Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Влияние α-липоевой кислоты на структурно-функциональные параметры цитомембран тромбоцитов и состояние коагуляционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза у больных пиелонефритом

На правах рукописи

МЕРКЕЛЬ АНДРЕЙ ВАЛЕРЬЕВИЧ

ВЛИЯНИЕ а-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ НА СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПАРАМЕТРЫ ЦИТОМЕМБРАН ТРОМБОЦИТОВ И СОСТОЯНИЕ КОАГУЛЯЦИОННОГО И ТРОМБОЦИТАРНОГО ЗВЕНЬЕВ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ПИЕЛОНЕФРИТОМ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 о !!!0;]

Тюмень-2009

003473202

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Росздрава

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Жмуров Владимир Александрович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, Гапон Людмила Ивановна

Филиал ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН «Тюменский кардиологический центр»

Доктор медицинских наук, профессор, Жданова Татьяна Владимировна ГОУ ВПО Уральская государственная медицинская академия Росздрава

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Омская государственная медицинская академия Росздрава

Защита состоится «22» июня 2009 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Росздрава (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Тюменская Государственная медицинская академия Росздрава.

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета

О. И. Фролова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Распространенность инфекций мочевыводящих путей в России составляет порядка 1000 случаев на 100000 населения в год, а частота развития острого пиелонефрита (ОП) в России составляет 0,9-1,3 млн. случаев в год [Лоран О.Б., 1999, 2004]. ОП является одним из наиболее распространенных заболеваний у женщин репродуктивного возраста [Румянцев А.Ш., 2000; Foxman В., 2000].

В настоящее время в патогенезе пиелонефрита большое значение придается мембранопатологическим процессам, в частности: процессам липопероксидации, избыточной активности эндогенных фосфолипаз, дефициту антиоксидантов, которые реализуют своё патологическое действие в очаге воспаления. Данные аспекты патогенеза наиболее изучены при хроническом пиелонефрите [Бердичевский Б.А., 2002; Боровский A.A., 2004; Тугушева Ф.А., 2007].

Однако, несмотря на широкий спектр выявленных патологических факторов некоторые вопросы, касающиеся роли конкретных механизмов мембранодестабилиза-ции в развитии ОП недостаточно хорошо изучены и требуют дальнейшего уточнения.

До настоящего времени нет единого мнения о состоянии коагуляционного звена гемостаза у больных ПН [Жаворонкова Е.К., 1971; Рыбас Е.П., 1988]. В доступных источниках литературы данные о состоянии свертывающей системы крови у больных острым пиелонефритом носят единичный характер [Рыбас Е.П., 1988]. Данных о состоянии агрегационной активности тромбоцитов при остром пиелонефрите в доступной литературе нами не обнаружено.

Идеальным антиоксидантом ряд исследователей считают а-ЛК [Храмилин В.Н., 2001; Бустаманте Дж., 2001; Балаболкин М.И., 2005], уникальные свойства а-ЛК позволили применять ее препараты при различных заболеваниях, сопровождающихся окислительным стрессом [Packer L., 2001].

Поскольку применение а-ЛК в комплексной терапии воспалительных заболеваний почек, в частности пиелонефритов, является малоизученным аспектом, на наш взгляд, представляется весьма актуальным исследование эффективности приема данного препарата при пиелонефритах.

Выше перечисленный круг проблем и создаёт необходимость комплексного изучения патогенетических механизмов ОП, а также определения роли влияния а-ЛК на процессы липопероксидации и показатели коагуляционного звена гемостаза и агрегационной активности тромбоцитов при данном заболевании. Цель исследования:

Оценить процессы дестабилизации цитомембран тромбоцитов и показатели коагуляционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза при остром пиелонефрите, а также возможности их коррекции а-липоевой кислотой. Задачи исследования:

1. Исследовать активность процессов липопероксидации, состояние антиоксидант-ной защитной функции, структурно-функциональное состояние липидной фазы мембран тромбоцитов у больных ОП с учетом выраженности основных клинических синдромов заболевания.

2. Изучить состояние агрегационной функции тромбоцитов и состояние коагуляционного звена гемостаза у больных ОП в зависимости от выраженности основных клинических синдромов заболевания.

3. Оценить эффективность влияния а-ЛК в составе комплексной терапии на основные клинико-лабораторные проявления заболевания, процессы пероксидации

-з-

липидов и показатели коагуляционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза у больных ОП.

Научная новизна исследования:

Впервые проведено исследование процессов липопероксидации, состояния анти-оксидантной защиты и липидной фазы мембран тромбоцитов во взаимосвязи с показателями коагуляционного звена гемостаза и агрегационной активностью тромбоцитов у больных ОП.

Показано, что у больных ОП отмечена активация процессов липопероксидации на фоне незначительного изменения уровня а-токоферола, повышения содержания ОХС в мембранах тромбоцитов, уровня фибриногена и Д-димеров и некоторого снижения скорости агрегации тромбоцитов с индуктором агрегации АДФ. Данные изменения тесно взаимосвязаны с основными клиническими проявлениями заболевания.

Впервые установлено, что использование а-ЛК в составе комплексной терапии ОП способствует более быстрому субъективному улучшению состояния, более выраженному влиянию на маркеры активности воспалительного процесса и сокращению времени пребывания больных в стационаре, а также сопровождается выраженным ан-тиоксидантным эффектом, влияет на липидный состав мембран тромбоцитов, оказывает существенное влияние на показатели гемокоагуляции. Практическая значимость исследования:

Полученные результаты состояния процессов липопероксидации и антиокси-дантной защитной функции в мембранах тромбоцитов у больных ОП могут быть использованы в практическом здравоохранении как дополнительные диагностические маркеры активности воспалительного процесса в почках.

Исследование состояния коагуляционного звена гемостаза, включая определение Д-димеров, а также агрегационной активности тромбоцитов с индуктором агрегации АДФ в концентрации 20 мкМ могут быть предложены как дополнительные критерии тяжести течения заболевания, а также могут быть использованы для ранней диагностики нарушений гемостаза при ОП и назначения адекватной терапии при данном заболевании.

Полученные клиническо-биохимические показатели эффективности применения a-JIK позволяют рекомендовать применение указанного препарата в составе комплексной терапии ОП в суточной дозе 600 мг, начиная с острого периода заболевания, в течение 1 месяца.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных с ОП выявлены изменения процессов липопероксидации и структурно-функционального состояния мембран тромбоцитов, которые зависят от выраженности основных клинических проявлений заболевания.

2. У больных ОП установлено повышение уровня фибриногена и Д-димеров на фоне тенденции к повышению активности антитромбина III и тенденции к снижению скорости агрегации тромбоцитов с индуктором агрегации АДФ в концентрации 20 мкМ. Данные изменения коагуляционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза имеют зависимость от выраженности клинических проявлений заболевания.

3. У больных ОП использование в комплексной терапии а-липоевой кислоты приводит к достоверному более быстрому купированию основных клинических проявлений заболевания (болевого, интоксикационного, дизурического синдромов), нормализации уровня маркеров воспалительного процесса, а также восстановлению структурно-функционального состояния мембран тромбоцитов и показате-

лей коагуляционного звена гемостаза по сравнению с больными, получавшими

стандартную терапию ОП.

Внедрения в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения урологии ГЛПУ Тюменской области «Областная клиническая больница №2», используются в лекционных курсах и учебно-педагогической работе кафедры пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия Росздра-ва.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 статьи в рецензируемых изданиях, 2 статьи в местной печати и 3 тезисов в материалах научно-практических конференций регионального и российского уровня.

Апробация работы

Состоялась 21 апреля 2009 года на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия Росздрава. Основные положения диссертации доложены на V терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (г. Тюмень, 2008).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, состоит из введения, главы обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, заключения, а также выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей 127 отечественных и 85 иностранных источников. Работа содержит 25 таблиц и 8 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под наблюдением находилось 110 больных ОП (все пациенты - женщины) в возрасте от 18 до 40 лет, средний возраст составил 24,2±6,4 г. Все больные были с односторонним пиелонефритом, при этом преобладали больные с правосторонним ОП 69,1% (76). Длительность заболевания до поступления в стационар составляла 5,9±2,6 дней. Контрольную группу составили 34 практически здоровых женщин-доноров, средний возраст 23,6±3,1 г.

Критериями включения пациентов в группу исследования явились: острый пиелонефрит, женский пол, возраст 18-40 лет, наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании и соблюдение указаний врача относительно назначенной терапии и проводимых клинико-лабораторных исследований.

Критерии исключения: воспалительные заболевания репродуктивной системы, сахарный диабет, обострение хронических заболеваний внутренних органов, инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, злокачественные новообразования, участие в другом исследовании с применением лекарств в течение последнего месяца.

Диагноз ОП устанавливался в соответствии с клиническими рекомендациями Европейской ассоциации урологов (2004 г.) на основании полного клинико-лабораторного и ультразвукового обследования. Для верификации диагноза ОП использовались следующие диагностические критерии: характерная клиническая картина - боли в поясничной области, дизурические проявления, лихорадка, лейкоцитоз в OAK, лейкоцитурия; бактериурия >10 КОЕ уропатогенов в средней порции мочи;

данные' ультразвукового исследования: увеличение почки в размерах, утолщение ее паренхимы и снижение подвижности органа при дыхании.

У всех обследуемых лиц проводились общепринятые методы клинического обследования, включающие в себя анализ жалоб и анамнестических данных, физикаль-ного обследования, OAK, ОАМ, биохимическое исследование крови с определением уровня глюкозы, мочевины, креатинина, общего белка, билирубина. Всем пациентам проводилось выделение возбудителей инфекций мочевыделительной системы с определением их чувствительности к противомикробным средствам в соответствии со стандартами NCCLS-99.

Инструментальные методы включали ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости. Для исключения воспалительных заболеваний репродуктивной системы пациентки осмотрены гинекологом.

Специальные методы исследования включали определение активности процессов липопероксидации, антиоксидантной системы и липидного состава мембран тромбоцитов, а также показателей коагуляционного звена гемостаза и агрегационной активности тромбоцитов.

После оценки исходных показателей пациентам проводилась комплексная медикаментозная терапия ОП по общепринятым рекомендациям, включающая в себя назначение антибактериальных препаратов, уроантисептиков и дезинтоксикационных средств.

Для изучения в сравнительном аспекте влияния a-JIK на клинические проявления, состояние мембран тромбоцитов, а также показатели коагуляционного и тромбоцитар-ного звеньев гемостаза после скрининга пациенты были разделены на две группы:

I группа- 56 пациентов с ОП, получавших в течение 30 дней стандартную терапию пиелонефрита: антибактериальные препараты - цефалоспорины III поколения, фторхинолоны, уроантисептики, дезинтоксикационная терапия, а после выписки из стационара- канефрон-Н и уроантисептики.

II группа - 54 больных ОП, получавших дополнительно к стандартной терапии а-ЛК (препарат «Тиоктацид-600», Pliva, Хорватия), назначавшуюся в дозе 600 мг х 1раз в день в течение 30 дней.

На завершающем этапе исследования через 30 дней проводимой терапии в обеих группах выполнено повторное клинико-лабораторное и биохимическое исследование с определением активности процессов пероксидации липидов, антиоксидантной системы и структурных параметров клеточных мембран Тр, исследование коагулограм-мы и агрегационной активности Тр. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Анализ клинической эффективности лечения проводился по динамике основных клинических синдромов заболевания (болевой синдром, интоксикационный синдром, дизурические явления), оценивалось время наступления субъективного улучшения состояния, продолжительность пребывания в стационаре и изменения лабораторных данных. Эффект от лечения считался положительным при купировании основных симптомов заболевания и нормализации лабораторных показателей.

«Тиоктацид-600» - препарат фармацевтической компании Pliva (Хорватия), действующее вещество - а-липоевая (тиоктовая) кислота, относится к группе антиокси-дантов. Препарат назначают внутрь в дозе 600 мг 1 раз/сут. Противопоказания к назначению препарата - установленная повышенная чувствительность к тиоктовой кислоте и другим компонентам препарата.

Комплексное обследование, динамическое наблюдение и терапия пациентов исследуемых групп проводилось на базе отделения урологии ГЛПУ Тюменской области «ОКБ №2» в течение 2005-2008 гг.

Рис. 1. Дизайн исследования.

Специальные методы исследования

Определение продуктов липопероксидации в клеточных мембранах Тр:

- ДК по методу Стальной И.Д. (1977).

- МДА по методу Стальной И.Д., Гаришвили Т.Г. (1977).

Определение содержание а-ТФ проводилось с использованием дипиридина в присутствии хлорного железа (Рудакова-Шилина Н.Р., Мапоков Л.Д. 1982). Определение содержания ОФЛ (с проведением реакции на неорганический фосфор) и ОХС в мембранах Тр (по методу Златкиса-Зака).

Исследование показателей коагулограммы (ПВ, MHO, фибриноген, АЧТВ, AT III) производилось на приборе ACL-9000 (коагулологическая лаборатория). Уровень Д-димеров определялся методом латексной агглютинации. Агрегацию Тр исследовали с помощью стандартного турбодиметрического метода, с использованием двухканального лазерного анализатора агрегации тромбоцитов «BIOLA 230-2» (НПФ «Биола», Россия) с определением скорости и степени агрегации по кривым светопропускания и среднего размера агрегатов. Данные исследования проводились на базе биохимической лаборатории кафедры пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО ТюмГМА (зав. кафедрой профессор Жмуров В.А.) и лаборатории Тюменского отдела Южно-Уральского научного центра РАМН (директор член-корр. РАМН Меведева И.В.)

Методы статистического анализа

Тестирование параметров распределения проводилось с помощью критериев Колмогорова - Смирнова, асимметрии и эксцесса. Для определения статистической значимости различий непрерывных величин, использовался непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Непрерывные переменные представлены в виде средней и стандартного отклонения (M+SD). Для исследования зависимостей между переменными использовались коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Сравнение кли-нико-лабораторных параметров в динамике лечения проводилось с помощью непараметрического критерия Wilcoxon для парных величин.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Все пациенты заполняли стандартную анкету для регистрации субъективных симптомов, вызванных ОП. Для характеристики выраженности интоксикационного синдрома была разработана шкала оценки симптомов интоксикации в баллах, согласно которой оценивалось наличие головной боли, тошноты, рвоты, ознобов, общей слабости, характер повышения температуры тела. Сумма баллов от 1 до 3 расценивалась как незначительная интоксикация, 4-6 баллов - как умеренная и 7-8 баллов - как выраженная интоксикация.

При анализе клинических проявлений заболевания обнаружено, что у всех обследованных пациентов был интоксикационный синдром различной степени выраженности, при этом преобладали пациентки с умеренным синдромом интоксикации (68,8%), а выраженность интоксикации в баллах составляла в среднем 4,7±1,6 балла.

Следующим по частоте встречаемости у больных ОП был болевой синдром, он присутствовал у 97,4% пациенток, при этом преобладал умеренно выраженный болевой синдром (у 59,7%). Преимущественная локализация болевого синдрома - поясничная область справа.

Дизурический синдром отмечался у 85% обследованных больных.

Таблица 1

Характеристика основных синдромов у больных ОП

Показатель ОП(п=1Ю)

п %

Интоксикационный синдром: незначительный умеренный выраженный 110 100

22 20,8

76 68,8

12 10,4

Болевой синдром: умеренный выраженный 107 97,4

66 59,7

41 37,7

Дизурический 94 85,5

Следует отметить, что у большинства больных (94 больных, или 85,5%) было сочетание трех основных синдромов (интоксикационный, болевой и дизурический), и лишь у 16 пациенток (14,5%) были два синдрома из трех в различных сочетаниях.

Таблица 2

Некоторые показатели общего анализа крови больных ОП (M+SD)

Показатель Контрольная группа (п=34) Больные ОП (п=110)

Лейкоциты, 103/мм3 6,12+2,43 13,63±5,28***

Палочкоядерные, % 1,34+0,53 7,71 ±5,96**

Сегментоядерные, % 55,11+4,63 69,14±9,15*

СОЭ, мм/ч 6,48+3,23 28,09±10,04***

Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001 по сравнению с контрольной группой. двусторонний непараметрический U критерий Mann-Whitney.

При сравнении результатов общего анализа крови (таб. 2) с группой контроля у пациентов с ОП обнаружен достоверно более высокий уровень абсолютного количества лейкоцитов (р<0,001), а также относительного количества палочкоядерных (р<0,01), сегментоядерных нейтрофилов (р<0,05). Средний уровень СОЭ у больных ОП также был достоверно (р<0,001) выше, чем в контрольной группе. По содержанию эозинофилов, моноцитов и лимфоцитов, эритроцитов, уровню гемоглобина, количеству тромбоцитов статистически достоверных различий между группами получено не было.

Для оценки выраженности бактериального компонента синдрома эндогенной интоксикации был использован лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ), который рассчитывался по формуле Кальф-Калифа:

(4 х миел +3 х юн + 2 х пал +1 х сегм) х (пл+1)

ЛИИ= --

(мон + лимф) х (эоз + 1)

Где: миел - миелоциты, юн - юные, пал - палочкоядерные, сегм - сегментоя-дерные, пл — плазматические клетки, лимф - лимфоциты, мон - моноциты, эоз — эо-зинофилы.

ЛИИ отражает остроту воспаления в организме и реакцию на эндогенную интоксикацию. Нормальные значения ЛИИ от 0,3 до 1,5 ед. Повышение ЛИИ до 4-9 ед. свидетельствует о значительном бактериальном компоненте эндогенной интоксикации У больных ОП при поступлении ЛИИ составлял 3,87±2,91 ед., что значительно превышает нормальные значения для данного индекса.

Для оценки степени тяжести эндотоксикоза использовался также ядерный индекс (ЯИ), который рассчитывался по формуле:

Миелоциты+юные+палочкоядерные ЯИ= Сегментоядерные

При ЯИ до 0,3 ед. состояние больного удовлетворительное, 0,3-1 ед. - средней тяжести, при превышающем 1,0 ед. - тяжелое. У больных ОП при поступлении ЯИ составлял в среднем 0,19±0,06 ед.

Распределение больных по группам в зависимости от значений ЛИИ и ЯИ представлено в таблице 3. Как следует из таблицы, у 44,2% больных ОП был выраженный бактериальный компонент синдрома эндогенной интоксикации, и у 29,9% было состояние средней тяжести по ЯИ.

Таблица 3

Характеристика синдрома эндогенной интоксикации по ЛИИ и ЯИ, (М+ББ)

Показатель Больные ОП (п=110)

п %

ЛИИ <4 ед. 61 55,8

4-9 ед. 49 44,2

ЯИ <0,3 ед. 77 70,1

0,3-1,0 ед 33 29,9

Достоверных отличий по показателям биохимического анализа крови (глюкоза, мочевина, креатинин, билирубин, ACT, АЛТ, общий белок) между больными ОП и контрольной группой получено не было.

При анализе результатов общего анализа мочи микрогематурия имела место у 10,9% (12) пациентов с ОП, незначительная лейкоцитурия (до 50 в поле зрения при микроскопии) у 61,8% (68) больных и значительная лейкоцитурия (все поле зрения) выявлена у 38,2% (42) больных. Содержание белка от следов до 0,5 г/л зафиксировано у 20,9% (23) пациентов. Удельный вес колебался от 1005 до 1019 и составлял в среднем 1010,6±3,9.

Выделение микрофлоры из мочи проводилось в соответствии со стандартами NCCLS-99. Среди 110 обследованных больных ОП рост патогенной микрофлоры отмечался у 83 пациентов (75,5%). Было выделено 85 штаммов микроорганизмов; в 93,3% случаев высевался один возбудитель и у 6,8% наблюдались микробные ассоциации, наиболее часто регистрировалась 2-х компонентная ассоциация - E.Coli и Enterococcus. Ведущую роль среди выделенных уропатогенов занимали грамотрица-тельные бактерии - 78,3% (65), в том числе частота выявления E.Coli составила 56,6%. Граммпозитивная микрофлора высевалась у 19,3%, в том числе Enterococcus - 10,8%.

В расчете на общее число пациентов с ОП у 24% (27) роста микрофлоры по результатам бактериологического исследования мочи не обнаружено (рис. 2), □иеИичрицательная флора обнаружена у 54% (60), граммпозитивная флора у 14% (15), Candida alb. В 4% (4) случаев, 2-х компонентная ассоциация микроорганизмов у 3% (3) и 3-х компонентная ассоциация у 1% (1) пациентов с ОП.

24%

□ роста микрофлоры нет Й Граммпозитивная Я 2-х компонентная ассоциация

1%

Е Граммотрицательная Н Candida alb.

В 3-х компонентная ассоциация

Рис. 2. Результаты бактериологического исследования мочи.

Анализ чувствительности выделенных штаммов к антибактериальным средствам показал высокую чувствительность к современным Р-лактамным, фторхинолоно-вым антибиотикам, амикацину.

Как показали результаты биохимических исследований, у больных ОП в мембранах Тр отмечается превышающий в 1,4 раза показатели контрольной группы уровень первичных продуктов липопероксидации - ДК и высокий уровень промежуточных продуктов - МДА (таб. 4). Повышение концентрации МДА заслуживает внимания еще и потому, что именно с этой группой соединений связывается дозозависимая реакция на воздействие индукторов агрегации [Шаталина Л.В., 1993]. Следует отметить, что содержание основного жирорастворимого антиоксиданта а-ТФ существенно не отличалось от уровня здоровых лиц.

Показатели липидной структуры мембран Тр у больных ОП (таб. 4) также имели достоверные отличия от здоровых лиц: у больных ОП содержание ОФЛ было достоверно ниже, а ОХС достоверно выше по сравнению с контрольной группой, что нашло отражение в достоверно более высоком значении соотношения ОХС/ОФЛ, значение которого у пациентов с ОП было в 3,86 раза выше, чем в группе контроля.

Таблица 4

Содержание продуктов липопероксидацни, а-ТФ и липидный состав мембран Тр у больных ОП (M+SD)

Показатель Контрольная группа (п=34) Больные ОП(п=110)

ДК, нмоль/мл 14,04±7,65 18,94±8,27**

МДА, нмоль/мл 7,75±3,77 10,76±5,97*

а-ТФ, нмоль/мл 2,59±1,44 2,48±1,21

ОФЛ, мкмоль/мл 0,326±0,101 0,204±0,138***

ОХС, мкмоль/мл 0,268±0,143 0,487±0,213***

ОХС/ОФЛ, ед 0,85±0,38 3,29±2,08***

Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001 по сравнению с контрольной группой, двусторонний непараметрический U критерий Mann-Whitney.

В настоящее время считается доказанным, что процессы липопероксидацни и свертывание крови тесно связаны между собой [Бышевский А.Ш., 1996]. По современным представлениям, in vivo процесс свертывания крови является единым и связан с гемостатическими реакциями Тр [Папаян Л.П., 2004; Багненко С.Ф., 2005; Heemskerk J.W.M.,2002],

Учитывая данные предпосылки, был проведен анализ состояния коагуляционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза у больных ОП. При изучении состояния коагуляционного звена гемостаза у больных ОП установлено достоверное повышение содержания фибриногена (в 1,8 раза) и Д-димеров (в 4,3 раза) по сравнению со здоровыми лицами (таб. 5), также отмечена тенденция к повышению уровня АТ III (значения этого показателя не выходили за пределы нормы).

Таблш^а 5

Некоторые параметры коагуляционного звена гемостаза у больных ОП (M±SD)

Показатель Нормальные значения Контрольная группа (п=34) Больные ОП (п=110)

ПВ, с 11-17 13,60±1,01 13,85±1,58

MHO 0,8-1,2 0,99±0,08 1,04±0,13

Фибриноген, г/л 2-4 3,24±0,59 5,97±1,53***

АЧТВ, с 24,3-35 34,84±12,94 32,79±4,28

Д-димеры, нг/мл 240-278 83,31±24,85 354,16±126,84***

AT III, % 76-122 91,31±15,65 110,09±59,57

Примечание: *** -р<0,001 по сравнению с контрольной группой

В ранее проведенных исследованиях [Зорина С.С., 1975; Рыбас Е.П., 1988] также отмечали повышение содержания уровня фибриногена при хронических ПН, что расценивали как проявление повышения свертывания крови. В то же время фибриноген можно рассматривать белок острой фазы, и его повышение свидетельствует об активности воспалительного процесса [Кизилова Н.С., 2007].

Особое внимание заслуживает выраженное повышение уровня Д-димеров при ОП. Повышенное содержание фрагмента фибрина -Д-димера является одним из главных маркеров активации системы гемостаза, поскольку отражает как образование фибрина, так и его лизис. Определение Д-димеров в плазме используется для выявления тромбоза любой локализации и диагностики ДВС-синдрома. Повышенные значе-

ния Д-димеров в плазме могут быть при тромбоэмболиях, ИБС, инфаркте миокарда, злокачественных опухолях, заболеваниях печени, активном воспалительном процессе, беременности [Папаян Л.П., 2002].

В нашем исследовании при изучении спонтанной агрегации и агрегации с АДФ в низких концентрациях (0,5 и 5 мкМ) у больных ОП, также как и у здоровых лиц агрегация не регистрировалась. Достоверных отличий по показателям агрегации тромбоцитов с индуктором агрегации АДФ в концентрации 20 мкМ между здоровыми и больными ОП до начала терапии нет. Отмечается тенденция к снижению скорости агрегации по кривой светопропускания у больных ОП (табл. 6).

Таблица б

Показатели агрегации тромбоцитов с индуктором АДФ в концентрации 20 мкМ у больных ОП (М±8Б)

Показатель Контрольная группа (п=34) Больные ОП (п=110)

Тр, 106/мм3 238,63±80,59 265,97±99,48

Средний размер агрегатов Степень агрегации, отн. ед. 10,27±3,54 9,06±2,19

Скорость агрегации, отн. ед./мин. 18,71±6,23 19,62±8,20

Светопро-пускание Степень агрегации, %. 43,17±13,83 43,57 ±18,68

Скорость агрегации, %/мин. 52,55±23,43 42,76±21,02

По результатам корреляционного анализа выявлены слабые положительные зависимости значений МДА с уровнем фибриногена, а также степенью и скоростью агрегации тромбоцитов, положительный зависимости средней силы между содержанием ДК и уровнем Д-димеров. Также была установлена отрицательная зависимость между уровнем а-ТФ и скоростью агрегации тромбоцитов (таб. 7).

Таблица 7

Взаимосвязь показателей липопероксидации, липидного состава мембран Тр с показателями гемокоагуляции и агрегации с АДФ у больных ОП

Показатели мембран Тр Показатели гемокоагуляции и а1регации Коэффициенты корреляции

МДА Фибриноген г=0,28; Р<0,05

Степень агрегации по светопропусканию 1=0,28; Р<0,05

Скорость агрегации по светопропусканию г=0,31;Р<0,01

ДК Д-димеры 1=0,57; Р<0,001

а-ТФ Скорость агрегации по среднему размеру г=-0,29; Р<0,05

ОХС Степень агрегации по среднему размеру г=0,33; Р<0,001

Скорость агрегации по среднему размеру г=0,25; Р<0,05

ОФЛ Скорость агрегации по светопропусканию г=-0,26; Р<0,05

Примечание: г - коэффициент корреляции Спирмена; р - достоверность коэффициента корреляций.

Кроме того, были установлены взаимосвязи между показателями липидной структуры Тр и их агрегационной активностью: слабые положительные зависимости уровня ОХС в Тр и степенью и скоростью агрегации тромбоцитов и отрицательные

зависимости слабой силы между содержанием ОФЛ и скоростью агрегации (таб. 7).

Данные корреляционного анализа подтвердили наличие взаимосвязей показателей коагуляционого и тромбоцитарного звеньев гемостаза, о чем свидетельствуют положительные зависимости слабой силы между уровнем фибриногена и степенью и скоростью агрегации тромбоцитов (таб. 8), а также слабые положительные зависимости между концентрацией AT III и уровнем тромбоцитов.

Таблица 8

Взаимосвязь показателей коагуляционлого и тромбоцитарного звеньев гемостаза у больных ОП

Коррелируемые параметры

Коэффициенты корреляции

Фибриноген

Степень агрегации по светопропусканию

г=0,43; р<0,001

Скорость агрегации по светопропусканию

г=0,43; р<0,001

AT III

Количество тромбоцитов

1=0,32; р<0,01

Примечание: г корреляций.

коэффициент KoppeMijuu Спирмена; р - достоверность коэффициента

У больных ОП с умеренной и выраженной интоксикацией (таб. 9) отмечались достоверно более высокие уровни фибриногена и AT III по сравнению с группой с незначительной интоксикацией. Указанные изменения происходили на фоне достоверного снижения показателей АДФ-индуцированной агрегации как по кривой среднего радиуса, так и по кривой светопропускания (таб. 9). Повышение содержания фибриногена в сочетании с повышением уровня антитромбина и снижением показателей агрегации тромбоцитов свидетельствуют о разнонаправленности изменений гемокоа-гуляции в группе больных ОП с умеренной и выраженной интоксикацией.

Таблиг^а 9

Показатели коагуляцнонного и тромбоцитарного звеньев гемостаза у больных ОП в зависимости от выраженности интоксикации (М±8Б)

Показатель

Интоксикация

Незначительная (п=22)

Умеренная и выраженная (п=88)

Фибриноген, г/л

4,92*1,33*

6,11*1,39

Антитромбин III, %

118,38*14,13*

131,25*116,28

Степень агрегации с АДФ 20 мкМ по ср. размеру, отн. ед.

8,93*2,73*

6,93*3,19

Скорость агрегации с АДФ 20 мкМ по ср. размеру, отн. ед./мин.

20,84*10,70**

11,99*4,!

Скорость агрегации с АДФ 20 мкМ по светопропусканию, %/мин_

54,15*25,62*

42,78*34,29

Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001, по сравнению с группой с умеренной и выраженной интоксикацией, двусторонний непараметрический U критерий Mann-Whitney.

Данные корреляционного анализа (таб. 10) выявили наличие взаимосвязей одного из проявлений синдрома интоксикации - повышения температуры с изменениями в OAK (положительные зависимости с уровнем сегментоядерных нейтрофилов и лейкоцитозом) и биохимическими показателями Тр (отрицательная зависимость с уровнем антиоксиданта а-ТФ и положительная зависимость с содержанием ОХС в мем-

бранах Тр). Выраженность синдрома интоксикации (оценивалась в баллах) имела положительные корреляционные связи слабой силы с уровнем сегментоядерных ней-трофилов в OAK и содержанием ОХС в мембранах Тр (таб. 10), а также слабые положительные связи с показателями коагуляционного звена гемостаза (уровень фибриногена и Д-димеров).

Таблица ¡0

Взаимосвязь проявлений синдрома интоксикации и некоторых лабораторных показателей у больных ОП

Коррелируемые параметры Коэффициенты корреляции

Повышение температуры Сегментоядерные 1=0,24, р=0,03

Лейкоцитоз г=0,21, р<0,05

а-ТФ г=-0,27, р<0,05

ОХС г=0,34, р<0,01

Выраженность интоксикации Сегментоядерные г=0,23, р<0,05

ОХС г=0,34, р<0,01

Фибриноген 1=0,32, р<0,01

Д-дим еры г=0,25, р<0,05

Примечание: г - коэффициент корреляции Спирмена: р - достоверность коэффициента корреляций.

У больных ОП с выраженным бактериальным компонентом (ЛИИ 4-9 ед) уровень фибриногена был достоверно выше, а показатели ПВ и AT III, хотя и не выходят за пределы нормы, достоверно ниже, чем у пациентов в группе с ЛИИ <4 ед (таб. 11).

Достоверных отличий по показателям липопероксидации и липидной структуры мембран тромбоцитов, а также показателям агрегационной способности тромбоцитов в зависимости от значения ЛИИ получено не было. Однако отмечалось достоверное (р<0,05) снижение скорости агрегации тромбоцитов по светопропуеканию в группе пациентов с выраженным бактериальным компонентом воспаления по сравнению со здоровыми лицами (рис. 3).

Таблш!а 11

Различия между группами больных ОП в зависимости от ЛИИ (M±SD)

Больные ОП с ЛИИ <4 ед Больные ОП с

Показатель (п=61) ЛИИ 4-9 ед (п=49)

ПВ, с 14,11±1,37* 13,53±1,77

Фибриноген, г/л 5,б2±1,62** б,42±1,23

Антитромбин III, % 120,06±63,47* 98,39±53,37

Примечание: ЛИИ <4 ед. - бактериальный компонент невыраженный ЛИИ 4-9 ед- бактериальный компонент выраженный

*- р<0,05, ** - р<0,01 ,по сравнению с группой с выраженным бак. Компонентом, двусторонний непараметрический U критерий Mann-Whitney.

ис. 3. Показатели скорости агрегации тромбоцитов у больных ОП в зависимости от ЛИИ

римечание: ЛИИ <4 ед. - бактериальный компонент невыраженный ЛИИ 4-9 ед- бактериальный компонент выраженный *-р<0,05 - ,по сравнению с группой контроля, двусторонний непараметрический U критерий Mann-Whitney.

Снижение ПВ и AT III, повышение уровня фибриногена в сочетании со снижением скорости агрегации тромбоцитов по кривой светопропускания у больных ОП с вы-аженным бактериальным компонентом по ЛИИ можно расценить как разнонаправ-енность процессов гемохоагуляции в данной группе больных.

У больных ОП (таб. 12) с ЯИ 0,3-1 ед установлено повышение уровня фибриноге-а и скорости агрегации тромбоцитов по кривой светопропускания по сравнению с ациентами с ЯИ <0,3 ед.

Таблица 12

Различия между группами больных ОП в зависимости от степени тяжести эндотоксикоза по ЯИ (M±SD)

Показатель

ЯИ <0,3 ед (п=77)

ЯИ 0,3-1 ед (п=33)

Фибриноген, г/л

5,67±1,12*

б,48±1,33

Скорость агрегации с АДФ 20 мкМ по светопропусканию, %/мин

44,39±23,86*

68,16±13,98

римечание: * -р<0,05, ** -р<0,001,по сравнению с группой со средней степенью тяжести.

Кроме того, в группе больных со средне-тяжелым состоянием (ЯИ 0,3-1 ед.) ровень тромбоцитов был достоверно выше, чем у здоровых лиц (рис. 4).

Рис. 4. Уровень тромбоцитов у больных ОП в зависимости от ЯИ

Примечание: * - р<0,05 - по сравнению с группой контроля.

Данные корреляционного анализа показали наличие взаимосвязей «маркеров» эндогенной интоксикации и показателей свертывающей системы крови (таб. 13). Установлено наличие положительных зависимостей слабой силы между уровнем лейкоцитоза, ЛИИ, ЯИ и содержанием фибриногена; ЛИИ и уровнем Д-димеров. Также были установлены отрицательные зависимости между ЛИИ и показателями ПВ и уровнем AT III.

Таблица 13

Взаимосвязь маркеров эндогенной интоксикации и показателей свертывающей системы крови у больных ОП

Коррелируемые параметры Коэффициенты корреляции

Лейкоцитоз Фибриноген г=0,37 р<0,01

ЛИИ ПВ г=-0,24, р<0,05

Фибриноген г=0,35, р<0,01

Д-димеры 1=0,24 р<0,05

Антитромбин III г=-0,30, р<0,05

ЯИ Фибриноген г=0,23, р<0,05

Примечание: г - коэффициент корреляции Спирмена; р - достоверность коэффициента корреляций.

У больных ОП с выраженным болевым синдромом уровень ДК был достоверно выше, чем у пациентов с умеренным болевым синдромом (таб. 14). Обращает внимание значительное повышение уровня антитромбина как по сравнению с группой с умеренным болевым синдромом, так и с группой контроля (рис. 5). Параллельно у больных с выраженным болевым синдромом наблюдалось достоверное повышение скорости агрегации по светопропусканию.

Таблица 14

Различия между группами больных ОП в зависимости от выраженности болевого синдрома (М±50)

Показатель Болевой синдром

Умеренный (п=66) Выраженный (п=41)

ДК, нмоль/мл 16,87±6,75* 20,18±8,90

AT III, % 97,25±28,73* 137,3б±109,12

Скорость агрегации по светопропусканию, %/мин 41,06±19,23* 56,06±16,83

Примечание: * - р<0,05, по сравнению с группой с выраженным болевым синдромом, двусторонний непараметрический U критерий Mann-Whitney

Таким образом, у больных ОП наблюдается активация процессов липоперокси-дации с накоплением в липидной фазе Тр первичных и промежуточных продуктов липопероксидации (ДК и МДА) на фоне незначительного снижения содержания а-ТФ. Параллельно происходит значительное изменение состава липидного бислоя мембран Тр, сопровождающееся увеличением содержания ОХС и снижением ОФЛ. Указанные сдвиги в липидной фазе мембран Тр сопровождаются изменениями показателей свертывающей системы со склонностью к гиперкоагуляции, о чем свидетельствует повышение уровня фибриногена и Д-димеров. Достоверных изменений агрега-ционной активности тромбоцитов у больных ОП по сравнению со здоровыми получено не было.

Степень активации реакций липопероксидации и выраженность повреждения

ембран Тр взаимосвязана с показателями гемокоагуляции и агрегации Тр, а показа-ели коагуляции имеют зависимость от показателей агрегационной активности тром-оцитов.

Наиболее значимые изменения показателей липопероксидации и липидной струк-'ры мембран Тр наблюдались в группах больных с наибольшей выраженностью клини-еских синдромов - интоксикационного и болевого. Указанные изменения сочетались с гарушениями коагуляционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, которые носили азнонаправленный характер. Данные корреляционного анализа подтверждают наличие остоверных связей между выраженностью клинических синдромов и показателями липопероксидации, липидного состава Тр и параметрами гемостаза

Рис. 5. Показатели уровня AT III у больных ОП в зависимости от выраженности болевого синдрома

Примечание: * - р<0,05 - достоверность различий между группой с выраженным болевым синдромом и группой с умеренным болевым синдромом: ** - р<0,01 - достоверность различий между группой с выраженным болевым синдромом и группой контроля.

Следующим этапом исследования было изучение эффективности применения а-ЛК в комплексной терапии ОП. А-ЛК назначалась в виде препарата «Тиоктацид-600» в суточной дозе 600 мг в течение 1 месяца. Побочных эффектов, явлений непереносимости препарата ни в одном случае получено не было.

На фоне терапии ОП положительная динамика в состоянии пациентов наблюдалась в обеих клинических группах: в 100% случаев были купированы дизурический и интоксикационный синдромы; в группе с применением а-ЛК болевой синдром был купирован у всех пациенток, а в группе пациенток, получавших стандартную терапию у 7 больных (12,5%) сохранялись жалобы на незначительные боли в области почек.

Применение а-Ж в комплексной терапии ОП сопровождалось достоверно более быстрым субъективным улучшением состояния больных. Кроме того, в группе пациентов, применявших а-ЛК койко-день был достоверно меньше, что является несомненным положительным экономическим эффектом (рис 6).

Проведение стандартной терапии ОП не привело к существенному изменению как показателей липопероксидации, так и липидного состава мембран тромбоцитов; отмечались только тенденции к снижению уровня ДК, ОХС и соотношения ОХС/ОФЛ (табл. 14).

На фоне терапии с применением а-ЛК произошло снижение интенсивности процессов липопероксидации (достоверно снизились уровни первичных продуктов - ДК и промежуточных продуктов - МДА). Следует также особо отметить достоверный рост содержания в Тр а-ТФ, значение которого превышало начальный уровень на 60% и показатель на фоне стандартной терапии (табл. 14).

Содержание продуктов липопероксидации, а-ТФ, липидов в мембранах Тр у больных ОП на фоне лечения (M±SD)

Показатель Контрольная группа (п=34) Больные ОП до лечения (п=Н0) Через 30 д Стандартная терапия ОП (п=56) ней тера Стан

а-ТФ, нмоль/мл 2,59±1,44 2,48±1,21 2,37±1,01 3,

МДА, нмоль/мл 7,75±3,77 10,76±5,97 10,02±4,05*

ДК, нмоль/мл 14,04±7,65 18,94±8,27 16,96±6,24*** 9

ОФЛ, мкмоль/мл 0,33±0,10 0,20±0,14 0,21±0,11***

ОХС, мкмоль/мл 0,27±0,143 0,49±0,213 0,41±0,16*** 0

ОХС/ОФЛ, ед 0,853±0,386 3,29±2,08 2,85±1,39* 1

Примечание:

А - р<0,05, АА - р<0,01, ААА - р<0,001 по сравнению с исходными данными в динамике лечения критерий ¡Vilcoxon; Pi-: - по сравненi стандартную терапию V критерий Mann-Whitney; - р<0,05, ** -р<0,01, *** -р<0,001 по сравнению с контрольной группой Uкритерий Ма>

Показатели агрегации тромбоцитов с индуктором АДФ (20 мкМ) у больных ОП на фоне леч

Показатель Больные ОП до лечения (п=110) Через 30 дней

Станд. терапия ОП (п=56) Ст

Тр 265,97±99,48 295,63±92,22

Ср. размер агрегатов Степень агрег., отн. ед. 9,0б±2,19 10,46±2,18

Скор, агрег., отн. ед./мин. 19,62±8,20 20,05±4,85

Светопропускание Степень агрег., %. 43,57 ±18,68 48,13±21,13

Скорость агрег., %/мин. 42,76±21,02 53,33±14,71

eyQ-weKT. yny»-<uj.

к/день

Рис. 6. Время наступления субъективного улучшения и продолжительность пребывания в стационаре больных ОП в зависимости от терапии

римечание: * -р<0,05, ** -р<0,01 по сравнению с группой, получающей стандартную терапию U критерий Mann-Whitney.

Таким образом, подтверждается, что а-ЛК не только сама является антиоксидан-том, но и способствует регенерация окисленных антиоксидантов, в частности витамина Е.

Применение а-ЛК способствовало улучшению показателей липидной структуры мембран тромбоцитов, что заключалось в тенденции к увеличению содержания ОФЛ, достоверному снижению ОХС и уменьшению значения ОХС/ОФЛ (таб.14).

Назначение а-ЛК оказало более выраженное влияние на процессы липоперокси-дации и липидный состав мембран Тр в группах больных с ЛИИ<4 ед., с ЯИ < 0,3 ед., и у больных с умеренным болевым синдромом.

На фоне стандартной терапии и применения а-ЛК у больных ОП произошло □иетоверное (р<0,01) снижение уровня фибриногена (стандартная терапия -3,50±0,99 г/л, применение а-ЛК - 3,00±0,51 г/л, р<0,05) и Д-димеров (стандартная терапия - 173,33±74,98 нг/л, применение а-ЛК - 91,21±62,09 нг/л, р<0,01), более выраженное у пациентов, принимавших а-ЛК. У больных с умеренным и выраженным синдромом интоксикации и выраженным болевым синдромом на фоне стандартной терапии и применения а-ЛК произошла нормализация исходно повышенного уровня антитромбина III.

Достоверных отличий показателей агрегации тромбоцитов с индуктором агрегации АДФ в концентрации 20 мкМ между группами в динамике лечения получено не было (таб. 15). Как на фоне стандартной терапии, так и комплексной терапии с а-ЛК наблюдалась тенденция к повышению скорости агрегации по кривой светопропуска-ния, при этом показатели на фоне терапии в обеих группах приблизились к значениям здоровых лиц.

Таким образом, применение а-ЛК в комплексной терапии ОП оказало более выраженное влияние на клинические проявления заболевания, активность процессов липопероксидации, содержание важнейшего антиоксиданта - а-ТФ и липидный состав мембран тромбоцитов по сравнению с назначением стандартной терапии ОП. Параллельно наблюдались более выраженные по сравнению с группой пациентов, получавших стандартную терапию ОП, изменения коагуляционного звена гемостаза, характеризующиеся снижением уровня фибриногена и Д-димеров до уровня здоровых лиц.

выводы

1. У больных ОП обнаружены изменения липидной фазы мембран Тр, характеризующиеся накоплением первичных (ДК) и промежуточных (МДА) продуктов липопероксидации и повышением содержания ОХС на фоне незначительного изменения уровня а-ТФ. Указанные изменения зависят от выраженности клинических проявлений заболевания, особенно интоксикационного и болевого синдромов.

2. У больных ОП установлено повышение уровня фибриногена и Д-димеров на фоне незначительного снижения показателей агрегации Тр с индуктором агрегации АДФ в концентрации 20 мкМ. Обнаруженные изменения коагуляционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза зависят от выраженности клинических проявлений заболевания.

3. Корреляционный анализ показал наличие у больных ОП прямых взаимосвязей средней силы между накоплением продуктов липопероксидации, уровнем ОХС в мембранах Тр и показателями гемокагуляции и агрегации Тр; между показателями коагуляции и показателями агрегационной активности Тр и между маркерами эндогенной интоксикации (ЛИИ, ЛИ) и показателями гемокоагуляции.

4. Применение а-ЛК в комплексной терапии ОП по сравнению с группой больных, получавших стандартную терапию способствовало более быстрому субъективному улучшению состояния, более выраженному влиянию на маркеры активности воспалительного процесса и сокращению времени пребывания больных в стационаре.

5. Назначение а- ЛК в составе комплексной терапии при ОП сопровождалось снижением уровня продуктов липопероксидации - ДК и МДА, увеличением содержания а-ТФ и уменьшением содержания ОХС в мембранах Тр; параллельно наблюдались положительные изменения коагуляционного звена гемостаза (достоверное снижение содержания фибриногена и Д-димеров).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение содержания продуктов липопероксидации, а-ТФ и липидного состава мембран Тр у больных ОП может быть использовано в качестве дополнительных диагностических маркеров активности воспалительного процесса при ОП.

2. Исследование состояния коагуляционного звена гемостаза, включая определение фибриногена и Д-димеров, а также агрегационной активности Тр с индуктором агрегации АДФ в концентрации 20 мкМ могут быть предложены как дополнительные критерии тяжести течения заболевания, а также могут быть использованы для ранней диагностики нарушений гемостаза при ОП и назначения адекватной терапии при данном заболевании.

3. Полученные клинико-биохимические показатели эффективности применения а-ЛК позволяют рекомендовать применение указанного препарата в составе комплексной терапии при ОП в суточной дозе 600 мг, начиная с острого периода заболевания, в течение 1 месяца.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Меркель A.B., Жмуров В.А. Возможности применения а-липоевой кислоты в комплексной терапии пиелонефрита // Медицинская наука и образование Урала. -2006.-Ks3.-C. 52-54.

2. Меркель A.B., Жмуров В.А. Состояние перекиного окисления липидов в мембранах тромбоцитов и особенности свертывающей системы крови у женщин с острым пиелонефритом // Медицинская наука и образование Урала. - 2007. -№4.-С. 51-52.*

3. Меркель A.B., Жмуров В.А. Особенности свертывающей системы крови и состояние липопероксидации в мембранах тромбоцитов у больных с острым □иелонефритом // Российский национальный конгресс «Человек и лекарство УРАЛ-2007». Сборник материалов конгресса (тезисы докладов). Тюмень: ООО «Сити-пресс», 2007.-С. 78.

4. Меркель A.B., Жмуров В.А. Особенности свертывающей системы крови у больных с острым пиелонефритом // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины. Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию Читинской государственной медицинской академии, г. Чита, 1-2 октября 2008г.-С. 20-21.

5. - Меркель A.B., Жмуров В.А., Артамонов С.С., Султанбаев В.Р. Изменения свертывающей системы крови, липидного состава и показателей перекисного окисления липидов в мембранах тромбоцитов у больных с острым пиелонефртом И Медицинская наука и образование Урала.-2008.-№5.- С. 116-118.*

6. - Меркель A.B., Жмуров В.А. Влияние а-липоевой кислоты на состояние перекисного окисления липидов, липидный состав мембран тромбоцитов и показатели свертывающей системы крови у больных с острым пиелонефритом // Медицинская наука и образование Урала. - 2008. -№6.-С. 20-22.*

7. Меркель A.B., Жмуров В.А., Артамонов С.С. Состояние перекисного окисления липидов, в мембранах тромбоцитов и особенности свертывающей системы крови у женщин с острым пиелонефритом // Избранные вопросы нефрологии Сборник научных трудов, посвященный 25-летию Нефрологической службы ГЛПУ «Тюменская областная клиническая больница» Тюмень, 2008.-С. 73-75.

8. Меркель A.B., Жмуров В.А. Влияние а-липоевой кислоты на структурно-функциональные параметры мембран тромбоцитов у больных с острым пиелонефритом // Материалы V Терапевтического форума «Актуальный вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». Тюмень: ООО «Печатник», 2008.-С. 55-56.

*- опубликовано в издании входящем в Перечень ведущих рецензируемых научных изданий и журналов ВАК

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

а-ЛК - а-липоевая кислота

а-ТФ - а-токоферол

АДФ - Аденозин дифосфат

AT III - Антитромбин III

АЧТВ - Активированное частичное тромбопластиновое время

ДК - Диеновые конъюгаты

ЛИИ - Лейкоцитарный индекс интоксикации

МДА - Малоновый диальдегид

MHO - Международное нормализованное отношение

OAK - Общий анализ крови

ОАМ - Общий анализ мочи

ОП - Острый пиелонефрит

ОХС - Общий холестерин

ОФЛ - Общие фосфолипиды

ПВ - Протромбиновое время

ПН - Пиелонефрит

МЕРКЕЛЬ АНДРЕЙ ВАЛЕРЬЕВИЧ

ВЛИЯНИЕ а-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ НА СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПАРАМЕТРЫ ЦИТОМЕМБРАН ТРОМБОЦИТОВ И СОСТОЯНИЕ КОАГУЛЯЦИОННОГО И ТРОМБОЦИТАРНОГО ЗВЕНЬЕВ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ПИЕЛОНЕФРИТОМ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 27.04.2009 Формат 60x84/16. Печ. л. 1,0. Печать ризограф. Тираж 100. Зак. № 585.

Типография ООО «Печатник», лицензия ПД № 17-0027 Тюмень, ул. Республики, 148 корп. 1/2. Тел. (3452) 20-51-13, тел./факс (3452) 32-13-86