Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Влияние лимфотропной коррекции на процесс воспаления при операциях по поводу рака легких.

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КЛИНИЧЕСКОЙ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ЛИМФОЛОГИИ"

Влияние лимфотропиой коррекции на процесс воспаления при операциях по поводу рака лёгких

14.03.03 - патологическая физиология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

и^/иI(

На правах рукописи

ЗЕЙДЛИЦ Артём Александрович

Научный руководитель: член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор М.С. Любарский

Новосибирск 2014 год

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений.

Введение. 7

Обзор литературы. 13

1.1. Исследования цитокиновых взаимодействий при онкологиче-

ских процессах 13

1.2. Формирование эндотоксикоза при онкологических заболева-

ниях 20

1.3. Функциональные системы детоксикации организма. Роль лим-

фатической системы в поддержании гомеостаза 25

1.4. Обоснование использования лимфотропных технологий в он-

кологической практике 29

1.5. Частные вопросы распространённости рака лёгких 34'

1.6. Современные подходы в хирургической тактике при лечении

рака лёгкого. Структура послеоперационных осложнений 37

1.7. Резюме 41

Глава 2. Материал и методы исследования. 43

2.1 .Дизайн исследования 43

2.2. Общая характеристика клинического материала 45

2.3. Методы лечения. 48

2.4. Методы исследования. 52'

2.4.1. Лабораторные методы. 52

2.4.2. Определение концентрации интерлейкинов в сыворотке кро-

ви 54

2.4.3.Определение содержания циркулирующих иммунных ком-

плексов в сыворотке крови 55

2.4.4. Клиническая оценка эффективности проводимого лечения 55 '

2.4.5. Статистические методы исследования. 55"

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИИ 2 57

Глава 3. Динамика клинико-лабораторных критериев воспалительного процесса и эндотоксикоза у пациентов, оперированных по поводу рака легкого, в условиях различных способов ведения ближайшего послеоперационного периода.

3.1. Динамика клинико-лабораторных критериев воспалительного процесса и эндотоксикоза в условиях использования межостистых лимфотропных инъекций.

3.2. Динамика клинико-лабораторных критериев воспалительного процесса и эндотоксикоза в условиях использования субксифои-дальных лимфотропных инъекций.

3.3. Динамика клинико-лабораторных критериев воспалительного процесса и эндотоксикоза в условиях использования стандартных схем ведения периоперационного периода.

3.4. Резюме.

Глава 4. Результаты исследования цитокинового профиля и и уровня циркулирующих иммунных комплексов у «практически здоровых лиц» и пациентов, оперированных по поводу рака легкого.

4.1 Содержание ИЛ-1(3, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-у и ЦИК в сыворотке крови «практически здоровых лиц».

4.2. Содержание ИЛ-1р, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-у и ЦИК в сыворотке крови пациентов с раком легкого до оперативного лечения.

4.3. Резюме.

Глава 5. Сравнительная оценка влияния лимфотропных технологий на течение ближайшего операционного периода у пациентов, оперированных по поводу рака лёгких.

5.1. Сравнительный анализ динамики эндотоксикоза и показателей системной реакции при различных способах ведения ближайшего послеоперационного периода.

5.2. Сравнительный анализ динамики ИЛ-lß, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, i ИНФ-у и ЦИК в сыворотке крови пациентов, оперированных по поводу рака легкого на фоне применения различных способов лимфотропной коррекции. |

5.3. Сравнительная характеристика клинических показателей в j группах исследования в ближайшем послеоперационном периоде.

5.4. Сравнительный анализ влияния различных способов ведения периоперационного периода на структуру и характер гнойно-воспалительных осложнений в ближайшем послеоперационном периоде.

5.5. Резюме.

Глава 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. | Выводы. !

Практические рекомендации. {

Список литературы.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ААТ - аутоантитела

АД - артериальное давление

АлТ - аланинаминотрансфераза

АсТ - аспартатаминотрансфераза

БАК - биохимический анализ крови

ВАШ - визуально аналоговая шкала

ГПИ - гематологический показатель интоксикации

ИЛ - интерлейкин

ИФ - интерферон

КТ - компьютерная томография

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации

МЛАБТ - межостистая лимфотропная антибактериальная терапии

МЛИ - межостистая лимфотропная инъекция

МЛТ - межостистая лимфотропная терапия

МСМ - молекулы средней массы

нДНК - нативная дезоксирибонуклеиновая кислота

ОГК - органы грудной клетки

ПХТ - полихимиотерапия

РЛТ - регионарная лимфотропная терапия

РЛУ - регионарные лимфатические узлы

РНК - рибонуклеиновая кислота

РЭФР - рецептор эпидермального фактора роста

СЛИ - субксифоидальные лимфотропные инъекции

СОД - суммарная очаговая доза

ТГТ - телегамматерапия

ЦНС - центральная нервная система

ЧД - частота дыхания

ЧСС - частота сердечных сокращений

AQC - автоматизированная количественная цитометрия (Automated Quantitative Cytology)

IL - интерлейкин (interleukin)

TNF - фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor) VEGF - сосудистый эндотелиальный фактор роста (Vascular endothelial growth factor).

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Ежегодно в мире регистрируется более 1 млн. новых случаев рака лёгких, из них 58% приходится на развитые страны (Давыдов М.И., 2008), одногодичный показатель смертности от этой патологии во всем мире составляет 921 ООО смертей (D'Orazio А. I., 2002; Jemal A. et al., 2011). В структуре смертности населения России злокачественные новообразования занимают второе место (13,8%),а в структуре смертности от злокачественных новообразований наибольший удельный вес составляют опухоли трахеи, бронхов, лёгких (17,9%). Новосибирская область относится к регионам с устойчиво высокими показателями заболеваемости раком лёгких - 331,5 на 100 000 населения (Чиссов В.И. и др., 2011).

Ряд исследователей пришли к однозначному выводу о патогенетически значимом влиянии интерлейкинов на возникновение, развитие и течение многих онкологических заболеваний, напрямую связанном с изменениями в иммунобиохимическом гомеостазе организма (Бережная Н. М., 2009; Бело-ногов Р.Н. и др., 2011; Zerler, В., 1991; Lissoni Р. et al., 1997; Zhang, G., 2012, 2013). Изучение уровня некоторых интерлейкинов (IL-1, IL-6) у онкологических больных показало наличие корреляции их высокой концентрации с частотой метастазирования. Приводятся данные о неблагоприятном прогнозе течения заболевания при повышении уровня интерлейкина-6 (Бережная Н. М., Чехун В. Ф., 2000; Бабышкина Н. Н. и др., 2006; Galdy С. et al., 1995; Mantovani О. et al., 1996; O'Shaughnessy J. A., 2008; Pine S.R. et al.,2011; Yi H., 2012; Zhou B. et al., 2012; O'Donoghue R.J. et al., 2012; Yao X. et al., 2013; Valles S.L. et al., 2013; Ohishi W. et al, 2014).

Несмотря на несомненную роль интерлейкинов, в частности, провос-палительных цитокинов, в патогенетических механизмах возникновения злокачественных новообразований, накопленный богатый опыт исследователей, опубликованный в отечественной и зарубежной литературе, не даёт однозначного ответа на вопрос о значимости изменений их концентраций при

онкологической патологии, а так же формировании иммуно-воспалительной

7

реакции после массивных оперативных вмешательств по поводу рака лёгких (Лихтенштейн А. В., 2009; Коломейцева А.А. и др.. 2011; Златни Е.Ю. и др., 2013; Lagiou P., Trichopoulos D., 2011; Klopp А.Н. et al., 2011; Dougan M. et al., 2011; Ludovini V. et al., 2012; Ishiguro Y. et al., 2013; Erinjeri J.P. et al., 2013; Du Y.J. et al, 2013).

Хирургическое лечение является единственным методом лечениярака лёгких на ранних стадиях заболевания (Сабиров А. X, 2009; Тюляндин С.А. и др., 2009; Локтионова, О.В. и др, 2010; Миронченко М.Н. и др, 2011). При более распространённых формах добавляется химиотерапия и/или лучевое воздействие, значительно влияющие на утяжеление течения эндотоксикоза при онкологической патологии (Варлан Г.В. и др, 1997; Поспелова Т.И. и др, 1999; Карабанов Г.Н, 2000; Келина Н.Ю. и др, 2002). Обязательный компонент хирургического лечения — удаление в едином блоке с лёгким или его частью жировой клетчатки корня лёгкого и средостения на стороне поражения с лимфатическим аппаратом. Это определяет массивность вмешательства и высокую вероятность развития синдрома системного воспалительного ответа (Григорьевская З.В, 2011; Данилин А.В. и др, 2011; Акса-рин А.А, 2013). Кроме того, существенно поражаются функции регионарной лимфатической системы, в том числе, дренажная и детоксикационная (Бородин Ю.И. и др, 1999, Коненков В.И. и др, 2011). Операционный стресс накладывает определённый отпечаток на состояние реактивности организма пациента также в послеоперационном периоде и во время проведения курса полихимиотерапии. Изменение общей реактивности организма проявляется снижением противоопухолевого клеточного иммунитета, угнетением антимикробной резистентности, что, без сомнения, накладывает свой отпечаток на неутешительную статистику послеоперационных осложнений (Келина Н.Ю. и др, 2001; Авдеев С.В, 2011; Батыршина A.M. и др, 2011, Мепоп A.G. et al, 2004; Toshiaki W, 2008; Rybojad P. et al, 2013; Shiels M.S. et al, 2013; Stenmark M.H. et al, 2013).

Таким образом, оценка динамики показателей системной воспали-

8

тельной реакции в послеоперационном периоде при раке лёгких даст понимание механизмов влияния различных способов лимфотропного лечения на эффективность антибактериальной терапии в ближайшем послеоперационном периоде. Это может стать определяющим для разработки и внедрения в практику новых современных методик профилактики послеоперационных осложнений при раке лёгких. Несомненно, полезным в этом ключе является гигантская методологическая база, разработанная в Институте лимфологии под руководством академиков Ю.И. Бородина и Коненкова В.И. (Коненков В.И. и др, 2011). Имеется положительный опыт использования регионарной лимфотропной терапии в онкологической практике (Морозов В.В, 2001, На-ров Ю.Э, 2004, Фурсов С.А, 2006, Наров Ю.Э. и др, 2010, ) и в торакальной хирургии (Любарский М.С. и др, 2011, Чикинев Ю.В, 2004, Дробязгин Е.А, 2005, 2011), создающий базу для новых подходов в хирургии лёгких с целью профилактики послеоперационных осложнений путям влияния на течение системной воспалительной реакции.

Цель исследования: установить особенности проявлений воспалительного процесса у пациентов, оперированных по поводу рака лёгких в условиях лимфотропной коррекции совместно со стандартной схемой лечения.

Задачи:

1. Исследовать динамику изменения концентраций интерлейкинов: ИЛ-

1(3, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-у и циркулирующих иммунных комплексов

в сыворотке крови пациентов, оперированных по поводу рака лёгких на 7-е сутки послеоперационного периода при использовании пролонгированной лимфотропной терапии.

2. Провести сравнительную оценку динамики воспалительной реакции в ближайшем послеоперационном периоде в зависимости от используемого метода ведения больных раком лёгких.

3. Изучить проявления эндотоксикоза в ближайшем послеоперационном периоде у больных раком легких при различных способах лимфотропной

9

коррекции совместно со стандартной схемой лечения.

Научная новизна

Впервые установлено, что при использовании лимфотропной коррекции совместно со стандартным методом ведения больных раком легких в раннем послеоперационном периоде происходит достоверное снижение концентрации интерлейкинов 1-0, 4, 6, 8 и ЦИК в плазме крови пациентов, относительно таковой у пациентов из группы «контроля». При этом межостистые лимфотропные инъекции достоверно снижают концентрацию ИЛ-10 и ИЛ-4 по сравнению с уровнем их при стандартном протоколе ведения больных и у пациентов, которым в процессе лечения применялись субксифоидальные лимфотропные инъекции. Применение же последних снижало концентрацию провоспалительных ИЛ-6, ИЛ-8 и ЦИК по сравнению со стандартным лечением и с применением межостистых лимфотропных инъекций. Это обусловлено положительным влиянием лимфотропных инъекций на лимфоцир-куляцию в регионе оперативного вмешательства, приводившего к снижению отёка и уменьшению проявления постдеструктивного процесса, воспаления.

Обосновано, что использование предлагаемого метода комплексного лечения пациентов по поводу рака лёгких, основанного на оперативном вмешательстве и включение методов пролонгированной лимфотропной антибактериальной терапии в традиционную терапию больных в послеоперационном периоде, приводит к уменьшению иммунного реагирования и активности воспалительного процесса. Это подтверждается снижением концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-8, а также ИЛ-4 и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови пациентов, относительно величин подобных параметров, полученных в группе пациентов, получавших стандартную схему лечения.

Изучение проявлений эндотоксикоза в ближайшем послеоперационном периоде выявило достоверное снижение на 7-е сутки СОЭ и лейкоцитарного индекса интоксикации, концентрации молекул средней массы в плазме

крови обследованных пациентов под влиянием межостистых и субксифои-

ю

дальных лимфотропных инъекции. Однако эти показатели быстрее достигали нормы при применении субксифоидальных лимфотропных инъекций.

Практическая значимость

Разработаны протоколы ведения пред- и послеоперационного периодов у пациентов, оперированных по поводу рака лёгких, включающие в себя методы лимфотропной терапии (методы межостистых и субксифоидальных лимфотропных инъекции). Определены показания и противопоказания для осуществления антибактериальной профилактики послеоперационных осложнений путем межостистых или субксифоидальных инъекций за счёт повышения концентрации антибиотика и улучшения лимфообращения в регионе операции.

Показана клиническая эффективность использования предложенного способа комплексного лечения больным раком лёгких, основанного на введении в лимфатический регион лёгких антибиотика путем межостистых или субксифоидальных инъекций. Использование предлагаемых методов ведения пациентов в послеоперационном периоде приводит (к 7 суткам послеоперационного периода) к снижению активности иммунного реагирования и воспалительного процесса, ускорению купирования проявлений эндотоксикоза.

Выявлены преимущества различных видов пролонгированной лимфотропной антибактериальной терапии, перед стандартным методом ведения пациентов после операций по поводу рака легких. При межостистом введении комплексной лекарственной смеси (приготовленной ex tempore комплексную лекарственную смесь, состоящую из 32 ЕД лидазы, 4 мг дексамета-зона, 100 мг 10% лидокаина, до 5-7 мл 40% глюкозы с добавлением разовой дозы 1000 мг цефтриаксона (цефалоспорин III поколения), достигается более раннее и выраженное снижение интенсивности боли по шкале ВАШ, сокращение сроков приёма наркотических анальгетиков по сравнению со стандартным методом лечения. При использовании субксифоидального способа введения аналогичной лекарственной смеси достигается сокращение количества гнойно-воспалительных послеоперационных осложнений на 12% в

11

сравнении с традиционными протоколами ведения пред- и послеоперационного периодов.

Положения, выносимые на защиту

Межостистое введение лекарственной смеси обеспечивает системное воздействие, что приводит к постепенному снижению активности воспалительного процесса, это подтверждается снижением основного провоспали-тельного цитокина ИЛ-1Ь и противовоспалительного цитокина ИЛ-4 к седьмым суткам. Субксифоидальное введение лекарственной смеси, обеспечивает (за счет топографии) регионарное воздействие и приводит к быстрому снижению активности воспалительного процесса, что подтверждается выраженным снижением концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8 к 3 - 7 суткам.

Особенностью развития воспалительного процесса после операций по поводу рака лёгких в условиях лимфотропной коррекции является динамичное снижение его проявлений, что подтверждается достоверным снижением концентрации провоспалительных цитокинов в сыворотке крови пациентов основных групп в отличие от динамики их изменений у пациентов в контрольной группе. Об этом судили по нормализации клинико-лабораторных показателей выраженности воспалительного процесса - снижению гематологического показателя интоксикации, лейкоцитарного индекса интоксикации, уровня фибриногена и концентрации молекул средней массы.

Положительное влияние лимфотропной антибактериальной терапии на динамику воспалительной реакции заключается в снижении активности воспалительного процесса в ближайшем послеоперационном периоде, что в конечном итоге приводит к улучшению результатов лечения больных раком легких. Это подтверждается снижением частоты послеоперационных осложнений (суммарно 6% в обеих группах), уменьшением сроков послеоперационного лечения (8-9 суток), более ранним началом полихимиотерапии 8-9 суток, в сравнении со стандартным протоколом.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Исследования цитокиновых взаимодействий при онкологических процессах

Известно, что усиление клинических проявлений интоксикации у онкологических больных, нарастание выраженности системной воспалительной реакц