Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние α-липоевой кислоты и мексидола на симптоматику дистальной симметричной полинейропатии у больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы

На правах рукописи

Алексеев Михаил Николаевич

ВЛИЯНИЕ а-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ И МЕКСИДОЛА НА СИМПТОМАТИКУ ДИСТАЛЬНОЙ СИММЕТРИЧНОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ С НАЧАЛЬНЫМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ СИНДРОМА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских на/к

Челябинск - 2009

003460005

Работа выполнена на кафедре фармакологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию".

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Волчегорский Илья Анатольевич

Алехин Евгений Константинович Юшков Владимир Викторович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет: Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"

Защита диссертации состоится " 2009 года в

^¿^часов на заседании диссертационного бовета Д 208.117.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию", по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного учреждения высшего профессионального образования "Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию".

Автореферат разослан"_"_2009 года

Ученый секретарь диссертационного Совета, доктор медицинских наук,

профессор Телешева Л.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Проблема сахарного диабета (СД) относится к числу наиболее важных медико-социальных проблем современности и носит глобальный характер. В первую очередь, это связано с широкой распространенностью данного заболевания и неуклонной тенденцией к дальнейшему увеличению числа больных СД. Поданным ВОЗ, в 2003 году в мире насчитывалось около 180 млн. больных СД. По данным IDF (International Diabetic Federation), к 2025 году прогнозируется их увеличение до 334 млн. человек. При этом, подавляющее большинство (80-90 %) больных СД страдает СД 2 типа, а на долю СД 1 типа приходится лишь 10-15 % (Дедов И.И. и др., 2003; Дедов И.И., Балаболкин М.И., 2006). В России в 2000 году насчитывалось около 4,6 млн. больных СД (Wild S. et al., 2004), за последние годы наблюдается увеличение числа больных до 8 млн. человек (Стаценко М.Е. и др., 2008). Пристальное внимание специалистов здравоохранения к этой проблеме, прежде всего к СД 2 типа, связано с закономерным развитием поздних осложнений СД, проблема профилактики которых далека от удовлетворительного решения.

Известно, что важнейшим подходом к предотвращению поздних осложнений СД является эффективная нормализация углеводного обмена (Балаболкин М.И., 2000; Дедов И.И. и др., 2002; Huxley R. et al., 2006). Невзирая на непрерывный прогресс в разработке и внедрении новых сахароснижающйх средств, частота поздних осложнений СД остается высокой и имеет устойчивую тенденцию к дальнейшему росту (Wild S. et al., 2004; Singh N. et al., 2005; Steiner G., 2006). Наиболее часто встречающимися осложнениями СД являются диабетические поражения сердечно-сосудистой и нервной системы (Балаболкин М.И., Креминская В.М., 2000; VincentA.M., et al., 2004; Head K.A., 2006). Диабетическая микроангиопа-тия вносит существенный вклад в поражение нервной ткани при СД , поэтому диабетическая нейропатия (ДН) является наиболее распространенным осложнением Cfl(BoultonA.J.M. et al., 2004; VinikA.I., MehrabyanA., 2004; Head K.A., 2006). Патогенетически ДН представляет поражение аксонов, вероятность которого нарастает по мере увеличения длины аксональных окончаний (Lin М.Т., Beai M.F., 2006; Balon R.H., 2008). Наиболее частым проявлением ДН является дистальная симметричная полинейропатия (ДСПН), поражающая нижние конечности (Балаболкин М.И., Креминская В.М., 2000; Boulton A.J.M. et al., 2004; VinikA.I., MehrabyanA., 2004). Это определяет важный вклад ДСПН в развитие синдрома диабетической стопы (СДС), который «фокусирует» нейропатические и сосудистые осложнения СД (Ресогаго R.E.et al., 1990; Young M.J. et al., 1994; Singh N. et al., 2005). Прогрессирование ДСПН имеет прямое отношение к прогрессированию СДС. Роль ДСПН в развитие СДС иллюстрируется тем обстоятельством, что нейропатическая и нейроишемическая формы СДС превалируют по частоте над ишемической формой СДС (Балаболкин М.И., Креминская В.М., 2000; Дедов И.И. идр., 2005). Это определяет существенное снижение качества жизни больных СД (Meijer J.W. et al., 2001; Vileikyte L., 2001), требует повторных хирургических вмешательств на стопах, что нередко завершается высокой ампутацией нижних конечностей и приводит к тяжелой инвалидиза-ции больных СД (Дедов И.И. и др., 2005; Singh N. et al., 2005). Эффективная фармакотерапия ДСПН на ранних стадиях СДС препятствует прогрессированию этого

синдрома и снижает потребность в хирургических вмешательствах на стопах (Дедов И.И. и др., 2003; 2005; Vinik A.I., Mehrabyan А., 2004; Singh N.. 2005).

Одним из доказательных подходов к решению этой задачи является применение препаратов а-липоевой кислоты (а-Л К), которые включены в Российский Федеральный стандарт лечения ДН (Дедов И.И. и др., 2002; Об утверждении стандарта..., 2006). Эффективность а-ЛК в лечении ДН доказана в четырех крупных рандомизированных, плацебо - контролируемых исследованиях (ALADIN, ALADIN III, SYDNEYTrial, NATHAN II). Заслуживает внимания также крупное исследование DEKAN, которое продемонстрировало коррекцию парасимпатической дисфункции с нормализацией вариабельности сердечного ритма у больных СД, получавших а-ЛК в таблетированной форме на протяжение 4 месяцев в разовой дозе 800 мг в сутки.

Особого внимания заслуживает отечественное одноцентровое исследование SYDNEYTrial, также подтвердившее высокую эффективность а-ЛК в борьбе с «позитивными» симгтгомами ДСПН (Ametov A.S. et al., 2003). Антинейропагтический эффект а-ЛК не зависит от её влияния на углеводный обмен, а в значительной степени связан с её антиоксидантной активностью. Ограничение свободнорадикального (пе-рекисного) окисления липидов под действием а-ЛК приводит к уменьшению уровня нейротоксичных липопероксидов, считающихся важным индуктором развития ДН (Котов C.B. и др., 2000; Russell J.W. et al., 2002; Vincent A.V. et al., 2004). Аналогичным действием обладает оригинальное отечественное лекарственное средство мекси-дол, являющееся одновременно производным 3-оксипиридина и янтарной кислоты. Применение этого лекарственного средства у больных СД с СДС способствует выраженному снижению «позитивной» симптоматики ДСПН (Волчегорский И.А. и др., 2004; 2005; Чащина E.H., 2005). Показано также, что курсовое 14-дневное применение мексидола в разовой дозе 300 мг эффективно корригирует как центральную, так и периферическую ДН (Волчегорский И А и др., 2005; Чащина E.H., 2005; Волчегорский И.А., Местер Н.В., 2007). Выраженное антинейропатическое действие мексидола сочетается с его высокой «метаболической безопасностью» при СД. В отличие от другого производного 3-оксипиридина - эмоксипина (2-метил-б-метил-З-оксипириди-на гидрохлорида), мексидол не оказывает неблагоприятного влияния на углеводный обмен при СД (Волчегорский И.А. и др., 2005; Чащина E.H., 2005). В отличие от производного янтарной кислоты - реамберина (N-[1 -дезокси-0-глюцитол-1 -ил]-М-метилам-мония, натрия сукцината), мексидол не отзывает неблагоприятного влияния на показатели липидемии у больных СД (Волчегорский И.А и др., 2005; Чащина E.H., 2005; Местер Н.В., 2007). Кроме того, для мексидола не описаны нежелательные побочные действия, свойственные а-ЛК (раздражение кожи, зуд, гастротоксичность при приеме внутрь, цефалгия при парентеральном введение и риск острой гипогликемии) (Ziegler D. et al., 1995; Ruhnau K.J. et al., 1999; IshdaY. et al., 2007).

До настоящего времени не проводилось проспективного сравнительного клинико-фармакологического изучения влияния а-ЛК и мексидола на клинические проявления ДСПН при СДС. Такой анализ представляется весьма актуальным в связи с необходимостью дальнейшей оптимизации подходов к эффективному и безопасному лечению ДН при СД.

Цель исследования

Провести сравнительный клинико-фармакологический анализ влияния

а-липоевой (тиоктовой) кислоты и мексидола (2-зтил-6-метил-3-оксипиридина сук-цината) на выраженность симптомов дистальной симметричной полинейропатии у больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической столы в сопоставлении с динамикой аффективного статуса, липоперокси-дации в крови и уровнем компенсации основного заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние а-липоевой кислоты и мексидола на выраженность показателей «позитивной» и «негативной» симптоматики дистальной симметричной полинейропатии у больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы.

2. Изучить влияние а-липоеаой кислоты и мексидола на выраженность показателей тревоги и депрессии у больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы.

3. Изучить влияние а-липоевой кислоты и мексидола на состояние системы ПОЛ-АОЗ в сыворотке крови больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы.

4. Изучить влияние а-липоевой кислоты и мексидола на показатели углеводного обмена у больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы.

5. Изучить влияние а-липоевой кислоты и мексидола на показатели липиде-мии у больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы.

Научная новизна

Впервые проведено целенонаправленное клинико-фармакологическое сравнительное изучение влияния препарата а-липоевой кислоты и отечественного производного 3-оксипиридина и янтарной кислоты - 2-этил-6-метил-3-окипиридина сукцината (мексидола) на выраженность симптомов дистальной симметричной полинейропатии и сопутствующие нарушения аффективного статуса у больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы.

Впервые показано, что 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат (мексидол) превосходит а-липоевую кислоту по выраженности корригирующего действия в отношении «позитивной» симптоматики дистальной симметричной полинейропатии у больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы.

Впервые показано, что 2-зтил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат (мексидол) превосходит а-липоевую кислоту по способности корригировать депрессивную симптоматику у больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы.

Впервые продемонстрированы различия во влиянии а-липоевой кислоты и 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината (мексидола) на нарушения углеводного и липидного обмена у больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы. Установлено, что включение а-липоевой кислоты в схему комплексной терапии больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы способствует нормализации углеводного обмена, в то время как использование мексидола способствует коррек-

ции СД-ассоциированной гиперхолестеринемии.

Практическая значимость

Полученные в диссертационном исследовании результаты свидетельствуют о целесообразности включения отечественного лекарственного средства (мек-сидола), в схему комплексной терапии больных сахарным диабетом с начальными проявлениями нейропатической и нейроишемической форм синдрома диабетической стопы. Подобное расширение существующих стандартов позволяет рассчитывать на эффективное и метаболически безопасное снижение выраженности «позитивной» нейропатической симптоматики с сопутствующим улучшением аффективного статуса пациентов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Включение препаратов а-липоевой кислоты и 2-этил-б-метил-З-оксипи-ридина сукцината (мексидола) е схему комплексной терапии больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы приводит к значимому снижению выраженности «позитивной» симптоматики дистальной симметричной полинейропатии.

2. Включение мексидола в состав комплексной терапии больных сахарным диабетом с начальными проявлениями нейропатической и нейроишемической форм синдрома диабетической стопы оказывает более выраженный антинейропати-ческий эффект в сравнение с а-липоевой кислотой.

3. Антинейропатическое действие u-липоевой кислоты и мексидола у больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы не зависит от динамики показателей системы «перекисное окисление ли-пидов - антиоксидантная защита».

. '...'4.. Включение а-липоевой кислоты и мексидола в схему комплексной терапии сахарного диабета оказывает корригирующее действие на СД-ассоциирован-ные расстройства метаболизма. При этом, а-липоевая кислота способствует коррекции нарушений углеводного обмена, а мексидол уменьшает выраженность гиперхолестеринемии у больных сахарным диабетом.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены, обсуждены и опубликованы в материалах 2-го Российско-Чешского медицинского Форума (Прага, 2008), в материалах VI итоговой научно-практической конференции молодых ученных Челябинской государственной медицинской академии (Челябинск, 2008), 3-ем международном Российско-китайском симпозиуме по фармакологии (Харбин, 2008), в материалах III съезда кардиологов Уральского Федерального округа (Тюмень, 2008), в материалах Российского национального конгресса кардиологов (Москва, 2008).

Апробация работы состоялась на расширенном заседании кафедры фармакологии и кафедры пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», врачей эндокринологов и клинических фармакологов ГМ ЛПУЗ «Челябинская областная клиническая больница», клиники ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Внедрение в практику

Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедре фармакологии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», а также в клинической практике ГМ ЛПУЗ «Челябинская областная клиническая больница» и клиники ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», МУЗ «ОрденаТрудового Краснота Знамени городской клинической больнице № 1»г. Челябинска.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 103 листах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация иллюстрирована 16 таблицами. Список литературы содержит 209 источников, из которых 67 опубликовано в отечественной литературе и 142 - в зарубежных изданиях.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Проведено краткосрочное, проспективное, плацебо-контролируемое, «простое слепое», рандомизированное исследование влияния а-ЛК и мексидола (табл. 1) на выраженность симптомов ДСПН у больных СД с начальными проявлениями СДС в сопоставлении с динамикой аффективного статуса, показателей липопе-роксидации в крови и уровнем компенсации основного заболевания.

План исследования соответствовал положениям Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (BMA) последнего пересмотра (Эдинбург, 2000) с учетом разъясняющего примечания к параграфу 29, внесенного Генеральной Ассамблеей BMA (Вашингтон, 2002) и был одобрен этическими комитетами МУЗ «Ордена Трудового Красного Знамени городская клиническая больница N91» г. Челябинска и клиники ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

В исследование были включены 90 больных СД 1 и 2 типа, поступившие в эндокринологическое отделение МУЗ "Ордена Трудового Красного Знамени городская клиническая больница № 1" г. Челябинска для планового профилактического лечения. От всех больных было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании. Отбор больных для исследования осуществлялся в соответствии с критериями включения и исключения.

Критерии отбора больных

1. Критерия включения

• СД 1 типа (инсулинзависимый с неврологическими осложнениями) - Е10.4

• СД 2 типа (инсулиннезависимый с неврологическими осложнениями)-Е 11.4

• наличие СДС (нейропатическая и нейроишемическая форма), 0-I стадия

Таблица 1

Перечень фармакологических препаратов, используемых в исследовании

№ Фармакологический препарат, [ лекарственное средство], форма выпуска Фармакологическая группа (Регистр лекарственных средств России, выпуск 14, 2006)

1 Берлитион® 300 [а-липоевая кислота], (Berlin-Chemie AG/Menarini Grup, Германия), раствор для инъекций 25 мг/мл этилендиаминовая соль альфа-липоевой кислоты, в ампулах коричневого стекла по 12 мл 11.2.3.(Гепатопротекторы)

2 Мексидол [ 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат] (ООО «НПК "Фармасофт"», Москва) раствор для инъекций 5% в ампулах по 2 мл 8.2.(Антигипоксанты и антиоксиданты) 9.1.(Анксиолитики, седативные и снотворные средства) 9.7. Ноотропы (нейрометаболические стимуляторы) 11.4.1 .(Ангиопротекторы и корректоры микроциркуляции) 16.4.(Средства для коррекции нарушений при алкоголизме, токсико- и наркоманиях).

Примечание - в левом столбце указаны торговые наименования лекарственных препаратов. В скобках обозначены международные непатентованные наименования [МНН] лекарственных веществ и производители препаратов.

по Wagner (1990)

2. Критерия исключения

• Ишемическая форма СДС

• Наличие СДС II-IV стадии по Wagner (1990)

• Острый коронарный синдром

• Острое нарушение церебрального кровообращения

• Диабетическая нефропатия IIMV стадии

• Лечение препаратами ацетилцистеина, аллилтиамина и токоферола.

В соответствии с целями и задачами исследования больные, включенные в исследование, были распределены на три равновеликие группы (30 пациентов в каждой) по принципу динамической рандомизации (Двойрин В.В., КпименковА.А., 1985).

Сформированные группы не отличались по возрасту, половому составу и клинико-анамнестическим показателям (табл. 2). Наряду с препаратами инсулина и пероральными сахароснижающими средствами (в случае СД 2 типа) всем боль-

ным проводили базисную терапию поздних осложнений СД и сопутствующих заболеваний. С этой целью применяли статины, ингибиторы ангиотензинпревраща-ющего фермента, диуретики, антагонисты кальция, бета-адреноблокаторы, нит-ровазодилятаторы, антиагреганты и антикоагулянты, антидепрессанты и транквилизаторы, антиконвульсанты, ноотропы, нестероидные противовоспалительные средства и препараты, регулирующие метаболические процессы. Часть больных, с офтальмологическими осложнениями СД, получала местное лечение эмок-сипимом (2-этил-6-метил-3-оксипиридина гидрохлоридом).При наличиипоказа-ний больным назначали антибактериальные препараты. В единичных случаях применяли гистаминомиметики, антихолинэстеразные средства, гепатопротекгоры, панкреатические энзимы, блокаторы Н2-гистаминорецепторов, ингибиторы протонной помпы, ингибиторы протеолиза, противорвотные средства, дофаминерги-ческие препараты и избирательные блокаторы а1-адренорецепторов.

Таблица 2

Анализ сопоставимости групп больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы, включенных в исследование, по клинико-анамнестическим и тендерным характеристикам

Показатель Активная плацебо-терапия (п=30) Группа 1 а-лилоевая кислота (п=30) Группа 2 Мексидол (п=30) Группа 3 Р

Возраст, годы 60,13 ±1,76 56,67 ±1,56 56,33 ± 2,36 0,34

Мужчины/женщины 14/16 11/19 0,17

Индекс массы тела, ■ ■ > 28,10 ±0,99 30,00 ±0,92 30,27 ±1,16 0,18

кг/мг

СД-1/СД-2 .11/19 8/22 3/27 0,13

Продолжительность 14,07 ±1,92 17,47 ±1,85 12,87 ±1,22 0,15

СД, годы

Примечания: 1) показатели возраста, продолжительное™ СД и индекса массы тела представлены в виде средней арифметической и её стандартной ошибки (М 1 ш), межгрупповые сопоставления проведены с использованием критерия Краскелла-Уоллиса; 2) все остальные показатели представлены количеством больных, у которых был выявлен признак, обозначенный в соответствующей строке таблицы; межгрупповые сопоставления проведены с использованием критерия х! Пирсона.

Больным 1 фуппы дополнительно проводили ежедневное внутривенное капельное введение 200 мл "поляризующей смеси" (10 мл 4% раствора калия хлорида, 10 мл раствора панангина и4 единицы инсулина в200 мл 5% раствора глюкозы). Данное воздействие рассматривалось, как "активная плацебо-терапия" (Волчегорский И.А. и др., 2004,2005). Больные 2-ой группы ежесуточно получали внутривенные капельные инфузии 600 мга-ЛК(Берлитион® 300 ЕД, BerlinChemie AG/ Menarin» Group, Германия) разведенной в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия. Больным 3 группы тем же путем ежедневно вводили 300 мг мексидола

(ООО "НПК ФАРМАСОФТ") разведенного в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия. Длительность инфузионной терапии во всех группах составила 14 дней (табл. 3).

Таблица 3

Суточные и курсовые дозы а-липоевой кислоты и мексидола

№ Лекарственное средство [фармакологический препарат] Суточная. доза Курсовая доза (за 14 дней) Источник литературы

1 а-липоевая кислота [Берлитион] 600 мг 8400 мг Инструкция по применению препарата (утверждена МЗРФ 11.11.2005)

2 Мескидол 300 мг 4200 мг Инструкция по применению препарата (утверждена МЗ РФ 20.12.2001); Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Волчегорский И .А. и соавт., 2004; 2005:2007

Клинический анализ ДН проводился в соответствии с рекомендациями центра "Диабетическая стопа" международной программы "Диабет" (Москва, 2001). Проявление периферической сенсомоторной полинейропатии оценивали с помощью ординальных шкал нейропатического симптоматического счета (НСС) иней-ропатического дисфункционального счета (НДС).

Интегральный балл по шкале НСС представляет собой сумму квантифици-рованных показателей симптоматической дизестезии (покалывание, жжение, онемение), а также боли, судорог и гиперестезии в дистальных отделах нижних конечностей.

Суммарный балл по шкале НДС является обобщенным порядковым выражением результатов неврологического обследования и складывается из объективных порядковых показателей гипорефлексии, а также снижения температурной, тактильной, болевой и вибрационной чувствительности. Порог вибрационной чувствительности оценивали с помощью биотезиометра ( PVD-L, США ).

Изучение аффективных расстройств проводили с помощью опросника депрессии Бека (ОДБ) (Белов А. Н., Щепетова О.Н., 2002). В соответствии с рекомендациями (Rubín R.R. etat., 2005) критерием развития депрессии считали суммарный показатель ОДБ >11 баллов. Выраженность тревоги оценивали с помощью шкалы самооценки тревоги Цунга (ШТЦ) (Белов А.Н., Щепетова О.Н., 2002).

Степень метаболической компенсаций СД оценивали по содержанию глико-зилированного гемоглобина (Hb А1с), уровню циркулирующего фруктозамина, отражающего неферментативное гликозилирование альбумина (Меньшиков В.В. и

др., 1987) и показателям суточного профиля гликемии. Для оценки суточного профиля гликемию регистрировали в 8.00 ч., 11.00 ч., 13ч.00„ 15.00 ч., 18.00 ч., 20.00 ч., 22.00 ч. и в 7.00 ч. утра следующего дня. О состоянии липидного обмена судили по общему содержанию холестерина (ОХС) и триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови, а также по унифицированным показателям липопротеинового распределения холестерина (ХС-ЛПВП, ХС -ЛПНП, ХС-ЛПОНП) и величине индекса атерогенности.

Уровень продуктов ПОЛ в сыворотке крови определяли спектрофотометри-чески с раздельной регистрацией липопероксидов в гептановой и изопропанольной фазах липидного экстракта (Волчегорский И.А. и др., 1989). Результаты выражали в единицах индексов окисления (е. и. о.) - Е232/Е220 ( относительное содержание диеновых конъюгатов - ДК ) и Е278/Е220 ( уровень кетодиенов и сопряженных триеров - КД и CT ). О состоянии АОЗ судили по содержанию а-токоферола (а-ТК) и церулоплазмина (ЦП) в сыворотке крови. Концентрацию а-ТК определяли с использованием реактива Эммери-Энгель и поправкой на оптическое поглощение каротинов (Спиричев В.В. и др., 1979). Уровень ЦП регистрировали модифицированным методом Ревина (Колб В.Г., Камышников B.C., 1976).

Статистический анализ полученных данных проводился с использованием пакета прикладных программ SPSS-12.0. Исходную сопоставимость сформированных групп по качественным (номинальным) показателям оценивали с помощью критерия х2 Пирсона. Статистическую значимость динамики номинальных параметров в связанных выборках определяли по критерию %г Мак-Намера. Для изучения межгрупповых различий на заключительном этапе исследования применяли точный критерий Фишера.

Количественные (интервальные) и порядковые (ординальные) данные обработаны методами дескриптивной статистики и представлены в виде средней арифметической и ее стандартной ошибки (М±т). Для оценки исходной сопоставимости сформированных групп применяли критерий множественных сравнений Краскела-Уоллеса. Анализ динамики изучаемых показателей в каждой группе проводился с помощью парного критерия Вилкоксона, предназначенного для суждения о значимости различий в связанныхвыборках. О достоверности межгрупповых различий на заключительном этапе исследования судили по критерию Манна-Уитни.

Для исключения статистических ошибок 1-го рода (Двойрин В.В, Климен-ков A.A., 1985) результаты терапии считали клинически значимыми только при параллельном выявлении однонаправленных, достоверных различий с исходным уровнем в группах антиоксидантной терапии и с конечными показателями в фуппе "активной плацебо-терапии". Изучение статистических взаимосвязей проводили путем расчета коэффициентов корреляции Спирмена (г$). Проверка статистических гипотез выполнялась при критическом уровне Р = 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ состояния больных, включенных в исследование, продемонстрировал исходную сопоставимость сформированных групп по квантифицированным показателям "позитивной" (НСС) и "негативной" (НДС) нейропатической симптоматики (табл.4). Этот факт свидетельствует о качестве избранной процедуры рандомизации.

Таблица 4

Влияние а-липоевой кислоты и мексидола на нейропатическую симптоматику и аффективный статус больных СД с начальными проявлениями СДС (Mim)

Показатель Активная плацебо- терапия (п = 30) а-липоевая кислота (п = 30) Мексидол (п - 30)

до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения

Нейропатический симптоматический счет (баллы)

Покалывание 1,43 ±0,12 0,80 ±0,12* 1,43 ±0,13 0,67 ±0,15 1,53 ±0,12 0,23 ± 0,08**

Жжение 1,20 ±0,16 0,67 ±0,13* 1,23 ±0.14 0,50 ±0,12 1,23 ±0,15 0,17 ±0,07**

Онемение 1,57 ±0,10 0.97 ±0,12* 1,50 ±0,10 0,70 ±0,12 1,60 ±0,09 0,50 ±0,10**

Боль в ногах 1,27 ±0,15 0.70 ±0.13* 1.47 ±0,14 0,50 ±0,13 1,60 ±0,09 0,40 ±0,12

Судороги 1,60 ±0,13 0,60 ±0,13* 1,80 ±0,10 0,40 ±0,11 1.63 ±0,11 0,17 ±0,07**

Гиперестезия 0,37 ± 0,10 0,27 ± 0,08 0,63 ±0,14 0,23 ± 0,09 0,47 ±0,12 0,10 ±0,06

Суммарный балл 7,43 ± 0,43 4,03 ± 0,37* 8,07 ± 0,40 3,00 ±0,46** 8,07 ± 0,37 1,57 ±0,32**

Нейропатический дисфункциональный счет (баллы

Рефлексы 3,13 ±0,39 2,73 ± 0,44 3,13 ±0,34 2,63 ± 0,38 3,20 ±0,36 2,27 ± 0,33

Температурная' чувствительность 2,63 ± 0,29 2,02 ± 0,26* 2,58 ± 0,29 1,65 ± 0,23 2,30 ± 2,29 1,52 ±0,22

Тактильная; чувствительность 3,28 ±0,18 2,78 ±0,16* 3,22 ± 0,20 2,73 ±0,16 3,33 ±0,18 2,53 ±0,19

Болевая чу встви-гельность 2,82 ± 0,20 2,17 ±0,24* 2.90 ±0,19 2,20 ±0,23 2,95 ± 0,24 1,78 ±0,20

Вибрационная чувствительность 3,43 ± 0,23 2,93 ± 0,23* 3,66 ± 0,19 3,05 ±0,18 3,44 ± 0,23 2,98 ± 0,24

Суммарный балл 15,31 ±0,80 12,63 ±0,98* 15,49 ±0,66 12,28 ±0,80 У 15,23 ±0,83 11,08 ±0,78

Аффективный статус (баллы)

Депрессия по ОДБ 19,10 ± 1,00 15.70 ±1,42* 18,00 ± 1.61 14,20 ±1,65 17,31 ± 1,73 13,17 ±1,35

Тревога по ШТЦ 47,03 ± 1,53 42,67 ±1,57* 48,90 ± 1.68 43,73 ±1,85 47,93 ±1,35 40,66 ±1,63

Примечания: 1) * -обозначение показателей, достоверно отличающихся от исходного уровня в группе «активная плацебо-терапия» (р < 0,05 по парному критерию Вилкоксона); 2) "-обозначение показателей, одновременно отличающихся от исходных параметров а соответствующей группе (р < 0,05 по парному критерию Вилкоксона) и от конечных величин группы «активная ппацебо-терапия» (р < 0,05 по критерию Манна-Уитни)

Результаты неврологического обследования перед началом лечения, продемонстрировали, что средние показатели "негативной" неврологической симптоматики у больных, включенных в исследование, соответствуют диапазону выраженной нейропатии [суммарная оценка по шкале НДС 14-28 баллов] (Гурьева И.В. и др., 2001 ). Это касалось всех сформированных групп, которые были сопоставимы между собой по показателям тяжести нейропатии (табл. 4).

Анализ аффективного статуса больных, включенных в исследование, позволил выявить наличие клинически значимой депрессии у большинства пациентов. У 73 (81%) пациентов суммарный балл ОДБ оказался больше порогового значения (11 баллов), превышение которого является диагностическим критерием развития депрессии (Rubin R.R. et al., 2005). Более чем в половине случаев (50 больных) исходная тяжесть депрессивной симптоматики соответствовала уровню от 17 баллов и выше, что укладывается в диапазон от умеренно выраженной (среднетяжелой) до тяжелой депрессии (Rubin R.R. et al., 2005). Корреляционный анализ, выполненный на интегральной совокупности больных, перед началом лечения, позволил установить прямую зависимость тяжести депрессии от выраженности единственного проявления ДН - чувства онемения (rs = 0,248; р = 0,019). Значительно большее количество симптомов ДН определяло интенсивность тревоги. Это проявлялось прямой зависимостью показателей ШТЦ от суммарного балла шкалы HCC (г* = 0,318; р = 0,002), а также от показателей гиперестезии (rs = 0,212; р = 0,047), онемения (г* = 0,255; р = 0,016) и боли (г, = 0,292; р = 0,005). Выявленные корреляции соответствуют представлениям о вкладе периферической ДН в развитие аффективных расстройств при СД (Волчегорский И.А. и др. 2005; Vileikyte Létal. 2005):

Через 14 дней от начала лечения у больных, включенных в группу "активная плацебо-терапия"; было отмечено достоверное снижение большинства проявлений ДН (табл.4). Исключение составили гиперестезия и гипорефлексия, балльные оценки которых не претерпели значимых сдвигов в течение 2-х недель (р = 0,18 и р = 0,07, соответственно). Позитивная динамика клинических проявлений ДН в группе "активная плацебо-терапия" отражает эффективность целенаправленного базисного лечения нейропатических осложнений СД, которое проводилось в соответствии с рекомендациями федерального стандарта (Дедов И.И. и др., 2002; Об утверждении стандарта..., 2006).

Включение а-ЛК и мексидола в схему комплексной терапии СД привело к достоверному снижению выраженности "позитивной" нейропатической симптоматики, как по сравнению с исходными показателями в соответствующих группах, так и относительно конечных значений группы "активная плацебо-терапия". Это касается динамики суммарного балла шкалы НСС (табл.4). Важно подчеркнуть, что а-ЛК существенно уступает мексидолу по выраженности снижения нейропатической симптоматики. Как видно, использование 14-дневного курсового введения а-ЛК вызывало достоверное уменьшение только интегрального показателя шкалы НСС, но не привело к значимым изменениям отдельных составляющих этой шкалы. У больных, попучавших мексидол, наряду с уменьшением суммарного балла НСС, было отмечено снижение отдельных параметров симптоматической дизестезии (покалывания, жжения, онемения) и выраженности судорог в дистальных отделах нижних конечностей. Важно отметить, что на заключи-

тельном этапе исследования показатели покалывания и жжения, а также суммарный балл НСС в группе больных, получавших мексидол оказались достоверно ниже соответствующих величин у больных группы "а-ЛК" (р = 0,027-0,014). Необходимо добавить, что качественные особенности влияния мексидола на отдельные составляющие шкалы НСС (табл. 4) практически полностью совпадают сданными, представленными в литературе (Волчегорский И.А. и др. 2005,2007; Чащи-на E.H. 2005).

Несмотря на значительную редукцию "позитивной" симптоматики ДСПН под действием а-ЛК и мексидола, ни одно из этих средств не оказало влияния на проявления неврологического дефицита, входящих в шкалу НДС (табл. 4). Этот результат противоречит данным авторов, отмечающих значительную коррекцию неврологического дефицита при курсовом применении мексидола у больны СД с СДС (Волчегорский И, А. и др. 2004,2005; Чащина E.H. 2005). Это несоответствие может быть связано с различиями в базисной терапии, которая не вызывала изменений нейропатической симптоматики в процитированных исследованиях, но существенно уменьшила показатели НСС в нашем исследовании (табл. 4). Скорее всего, эти различия обусловлены более широким применением в нашей работе таких средств базисной терапии, как нестероидные антифлогистики, антидепрессанты и антиконвульсанты.

В целом, курсовое применение а-ЛК и мексидола вызывает снижение выраженности нейропатической симптоматики у больных СД с СДС. При этом важно подчеркнуть, что мексидол превосходит а-ЛК по эффективности коррекции "позитивных" симптомов периферической ДН.

Через 14 дней от начала лечения у больных группы "активная плацебо- терапия" было отмечено достоверное уменьшение средних показателей выраженности тревоги и депрессии по сравнению с исходными показателями (табл. 4). Важно отметить достоверное снижение доли больных, у которых исходная выраженность депрессии варьировала от умеренной (среднетяжелой) до тяжелой (табл.5). Позитивная динамика аффективных нарушений в группе "активная плацебо-терапия" сопутствует редукции клинических проявлений ДН и отражает эффективность целенаправленного базисного лечения нейропатических осложнений СД.

Отдельного внимания заслуживает изменение аффективной симптоматики под действием а-ЛК и мексидола. Несмотря на сопоставимость с результатами в группе "активная плацебо-терапия" по снижению средних показателей ОДБ (табл. 4), применение мексидола способствовало достоверному уменьшению тяжести депрессии у больных СД (табл. 5). Это проявилось более чем двукратным уменьшением доли пациентов с относительно высокой выраженностью депрессивной симптоматики (от среднетяжелой до тяжелой; балл ОДБ ¿17) по окончании исследования. В фуппе больных, получавших а-ЛК, наблюдалась тенденция аналогичной направленности, но не достигшая уровня статистической значимости. В целом, результаты данного раздела исследования свидетельствуют, что из двух изученных лекарственных средств, только мексидол вызвал клинически значимую коррекцию аффективного статуса больных за счет снижения тяжести СД-ассоциированной депрессии.

На следующем этапе исследования нами было проведено изучения влияния а-ЛК и мексидола на выраженность расстройств углеводного и липидного обмена

Таблица 5

Влияние а-липоевой кислоты и мексидола на тяжесть депрессивной симптоматики у больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы

Тяжесть депрессии Активная плацебо-терапия «поляризующая смесь» 200 мл в/в (п=30) Группа 1 а-липоевая кислота 600 мг в/в (п=30) Группа 2 Мексидол 300 мг в/в (п=29) Группа 3

% Абс. % Абс. % Абс.

Нет депрессии (ОДБ < 11 баллов) до лечения 10,00 3 13,33 4 31,03 9

после лечения 23,33 7 36,67 11 34,48 10

Легкая депрессия (ОДБ 11-16 баллов) до лечения 20,00 6 36,67 11 20,69 6

после лечения 30,00 9 36,67 11 44,83 13

От среднетяжелой до тяжелой депрессии (ОДБ 17 баллов и более) до лечения 70,00 21 50,00 15 48,28 14

после лечения 46,67 14' 26,67 8 20,69 6"

Примечания: 1) объем выборки в группе «мексидол» сократился с 30 до 29 в связи с тем, что из-за снижения остроты зрения одна больная не смогла заполнить опросник депрессии Бека (ОДБ); 2) группы не отличались по исходной частоте встречаемости депрессии различной тяжести (Р=0,08-0,25; критерий хг Пирсона); 3)" - различия достоверны по отношению к Исходным показателям в группе «активная плацебо-терапия» (Р < 0,05, критерий х2 Мак-Немара); 4) " -однонаправленные достоверные различия с исходными величинами в группах антиоксидантной терапии (Р < 0,05; критерий хг Мак-Немара) и с конечными показателями группы «активная плацебо-терапия» (Р < 0,05; точный критерий Фишера)

в сопоставлении с изменениями состояния системы ПОЛ-АОЗ. Результаты лабораторного обследования больных перед началом лечения продемонстрировали у них неудовлетворительное состояние углеводного обмена. Средняя величина гликемии натощак на 8.00 ч. и уровень НЬАс1 свидетельствовали о исходной декомпенсации СД, у пациентов, включенных в исследование (Дедов И.И. и др., 2002). Концентрации циркулирующих ТГ, ОХС и ХС-ЛПНП соответствовали норме. Вместе с тем, содержание ХС-ЛПНП превышало целевой уровень и свидетельствовало о риске сердечно-сосудистых осложнений СД (Дедов И.И. и др., 2002). Анализ состояния АОЗ продемонстрировал, что уровень а -ТК и концентрация ЦП в сыворотке крови перед началом лечения не выходили за границы нормального диапазона (Колб В.Г., Камышников В.С., 1976; Надиров Н.К., 1991). Исходное содержание циркулирующих продуктов ПОЛ не превышало средние значения нормы. Важно подчеркнуть, что показатели углеводного обмена, липидемии и параметры системы ПОЛ-АОЗ были практически одинаковыми во всех сформированных группах, которые статистически не различались по этим показателям. Результаты изучения взаимосвязи между исходными показателями гликемии и симптомами

ДН укладываются в рамки представлений о метаболическом происхождении ней-ропатических расстройств лрй СД. Данная закономерность проявляется достоверной зависимостью суммарного показателя шкалы НДС от показателей гликемии на 8.00 ч. и 15.00 ч. (г* = 0,258; р = 0,015; и - 0,283; р = 0,008, соответственно). Значения гликемии на 11.00 ч. и 20.00 ч. прямо коррелировали с суммарным показателем шкалы НСС (г* = 0,226: р = 0,032 и г3 = 0.253; р = 0,018, соответственно). Вместе с тем, уровень фруктозамина отрицательно коррелировал с общим баллом НДС (г* =-0,271; р = 0,01), что позволяет рассматривать неферментное гликозилирование белков плазмы крови как вероятный защитный механизм, ограничивающий чрезмерное поступление глюкозы в периферические нервы у боль* ных СД. Показатели гликемии на 18.00 ч. и 20.00 ч. нарастали по мере увеличения оценки по ОДБ (соответственно, ri = 0,221; р = 0,043 и г> = 0,263; р = 0,015), что согласуется сданнымо негативном влиянии депрессии на углеводный обмен при СД (Коркина М.В., Елфимова Е:В., 2003; Волчегорский H.A., Местер Н.В., 2007). Стоит добавить, что общий балл по шкале НДС увеличивается в прямой зависимости от уровня как гептан-растворимых, так и изопропанол-растворимых КД и CT (соответственно, rs = 0,256; р = 0,015 ит5 = 0,272; р = 0,01).

Не меньшего внимания заслуживает связь нейропатической симптоматики с выраженностью дислипидемических расстройств, которые проявились прямой корреляцией между содержанием ХС-ЛПНП с интегральным показателем НСС (rv =0,227; р=0,033) и НДС (г» = 0,239; р = 0,024). Аналогичная закономерность соблюдалась и для индекса атерогенности (соответственно, г» = 0,265; р = 0,012 и rs = 0,243; р = 0,021).

В целом результаты корреляционного анализа, выполненного на интегральной совокупности больных перед началом лечения, подтверждают данные о вкладе нарушений углеводного обмена, атерогенных дислипидемических расстройств и липидной пероксидации в развитие нейропатического процесса при СД (Дедов И.И. и др.,2005; Vincent А.М. etat., 2004).

Включение й-ЛК и мексидола в схему комплексной терапии СД привело к некоторой коррекции расстройств углеводного илипидного обмена. В группе больных, получавших а-ЛК наблюдалось достоверное уменьшение содержание глюкозы в крови на 11.00 ч. (р = 0,039) и 13.00 ч. (р = 0,009), по сравнению с соответствующими величинами до начала терапии (рис. 1 и 2 ). Аналогичная динамика была отмечена для уровня НЬАс1 (р = 0,008). Двухнедельное применение мексидола привело к уменьшению уровня ОХС (р=0,017) и ХС-ЛПНП (р = 0,009) относительно исходных значений (рис. 3 и 4 ).

На заключительном этапе исследования ни по одному из параметров углеводного илипидного обмена не удалось выявить достоверных отличий от группы "активная плацебо-терапия". Это не позволяет рассматривать влияние а-ЛК на гликемию и действие мексидола на холестери'немию в качестве клинически значимых феноменов. Вместе с тем, выявленные тенденции соответствуют данным о благоприятном влиянии а-ЛК на компенсацию углеводного обмена ( Evans J.L., Goldfine I.D., 2003) и корригирующем эффекте мексидола в отношении дислипидемических расстройств при СД ( Клебанова Е.М. и др. , 2006). Ни одно из изученных лекарственных средств не вызвало изменений параметров системы ПОЛ-АОЗ. Подобная ситуация может быть связана с исходным отсутствием проявле-

□ До лечения и После лечения

10,5 10 9,5

Гликемия,

9

мМоль/л

8,5 8

7,5

Рис. 1. Влияние а-ЛК и мексидола на содержание глюкозы крови на 11.00 у больных через 14 дней после начала лечения: * - различия с исходным уровнем в группе «а-липоевая кислота» достоверны (Р<0,05; парный критерий Вилкоксона)

□ До лечения ® После лечения

Гликемия, мМоль/л 7,5

Мексидол

6

Активная плацебо-терапия

а-липоевая кислота

Рис. 2. Влияние а-ЛКи мексидола на содержание глюкозы крови на 13.00 у больных через 14 дней после начала лечения: *-различия с исходным уровнем в фуппе «а-липоевая кислота» достоверны (Р<0,05; парный критерий Вилкоксона)

4,9

Общий холестерин, 4,8 мМ оль/л

4,7

4,4

Активная плацебо- а-липоевая кислота терапия

Мексидол

Рис. 3. Влияние а-ЛК и мексидола на содержание общего холестерина крови у больных через 14 дней после начала лечения: * - различия с исходным уровнем в группе «мексидол» достоверны (Р<0,05; парный критерий Вилкоксона)

□ До печения 0 После лечения

Холестерин ЛПНП, мМоль/л

Активная плацебо- а-липоевая кислота Мексидол

терапия

Рис. 4. Влияние а-ЛК и мексидола на содержание холестерина ЛПНП крови больных через 14 дней после начала лечения: * - различия с исходным уровнем в группе «мексидол» достоверны (Р<0,05; парный критерий Вилкоксона)

ний окислительного стресса у больных, включенных в исследование. Правомерность этого положения иллюстрируется данными об условиях проявления анти-оксидантной активности мексидола, который оказывал ПОЛ-ограничивающее действие на фоне повышенного уровня циркулирующих продуктов ПОЛ (Волчегорс-кий И.А., Местер Н.В., 2007) и не вызывал такого эффекта при исходно нормальном содержании продуктов ПОЛ (Волчегорский И.А. и др. 2004).

Отдельного внимания заслуживают различия в уровнях циркулирующих продуктов ПОЛ между больными, получавшими а -ЛК и мексидол. Как видно, на заключительном этапе исследования у больных, получавших мексидол, содержание изопропанол-растворимыхДК оказалось выше соответствующих параметров у пациентов группы "а-ЛК" (р = 0,032) (рис. 5).

0,59 0,58 0,57 0,56 0,55

ДК[и], (е.и.о.)

0,54 0,53 0,52 0,51 0,5

Активная плацебо- олипоевая кислота Мексидол

терапия

Рис. 5. Влияние а-ЛК и мексидола на конечное содержание продуктов ПОЛ (изопропанол растворимые диеновые коньюгаты) в сыворотке крови больных

СД (заключительный этап исследования): * - различия между группами «мексидол» и «а-липоевая кислота» достоверны (Р< 0,05; U - критерий Манна-

Уитни)

Вполне возможно, что эта разница является следствием более выраженной редукции "позитивной" нейропатической симптоматики у больных, получавших курсовое лечение мексидолом (табл. 4). По-видимому, более выраженное снижение нейропатической симптоматики под действием мексидола обусловливает исчезновение ограничений s двигательной активности больных, уровень которой определяет содержание циркулирующих продуктов ПОЛ (Алексеев E.H., 2003; Волчегорский И.А. и др., 2003).

Результаты данного раздела исследования продемонстрировали отсутствие клинически значимого влияния а-ЛК и мексидола на расстройства метаболизма у

больных СД, включенных в исследование. Это позволяет считать, что положительная динамика нейропатической симптоматики и аффективного статуса под действием а-Л К и мексидола не зависит от динамики показателей гликемии, ли-пидемии и показателей системы ПОЛ-АОЗ. Аналогичная закономерность наблюдалась и для больных группы "активная плацебо-терапия". По-видимому, корригирующее влияние а-ЛК и мексидола в отношении диабетического поражения нервной ткани связано с их избирательным влиянием на нейроны и относительно независимо от динамики системных расстройств углеводного и липидного метаболизма.

Курсовое применение а-ЛК и мексидола вызывает клиническое снижение выраженности нейропатической симптоматики у больных СД с СДС. При этом, важно подчеркнуть, что мексидол превосходит а-ЛК по эффективности коррекции "позитивных" симптомов периферической ДН и сопутствующей депрессии у больных СД с начальными проявления СДС.

Таблица 6

Анализ «затраты-эффективность» по а-липоевой кислоте и мексидолу, применяемых для коррекции «позитивной» нейропатической симптоматики у больных сахарным диабетом с начальными стадиями синдрома диабетической стопы

Показатель а- липоевая кислота Мексидол

Цена стандартной упаковки , руб. 511,70 493,97

Количество упаковок на курс лечения 1 пациента 5,6 4,2

Стоимость курса лечения 1 пациента, руб. 2865,5 2074,7

Средняя величина эффекта лечения 1 пациента по суммарному показателю шкалы НСС (баллы) 1,03 2,46

Соотношение «затраты-эффективность» 2782,0 843,4

Примечания: 1 ) средняя величина эффекта лечения 1 пациента рассчитывалась как разница между средними показателями шкалы НСС в группах антиоксидантной терапии и активной плацебо-терапии на заключительном этапе исследования; 2) цены указаны в соответствии с публичными предложениями дистрибьюторов от 07.12.2007.

Отдельного внимания заслуживает фармаэкономическое сопоставление стоимости единицы антинейропатического эффекта изученных лекарственных средств. Как видно (табл. 6 ), показатель соотношения "затраты-эффективность", в группе больных, получавших а-ЛК, более чем в 3 раза превышает соответствующий показатель в группе больных, получавших мексидол.

■ Такое различие в прямых затратах для достижения единицы эффекта иллюстрирует не только очевидную эффективность, но и большую фармакоэкономи-ческую целесообразность применения мексидола в сравнении с оригинальным препаратом а-ЛК.

выводы

1. Включение а-липоевой кислоты и мексидола в схему лечения больных сахарным диабетом с начальными проявлениями нейропатической и нейроише-мической форм синдрома диабетической стопы приводит к существенному снижению выраженности "позитивных" симптомов дистальной симметричной поли-нейроп атии.

2. Мексидол вызывает более выраженное снижение показателей шкалы ней-ропатического симптоматического счета у больных сахарным диабетом с начальными стадиями синдрома диабетической стопы по сравнению с а-липоевой кислотой.

3. Антинейропатический эффект мексидола связан со снижением тяжести депрессии коморбидной сахарному диабету. Применение а-липоевой кислоты у больных сахарным диабетом с начальными стадиями синдрома диабетической стопы не оказывает влияния на тяжесть депрессивной симптоматики.

4. Включение а-липоевой кислоты в схему комплексной терапии больных сахарным диабетом с начальными стадиями синдрома диабетической стопы способствует снижению показателей гликемии в отдельных точках гликемического профиля (11.00 ч. и 13.00 ч.) по сравнению с исходным уровнем. Использование мексидола в комплексном лечении сахарного диабета способствует снижению содержания общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем.

5. Уменьшение клинической выраженности "позитивной" нейропатической симптоматики под действием а-липоевой кислоты и мексидола не связано с изменением параметров системы "перекисное окисление липидов- антиоксидант-ная защита" в сыворотке крови у больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Четырнадцатидневный курс внутривенного введения а-липоевой кислоты (600мг в сутки) и мексидола (300 мг в сутки) является эффективным подходом к лечению дистальной симметричной полинейропатии у больных сахарным диабетом с начальными проявлениями нейропатической и нейроишемической форм синдрома диабетической стопы.

2. Предпочтительным препаратом для лечения периферической симметричной сенсомоторной полинейропатии является мексидол, который превосходит а-липоевую кислоту по эффективности коррекции "позитивной" нейропатической симптоматики и сопутствующей депрессии у больных с начальными стадиями синдрома диабетической стопы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Волчегорская, М.И. Вегетативная кардиопатия у больных сахарным диабетом: особенности метаболических показателей /М.И. Волчегорская, М.Н. Алексеев // Материалы III съезда кардиологов уральского Федерального округа. - Тю-

мень: Академия, 2008. - С. 17-18.

2. Алексеев, М.Н. Влияние а-липоевой кислоты и мексидола на выраженность депрессии у больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы / М.Н. Алексеев, М.И. Волчегорская // Материалы VI итоговой научно-практической конференции молодых ученных Челябинской Государственной медицинской Академии. - Челябинск: Изд-во ЧелГМА, 2008. - С. 11-13.

3. Волчегорская, М.И. Депрессия как вероятный предиктор кардиальной патологии у больных сахарным диабетом / М.И. Волчегорская, Л.М. Рассохина, М.Н. Алексеев II 2-й Чешско-Российский медицинский Форум: "Инновационныетехнологии в медицине": сб. материалов - Прага, 2008. - С. 27-28.

4. Волчегорская, М.И. Электрокардиографические и эхокардиографические предикторы аффективных расстройств при сахарном диабете / М.И. Волчегорская, М.Н. Алексеев, Л.М. Рассохина// Российский национальный конгресс кардиологов "Повышение качества и доступности кардиологической помощи": материалы конгр. - М., 2008. - С. 72-73. - Прил. 1 к журн. "Кардиоваскулярная терапия и профилактика". - 2008. - Т. 7, № 6.

5. Алексеев, М.Н. Патогенетические подходы к антиоксидантной терапии поздних осложнений сахарногодиабета/В.Р. Тесленко, И.А. Киреева, З.П. Пантю-хова // Новые технологии в здравоохранении: сб. науч. тр. - Челябинск, 2008. -Вып. VII.-С. 128-130.

6. Волчегорский, И.А. Влияние а-липоевой кислоты и мексидола на нейро- и аффективный статус больных с начальными стадиями синдрома диабетической стопы /И.А. Волчегорский, М.Н. Алексеев, М.И. Волчегорская, Л.М. Рассохина// Клиническая медицина.-2008.-Т. 86, № 10.-С. 52-59.

7. Volchegorskii, I.A. Antineuropathic and antidepressant action of alpha-lipoic acid and mexidol in patients with initial stages of diabetic foot syndrome / I.A. Volchegorskii, M.N. Alekseev, M.I. Volchegorskaya, L.M. Rassokhina//The 3-rd China-Russia International Symposium on Pharmacology: Materials of symposium. - Harbin, 2008. - P. 20-21.

На правах рукописи

Алексеев Михаил Николаевич

ВЛИЯНИЕ а-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ И МЕКСИДОЛА НА СИМПТОМАТИКУ ДИСТАЛЬНОЙ СИММЕТРИЧНОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ С НАЧАЛЬНЫМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ СИНДРОМА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2009

Подписано к печати 14.01.09 г Отпечатано в "ИМСИ". Объем 1,0 п.л. Формат 64x84. Гарнитура «Arial Суг». Бумага офсетная, 65 мг/м2. Тираж 100 экз.