лет), которых 193 получали мидокалм, 27 составили контролыг i-nvpny,^ '90 больных (86.4%) основным заболеванием бы ИБС. V 30 — дпугпе заболевания с нарушениями риг сердца (ревматизм, миокардиодистрофия различном этпо.; гни и /in.Ï. Дцргипч ИБС (-ТЯГЧ1ЛСЯ на основании KpineDi R03 П979) и ВКНЦ П984). В исследование не включал! больные, перенесшие инфаркт миокарда в поедылуш 3 лес., с недостаточностью кровообращения ПВ-Ш стадии класстЬикаиип Н. П.. Стражеско и В. X. Василенко, остры п хроническими заболеваниями с нарушением ¿u'hkuhjî не ни и почек, ннсулинозавнсимьш сахарным диабетом, синдром слабости синусового узла, получавшие копдапон п течент мес. до начала исследования. Все больные разделены на группы.

rieniivio группу составили 148 больных г нарушения пптмя сеп in а ШРС), причиной которых в 74.7% случаен бы ИБС. ï; 20.3°'о дпуще заболевания. Среди НРС наблюдали cmivconan тахи- и брадикардия. супраг.еитонкуляовля эксп енстолия. наоокснзмальная суправентрикулярная тахнкапï мерцательная аритмия, желудочковая экстраснстолня. Во группу включено 45 больных ИБС со стенокардией наиря> пня И—IV (Ьуикииональпых классов (ФЮ без 11РС для он ки возможного влияния мидокалма па коронарное кровооб[ шенне и миклопиокуляпню. В 3 (контрольную) rovnny нош 27 больных ИБС со стенокардией напряжения II—IV ФК. i дучавших общепринятое лечение, для сравнительной оцен его плияння на микроциркуляцию.

После установления диагноза больные I группы с лппт\ ямн получали внутривенно 100—200 мг мидокалма. приэт проводилась непрерывная регистрация ЭКГ и изучался хар; тер сердечного ритма (регулярность, частота, количество эк "аспстол-» в течение 30 мин до и 30 мин после введения и парата. При сохранении аритмии мидокалм назначался > лее в таблетированной форме по 100 мг каждые 6—8 час. Г ложительным антиаритмическим эффектом считали уменьи

количества экстрасистол (ЭС) не менее чем на 75%, при [аритмиях — восстановление синусового ритма в течение мин при внутривенном введении и в первые сутки при эральном приеме. У больных, состояние которых не требо-о проведения срочной антиаритмической терапии, до на-а и па 3—4 день лечения проводилось холтеровское мо-орирование ЭКГ с помощью комплекса «Лента-МТ» с счетом количества ЭС за сутки. У больных с мерцательной тмней (МА) проводилось ультразвуковое исследование дца в М-режиме на эхотахокардиографе ЭТК—01 с еделением размера левого предсердия. На фоне синусово-ритма у больных ИБС изучалось влияние мпдокалма па тральную гемодинамику методом тетраполярной грудной графин на кардиомоннторе импедансиом КМИ-01 и ыитудно-временные параметры ЭКГ. Исследование прово-юсь до начала лечения, на 10, 20, 30, 45 и 60 мин при тривенном введении 100 мг мидокалма, а также на 3, 5 и ни при пероральном назначении в суточной дозе 300 мг. У 28 больных со стенокардией 2 группы изучалось влия-; комбинированной терапии (депо — нитраты -(- мидокалм 'тримышечно по 100 мг 2 раза в сутки) на микроцпрку-цию в бульбарнон конъюнктиве биомикроскоиическим медом с помощью щелевой лампы ЩЛ-56 и АДФ — индуцп-занную агрегацию тромбоцитов визуальным микрометодом А. С. Шитнковой (1984). Степень выраженности нару-ний микроциркуляциц определяли в баллах с пепользова-?м суммарного конъюнктмвалыюго индекса 0(И|) и внутрн-судистого КИ (КИ2) по А. С. Селезневу и соавт.. (1985). ;ред началом лечения в основной группе изучалось дейст-е однократного приема 100 мг мпдокалма на агрегацию омбоцитов и мнкроцпркуляцию. У 17 больных со стенокар-ей 2 группы проводилась клиинко-электрокарднографичес-я оценка влияния мндокалма на коронарное кровообраще-[е при пероральном' приеме в суточной дозе 300.мг; из дру-х препаратов в этот период больные получали при необхо-шости нитроглицерин (НГ) для купирования болен.-Учиты-лось количество приступов стенокардии н потребления НГ течение недели до и во время приема мндокалма. У 27 )льных со стенокардией контрольной группы исследовали

влияние па микроциркуляцию u агрегацию тромбоцитог дельного курса приема депонитратов (дезагреганты при : не назначались).

Исследования проводились в соответствии с разрешен фармакологического комитета (письмо № 211 — ]5] 1085 04.05.90 г.) и рекомендованными методиками.

Для изучения некоторых особенностей влияния мндока на сердечно-сосудистую систему проводились эксперимент изолированных сердцах (51 опыт) и целостном органп белых крыс массой 180—230 г (72 опыта). Изолирован сердца перфузпровали через аорту по способу Jlaiireiwo раствором Рннгера-Локка с добавлением мидокалма в i центрацнях 1, 5, 10 и 50 мкмоль. Регистрировали Электрам му с помощью интрамнокарднальных электродов и ханограмму госрёдством введенного в левый желудочек текспого баллончика на самопишущем приборе H303I—6, начала н через 2 мин перфузии сердца с мидокалмом per рноовали ЧСС и амплитуду сокращении. Уменьшая коиц рацию хлорида натрия в нерфузионном растворе со 140 д мкмоль, п контроле вызывали фибрилляцию желудочкос способу В. В. Алабовского и соавт. (1983). В основной с« опытов с предварительной перфузией сердца с мидокал исследовали возможность предотвращения развития фиб ляцпп. В опытах на крысах вызывали аритмию внутрмвеп введением хлорида кальция в дозе 350 мг|кг по Г. Н. X талевой (1978). В основной серии опытов хлорид каль вводился через 2 мин после инъекции мидокалма в доз 3, 10 мг|кг. При этом учитывали частоту реализации фат; ных аритмий и количество выживших животных.

. Статистическая обработка цифровых данных проведен ЭВМ «Электропика—85» с использованием пакета прик. г их программ (Швагерус С Е. п соавт., 1990), по крнтер С.'Гьюдента, Внлкоксона. Достоверными считались ра чия при Р <0,05.

результаты Исследований и их обсуждени

Влияние мидокалма на клиническую картину пр хронической ИБС

Назначение мидокалма хорошо переносилось больными; бходимости отмены препарата не возникало нн в одном чае, что согласуется с данными других авторов (Лехоц-Т„ 1961; Балог Д., 1979; Абранн И., 1988), применявших [окалм у иных категории больных. Тщательное изучение нико-электрокардиографическнх данных у больных хронп-<лмн формами ИБС показало, что внутривенное введение юкалма в дозе 100 мг и пероральнын прием по 300 мг в ки не вызвали ухудшения коронарного .кровообращения ) количеству приступов, потреблению НГ; ЭКГ — данным):

Действие мидокалма на центральную гемодинамику и показатели ЭКГ

В наших исследованиях установлено, что у больных ИБС ; внутривенное- так и курсовое пероральное назначение юкалма не оказывало статистически значимого изменения С н АД, в том числе при артериальной гппо- п гипертен-У 30 больных ИБС изучалось действие внутривенного дення 100 мг мидокалма на показатели центральной ге-ишамнкн. Результаты приведены в таблице. Влияние внутривенного введения 100 мг мидокалма на параметры центральной гемодинамики (М±т)

а з,1 тел ь

II чин

Время исследования

:нет. гг. ст.

диаст. 1Т. ст.

мл|м2 , л|.1НШ л|мш||м2 уел,- ед.

до | 10 ппедсння мин.

75±3~2

20 | 30 мин. мин.

72 ±2,5

135+3,9

79-£.1,9

49-4-2,5

5,9±0,3

3,29±

3,16

134-£-4,2

78^-1,9 47±2,Ь

73 ±2,6 131 ±3,4 77 ±1.3

'73 ±2,6 Ш±4,0 78±2,0

50-1-3,0 48±2,8

6,3±0,3 6,3-^0,4 6,1 ^£-0,4 3,50± 3,40± 3,40 ± 0,20 0,20 0,20

34±1,9 32±2,0 33±2,7 33±2,3

133-М,4

79ч-2,0

50+3,9

6,3 ±0,4 3,55 ± Г^.ЗО

31-4-2,0

69 ±2,2

13,3 ±5,2

80-}-2,2

47±2,7

5,8 ±0,.? 3,16± 0,20

36 ± 2,3

>0,05 по критерию Стъюдеита.

9

Как видно из таблицы, болюсное введение мидокалм вызвало статистически значимых изменении гемодинам! ких показателен у больных ИБС. В этом наши наблюд согласуются с немногочисленными сообщениями в лнте[ ре (Шольтн Ф. и соавт., 19G5; Hackcl F., 1966) об отсутс влияния мндокалма на ЧСС, АД, МО, но у других катег больных.

Наши исследования показали, что .внутривенное ввел мндокалма в дозе 100 мг и пероральпое назначение 300 мг в сутки в группе из 27 больных ИБС не вызывало ст; тическн значимых изменешщтаких параметров ЭКГ, как тельность зубца Р, комплекса QRS, интервалов PQ и С Известно, что существует определенная связь, например жду удлшшепием интервала QT под влиянием лекарстве средств и риском развития фатальных аритмий (Мете. В. И., 1987. Rosen Я. R., 1987). Результаты наших nccJiej нип свидетельствуют в пользу безопасности назначения n калма больным ИБС.

Таким образом, установлено, что мидокалм не оказь негативного влияния на общее состояние -больных ИБС модинампку и проводимость в миокарде. Вследствие можно считать, что хронические формы ИБС не явля противопоказанием для назначения мндокалма по тем иным показаниям.

Исследование антиаритмических свойств мидока

При клиническом применении мндокалма нами вне было установлено наличие у препарата антиаритмиш свойств, которые изучались затем более детально, нар; исследованиями клинической картины ИБС, гемодина* ЭКГ- Ввиду того, что ИБС является не единственной прт НРС, антиаригмицеские свойства мндокалма цзучалис сравнительном аспекте как у больных ИБС (118 чело; так и при других заболеваниях (ревматизм, миокардио рофия различной этиологии и другие) в группе из 30 ( ных.

Наибольшее число исследований проведено в группе t

,ix (91 челопек) с мерцательной аритмией (МА), причем у > из них была пароксизмальная, а у 9—постоянная ее фор-з. Эффективность применения мндокалма, в делом, среди ишеитов с различными заболевания ни сердца, составила ),8%. Полученный результат нужно сравнить с итогами лече-ня МАлругими средствами. Поданным авторов, использовании аналогичные временные критерии для оценки апп/арптми-еского эффекта (Лншелевич Ю. И. и соавт., 1980), купирова-не пароксизма после однократного внутривенного введения акого-либо одного препарата из ряда вошедших в широкую рактпку наблюдается не более, чем в 31% случаев. При этом ффективпость таких известных средств, как новокаинамид, зонт ни, ритм плен, составляет от 20 до 38% (Аишелевнч Э. А., Сорокина Т. Д., 1980; Campcany Л.6t а!., 1982): Анализ птературы показал, что более высокий процент восстаиовле-1Я ритма при медикаментозной терапии наблюдается при кур-овом назначении пнтчлритмическихсредств в течение 10—14 ;ней. Однако при этом необходимо учитывать возрастание ве-оятностн спонтанной нормализации ритма, в связи с чем мы ридерживались довольно жестких критериев антиаритмичес-coü эффективности (восстановление ритма в г!ервые 30 шш. ipii внутривенном введении и в первые сутки при пероральном ^значении и только подтвержденное ЭКГ).

Антиарнтмическое действие мндокалма наблюдалось толь-:о при пароксизмальной МА (ПМА) и не отмечено при посто-шнои ее форме. При этом купирующий эффект достигался фи длительности пароксизма не более 5 сут. Известно, что /величеиие продолжительности пароксизма снижает шансы на /спех медикаментозной терапии (Лозинский Л. Г. и соавт., 1989). По-видимому, это связано с глубиной метаболических нарушений в миокарде, возможностью их обратного развития.

Анализ результатов терапии при ПМА показал, что существенное значение для успеха применения мндокалма имел характер основного заболевания- Особенностью антиарнтмичес-кого действия препарата было его проявление только у больных ИБС (в 28 случаях из 70), в то время как при ПМА на фоне ревматизма, миокардподистрофии различного генеза п фушх заболевании воспалительно-дистрофического характера <упнрующего эффекта не наблюдалось. Известно, что при ИБС

а ревматических пороках сердца механизмы МА пеодинакот а находятся в зависимости от этнологических, патогенетиче кнх, морфофункцнональных особенностей этих заболевай! (Янушкевичз^с 3. И. н соавт., 1982). При митральных порок; выделяют «гемодниамичеекпп» тип ПМА, в основе которо; лежат персрастяжение, перегрузка и критическое увеличен! массы предсердии, а также воспалительно-дистрофические и менепия в миокарде (Замотаев И. П. н соавт., 1990). Г1(: ИБС .характерен ншемпческин тип ПМА, когда пароксизм я ляется проявлением аритмической формы этого заболеваш но классификации ВОЗ (1979), но может сопровождаться а птозньши болями по типу нестабильной стенокардии.

Анализ наших результатов показал, 1что мидокалм неэ< фекгьвен при гемодниамическом типе ПМА, так как, во-пе вых, не наблюдалось купирования аритмий у больных с ми ральпыын пороками сердца; во-вторых, средний размер лев го предсердия у больных с отсутствием антпарнтмическо: действия препарата был достоверно больше, чем в случаях положительным результатом (3,95 см и 3,36 см соответстве) по, Р<0,05). Антиаритмнческий эффект наблюдался только больных ИБС, для которых характерен ншемпческин вариа] ПМА. Эффективность купирования ПМА на фоне ИБС сост вила 40 %. В группе с отсутствием антиаритмического дейс вня мидокалма ИБС была у 42 из 61 больного. Сравнител пып анализ форм ИБС в 2 подгруппах, различавшихся I результату применения мидокалма, показал, что диагноз и стабильной стенокардии достоверно чаще встречался в сл; чаях с положительным эффектом препарата (в 6 из 28), че при отсутствии такового (в 2 пз 42, Р <0,05). Аналогичнь результаты получены и при разделении больных ИБС по гр; дациям тяжести пароксизма согласно описанному в литер ат1. ре подходу- (Сидоренко Б. А. и соавт., 1991), 'Гак, в групг больных с отсутствием ангиарптмического эффекта мидока; ма достоверно (чаще выявлялась II градация ПМА, при кот< род отсутствовали боли в сердце и ишемические изменен« ЭКГ. У больных с купированной мидокалмом аритмией дост( верно чаще определялась III градация тяжести ПМА, т. (

роксизм протекал с ангинозными приступами и депрессией -мента ЭТ ЭКГ не менее 1,5 мм. У 3 больных с ангинозны-прпступамн во сремя пароксизма болевой синдром был пирован после внутривенного введения мидокалма одио-еменно с восстановлением синусового ритма. У 4 больных рмалнзация ритма привела к прекращению приступов счг-1кардии, начиная со 2 дня лечения. Еще у 3 больных куп»; •вание аритмии сопровождалось быстрым обратным раз-[тнем пшемическнх изменении на ЭКГ. Таким образом, у больных с ПМА и клиническими проявлениями коронар-й недостаточности, наряду с восстановлением синусового тма, отмечено также ангинальное действие мидокалма. Приведенные результаты показывают, ,что мпдока.тм окапает антиаритмической действие у 40 % больных ИБС при роксизмальнон МА, продолжающейся не более 5 сут. Кроме ПМА, антиаритмический эффект в наших исследо-нпях наблюдался при желудочковой экстрасистолнн (ЖЭС) у 13 из 35 больных (37,1 %). Основной причиной ЖЭС (в из 35 случаев) была хроническая ИБС. Антиарптмическое истине мидокалма (уменьшение числа ЭС на 75 % и более) |блюдалось как при внутривенном введении 100мг(в8пз28 .'учаев), так и при назначении в таблетировашюй форме и точной дозе 300 мг (в 7 случаях из 26). Антиарнтмический зфект мидокалма мс'жно сопоставить с данными литерату->1 по другим препаратам. Так, эффективность одного из на-Золее распространенных антиаритмических средств — лпдо-щна — при однократном внутривенном введении не превы-:ает 40 %, при внутримышечном назначении 30 "о (Татар-;ико И. П. п соавт., 1991; ЛУёппс-гЫот В. <н а)5 ]982). Другой : менее широко используемый в клинике препарат — этмо-1н — эффективен у 36 % больных (Сметнев А, С. и соавт., 387). Таким образом, эффективность мидокалма при ЖЭС »поставила с таковой у некоторых «традиционных» антна-1тмических средств.

При внутривенном введении мидокалм оказался более эф-ектнве» при аллорнгмии, чем при апериодической форме (ЭС. Так, болюсяое его введение купировало аритмию в 5 пучаях из 7 с би-л тригемпнией. Значение аллоритмин при 1БС заключается в том, что у данной категории больных мо-

гут возникать тяжелые сочетаниыё НРС — желудочковая хикардия, остановка синусового узла и др. (Архипов М. 1988). Эффективность же лечения аллоритмни остается i коп (Антюфьев В. Ф., Архипов М. В., 1989), что делает туальным поиск новых средств для лочення больных с дан формой ЖЭС.

В наших исследованиях не отмечено зависимости эф(| тпвности мидокалма от таких характеристик ЖЭС, как градация по Б. Лауну, индекс преждевременности, длите ность интервала сцепления. В го же время исходная сред частота синусового ритма у больных с положительным ai аритмическим эффектом препарата (05 в мни.) была дос верно ниже, чем в группе с отсутствием подобного денет (80 п мин. РС0.01).

Таким образом, в нашем исследовании выявлено антна[ мическое действие мидокалма у больных ИБС с ЖЭС, кс рое проявлялось при отсутствии синусовой тахикардии.

При наджелудочковых MPC (суправеитрпкуляриая ЭС, роксизмальная сулравентрнкуляриая тахикардия, синусо тахи-и брадикардия) примепгние мидокалма было пеэфс( тивным. Этим мндокалм отличается от других антпконв_\ сайтов /дпфеннна, бепзонала, финлепенна), которые мс использоваться в терапии данных видов аритмий. В наг исследовании основной причиной наджелудочковых НРС 28 из 30 наблюдении) была хроническая ИБС. Считав что наджелудочковые аритмии при ИБС обусловлены nf мущесгвенпо метаболическими и структурными изменен»: в миокарде, в то время как желудочковые — в основ] пшемпческими (Олееин А. И. и соавт., 1991). При выборе чебноп тактики при наджелудочковых НРС необходимо ; тывать, что стремление к подавлению, например предсерд ЭС, может обернуться потеицировапиэм гораздо более or пых желудочковых аритмий (Diçrgèr J. T. Sâhâr D. I. 1987). связи с этим при наджелудочковых НРС широкое приме mie находят немедикаментозные методы лечения.

влияние мидокалма на микроциркуляцию

и агрегацию тромбоцитов у больных ибс

Влияние мидокалма па некоторые клннико-ппструменталь-иые и лабораторные тесты, характеризующие состояние мнк-роцнркуляцнн, было изучено в группе из 55 больных со стенокардией напряжения. Результаты исследовании показали, что у больных наблюдались разнообразные патологические изменения микроцпркуляцин в сосудах бульбарной конъюнктивы, среди которых наиболее характерными являлись замедление (у 97 %), остановка кровотока г, отдельных микрососудах (у 22 %) л феномен агрегации форменных элементов крови, выраженных в различной степени у всех больных. При исследовании функциональной активности тромбоцитов у всех больных до лечения наблюдалось ее увеличение, что проявлялось достоверным ускорением времени развития АДФ — индуцированной агрегации тромбоцитов — до 13,3±1,0 сек в контрольной группе (27 больных) и 13.0±0,6 сек в основной группе (28 больных) против 22,3±1,2 сек у доноров, (Р<0,01). На высоте принятого внутрь в дозе 100 мг мидокалма у больных основной группы наблюдались положительные изменения микроцпркуляцин, которые заключались в уменьшении степени агрегации эритроцитов и ускорении тока крови в мнкросо-судах, что количественно выражалось статистически достоверным уменьшением впутрнсосудистого конъюктивального индекса (КИ2) с 4,5+0,31 до З-ЗНгО.З балла (Р<0,01). В 16 случаях наблюдались процессы дезагрегации эритроцитов, в ар-тернолах с восстановлением непрерывного характера кровотока. В 5 случаях отмечено возобновление кровотока после наблюдавшейся до того остановки циркуляции крови в отдельных микрососудах. Агрегацноппая активность тромбоцитов в этих же случаях (после разового приема мидокалма) существенно не изменилась. В результате назначения мидокалма коротким курсом (в течение 7 дней) у больных определялось уменьшение величины суммарного конъюнктивального индекса (КИ.), выражающего степень нарушения мнкроциркуляцин, с 10,6±0,5 до 9,4±0,3 балла, однако статистически незначимое (Р>0,05). В целом же не отмечено нормализации повышенных агрегационных свойств тромбоцитов и эритроцитов у

больных ИБС как и основной, так и в контрольной группа В литературе имеются сообщения о благоприятном влнянн длительного приема мндокалма на функциональную актиг ность тромбоцитов (Чекалнна С. И. и соавт., 1985, 1988) других коншигентов больных (г. частности, с отеками коне1 постен после лучевой терапии по поводу новообразований) Сведений же о действии мндокалма на функциональное сос тояние тромбоцитов у больных ИБС памп не найдено.

результаты применения мидокалма у больных со стенокардией

Наблюдения благоприятного влияния мндокалма на клиии коэлектрокардиограсЬпческне проявления коронарной недоста точности у больных ИБС с аритмиями, отсутствие негативного действия на гемодинамику, мнкроциркуляцию дали основали; для анализа влияния препарата па клиническую картину пр) стенокардии в групп? из 17 больных (средний возраст 54,64 1,4 лет мужчин — 15. женщин — 2). Стенокардия И ФК бы ла у 3 больных, 111 ФК—у И, IV ФК. —3, у 5 больных отме чались приступы стенокардии в покое, в том числе ночные Все больные пользовалась ИГ для купирования приступо! (не менее 5 в неделю). При назначении мндокалма в суточ поп дозе 300 мг в течение недели нн г. одном случае не отме чено ухудшения самочувствия больных (по количеству при ступов, потреблению НГ), равно как и отрицательных изме нении па ЭКГ. В то же время у 13 из 17 пациентов наблюдалась положительная динамика в клинической картине заболевания, что выражалось уменьшением количества приступов и потребления НГ за неделю более чем в 2 раза. В соетпе?.: потребность больных р, НГ снизилась с 34±4,7 до 11±2,0 таб леток в неделю (Р<0,01). После недельного курса прием.1 мндокалма у больных не отмечено существенного изменения АД п ЧСС; «двойное произведение» несколько уменьшилось — с 91 ,7 до 85±3,7, однако статистически недостовернс (Р>0,05). Из литературы известно, что между гемодипамп-ческнм н антнапгипальным эффектами препаратов, используемы х для лечения болчшх со стенокардией, нет прямого соответствия (Мазур Н. А., 1988). При этом ни одни из нсгюль-

;усмых на практике с аптиангппальиой пелыо препаратов не збеспечпвает к.тннпческого улучшения у 100 % больных. Учитывая эти известные положения, результаты наших наблюде-ши могут иметь как теоретический, так п практический интерес.

Возможные механизмы благоприятного действия мпдокалма 1 ри коронарной недостаточности могут быть следующими. Из-гстпо, что препарат обладает спазмолитическим и сосудорас-пиряющнм действием, пе сопровождающимся перераспреде-тенпем кровотока по типу синдрома «обкрадывания» (Szirimi E.Ot ai._ 1972). Показано также наличие у мпдокалма способ-юсти уменьшать адгезию и агрегацию тромбоцитов (Чека типа С. И. и соавт., 1988) Кроме того, описано стимулирующе влпяппе мпдокалма па лимфообращение (F'ild'M. ct 1965). Усиление лимфооттока из пч/емпгмфоваигнх территории способствует ликвидация явлений аиидоча. а\'топнилчси-капнп тканевых структур (/Наметов М. Я., 1989; Орлов В.Н, и соагт:. 1985). Учитывая также роль коитрактурного состояния миокарда, развивающегося па определенном этап"? пшемичеекпх изменении (Harris Р. 1У7Г;), можно предположить, что мндокалм, обладая иротипокоитрактуриым действием, находит здесь точку приложении своего терапевтического эффекта.

Таким образом, применение мпдокалма v больных ИБС по ра-'лг'шым показаниям ие только ire противопоказано, так как не оказывает отрицательного влияния па коронарное кровообращение, центральную гемодинамику, микроцир-ю'ляиию, но и может оказаться для них полезным. Существенным преимуществом мпдокалма перед, другими антикон-П'-льсаитами является возможность применения его в инъекционной форме для оказания быстрого лечебного воздействия.

ИЗУЧЕНИЕ ДЕЙСТВИЯ МИДОКАПМА НА РАБОТУ СЕРДЦА В ЭКСПЕРИЛ\ЕНТЕ НА ЖИВОТНЫХ

В спяч/i с доказанным участием ПНС в развитии аоитмии /Ла\'н В.. 1980; Косицкип Г. И., 1987) несомненный интерес имеет изучение в антнарипшческом эффекте каждого препарата роли непосредственного и опосредованного (экстра-

кардиального) механизмов действия на миокард В этом 01 ношении влияние мидокалма на изолированное сердце пра ктически не изучено. Из единичных сообщении (Рогвгавг .

1961) следует, что препарат даже в больших дозах (100 мг|кг) не вызывает нарушении проводимости в миокар де сердца лягушки. В проведенных нами опытах с перфуз1 ей изолированных сердец белых крыс установлено, что М1 докалм в большом диапазоне концентрации (от 1 до 5 мкмоль) не оказывает влияния на регулярность, и.астоту амплитуду сердечных сокращений. В 15 опытах па «гипс натриевой» модели фибрилляции изолированного сердца т ми не обнаружено антифибрилляторного действия мидока/ ма. Механизм фибрилляции в данной модели связывают натрий—зависимым увеличением концентрации ионов кал! цпя в кардиомиоцитах, а наиболее выраженный профила1 тнческип эффект в этих условиях оказывают макроэргпче( кие фосфаты (Кужман М. И., Алабовскии В. В., 1983),

В условиях целостного организма животного нами изучалос влияние мидокалма на течение хлоркальциевой аритмии Вь бор данной модели был обусловлен имеющимися в литерат; ре указаниями на существование определенной корреляцн между антиаритмическоп активностью веществ на модели их клиническим аптиаигинальным действием (Самвеля В. М. и соавт., 1985). В экспериментах была эмпирически под< орана доза хлорида кальция (350 мг|кг), вызывавшая гибе.ч 100 % животных в контроле вследствие развития фибрилл) ции либо асистолии желудочков. В опытах с мидокалмом 61. ло установлено, что в дозе 1 мг1кг препарат способствова достоверному увеличению выживаемости животных по сра нению с контролем .оказывая профилактическое действие отношении развития фатальных аритмий. При этом продолж тельность жизни животных в опыте (214±6,2 сек) была дост веоно больше, чем в контроле (80±3,1 сек, Р<0,01).

Таким образом, результаты экспериментов показали, ч-мндокалму не присуще прямое кардиотропное действие, условиях же целостного организма обнаружено антиаритм ческоедействие препаэатя на хлоркальциегой модели аои мни, в реализации которой, наряду с непосредственным вли нием на миокард избытка ионов кальция, принимают уча

: также экстракарднальпыг факторы, обусловленные ак-шзацпей симиатико-адреналовой системы (Хрусталева Н„ 1978).

выводы

. Впервые изу чено денствнэ антикопвульсанта мндокалма на )дечно-сосудистую систему больных ИБС. Препарат не ухуд-1ет клинических проявлений хронической ИБС, коронар-ю н центральную гемодинамику, проводимость в миокарде, оказывает отрицательного влияния па мнкроциркуляцию агрегацию тромбоцитов. Наличие хронических форм ИБС может служить противопоказанием к его назначению по вестным показаниям.

2. Впервые установлено наличие у мндокалма аптиарнт-гческого действия при мерцательной аритмии и желудочной экстраспстолпп. Мпдокалм обладает купирующим э(1)-гктом при пароксизмальной фопме мерцательной аритмии псмического происхождения в 40 % случаев, а также вытает уменьшение количества желудочковых экстраснс-• т Г'Я 75 % и более у 37.1 % больных ИБС.

3. Мпдокалм не оказывает антпаритмического действия .т нзджелулочковых нарушениях ритма, а также пни авпт-иях нешнемнческого генеза на фоне воспалительио-дистро-"чес«их заболеваний сердца.

4. Назначение мндокалма больным ИБС сопровождается тежением приступов стенокардии, снижением потребности

ннтроглнпепине, положительной динамикой ншемическпх "меирцпи ЭКГ.

5. В эксперименте впервые установлено, что мпдокалм не 'тачает непосредственным влиянием на изолированное сер те Пин моделировании сЬатальных аритмии в условиях пе-зстного организма миаокалм позволяет уменьшить колн-

животных. г'огцбаюших от ^и(1"илл«иггм жрлутгч'кпв.

П. Клинические, инструментальные, лабораторные н экспе-пментальные игслеювання мндокалма позвола,г>т сигать, то он может пиюоко нпнменяться у больше ИБС. Ппепа-ат не выбывает каких-либо осложнений, тпебуюших его от-епы, и, наряду с этим, обладает антиарнтмическим дейст-

мнем, благоприятно влияет на клнннко-электрокардпогри ческпе проявления коронарной недостаточности. Наибе целесообразно его использование при лечении больных И с аритмиями, протекающими одновременно со стенокард!

ПРАКТИЧЕСКИЕ рекомендации

Учитывая хорошую переносимость мидокалма, наличие тиарптмнуеского действия и благоприятного влияния на г явление коронарной недостаточности, препарат рацнонал применять для лечения больных ИБС по следующим пс заппям: для купирования остро возникшей парокзнзмаль мерцательной аритмии и желудочковой аллоритмни нше ческого генеза; для поддерживающей антпаритмическоп рапни при желудочковой экстрасистолип (в том числе в булаторных условиях); для лечения больных с указанш видами аритмий на фоне нарушений проводимости в miioi де. Применение мидокалма следует начинать с внутриве! струйного введения 100 мг в 10 мл физиологического рас Ра (по 3—4 мл в мин), при отсутствии антнаритмн.чеа эффекта инфузшо можно повторить в тон же дозе через i 15 мин; затем переходить к пероралыюму назначению i парата по 100 мг трижды в день. Поддерживающая ; составляет 150—300 мг в сутки н может назначаться ; телыю (месяцы).

список опубликованных работ по теме диссертации

. Кравченко А. Я- Антнконвульсанты в терапии наруше-Г1 ритма сердца/актуальные вопросы диагностики и лече-¡1 нарушении ритма и проводимости. Недостаточность кро-эбращення: Тез. докл. 4 Всерос. съезда кардиологов 25— септ. 1991 г. — Пенза, 1991 — С. 72—73. . Кравченко А. Я. Применение мидокалма для лечения эцательпоп аритмии у больных ИБС//Диагностика, лече-г, диспансеризация, реабилитация при терапевтических за-геваннях: Тез. докл. 14 обл. конф. терапевтов 29—30 мая П г. — Воронеж, 1991. — С. 40—41.

Кравченко А. Я. Стугпшцкий А. А. Новое терапевтичес-2 свойство мндокалма^Кибернетика и химия в кардиоло-л: Сб. науч. тр. Воронеж, мед. ин-та. — Воронеж, 1991.— 68—71.

. Кравченко А. Я., Ступннцкии А. А. Применение мидокал-для лечения больных ИБС. — Воронеж, 1991. — 13 с. — п. в «Союзмединформ» 01.07.92. № 22557.

Острогожское ППО Зак. № 504—93. Тир. 100