Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Сравнительный анализ влияния производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на проявления дистальной симметричной полинейропатии у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы

На правах рукописи

Чащина Елена Николаевна

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ВЛИЯНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ НА ПРОЯВЛЕНИЯ ДИСТАЛЬНОЙ СИММЕТРИЧНОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ С СИНДРОМОМ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология 14.00.03 - эндокринология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации» и центре «Диабетическая стопа» Клиники Челябинской государственной медицинской академии

Научные руководители:

доктор медицинских наук, »

профессор ВолчегорскиЙ Илья Анатольевич

кандидат медицинских наук Москвичева Марина Геннадьевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ларионов Леонид Петрович Кузин Анатолий Иванович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».

Защита диссертации состоится «_»_2005 года в

_часов на заседании Диссертационного совета Д 208.117.03 при

Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации», по адресу: 454092, г.Челябинск, ул.Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».

Автореферат разослан «_»_2005года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук,

профессор Телешева Л.Ф.

looB-H 14o él

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы.

Среди широкого круга медико-социальных проблем современности одной из ведущих является проб тема сахарною диабета (СД) (Boulton A J., 2004) Распространенность этою заболевания в течение последнего десятилетия нарастает с угрожающим темпом (Балаболкин МИ., 2000; Аметов A.C., 2003; Брискин A.C., Прошин A.B.. 2004; Аракелянц A.A.. Горохова С.Г., 2004; Недосугова Л В., 2004) Превалирующей формой СД является СД 2 типа, на долю которого приходится 8597% всех случаев СД (Amos A F. et al, 1997; Jakus V., Rietbrock N , 2004)

Высокая медико-социальная значимость СД связана с тем, что проблема профилактики поздних осложнений СД далека от удовлетворительного решения. Именно данные осложнения лежат в основе высокой морбидности, сопутствующей инвалидизации и, в конечном итоге, смертности больных СД (Балаболкин М.И. и соавт., 1999; Аметов A.C., 2003; Дедов И.И., Балаболкин М.И., 2004; Дедов И.И., 2004; Gazis A. et al, 2004).

Одним из центральных механизмов поздних осложнений СД, безотносительно типа диабета, является нефермсптное гликозилирование белков (Климов А.Н.. Никульчева 11.1'., 1995; Волчегорский И.А., Харченкова Н.В.. 2003; Memisogullari R., Bakan Е., 2004). Этот процесс вызывает ковалентную модификацию протеинов базальных мембран сосудов микроциркуляторного русла и в конечном итоге приводит к развитию диабетических микроангиопатий. Неферментное гликозилирование аполинопротеинов снижает устойчивость циркулирующих липопротеидов к прооксидантным воздействиям, вызывает существенное угнетение антиоксидантной защиты и нарастание уровня продуктов липопероксидации в крови (Волчегорский И.А., Харченкова Н.В., 2003; Brownlee М. 2001; Bonnefont-Rousselot D , 2002) СД вызывает существенный дисбаланс в системе «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита» («ПОЛ-АОЗ»). Этот дисбаланс играет существенную роль в развитии вторичных дислипидемий, в ускорении атерогенеза при СД и развитии макроангиопатий у больных СД (Ляйфер А.И., Солун М.Н., 1993).

Диабетические ангиопатии в сочетании с липопероксидацией вносят весомый вклад в развитие поражений нервной системы, при этом ангиопатия «vasa-nervorum» является значимым моменюм патогенеза дисталыюй симметричной сснсомоторной нейропатии, которая относи ¡см к наиболее часто встречаемым осложнениям СД (Строков И.А. и соавт., 1998; Балаболкин М.И., Креминская В.М., 2000; Аметов A.C., Строков И.А., 2001; Шустов С.Б. и соавт., 2002). Важнейшей чертой этого состояния является симпатическая денервация сосудов нижних конечностей с развитием артерио-венозного шунтирования и усугублением исходных дисциркуляторных расстройств.

Диабетическая нейропатия (ДН) в комплексе с диабетическими ангиопатиями играют центральную роль в развитии синдрома диабетической с юны (СДС), который «фокусирует» наиболее значимые поздние осложнения СД (Кривихин В.Г. и соавт., 2000; Комелягина Е.Ю., Анциферов М.Б.. 2003; Мыскина НА. и соавт., 2004; Галстян Г.Р.. 2004: Piaggesi А., 2004). Важно подчеркнуть, что нейропатия рассматривается в качестве одного из основных факторов развития локальных изъязвлений при СДС (Дедов И.И. и соавт.. 1998: Котов С.В и соавт.. 2000) Глубокие стадии СДС существенно пониж ш\.

зачастую требуют повторных оперативных вмешательств на стопах, которые нередко завершаются высокой ампутацией конечностей, приводящей к тяжелой инвалидизации больных (Чур Н Н. и соавт., 1997; Гурьева И.В., 1998; Кривихин В.Г. с соавт.. 2000; Gasis A. et al, 2004; Aksoy D.Y et al, 2004, Pnce P , 2004)

Одним из современных направлений консервативного лечения ДН является антиоксидантная терапия, направленная на ограничение оксидативного стрссса (ОС) и снижение уровня нейротоксичных продуктов липопероксидации (Сивоус Г.И., 2003; Аметов А С., Мамедова И.Н., 2003; Аметов A.C., Казиханова С.А.. 2003" 1 орбачева Ф.Е. и соавт., 2004; Радзевич А.О. и соавт., 2004; Piconi L et al., 2003, Seven A. et al., 2004). Наряду с обширным и структурированным массивом данных о ДН-корригирующей активности препаратов тиоктовой кислоты [берлитион («Berlm-chemie», Германия), тиогамма («Wörwag Pharma», ФРГ), эспа-липон (Эспарма. Германия), тиоктацид («Asta Medica», Германия)], в литературе имеются разрозненные сообщения о снижении нейропатической симптоматики под действием современных отечественных антиоксидантных средств. Эти лекарственные средства представляют собой производные 3-оксипиридина и янтрной кислоты (эмоксипин, реамберин и мексидол). Вместе с тем, до настоящего времени не проводилось проспективного, сравнительного, клинико-фармакологического изучения влияния этих средств на липопероксидацию и клинические проявления нейропатии при СД. Такой анализ представляется чрезвычайно актуальным, поскольку стоимость эмоксипина, реамберина и мексидола на фармацевтическом рынке существенно различается.

Цель исследования.

Провести сравнительное клинико-фармаколошческое изучение терапевтической эффективности и влияния на систему «перекиснос окисление липидов -ан гиоксидантная защита» эмоксипина, реамберина и мексидола, используемых для лечения периферической сенсомоторной полинейропатии у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы.

Задачи исследования:

1 .Изучить влияние эмоксипина, реамберина и мексидола на динамику выраженности симптомов периферической сенсомоторной нейропатии, систолическую функцию миокарда левого желудочка (СФЛЖ), проявления тревожно-депрессивных расстройств у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы.

2.Провести сравнительное изучение влияния эмоксипина, реамберина и мексидола на содержание продуктов перекисного окисления липидов в крови больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы.

3. Провести сравнительное изучение влияния эмоксипина. реамберина и мексидола на концентрацию альфа-токоферола (альфа - ТК) и церулоплазмина (ЦП) в крови у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы.

4.Изучить влияние эмоксипина, реамберина и мексидола на показатели гликемии и содержание циркулирующего фрукгозамииа у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы.

5. Изучить влияние эмоксипина, реамберина и мексидола на показатели липидограммы у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы.

Í 4 «

I <4»ц > ?

? •» W *.*

"Г * -V.

Научная новизна.

Впервые проведено проспективное сравнительное клинико-фармакологическое изучение влияния производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипина, реамберина и мексидола) на показатели системы «ПОЛ-ЛОЗ» и выраженность нейропатической симптоматики у больных СД с СДС.

Впервые показано, что эмоксипин, реамберин и мексидол оказывают равновыраженное терапевтическое действие в отношении «негативной» симптоматики диабетической нейропатии (гипестезия и гипорефлексия).

Впервые установлено, что реамберин вызывает более выраженное снижение «позитивных» симптомов ДН (боль, гиперестезия, парестезия, судороги) по сравнению с эмоксинином и мексидолом. Установлено, что ДН - корригирующая активность эмоксипина и реамберина связана с их стбилизируюшим влиянием на показатели системы «110Л-А03» и параллельным увеличением СФЛЖ.

Впервые показано, что редукция нейропатической симптоматики под действием эмоксипина и реамберина сопровождается развитием нежелательных побочных эффектов, которые проявляются нарастанием конечных значений гликемии (для эмоксипина) и проатерогенными сдвигами липидограммы (для реамберина). Установлено, что ДН-корригирующее действие мексидола не связано с изменениями показателей «ПОЛ-АОЗ» в плазме крови и не сопровождается изменениями гликемии, липидемии и СФЛЖ.

Практическая значимость работы.

Полученные в диссертационном исследовании результаты, свидетельствуют о целесообразности включения производных 3 - оксилиридина и янтарной кислоты в схему комплексного лечения диабетической нейропатии.

Параллельное снижение нейропатической симптоматики и увеличение СФЛЖ под действием эмоксипина и реамберина свидетельствуют о целесообразности применения этих средств у больных СД с СДС, страдающих хронической сердечной недостаточностью.

Продемонстрированные в работе нежелательные побочные действия эмоксипина и реамберина свидетельствуют о необходимости целенаправленного контроля за степенью компенсации углеводного обмена у больных, получающих эмоксипин, и показателями липидограммы у больных, которым вводят реамберин.

В случае неудовлетворительной компенсации углеводного обмена и наличия дислипидемических расстройств у больных СД препаратом выбора для лечения ДН следует считать мексидол, который не обладает гинергликемизирующим и дислипидемическим действиями.

Положения, выносимые на защиту:

1. Использование производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипина, реамберина и мексидола) приводит к снижению выраженности симптоматики диабетической нейропатии и улучшению психологической составляющей качества жизни у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы.

2. Производное янтарной кислоты (реамберин) вызывает более выраженное снижение «позитивной» нейропатической симптоматики у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической сюпы. Г1о влиянию на выраженность «негативных» нейроиатических симптомов и сопутствующей тревожно-

депрессивной симптоматики изученные производные 3-окси пиридина и янтарной кислоты являются равноэффективными.

3. Коррекция нейропатической симптоматики при использовании эмоксипина и реамберина сопровождается увеличением показателей антиоксидантной защиты, снижением уровня циркулирующих продуктов гтерекисного окиспения липидов и параллельным увеличением пока)ателей систолической функции миокарда левою желудочка. Одновременно наблюдаются нежелательные побочные эффекты, которые проявляются нарастанием конечных показателей гликемии (для эмоксипина) и проатерогенными сдвигами липидограммы (для реамберина).

4. Мексидол не уступает эмоксипипу и реамберину по ДН-корригирующему действию, но не влияет на показатели системы «перекисное окисление липидов -антиоксидантная зашита» в крови, не вызывает изменений гликемии, липидемии и систолической функции миокарда левого желудочка.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены, обсуждены и опубликованы в ма!ериалах научно-практической конференции, посвященной 60-летию Челябинской областной общественной организации врачей-терапевтов (Челябинск, 2004) и на V съезде врачей Челябинской области (Челябинск, 2004).

Апробация работы состоялась на заседании кафедры фармакологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации» при участии главного эндокринолога области и врачей отделения эндокринологии Челябинской областной клинической больницы.

Внедрение в практику.

Результаты диссертационного исследования используются в лечении больных СД с СДС с нейропатической и нейроишемичсской формами в Клинике ЧелГМЛ, МУЗ ГКБ №9 и ОКБ I .Челябинска.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 120 листах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования. 3-х глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация иллюстрирована 16 таблицами. Список литературы содержит 304 источника, из которых 227 опубликовано в отечес!венных и 77 - в зарубежных изданиях.

Содержание работы.

Материалы и методы исследования.

Было проведено краткосрочное проспективное, плацебо-контролируемое. простое «слепое», рандомизированное исследование влияния трех современных соелств с антиоксидантной активностью па шпамику клинических проявлений

дистальной симметричной сенсомоторной полинейропатии и показатели системы «ПОЛ-АОЗ» у больных СД с СДС. Проводилось изучение эффективности препаратов отечественной разработки - эмоксипина, реамберина и мексидола (табл.1).

* Таблица 1.Перечень фармакологических препаратов, использованных в __ исследовании__

№ Фармакологический препарат, [лекарственное средство], форма выпуска Фармакологическая группа (РЛС вып 10,2004)

I Эмоксипнн [2-этнл-б-метил-З-оксн пиридина гидрохлорид] (Московский эндокринный завод) раствор для инъекций 1% в ампулах по 1 мл 2 1 (Ангиагреганты) 8 2 (Антнгипоксанты и антноксиданты) 11 4 1 (Ангиопротекторы и корректоры ммкроииркуляции)

2 Реамберин [N41 -дезокси-О-глюцнтол-1 -ил)-1^-мегнламмония,натрия сукцинат] («Полисам», Санкт-Петербург) раствор для инфузий 1,5% во флаконах по 400 мл 8 7(Детоксицирующие средства) 8 11 (Регуляторы водно-электролитного обмена и КЩС)

3 Мексидол [2-этил-6-метил-3-оксигтирнднна сукцинат] («Фармасофт», Москва) раствор для инъекций 5% в ампулах по 2 мл 8 2(Антигипоксанты и антноксиданты) 9 1(Анкснолитики, седативные н снотворные средства) 16 4(Средотва для коррекции нарушений ори алкоголизме, токсико- и каркоманндх)

План исследования был одобрен этическим комитетом Клиники Челябинской государственной медицинской академии (протокол №1 от 2 апреля 2003г).

Отбор больных для исследования осуществлялся в соответствии с клиническими критериями включения и исключения.

Критерии отбора больных.

I. Критерии включения.

Сахарный диабет 1 типа (инсулинзависимый с неврологическими осложнениями) - Е 10 4 Сахарный диабет 2 типа (инсулиннезависимый с неврологическими осложнениями) - Е 11.4 Наличие СДС ( невропатической или нейроишемической форм ) 0-1 стадии СДС по Wagner (1990)

II. Критерии исключения. Ишемическая форма СДС II-1V стадии СДС

Острый коронарный синдром

Острые нарушения церебрального кровообращения

Метаболическая декомпенсация СД (неудовлетворительный контроль

гликемии и потребность е коррекции сахароснио/сающей терапии)

Диабетическая нефропатия с ХПН I1-1V стадий

Для соблюдения принципа случайного отбора проводилась динамическая рандомизация обследованного контингента больных (Двойрин В.В., Клименков А.А.,1985). С помощью данной процедуры рандомизации больные, включенные в исследование, были распределены на 4 равновеликие группы (табл.2) Каждая

группа включала по 3 больных СД 1 типа и но 27 больных СД 2 типа. Все больные, включенные в исследование, страдали диабетической нефропатией с ХПН 0 - 1 стадий и артериальной гипертензией. У всех больных СД 2 типа была диагностирована ИБС. Сформированные 1руппы не различались по половому составу и включали по 5 мужчин и 25 женщин. Наряду с препаратами инсулина и /или пероральными сахароснижаюншми средствами всем больным проводили базисную терапию поздних осложнений СД. С этой целью применяли ингибиюры ангиотензин-превращающего фермента и ацетилсалициловую кислоту, а также антиангинальные средства (нитровазодилятаторы) при наличии показаний. Все больным были рекомендованы диетические ограничения, направленные на предупреждение и коррекцию дислипидемических расстройств. Анализ состояния больных, включенных в исследование, продемонстрировал исходную сопоставимость сформированных групп по основным клинико-анамнестическим параметрам (табл.2).

Таблица 2. Клинико-анамнестические характеристики больных СД с СДС,

включенных в исследование (М ± ш)

Показателя «Активная плацебо терапия» (п-30) Группа I Эмоксипин (п=30) Группа I! Реамберин (п-30) Группа III Мексидол (п-30) Группа IV Р (критерий Краскела-Уоллеса)

Возраст 63,23*1,82 63,45*1,81 61,18±2,1б 64,18*2,09 0,88

(годы)

Длительность 10,50*1,24 П,50±3,18 12,641.1,47 11,77*1,37 0,41

СД (годы)

Индекс массы тела 28,50-Ю,70 28,90±0,69 29,92*1,05 30,30*0,88 0,36

(кг/м2)

Больным I группы на фоне базисного лечения проводили ежедневное внутривенное капельное введение 200 мл «поляризующей смеси» (10 мл 4% калия хлорида, 10 мл панангина и 4 единицы инсутана короткого действия в 200 мл 5% раствора глюкозы). Данное воздействие рассматривалось как «активная плацебо-терапия» (Аведисова А С. и соавт., 2003). Больные II группы ежесуточно получали внутривенные капельные инфузии 150 мг эмоксипина. разведенною в 200 мл 0,9% NaCl. Больным III группы ежедневно проводилось внутривенное капельное введение 400 мл реамберина. Каждому больному IV группы тем же путем один раз в сутки вводили 300 мг мсксидола в 200 мл изотонического раствора хлорида натрия. Длительность инфузионной терапии составила во всех группах 14 дней (табл.3).

За день до начала лечения и по истечении двух недель у больных проводили квантифицированную оценку проявлений дистальной симметричной сенсомоторной полинейропатии, состояния системы «II0J1-A03». тревожно-депрессивных расстройств. СФЛЖ и метаболических показателей компенсации СД.

Таблица 3 Суточные и курсовые дозы изученных производных З-оксипнрндина и янтарной кислоты

№ Фармакологический Курсовая доза Источник

препарат Суточная доза (за 14 дней) литературы

1 Омоксипин 150 мг 2100мг (Гусев Е И, Скворцова В И,2001)

2 Реамберин 400 мл 5600 мл (Исаков В А, и соавт,2001)

3 Мексидол 300 мг 4200 мг Инструкция по примен препарата (утвержденная МЗ РФ 20 12 2001)

Клинический анализ ДН проводился в соответствии с рекомендациями центра «Диабетическая стопа» Международной программы «Диабет» (Москва, 2001). Проявления периферической нейропатии оценивали с помощью шкал нейропатического симптоматического счета (НСС) и нейропатического дисфункционального счета (НДС).

Интегральный балл по шкале НСС представляет собой сумму квантифицированных показателей «позитивных» симптомов ДН - парестезии (покалывание, жжение, онемение), боли, судорог и гиперестезии в дистальных отделах нижних конечностей. Суммарный балл по шкале НДС отражает «негативную» симптоматику ДН, является обобщенным количественным выражением результатов клинического неврологического обследования и складывается из объективных проявлений гипорефлексии, а также снижения вибрационной, тактильной, болевой и температурной чувствительности. Дополнительно проводилось изучение сопутствующих анксиогенных и дистимических расстройств с использованием госпитальной шкалы тревоги и депрессии по Zigmond A.S., Snaith R.P. (1983) в описании Беловой А.Н., Щепетовой 0,Н.(2002).

Помимо клинического изучения проявлений ДН производилась оценка динамики параметров эхокардиографии (ЭХОКГ), регистрируемых с помощью аппарата CD-800 (Philips). Измерения осуществлялись в М-режиме из левого парастернального и верхушечного доступов. Состояние СФЛЖ оценивали по расчетным показателям ЭХОКГ-исследования: ударному объему (УО), минутному объему кровообращения (МОК), ударному и сердечному индексам (УИ и СИ), а также по фракции выброса (ФВ).

Степень метаболической компенсации СД оценивали по показателям гликемии в 8.00, в 12.00 и в 16.00 часов, а также по содержанию фруктозамина (ФА) в расчете на 1 гр. альбумина (Меньшикова Е.Б., Зенков М.И., 1993; Волчегорский И.А., Харченкова Н.В., 2003). ФА является маркером неферментного гликозилирования белков и рассматривается как интегральный показатель компенсации углеводного обмена на протяжении последних 3-х недель

(Балаболкин М.И., 1998) О состоянии липидного обмена судили по общем} содержанию холестерина (ОХС) и триглицеридов (TI") в сыворотке крови, а также по показателям липопротеидного распределения ХС и величине коэффициента атерогенности (КА) (КлимовА Н.. Никульчева H Г , 1995).

Уровень продуктов ПОЛ в сыворотке крови определяли спектрофотометрически с раздельной регистрацией липопероксидов в гептановой и изопропанольной фазах липидного экстракта (Волчегорский И.А. и соавт., 1989; 2000; Волчегорский И.А., Харченкова Н.В., 2003). Результат выражали в единицах индексов окисления (е.и.о.) - Е232/Е220 (относительное содержание диеновых коньюгатов; ДК ) и Е278/Е220 (уровень кегодиенов и сопряженных триенов; КД и CT).

О состоянии АОЗ судили по содержанию (альфа-ТК) и (ЦП) в сыворотке крови. Концентрацию альфа-ТК определяли с использованием реактива Эммери-Энгель и поправкой на оптическое поглощение каротинов (Спиричев В.В. и соавг., 1979). Уровень ЦП регистрировали модифицированным методом Ревина (Колб В.Г., Камышников B.C., 1976).

Статистический анализ выполнен с использованием пакета прикладных компьютерных программ SPSS-10.0. Полученные данные обработаны дескриптивными методами и представлены в виде средней арифметической и ее стандартной ошибки (М±ш). Для оценки исходной сопоставимости групп применяли критерий множественных сравнений Краскела-Уоллеса. Анализ динамики показателей в каждой группе проводили с помощью парного критерия Вилкоксона, предназначенного для суждения о значимости различий в связанных выборках. О достоверности меж групповых различий на заключительном этапе исследования судили по критерию Манна-Уитни. Для исключения статистических ошибок 1-го рода (Двойрин В.В.. Климентов A.A., 1985) результаты терапии считали значимыми только ири параллельном выявлении однонаправленных, достоверных различий с исходным уровнем в группах антиоксидантной терапии и с конечными показателями в группе «активной плацебо-терапии». Изучение статистических взаимосвязей проводили путем расчета коэффициентов корреляции Спирмена (rs). Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости Р=0.05.

Результаты и обсуждение.

Анализ состояния больных, включенных в исследование, продемонстрировал исходную сопоставимость изучаемых групп по выраженности нейропатической и тревожно - депрессивной симптоматики (табл.4). Единственное исключение составили показатели подшкалы боли, начальная выраженность которой в группе больных, получавших мексидол, оказалась достоверно выше соответствующих величин в остальных группах. Исходные различия подобного рода допускаются в контролируемых испытаниях лекарств, при условии стандартизации групп по основным клиническим параметрам (Двойрин В.В., Клименков A.A., 1985), которые в данном случае представлены суммарными баллами по шкалам НСС и НДС.

Квантифицирояанные результаты клинического неврологического исследования перед началом лечения соответствовали диапазону выраженной нейропатии (суммарная оценка по шкале НДС 14-28 баллов) во всех изучаемых группах [Диабетическая периферическая сенсомоторная нейропатия., 2001].

Таблица 4 Влияние эмоксипина, реамберина и мексидола на выраженность невропатической и тревожно-депрессивной симптоматики у больных СД с СДС

(М±т)

Показатели «Активная плацебо-терапия» -«поляризующая смесь» 200 мл в\в (П = 30) Группа I Эмоксипин 150 мг в\в ( п = 30) Группа II Реамбсрин 400 мл в\в (11 = 30) Группа III Мексидол 300 мг в\в (п =30) Группа IV

Шкала НСС (баллы)

Покалывание 1,07 ± 0,15 0,90+ 0,15 0,93 ± 0,14 0,67± 0,13 0.83± 0,13 0,40 ±0,10* 1.17±0.17 0,50±0,12

Жжение 1,03 ±0,14 1,03±0,13 0.90±0,14 0,23± 0,08» 0.83 ±0,13 0,20± 0,07* 0,97 ±0.16 0,23± 0,10*

Онемение 1,07 ±0,14 0,90± 0,12 1.07±0,14 0,50± 0,09* 0.63± 0,14 0,47± 0,14 0,93 ± 0.14 0,47±0,10*

Боль 1,00 ±0J5 1,07±0,17 0,93± 0,15 0,67± 0,14 1,03± 0,14 0,33±0,09* 1,53±0.14# 0,73±0,15

Судороги 0,53± 0,15 0,77±0,14+ 0.77±0.15 0,17±0,07* 0,83 ±0,15 0,10±0,06* 1,07 ±0,17 0,37± 0,10*

Гиперестезии 0.23 ±0,10 0,40±0,11 0,07± 0.05 0,07± 0,05 0.17±0.07 0,03± 0,03* 0,27 ±0.11 0,07± 0,05

Суммарный бал 4.93±0.51 5,07± 0,45 4.63± 0,38 2,30± 0,29* 4,27± 0,42 1,53± 0,26* 5,80 ±0.51 2,37± 0,39*

Шкала НДС (баллы)

Снижение тактильной чувствительности 2,83± 0.20 2,73± 0,24 2,42± 0,20 1,53± 0,19* 2.28 ± 0.28 1,22±0,21* глгшаб 1,57± 0,23*

Снижение болевой чувствительности 2,бЗ± 0.24 2,80±0,24 2,47 + 0,21 1,52±0,19* 2,07+ 0 28 1,50±0,26* 2,77±0¿5 1,47±0,18*

Снижение температурной чувствительности 2.62 ± 0,34 2,52±0,33 2.1±0,31 1,73+ 0,29 1,77± 0,31 1,22±0Д4* 2.17±0.32 1,27± 0,27*

Снижение вибрационной чувствительности 3,38± 0,31 3,3S±0,32 3.48± 0,36 3,10±0,36 3,10 ±0,37 2,32±0,39* 3,62±0.40 3,13±0,39

Гвпорефлексия 4.80 ±0.29 4,53±0,33 4.30 ± 0,44 4,20±0,3б _ 5,30± 0.44 4,3 7± 0,45 4.57 ±0.39 3,40 ±0,39

Суммарный бал 1б.3±0.87 16,0±0,79 17.6+2.99 12,1± 0,94* 14.6± 1.04 10,6± 0,98* 15.7 ±1,02 10,8± 1,04*

Тревожно-детт рессивные расстройства (баллы)

Тревога 8.47 + 0.66 8,23± 0,58 7,90± 0,87 4,63± 0,61* 8.53 ± 0,75 5,33± 0,65* 9Л7± 0,68 5,00± 0,42*

Депрессия 9.23 ±0.89 8,63+ 0,76 5,40± 0,73* 5,40± 0,73* 8,37 ± 0,69 3,87±0,52* 8,87 ±0.80 4,67±0,57*

Примечания к таблице 4'

1) Данные представлены в виде дроби, в числителе которой показатели исходной выраженности симптомов, а в знаменателе - через 14 дней от начала лечения

2) в верхней строке таблицы представлены дозы изученных лекарственных средств, которые вводили один раз в сутки на протяжении 14 дней, эмоксипин и мекекдол разводили на изотоническом растворе NaCl и вводили вну гривенно капельно в объеме 200 мл

3) # - начальная выраженность боли в группе IV превышала показатели остальных групп (р < 0,01, критерий Манна-Уитни)

4) + - обозначает достоверности отличий от исходного уровня в группе «активной плацебо-терапии» по парному критерию Вилкоксона

Продолжение примечаний к таблице 4

5) * - обозначение показателей, одновременно о шичающихся от исходных параметров в соответствующей группе

(р <" 0,05 по парному критерию Вилкоксона) и от конечных величии группы 1 (р < 0,05 по критерию Манна-Уитни)

Параллельный анализ анксиогенных и дистимических расстройств выявил субклинически выраженные тревогу и депрессию (8-10 баллов) (Белова Л.Н.. Щепетова О.Н, 2002) Этот факт соответствует данным нитературы о том, чю тревожно-депрессивные расстройства закономерно сопровождают хронически текущую соматическую патологию и являются важным фактором снижения качества жизни соматически больных (Квасенко A.B., Зубарев Ю.Г., 1980; Волков B.C., Цикулин А.Е., 1989). Корреляционный анализ, проведенный на интегральной совокупности больных (п=120) перед началом лечения, позволил установить прямую зависимость тревоги и депрессии от тяжести нейропатических расстройств. Наиболее ярко тга закономерность проявилась в отношении тревоги, которая прямо коррелировала с величиной суммарного балла по шкале НСС (rs=0,417;p<0,001). Аналогичная корреляция с выраженностью депрессии составила (rs=0,254;p=0,005). Помимо угого, показатель тревоги существенно зависел от выраженности снижения тактильной и болевой чувствительности (rs=0,339;p<0,001 и rs=0,292:p=0,001), а уровень депрессии прямо коррелировал со снижением вибрационной чувствительности (rs=0,247;p=0.006). Полученные результаты иллюстрируют вклад ДН в развитие трсвожно-депрессивных расстройств при СД. Стоит добавить, что квантифицированный показатель гипорефлексии отрицательно коррелировал с выраженностью депрессии (rs = -0,201; р=0,027). По-видимому, данная корреляция отражает определенный параллелизм в развитии периферической полинейропатии и диабетической энцефалопатии с сопутствующим снижением способности к адекватной самооценке.

Изученные лекарственные средства оказали выраженное позитивное влияние на параметры клинического состояния больных. В первую очередь, эю проявилось достоверным уменьшением суммарного балла по шкале НДС через 14 дней от начала лечения (табл.4) Следует подчеркнуть, что применение эмоксипина, реамберина и мексидола привело к перемещению суммарного балла шкалы НДС из диапазона «выраженной» нейропатии (14-28 баллов) в область «умеренной» нейропатии (5-13 баллов) Все изученные препараты достоверно корригировали снижение тактильной и болевой чувствшельности Производные янтарной кислоты (реамберин и мексидол) уменьшали температурную гипестезию. Дефицит вибрационной чувствительности снижался лишь под действием реамберина. Гипорефлсксия оказалась резистентной к лечению всеми тремя препаратами

Улучшение объективных показателей клинического неврологического обследования сопровождалось редукцией «позитивной» симптоматики ДН. Эмоксипин, реамберин и мексидол вызывали значительное, более чем двукратное, снижение суммарного балла по шкале IICC (табл.4). Все три препарата уменьшали выраженность жжения и судорог в дистальных отделах нижних конечностей. Производные 3-оксипиридина (эмоксипин и мексидол) снижачи чувство онемения Покалывание, боль и гиперестезия уменьшались только при использовании реамберина. Квантифицированный показатель судорог после лечения реач^еричом о*эзалс® достоверно меньше iwnдетсткуюшего параметра у больных

получавших мексидол (р- 0,028). Самый низкий суммарный балл по шкале НСС был зарегистрирован также после лечения реамберином (табл.4), который вызывал уменьшение данного параметра не только в сравнении с «активной плацебо-терапией», но и с терапией эмоксипшюм (р=0,043).

Не взирая на особенности динамики «позитивных» симптомов ДН под действием изученных препаратов. их следует признать в целом равноэффективными. Справедливость этого вывода иллюстрируется одинаковой выраженностью снижения суммарного б&пла по шкале НДС, который рассматривается как более объективный критерий тяжести ДН, чем показатели шкалы НСС (Диабетическая периферическая сенсомоторная нейропатия.. 2001). Важно подчеркнуть, что статистическое сопоставление конечных значений суммарного балла по шкале НДС продемонстрировало отсутствие значимых различий между эмоксипином, реамберином и мексидолом (р =0,144- 0,673)

Уменьшение проявлений ДН под действием эмоксипина, реамберина и мексидола сопровождалось равновыраженным снижением тревоги и депрессии (табл.4). Конечные значения шкал депрессии и тревош не выходили за пределы диапазона нормы (0-7 баллов) (Белова А.Н., Щепетова О.Н., 2002). Это обстоятельство отражает улучшение психологической составляющей качества жизни больных с СДС по мере смягчения проявлений ДН. Полученные данные позволяют считать, что применение производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты в комплексном лечении ДН у больных с СДС приводит к значительному уменьшению проявлений дистальной, симметричной сенсомоторной полинейропатии и сопутствующей редукции субклинических тревожно-депрессивных расстройств.

Учитывая системный характер нейропагических расстройств, -при СД, мы посчитали целесообразным дополнить клинический раздел исследования изучением СФЛЖ, которая во многом зависит от вегетативной иннервации сердца (Гуревич М.А., 2000; Persad S. et al, 1998; Asano G et al, 2003). Перед началом лечения не было выявлено значимых межгрупповых различий по большинству показателей СФЛЖ (табл 5). Исключение составили конечный систолический объем левого желудочка (КСОЛЖ) и фракция выброса (ФВ), начальные величины, которых в III группе больных достоверно отличались от I группы.

Через 14 дней с момента начала терапии у больных I группы «активная плацебо-терапия» было установлено достоверное снижение ЧСС, МОК и СИ относительно исходных значений (табл.5). Скорее всего, эти сдвиги обусловлены снижением двигательной активности госпитализированных больных.

В отличие от действия на негативные симптомы сенсомоторной полинейропатии, изученные лекарственные средства существенно различались по влиянию на СФЛЖ.

Наиболее выраженные сдвиги ЭХОКГ-показа1елей были отмечены у больных, получавших эмоксипин. Направленность изменений СФЛЖ в данной группе больных оказалась прямо противоположной соответствующим сдвигам в группе I

Это проявилось достоверным увеличением УО, УИ, МОК и СИ как по сравнению с исходным уровнем, так и относительно конечных показателей в группе «активной плацебо-терапии».

Таблица 5.Влияние эмоксипина, реямберина и мексидола на ЭХОКГ показатели СФЛЖ у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы (М± т)

Показатели «Активная плацебо-терапия» -«поляризующая смесь» 200 мл (п-30) Группа I Эмоксипин 150 мгв\в ( п = 30) Группа II Реамберин 400 мл в\в (п = 30) Группа III Мексидол 300 мг в\в (п =30) Группа IV

УО(мл) 66,54*3.91 67,05*4,25 67.37*3.37 92,93*5,84* 72.37*4.82 81,35*4,95 72.26*4.29 65,48*3,93

УИ(мл\м2) 38.23±1.97 38,93*2,34 41,60*3,26 49,7242,60* 41,88*2.83 47,66*2,72* 39,95*2^5 36,17*2,14

ЧСС(уд\мин) 80.50*2,59 73,70*2,53+ 74.17*2,36 72,50« ,93 82.27*2.85 72,77*1,75 78,97*2.95 76,30*1,59

МОК(л\мин) 5.34*0.36 4,90*0,37+ 4.93*0,24 6,63*0,40* 5.73*0.31 5,99*0,45 5.62*0.33 5,99*0,45

СИ(л\мин\м2) 3.06*0.18 2,85*0,21 + 2.72*0.17 3,58*0,20* 3,32*0.18 3,51*0,25 3,08*0.18 2,78*0,18

КДОЛЩмл) 116.2*6.81 117,0*6,16 123,3*6,77 138,9*7,10* 106.3*6,58 117,9*7,11 118.9*6.78 107,4*6,19

КСОЛЖ(мл) 49,67*4.71 49,93*4,34 55.89*7,37 45,97*3,44 33,90±3,87# 36,53*3,64 46,66*3,76 41,94*2,96

ФВ(%) 58.82±2.51 57,99*2,63 58,44*3,44 66,52*2,24 68,79±2,28# 70,10*1,64 61,58*1,65 61,04*1,46

Примечания.

1) Данные представлены в виде дроби, в числителе которой исходные показатели, а в знаменателе - через 14 дней от начала лечения

2) в верхней строке таблицы представлены дозы изученных лекарственных средств, которые вводили один раз в сутки на протяжении 14 дней, эмоксипин и мекскдол разводили на изотоническом растворе NaCl и вводили внутривенно капсльно в объеме 200 мл

3) # - начальные величины КСОЛЖ и ФВ в гр III достоверно превышали соответствующие показатели гр I (р< 0,05; по U-критерию Манна-Уитни)

4) + - обозначение достоверности отличий от исходных показателей в группе «активной плацебо-терапии» (р<0,05, по парному критерию Вилкоксона)

5) * - обозначение показателей, одновременно отличающихся от исходных показателей в соответствующей группе (р<0,05; по парному критерию Вилкоксона) и от конечных показателей группы I (р<0,05, по U-критерию Манна-Уитни)

Важно добавить, что наряду с приростом СФЛЖ эмоксипин оптимизировал диастолическую функцию ЛЖ, что проявилось значительным нарастанием конечного диастолического объема левого желудочка (КДОЛЖ). Менее выраженное влияние на СФЛЖ наблюдалось у реамберина, который вызывал лишь достоверный прирост УИ. Применение мексидола не привело к значительным сдвигам изученных ЭХОКГ-параметров.

Полученные результаты позволяют предположить, что эмоксипнн и, в меньшей степени, реамберин оказывают положительное влияние на СФЛЖ за счет активизации симпатических влияний на сократимость миокарда ЛЖ. Возможно, анало! ичный механизм лежит в основе уменьшения симптоматики периферической сенсомоторной полинейронатии у больных с СДС, поскольку развитие нейропатической формы СДС связано с процессом симпатической «денервации» сосудов (Балаболкин М.И., Креминская В.М., 2000). Не исключено, что эмоксипин и реамберин, благодаря своей антиоксидант ной активности, препятствуют

снижению аффинности и плотности адренорецепторов при оксидативном стрессе, который закономерно развивается при СД (Балаболкин М.И., Креминская В.М., 1999; Котов C.B. и соавт., 2000; Волчегорский И.Л., Харченкова Н.В., 2003)

С целью проверки этого предположения было проведено параллельное изучение влияния производных 3-оксипиридипа и янiарной кислоты на показатели «ПОЛ-АОЪ у больных СД с СДС. Анализ исходного содержания продуктов липопероксидации продемонстрировал активацию ПОЛ у больных СД с СДС, включенных в исследование (табл.6).

Таблица 6 Влияние эмоксипина, рсамберина и мексидола на показатели системы «перекисное окисление липидов - антиоксидантная зашита» у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы (М±т)

Показатели

ДК(г) (еио)

КДиСТ(г) (еио)

ДК(и) (еио)

КДиСТ(и) (еио)_

а-ТК (мкМотЛл)

ЦП ( мг\цл)

«Активная плацебо-терапия» «поляризующая смесь» 200 мл (п = 30)

Группа I 0.72±0.02 0,75*0,03

0.04*0.01 0,11*0,03

0,48*0.02 0,49*0,02

0.22*0.03 0,22*0,04

13.68*1,03 13,42*0,88

30,91±2,57 28,24±2,24

Эмоксипин 150 mi в\в ( п - 30)

Группа 11

0.73*0.02 0,76*0Щ

о,оыомн

0,04*0,01»

0,48±0.02 0,44*0,02

0.20*0.01 0,24*0,03

12.7fet0.85 16,80+1,06

30,21*1.74 41,49*2,28

Реамберия 400 мп в\в ( п = 30)

Группа III

<Ш*0,02 ^0,664.0,02 0.06±0.01 0,07*0,01

0.49*0.02 0,47*0,02 0.18*0,01 " одохом

13.08±0.73 14,89X0,76

27.98*2.45 39,20*3,51*

Мексидол 300 мг в\в (п =30)

Группа IV

0.67*0.02 0,74*0,02 0,05*0.010,06+0,02

0.49*0.01 _ 0,46*0,02 0,17*0.02 0,21*0,01 13.98*0.93 14,23*0,93 27.56*2.14 37,28*3,94

Примечания

1) Примечания соответствуют 1 и 2 пунктам примечаний табл 5

2) # - начальная величина КД и СТ(г) в гр II достоверно превышали соответствующие показа 1ели гр I (р<0,05, по 11-критерию Манна-Уитни)

3) ДК - диеновые коньюгаты, КД и СТ - кетодиены и сопряженные триены, буквенные индексы (г) и (и) обозначают соответственно гептановую и изонропанольную фазы липидного экстракта

4) "-обозначение показателей, одновременно отличающихся от исходных показателей в соответствующей группе (р<0 05, по парному критерию Вилкоксона) и от конечных показателей группы I (р<0,05, по и-критерию Манна-Уитни)

Прежде всего, это касается изопропанол-растворимых продуктов ПОЛ, уровень которых превышал средние значения нормы (Волчегорский И.А., Харченкова Н В.. 2003) Важно подчеркнуть наличие отрицательной корреляции содержания изопропанол-растворимых КД и СТ со степенью снижения болевой чувствительности при СДС (гс = -0,221 ;р - 0,015). По-видимому, данная корреляционная связь отражает усугубление дисфункциональных проявлений ДН по мере накопления в периферических нервах «пигмента старения», на образование которого расходуются карбонильные продукты ПОЛ. Зависимости подобного рода. обусловченые усиленным погреблением КД и СТ на формирование

«пигмента старения», были отмечены в различных отделах головного мозга людей пожилого и старческого возраста (Волчегорский И.А. и соавт., 2003).

Содержание изученных компонентов АОЗ (альфа-ТК и ЦП) в крови больных перед началом лечения соответствовало диапазону нормальных значений (табл.6). Однако концентрация ЦП отрицательно коррелировала с показателем подшкалы нарушения болевой чувствительности в пределах шкалы НДС (ге= -0,229; р=0,012). Характер этой связи согласуется с данными об антигипоксическом и противовоспалительном действиях ЦП (Волчегорский И.А. и соавт., 1997; Львовская Е.И., 1998). Не исключено, что снижение концентрации ЦП, отмеченное при диабетических ангиопатиях (Волчегорский И.А., Харченкова Н.В., 2003), является одним из факторов развития ДН.

Применение «активной плацебо-терапии» не вызывало достоверных сдвигов содержания продуктов ПОЛ относительно исходного уровня. У больных получавших эмоксипин, было отмечено достоверное снижение уровня гептан-растворимых КД и СТ как по сравнению с исходными показателями в группе II, так и относительно конечных величин группы «активной плацебо-терапии» (табл.6). Следует добавить, что эмоксипин вызывал снижение уровня вторичных продуктов ПОЛ не только в сравнении с группой I, но и с конечными показателями больных получавших реамберин (р = 0,013). Применение реамберина вызвало аналогичный сдвиг содержания гептан-растворимых ДК. При этом у больных получавших реамберин, конечный уровень гептан-растворимых ДК, оказался достоверно ниже не только соответствующего показателя группы I (табл.6), но и аналогичных величин после лечения эмоксипином (р=0,002) и мексидолом (р=0,05).Полученные данные свидетельствуют о том, что применение эмоксипина и реамберина приводило к снижению содержания гептан-растворимых продуктов ПОЛ, уровень которых отражает интенсивность наиболее глубоких стадий свободно-радикальной деструкции фосфолипидов (Волчегорский И.А. и соавт., 2003).

Отдельного внимания заслуживает обсуждение эффектов мексидола, который не только не уменьшал содержание циркулирующих продуктов ПОЛ, но, наоборот, обусловливал значимый прирост уровня изоиропанол-растворимых КД и СТ по отношению к исходным показателям (р = 0,01). Вполне возможно, что данный сдвиг является результатом стимулирующего влияния мексидола на процессы митохондриального окисления (Гусев Е.И. и соавт., 2003; Скворцова В.И., 2004), которые выступают в качестве источника ПОЛ-индуцирующих активных форм кислорода (Биленко М.В.. 1989). При этом конечные значения уровня продуктов ПОЛ после лечения мексидолом не отличались от соответствующих показателей в других фуппах.

Применение эмоксипина и реамберина обусловило значимое нарастание концентрации циркулирующего ЦП как по сравнению с исходными величинами в каждой группе, так и относительно конечных показателей группы I (табл.6). Кроме того, у больных получавших эмоксипин, отмечалось достоверное нарастание концентрации циркулирующего альфа-ТК. Применение мексидола не вызвало значимых сдвигов в содержании альфа-ТК и ЦП.

Полученные результаты не позволяют рассматривать влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на систему «ПОЛ-АОЗ» как единственный механизм ДН- корригирующего действия изученных лекарственных, средств.

Распределение эмоксипина, реамбсрина и мексидола по влиянию на показатели «ПОЛ-ЛОЗ» хороню соо1ветствует их действию на СФЛЖ. Это соответствие позволяет полагать, чго антиоксидантный эффект эмоксипина, и в меньшей степени, реамберина предотвращает ПОЛ-индуцированное снижение аффинности и плотности миокардиальных 13-адренорецешоров у больных СД. Вероятно, аналогичный механизм может препятствовать развитию артерио-венозного шунтирования, формирующегося в результате симпатической «денервации» сосудов и играющею важную роль в патогенезе СДС (Балаболкин М.И., 1994; Дедов И.И. и соавт.. 1998). По-видимому, благоприятное клиническое действие мексидола при СДС реализуется по механизму, отличающемуся от механизмов действия эмоксипина и реамберина. Не исключено, что это отличие может быть связано со способностью мексидола оказывать избирательное влияние собственно на нервную ткань, оптимизировать рецепторную функцию мембран нейроцитов и облегчать межнейронпую синаптическую передачу (ГусевЕ.И. и соавт., 2003; Скворцова В.И., 2004).

Развитие поздних осложнений сахарно! о диабета в первую очередь связано с нарушением углеводного обмена, приводящим к неферментному гликозилированию белков, которое является важнейшим фактором формирования вторичных атерогенных дислипидемий, а также развития диабетических ангио - и нейропатий (Лебедева Е.А.. 1996; Балаболкин М.И. и соавт., 1999). Исходя из этого общеизвестного положения, было предпринято целенаправленное изучение влияния производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на клинико-лабораторные показатели углеводного и липидного метаболизма у больных СД с СДС.

В результате проведенного исследования было установлено, что перед началом лечения все больные характеризовались удовлетворительной компенсацией углеводного обмена по показателям гликемии (табл.7).

Несмотря на это, содержание ФА превышало среднее значение нормы (Волчегорекий И А., Харченкова Н.В.. 2003) в 1.5 раза Важно подчеркнуть исходную сопоставимость выделенных групп, которые не различались между собой по начальным показателям углеводного обмена (табл.7).

Перед началом лечения интегральная совокупность больных характеризовалась прямыми корреляциями содержания ФА (rs=0,249; р=0,006). а также гликемии на 12.00 и 16.00 (rs=0,204; р=0.026 и гч=0,275, р=0,002) с количественным показателем подшкалы гипорефлексии в пределах шкалы НДС. Кроме того, значения гликемии на 16.00 прямо коррелировали с величиной суммарного балла по шкале НДС (rs=0,209, р=0,023). Выявленные корреляционные связи иллюстрируют общеизвестную роль нарушений углеводного обмена и неферментного i ликозилирования белков в развитии ДН (Лебедева Е.А., 1996; Косенко Е.А., Каминский Ю.Г., 1997).

Через 14 дней с момент начала лечения (табл.7) у больных 1 группы («активная плацебо-терапия») было установлено лишь достоверное уменьшение гликемии на 12.00 относительно исходных значений. По-видимому, данный сдвиг обусловлен наличием инсулина в составе поляризующей смеси.

В отличие от «активной илапебо-терапии» ни один из изученных препаратов не вызывал значимого снижения гликемии по сравнению с исходными показателями (р=0,087- 0.855) Более того, конечный уровень гликемии на 12.00 у больных, получавших эмоксипин (табл.7) . оказался достоверно выше

соответствующих величин у пациентов I группы (р = 0,022) и больных, которым вводили реамберин (р = 0,035).

Таблица 7. Влияние эмоксипнна, реамберина и мексилола на показатели углеводного обмена у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы (М±т)

Показатели «Активная плацебо-терапия» -«поляризующая смесь» 200 мл (п = 30) Группа I Эмоксипин 150 мгв\в (п = 30) Группа И Реамберин 400 мл в\в (в-30) Группа III Мексидол 300 мг в\в (п-30) Группа IV

Гликемия на 8 00(мМоль\л) 5.53*0.35 5,46*0,31 5.52*0.35 5,35*0,32 5.55*0.34 4,99±0,20 6.22*0.49 5,29*0,26

Гликемия на 12 00(мМоль\л) 6,43±0,32 5,75*0,20+ 6,57*0,31 б,84±0,38 6.08*0.31 5,85±0,28 6.91*0.46 6,25*0,40

Гликемия на 16 00(мМоль\л) 6.74*0.20 6,75*0,41 7,29±0.44 7,33±0,57 7.10*0,54 5,88*0,44 7.43*0.44 6,98*0,50

Содержание фруктозамина (мкМоль на 1г альбумина) 30,07*2,29 28,58*2,42 32,66*3.10 27,29±2,68 33.12*2.39 30.12*2,64 35.13*2.26 34,35*3,21

Примечания.

1) Примечания соответствуют 1и 2 пунктам примечаний табл 5

2) + - обозначение достоверности отличий от исходных показателей в группе «активной плацебо-терапии» (р<0,05, по парному критерию Вилкоксона)

Более того, конечный уровень гликемии на 12.00 у больных, получавших эмоксипин (табл.7) , оказался достоверно выше соответствующих величин у пациентов I группы (р = 0,022) и больных, которым вводили реамберин (р = 0,035) Аналогичные различия между эмоксипином и реамберином касались конечного показателя гликемии на 16.00 (р = 0,022). Применение эмоксипина и реамберина привело к достоверному уменьшению гликозилирования альбумина по сравнению с исходным уровнем (р = 0,014 и р = 0,033), но не вызывало значимых отличий по этому параметру от «активной плацебо-терапии» на заключительном этапе исследования (р = 0,695 и р = 0,684). Полученные данные не позволяют связать клинический ДН - корригирующий эффект эмоксипина, реамберина и мексидола с влиянием этих лекарственных средств на углеводный обмен. Вместе с тем, следует отметить, что установленная тенденция к поддержанию относительно высокого уровня гликемии у эмоксипина может оказаться полезной для больных с автономной нейропатией, склонных к бессимптомному течению гипогликемии. Важно добавить, что из-за высокого риска бессимптомной гипогликемии на фоне автономной нейропатии у больных СД рекомендуется целенаправленное поддержание состояния субкомпенсации углеводного обмена (Балаболкин М.И., Креминская В.М., 2000).

Исходная выраженность дислинидемических расстройств (табл.8) перед началом лечения свидетельствуе! о высокой опасности атерогенеза у

обследованных больных Прежде всего, это касается показателей ХС-ЛПНИ, средний уровень которого во всех изученных группах превышал значения, оптимальные для больных СД (Сусеков A.B., 2002)

Таблица 8 Влияние эмоксипина, реамберина и чексидола на показатели линидного обмена у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы (М±т)

Показатели «Активная плаиебо терапия» -«поляризующая смесь» 200 мл (п = 30) Эмоксвпин 150 мг в« ( п - 30) Реамберин 400 мл в\в ( п = 30) Мексидол 300 мг в\в (п -30)

Группа I Группа II Группа III Группа IV

ОХС(мМоль\л) 5,77*0,29 5,40*0,38 6 10*0.32 5.35*0,35 4.64*0,29# 5,29*0,30 5,23*0,27 5,32*0,17

ТГ(мМолъ\л) 1.74+0.18 1,56*0.16 2 52*0,48 2,15*0,21 1,85*0.26 2,22*0,22* 1.94*0.25 1,64*0,17

хс-лпвп (мМоль\л) 1,10*0.06 1,05*0,04 0,91*0,05 0,99*0,04 0Д5*0,06 0,87*0,04* 1.00*0,05 1,01*0,04

ХС-ЛПОНП (мМольл) 0,93*0.21 0,74*0,08 1,42*0,29 1,13*0,15 0 92±0J9 1,05*0,10» 0.89*0,11 0,69*0,06

ХС-ЛПНП (мМоль\л) 5,16*0,47 5,21*0,30 4,85*0,66 4,30*0 44 3,74+0,47 4,67*0,41 4,17*0,36 4,22*0,23

КА(отн ед) 4,07*0,34 4,50*0,38 5,33*0.52 5,01*0,42 3,95*0.41 5,19*0,48 5.34*0,52 4,98*0,32

Примечания

1) Примечания соответствуют 1 и 2 пунктам примечаний табл 5

2) # - начальная величина концентрации ОХС в гр III была достоверно ниже соответствующих показателей в гр I (р<0,05, по U-критерию Манна-Уи 1ни)

3)*-обозначение показателей, одновременно отличающихся от исходных показателей в соответствующей группе (р<0,05, по парному критерию Вилкоксона) и от конечных показателей группы I (р0,05, по U-критерию Манна-Уитни)

Необходимо отметить исходную сопоставимость выделенных групп, которые не различались между собой по большинству начальных показателей липилограммы. Исключение составило содержание ОХС. начальная концентрация которого в III ipvnne больных оказалась достоверно ниже, чем в I группе. Исходные различия подобного рода допускаются в контролируемых испытаниях лекарств, при условии стандартизации групп по клинически значимым параметрам (Двойрин В.В.. Клименко A.A., 1985; Флетчер Р. и соавт., 1998) В интегральной совокупности больных перед началом лечения величины ХС-ЛПНП прямо коррелировали (rs; 0,237; р = 0,009) с квантифицированным показателем снижения такгильной чувствительности в пределах шкалы НДС. Установленная зависимость отражает роль атерогенных дислипидемических расстройств в развитии ДН, которая во многом обусловлена ангиопатиями vasa nervorum (Балаболкин М.И., Креминская В.М . 2000; Vinik Al, Holland М Т , 1992)

Через 14 дней с момента начала лечения не было выявлено значимой динамики изученных липидологических показателей в группе больных, получавших

«активную плацебо-терапию» (табл.8). Применение эмоксипина и мексидола не оказало значимого влияния на изученные липидемические параметры у больных СД с СДС. Вместе с тем у больных, получавших реамберин, были установлены проатерогенные сдвиги липидного спектра сыворотки крови (табл.8) Это проявилось значимым приростом концентрации циркулирующих ТГ. ХС-ЛПОНП и сопутствующим уменьшением содержания ХС-ЛПВП. Отмеченные сдвиги следует расценивать в качестве нежелательного побочного действия реамберина , который будучи производным янтарной кислоты , по-видимому, может обусловливать ковалентную модификацию (сукцинилирование) ЛПОНП с последующим замедлением их катаболизма (Климов А.Н., Никульчива Н.Г., 1995) Угнетение катаболизма этой фракции липопротеинов рассматривается как важная причина гипертриглицеридемии и уменьшения концентрации ХС-ЛПВП. Полученные результаты не позволяют связать позитивную динамику клинических проявлений ДН с действием производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на углеводный и липидный метаболизм у больных СД. Более того, эмоксипин и реамберин можно рассматривать как средства, в некоторой степени способствующие декомпенсации углеводного и липидного обмена (соответственно) при СД. Исходя из этого, наиболее безопасным средством терапии ДН представляется мексидол, который не уступал эмоксипину и реамберину по ДН - корригирующему эффекту и, вместе с тем, не оказывал негативного влияния на показатели метаболической компенсации СД.

В целом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что включение эмоксипина, реамберина и мексидола в схему лечения больных СД с СДС приводит к существенному снижению выраженности симптомов дистальной сенсомоторной нейропатии и редукции сопутствующих тревожно-депрессивных расстройств. Уменьшение нейронатической симптоматики под действием эмоксипина и реамберина сопровождается ограничением ПОЛ, нарастанием АОЗ, увеличением показателей СФЛЖ и одновременным развитием нежелательных побочных эффектов, которые проявляются нарастанием конечных показателей гликемии (для эмоксипина) и проатерогенными сдвигами липидограммы (для реамберина). Мексидол, не уступавший по ДН - корригирующему эффекту эмоксипину и реамберину, не оказал значимого влияния на изученные показатели системы «ПОЛ-АОЗ» и СФЛЖ. По-видимому, наиболее безопасным средством лечения ДН у больных СД с СДС следует признать мексидол, применение которого не сопровождается гипергликемизирующим и дислипидемическим эффектами.

Выводы

1. Включение производных 3-оксиниридина и янтарной кислоты (эмоксипина, реамберина и мексидола) в схему лечения больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы приводит к существенному снижению выраженности симптомов дистальной симметричной полинейропатии и сопутствующих тревожно-депрессивных расстройств.

2. Реамберин вызывает более выраженное снижение показателей шкалы нейропатического симптоматическою счета у больных сахарным диабетом с

синдромом диабетической с юны по сравнению с эмоксииином и мексидолом. По влиянию на показатели шкалы нейропатического дисфункционального счега и сопутствующей тревожно-депрсссивной симптоматики изученные препараш являются равноэффективными.

3. Антинейропатическая активность эмоксипина и реамберина связана с нарастанием концентрации циркулирующего церулоплазмина, одновременным снижением уровня гетан - растворимых продуктов перекискою окисления липидов и параллельным увеличением показателей систолической функции миокарда левого желудочка. Наиболее выраженный прирост систолической функции миокарда левого желудочка отмечается при использовании эмоксипина, который также вызывает увеличение содержания циркулирующего альфа -токоферола.

4. Применение эмоксипина и реамберина для лечения диабетической нейропатии сопровождается развитием нежелательных побочных эффектов, которые проявляются нарастанием конечных показателей гликемии (для эмоксипина) и проатерогенными сдвигами липидограчмы (для реамберина).

5. Уменьшение клинических проявлений диабетической нейропатии при использовании мексидола не сопровождается изменениями параметров системы «перекиснос окисление липидов - антиоксидантная защита » в крови, а так же показателей гликемии, липидемии и систолической функции миокарда левого желудочка.

Практические рекомендации

1. Использование производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипина, реамберина и мсксидола) является эффективным подходом к лечению дистальной симметричной полинейропатии у больных СД с СДС.

2. Эмоксипин является препаратом выбора для лечения нейропатических расстройств у больных СД с СДС, страдающих ХСН.

3. Реамберин является препаратом выбора у больных СД с СДС с ярко выраженными «позитивными» проявлениями дистальной симметричной полинейропатии.

4. Мексидол является препаратом выбора для лечения дистальной симметричной полинейропатии у больных СД с СДС с неудовлетворительной компенсацией углеводного и липидного обмена.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Волчегорский И.А. Эффективность производных 3 - оксипиридина и янтарной кислоты у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы / И.А.Волчегорский, М.Г.Москвичева, Е.ПЧащина // Клиническая медицина - 2004 -№11.-С.31-35

2 Волчегорский И.А.Влияние мексидола на нейропатическую симгп ома гику у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы / И.А. Волчегорский, М.Г.Москвичева, Е.Н.Чащина // Челябинской областной общественной организации врачей-терапевтов 60 лет: Материалы научно-практической конференции. - Челябинск, 2004.- С 49-51.

3 Москвичева М.Г. Влияние мсксидола на динамику нсйропатической симптоматики и выраженность функциональных трсвожно-депрессивных расстройств у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы / М.Г.Москвичева, И.А.Волчегорский, Е.Н.Чащина // Актуальные проблемы охраны здоровья населения Челябинской области: Материалы V съезда врачей Челябинской области - Челябинск. 2004,- т(Н).- С.235-236

4 Волчегорский И.А. Влияние антиоксидантов на проявление сенсомоторной полипевропатии и аффективные нарушения при сахарном диабете / И.А.Волчегорский, М.Г.Москвичева. Е.Н.Чащина // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.- 2005.-№2.-С. 41 -45.

Чащина Елена Николаевна

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ВЛИЯНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ НА ПРОЯВЛЕНИЯ ДИСТАЛЬНОЙ СИММЕТРИЧНОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ С СИНДРОМОМ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология 14.00.03 - эндокринология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2005

Отпечатано в типографии МУП МЖКО "Станкострой" 15.04.05г. т.100

У - $ 9 ® ^ РНБ Русский фонд

2006-4 14062

Актуальность проблемы.

Среди широкого круга медико-социальных проблем современности одной из ведущих является проблема сахарного диабета (Boulton A.J., 2004). Распространенность этого заболевания в течение последнего десятилетия нарастает с угрожающим темпом (Балаболкин М.И., 2000; Аметов A.C., 2003; Брискин A.C., Прошин A.B., 2004; Аракелянц A.A., Горохова С.Г., 2004; Недосугова JI.B., 2004). По данным экспертов ВОЗ в 1989 г. в мире насчитывалось 98,9 млн. больных сахарным диабетом (СД); к 2000 году данный показатель увеличился до 157,3 млн. человек, в 2003 году составил 177млн. человек; к 2010 году ожидается около 215 млн. человек, а к 2025 году прогнозируется возрастание этого показателя более чем до 300 млн. человек (Аметов A.C., 2003; Бутрова С.А., 2003; Шахмалова М.Ш. и соавт., 2003). Превалирующей формой СД является СД 2 типа, на долю которого приходится 85-97% всех случаев СД (Amos A.F. et al., 1997; Jakus V., Rietbrock N., 2004).

Не взирая на непрерывный прогресс в разработке и внедрении новых средств сахароснижающей терапии (препараты рекомбинантного человеческого инсулина и пероральные сахароснижающие средства), проблема профилактики поздних осложнений СД далека от удовлетворительного решения. При этом именно поздние осложнения СД лежат в основе высокой морбидности, сопутствующей инвалидизации и, в конечном итоге, смертности больных СД (Балаболкин М.И. и соавт., 1999; Аметов A.C., 2003; Дедов И.И., Балаболкин М.И., 2004; Дедов И.И., 2004; Gazis A. et al., 2004).

По данным большого числа проспективных клинических исследований можно с уверенностью полагать, что одним из центральных механизмов поздних осложнений СД, безотносительно типа диабета, является неферментное гликозилирование белков (Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1995; ВолчегорскийИ.А., Харченкова Н.В., 2003; Memisogullari R., Bakan Е., 2004). Именно этот процесс вызывает ковалентную модификацию базальных мембран сосудов микроциркуляторного русла и, в конечном итоге, приводит к развитию диабетических микроангиопатий. Не меньшую роль диабетическое гликирование белков играет в химической модификации циркулирующих липопротеидов, что ведет к развитию вторичных атерогенных дислипидемий и ускорению процессов атерогенеза при СД (Spitaler М.М., Graier W.F., 2002). Важно подчеркнуть, что неферментное гликозилирование аполипопротеинов снижает устойчивость циркулирующих липопротеидов к прооксидантным воздействиям, вызывает существенное угнетение антиоксидантной защиты и нарастание уровня продуктов липопероксидации в крови (Brownlee М., 2001; Bonnefont-Rousselot D., 2002; Волчегорский И.А., Харченкова Н.В., 2003). Имеющиеся в настоящее время данные позволяют говорить о том, что СД вызывает существенный дисбаланс в системе «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита» («ПОЛ-АОЗ»). Дисбаланс вносит значимый вклад не только в ускорение атерогенеза, но и в развитии полиорганных расстройств, при самых различных заболеваниях (Владимиров Ю.А., Арчаков P.M., 1972; Биленко М.В., 1989; Ланкин В.З. и соавт., 2001; Зенков Н.К., 1995).

Известно, что диабетическая микроангиопатия является наиболее характерным сосудистым осложнением для СД 1 типа, в то время как макроангиопатия встречается чаще у больных СД 2 типа (Ефимов A.C., 1989; Балаболкин М.И. и соавт., 1999; Миленькая Т.М. и соавт., 1998; Шестакова М.В., 2000; Котов С.В. и соавт., 2000; Трусов В.В. и соавт., 2004; Строков И.А. и соавт., 2004). Вместе с тем, у больных СД 1 типа также нередко развиваются клинические проявления атеросклероза, связаные с существенным ускорением возрастного атерогенеза (Волчегорский И.А., Харченкова Н.В., 20036; Корженевский Л.В., 1982;

Арбатская Н.Ю., Демидова И.Ю., 2003; Чазова Т.Е., 2003; Мычка В.Б., Чазова И.Е., 2003; Александров A.A., 2004; Manuel-Y-Keenoy В. et al., 2003). Заслуживает внимание концепция единого механизма развития комбинированных ангиопатий (Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 2000), которая декларирует существование единого, стереотипного механизма поражения сосудов как резистивного, так и обменного секторов.

Системный характер ангиопатических расстойств составляет важную патогенетическую основу полиорганной патологии у больных СД. Диабетическая ангиопатия (ДАП), в сочетании с липопероксидацией, вносят весомый вклад в развитие поражений нервной системы. При этом ангиопатия «vasa-nervorum» является значимым моментом патогенеза дистальной симметричной сенсомоторной нейропатии, которая относится к наиболее часто встречаемым осложнениям (Строков И.А. и соавт., 1998; Балаболкин М.И., Креминская В.М., 2000; Аметов A.C., Строков И.А., 2001; Шустов С.Б. и соавт., 2002). Важнейшей чертой этого состояния является симпатическая денервация сосудов нижних конечностей с развитием артерио-венозного шунтирования и усугублением исходных дисциркуляторных расстройств.

Таким образом, диабетическая нейропатия (ДН) в комплексе с ДАП играют центральную роль в развитии синдрома диабетической стопы (СДС), который «фокусирует» наиболее значимые поздние осложнения СД (Кривихин В.Г. и соавт., 2000; Комелягина Е.Ю., Анциферов М.Б., 2003а; Мыскина H.A. и соавт., 2004; Галстян Г.Р., 2004; Piaggesi А., 2004). Важно подчеркнуть, что нейропатия рассматривается в качестве одного из основных факторов развития локальных изъязвлений при СДС (Дедов И.И. и соавт., 1998; Котов C.B. и соавт., 2000). Глубокие стадии СДС существенно понижают качество жизни больных, зачастую требуют повторных оперативных вмешательств на стопах, которые нередко завершаются высокой ампутацией конечностей, приводящей к тяжелой инвалидизации больных (Гурьева И.В., 1998; Чур H.H. и соавт., 1997;

Кривихин В.Г. и соавт., 2000; Gasis A. et al., 2004; Aksoy D.Y. et al., 2004; Price P., 2004).

Эффективная фармакотерапия ДН на ранних стадиях СДС препятствует прогрессированию симптоматики СДС и снижает потребность в хирургических вмешательствах- на стопе (Строков И.А., 1999; Суслина З.А. и соавт., 2000; Котов C.B. и соавт., 2000; Moreland М.Е. et al., 2004). Важно подчеркнуть, что в 1989 году в США прямые расходы на лечение изъязвлений стопы, не требующих ампутации конечностей, составляли в среднем на одного человека 17500 долларов США. Стоимость лечения одного больного, которому была показана ампутация, варьировала от 30 000 до 33500 долларов США в зависимости от уровня ампутации (Ragnarson T.G., Apelgvist J., 2004).

Одним из современных направлений консервативного лечения ДН является антиоксидантная терапия, направленная на ограничение оксидативного стресса (ОС) и снижение уровня нейротоксичных продуктов липопероксидации (Сивоус Г.И., 2003; Аметов A.C., Мамедова И.Н., 2003; Аметов A.C., Казиханова С.А., 2003; Горбачева Ф.Е. и соавт., 2004; Радзевич А.Э. и соавт., 2004; Piconi L. et al., 2003; Seven A. et al., 2004). Наряду с обширным и структурированным массивом данных о ДН-корригирующей активности препаратов тиоктовой кислоты [берлитион («Berlin-chemie», Германия), тиогамма («Wörwag Pharma», ФРГ), эспа-липон (Эспарма, Германия), тиоктацид («Asta Medica», Германия)], в литературе имеются разрозненные сообщения о снижении нейропатической симптоматики под действием современных отечественных антиоксидантных средств. Эти лекарственные средства представляют собой производные 3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипин, реамберин и мексидол). Вместе с тем, до настоящего времени не проводилось проспективного сравнительного клинико-фармакологического изучения влияния этих средств на липопероксидацию и клинические проявления нейропатии при СД. Такой анализ представляется чрезвычайно актуальным, поскольку стоимость эмоксипина, реамберина и мексидола на фармацевтическом рынке существенно различается. Цель работы.

Исходя из вышеизложенного, в работе была поставлена цель — провести сравнительное клинико-фармакологическое изучение терапевтической эффективности и влияния на систему «перекисное окисление липидов-антиоксидантная защита» эмоксипина, реамберина и мексидола, используемых для лечения периферической сенсомоторной полинейропатии у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы. Задачи работы.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Изучить влияние эмоксипина, реамберина и мексидола на динамику выраженности симптомов периферической сенсомоторной нейропатии, систолическую функцию миокарда левого желудочка (СФЛЖ), проявления тревожно-депрессивных расстройств у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы.

2. Провести сравнительное изучение влияния эмоксипина, реамберина и мексидола на содержание продуктов перекисного окисления липидов в крови больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы.

3. Провести сравнительное изучение влияния эмоксипина, реамберина и мексидола на концентрацию альфа-токоферола (альфа-ТК) и церулоплазмина (ЦП) в крови у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы.

4. Изучить влияние эмоксипина, реамберина и мексидола на показатели гликемии и содержание циркулирующего фруктозамина у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы.

- 105. Изучить влияние эмоксипина, реамберина и мексидола на показатели липидограммы у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы.

Научная новизна.

Впервые проведено проспективное сравнительное клинико-фармакологическое изучение влияния производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипина, реамберина и мексидола) на показатели системы «ПОЛ-АОЗ» и выраженность нейропатической симптоматики у больных СД с СДС.

Впервые показано, что эмоксипин, реамберин и мексидол оказывают равновыраженное терапевтическое действие в отношении «негативной» симптоматики диабетической нейропатии (гипестезия и гипорефлексия). Впервые установлено, что реамберин вызывает более выраженное снижение «позитивных» симптомов ДН (боль, гиперестезия, парестезия, судороги) по сравнению с эмоксипином и мексидолом.

Установлено, что ДН - корригирующая активность эмоксипина и реамберина связана с их стабилизирующим влиянием на показатели системы «ПОЛ-АОЗ» и параллельным увеличением СФЛЖ. Впервые показано, что редукция нейропатической симптоматики под действием эмоксипина и реамберина сопровождается развитием нежелательных побочных эффектов, которые проявляются нарастанием конечных значений гликемии (для эмоксипина) и проатерогенными сдвигами липидограммы (для реамберина).

Установлено, что ДН-корригирующее действие мексидола не связано с изменениями показателей «ПОЛ-АОЗ» в плазме крови и не сопровождается изменениями гликемии, липидемии и СФЛЖ. Практическая значимость работы.

Полученные в диссертационном исследовании результаты свидетельствуют о целесообразности включения производных

3-оксипиридина и янтарной кислоты в схему комплексного лечения диабетической нейропатии. Параллельное снижение нейропатической симптоматики и увеличение СФЛЖ под действием эмоксипина и реамберина свидетельствуют о целесообразности применения этих средств у больных СД с СДС, страдающих хронической сердечной недостаточностью.

Продемонстрированные в работе нежелательные побочные действия эмоксипина и реамберина свидетельствуют о необходимости целенаправленного контроля: за степенью компенсации углеводного обмена у больных, получающих эмоксипин, и показателями липидограммы у больных, которым вводят реамберин.

В случае неудовлетворительной компенсации углеводного обмена и наличия дислипидемических расстройств у больных СД препаратом выбора для лечения ДН следует считать мексидол, который не обладает гипергликемизирующим и дислипидемическим действиями. Положения, выносимые на защиту.

1. Использование производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипина, реамберина и мексидола) приводит к снижению выраженности симптоматики диабетической нейропатии и улучшению психологической составляющей качества жизни у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы.

2. Производное янтарной кислоты (реамберин) вызывает более выраженное снижение «позитивной» нейропатической симптоматики у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы. По влиянию на выраженность «негативных» нейропатических симптомов и сопутствующей тревожно-депрессивной симптоматики изученные производные 3-оксипиридина и янтарной кислоты являются равноэффективными.

3. Коррекция нейропатической симптоматики при использовании эмоксипина и реамберина сопровождается увеличением показателей антиоксидантной защиты, снижением уровня циркулирующих продуктов перекисного окисления липидов и параллельным увеличением показателей систолической функции миокарда левого желудочка. Одновременно наблюдаются нежелательные побочные эффекты, которые проявляются нарастанием конечных показателей гликемии (для эмоксипина) и проатерогенными сдвигами липидограммы (для реамберина).

4. Мексидол не уступает эмоксипину и реамберину по ДН-корригирующему действию, но не влияет на показатели системы «перекисное окисление липидов-антиоксидантная защита» в крови, не вызывает изменений гликемии, липидемии и систолической функции миокарда левого желудочка. Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены, обсуждены и опубликованы в материалах научно-практической конференции, посвященной 60-летию Челябинской областной общественной организации врачей-терапевтов (Челябинск, 2004) и на V съезде врачей Челябинской области (Челябинск, 2004).

Апробация работы состоялась на заседании кафедры фармакологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации» при участии главного эндокринолога области и врачей отделения эндокринологии Челябинской областной клинической больницы. Внедрение в практику.

Результаты диссертационного исследования используются в лечении больных СД с СДС нейропатической и нейроишемической форм в Клинике ЧелГМА, МУЗ ГКБ №9 и ОКБ г. Челябинска.

Публикации. По теме диссертации опубликрвано 4 печатные работы.

-86-Выводы

1. Включение производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипина, реамберина и мексидола) в схему лечения больных СД с СДС приводит к существенному снижению выраженности симптомов дистальной симметричной полинейропатии и сопутствующих тревожно-депрессивных расстройств.

2. Реамберин вызывает более выраженное снижение показателей шкалы нейропатического симптоматического счета у больных СД с СДС по сравнению с эмоксипином и мексидолом. По влиянию на показатели шкалы нейропатического дисфункционального счета и сопутствующей тревожно-депрессивной симптоматики изученные препараты являются равноэффективными.

3. Антинейропатическая активность эмоксипина к реамберина связана с нарастанием концентрации циркулирующего церулоплазмина, одновременным снижением уровня гептанрастворимых продуктов ПОЛ и параллельным увеличением показателей СФЛЖ. Наиболее выраженный прирост СФЛЖ отмечается при использовании эмоксипина, который также вызывает увеличение содержания циркулирующего альфа-токоферола.

4. Применение эмоксипина и реамберина для лечения диабетической нейропатии сопровождается развитием нежелательных побочных эффектов, которые проявляются нарастанием конечных показателей гликемии (для эмоксипина) и проатерогенными сдвигами липидограммы (для реамберина).

5. Уменьшение клинических проявлений диабетической нейропатии при использовании мексидола не сопровождается изменениями изученных параметров системы «ПОЛ-АОЗ» в крови, а так же показателей гликемии, липидемии и СФЛЖ.

Практические рекомендации

1. Использование производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипина, реамберина и мексидола) является эффективным подходом к лечению дистальной симметричной полинейропатии у больных СД с СДС.

2. Эмоксипин является препаратом выбора для лечения нейропатических расстройств у больных СД с СДС, страдающих ХСН.

3. Реамберин является препаратом выбора у больных СД с СДС с ярко выраженными «позитивными» проявлениями дистальной симметричной полинейропатии.

4. Мексидол является препаратом выбора для лечения дистальной симметричной полинейропатии у больных СД с СДС с неудовлетворительной компенсацией углеводного и липидного обмена.