Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние лигандов каннабиноидных рецепторов на реактивность иммунокомпетентных клеток
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Оглавление диссертации Исаченко, Елена Григорьевна :: 2004 :: Владивосток
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Каннабиноиды в фармакологии
1.1.1. Исторический обзор
1.1.2. Выделение каннабиноидов
1.1.3. Каннабиноидные рецепторы
1.1.4. Структура каннабиноидов
1.1.4.1. Анандамид
1.1.4.2. \VIN55,212
1.2. Аллергические процессы в качестве модели для изучения 21 влияния каннабиноидов на реактивность иммунокомпетентных клеток
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Материалы исследования
2.2. Характеристика обследуемого контингента
2.2.1. Клинико-лабораторные методы
2.2.2. Иммунологические методы
2.2.3. Методы статистической обработки
2.3. Приборы и оборудование
2.4. Характеристика используемых веществ
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Клиническая характеристика обследуемых лиц
3.2. Разработка экспресс-метода определения реактивности 49 иммунокомпетентных клеток в цельной крови in vitro
3.3. Характеристика реактивности иммунокомпетентных 55 клеток у здоровых лиц и больных с атопическим синдромом
3.3.1. Уровень выработки ФНО-а и ИЛ-8 в группах 55 наблюдения
3.3.2. Оценка резервных возможностей иммунокомпетентных клеток у обследуемых лиц 3.4. Влияние лигандов каннабиноидных рецепторов 67 на реактивность иммунокомпетентных клеток
3.4.1. Влияние лиганда каннабиноидных рецепторов 68 \VIN55,212-2 на синтез ФНО-а и ИЛ-8 иммунокомпетентными клетками здоровых лиц
3.4.2. Влияние лиганда каннабиноидных рецепторов 72 анандамида на синтез ФНО-а и ИЛ-8 иммунокомпетентными клетками здоровых лиц
3.4.3. Влияние лиганда каннабиноидных рецепторов 76 \УШ55,212-2 на синтез ФНО-а и ИЛ-8 иммунокомпетентными клетками больных с аллергопатологией
3.4.4. Влияние лиганда каннабиноидных рецепторов 82 анандамида на синтез ФНО-а и ИЛ-8 иммунокомпетентными клетками больных с аллергопатологией
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Исаченко, Елена Григорьевна, автореферат
Актуальность исследования. Успешное функционирование иммунной системы во многом определяется взаимодействием иммунокомпетентных клеток. Нарушения этого процесса выражены главным образом изменением способности иммунокомпетентных клеток продуцировать цитокины [8, 10]. Практически все описанные в литературе цитокины участвуют в развитии аллергических реакций, вызывая различные признаки воспаления. В литературных источниках чаще констатируются сведения об уровне провоспалительных цитокинов и не приводятся данные о реактивности ИКК при аллергическом процессе, особенно на раннем этапе его развития, не представлены фармакологические средства, способные регулировать реактивность ИКК [49, 54].
В ряде зарубежных работ установлена различная способность лигандов каннабиноидных рецепторов влиять на выработку цитокинов типа интерлейкин (ИЛ)-1, фактор некроза опухоли (ФНО-а) и ИЛ-6. Показано, что дельта-9-тетрагидроканнабинол (ТНС) может увеличивать выработку цитокинов in vivo в острой стадии воспаления, включая ИЛ-1, ФНО-а, ИЛ-4, ИЛ-8 и ИЛ-12, т.е. тех лимфокинов, которые отвечают за воспалительный процесс в организме [141, 193]. В настоящее время наиболее изученным представителем каннабиноидной группы является агонист каннабиноидных рецепторов - анандамид. В 1990 г. был открыт новый лиганд каннабиноидных рецепторов - WIN55,212-2, который, как- и анандамид, является агонистом СВ2 рецептора, экспрессированного преимущественно на иммунокомпетентных клетках [99, 115, 123, 133, 144]. В литературе встречается описание как стимулирующего, так и ингибирующего действия различных лигандов каннабиноидных рецепторов на продукцию провоспалительных цитокинов, что может зависеть от дозы веществ, условий проведения эксперимента [118, 127]. Наличие каннабиноидных рецепторов на иммунокомпетентных клетках свидетельствует о том, что каннабиноиды являются внешними лигандами внутренней программы дифференцировки иммунных клеток в процессе реализации ими биологических эффектов. Пока не ясно, имеют ли место эти эффекты при аллергическом процессе, что обусловливает необходимость изучения воздействия каннабиноидов в зависимости от химической структуры и дозы лигандов.
Цель исследования. Изучить влияние лигандов каннабиноидных рецепторов WIN55,212-2 и анандамида на реактивность иммунокомпетентных клеток при атопическом синдроме. Задачи исследования
1. Разработать экспресс-метод изучения реактивности иммунокомпетентных клеток.
2. Изучить реактивность иммунокомпетентных клеток здоровых лиц и больных с атопическим синдромом, установить критерии доклинической диагностики аллергического синдрома.
3. Изучить in vitro влияние синтетического лиганда каннабиноидных рецепторов WIN55,212-2 на реактивность иммунокомпетентных клеток у здоровых лиц и больных с аллергическим синдромом.
4. Изучить in vitro влияние синтетического лиганда каннабиноидных рецепторов анандамида на реактивность иммунокомпетентных клеток у здоровых лиц и больных с аллергическим синдромом.
5. Установить роль лигандов каннабиноидных рецепторов WIN55,212-2 и анандамида в регуляции иммунного ответа.
Научная новизна исследования. В результате выполненных исследований впервые:
- выявлена низкая реактивность индуцированных иммунокомпетентных клеток синтезировать ФНО-а и ИЛ-8 у лиц с аллергическими заболеваниями в стадии ремиссии;
- показано, что формирование аллергического процесса на доклиническом этапе развития характеризуется повышенной спонтанной выработкой цитокинов с низким уровнем индекса активности цитокиновой регуляции; выявлен дозозависимый ингибирующий эффект воздействия синтетических каннабиноидов на иммунокомпетентные- клетки и обоснована возможность их использования в регуляции иммунного ответа при аллергическом процессе.
Результаты исследования защищены патентами РФ.
Положения, выносимые на защиту
1. Ведущим нарушением в иммунной системе у больных с аллергопатологией в стадии ремиссии и пациентов со скрытым аллергическим процессом на доклиническом этапе развития является снижение реактивной способности иммунокомпетентных клеток, которое выражается повышенной спонтанной продукцией цитокинов ФНО-а и ИЛ-8 и низким (менее 3,0) показателем индекса активации цитокиновой регуляции (ИАЦР).
2. Лиганды каннабиноидных рецепторов анандамид и WIN55,212-2 in vitro ингибируют продукцию ФНО-а и ИЛ-8 в зависимости от уровня спонтанного синтеза цитокинов.
3. Ингибирующий эффект лигандов каннабиноидных рецепторов анандамида и WIN55,212-2 на синтез цитокинов выявлен в дозах 3,0-10,0 мкМ; наибольшее влияние каннабиноиды оказывают в дозе 10,0 мкМ.
Практическая ценность работы Разработан экспресс-метод оценки реактивности ИКК по уровню цитокинов, позволяющий проводить исследование в цельной крови без выделения культуры клеток и сократить время исследования с 18 до 6 ч.
Разработан критерий раннего выявления аллергопатологии, позволяющий прогнозировать развитие аллергического процесса на доклиническом этапе развития, что дает возможность использовать его в клинической практике для выделения группы риска с целью адекватной коррекции нарушений цитокиновой регуляции.
Установлена возможность регуляции иммунного ответа при аллергическом процессе синтетическими- лигандами каннабиноидных рецепторов WIN55,212-2 и анандамидом, что может быть использовано в разработке фармакологических препаратов.
По материалам диссертации оформлены 3 методические рекомендации.
Апробация материалов работы. Основные результаты работы были представлены на научных конференциях и симпозиумах регионального, российского и международного уровня: Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 1999 г.); III конгрессе РААКИ «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии» (Сочи, 2000 г.); VI Международном конгрессе «Реабилитация в медицине и иммунореабилитация» (Израиль, 2000 г.); VII Международном конгрессе по иммунореабилитации «Аллергия, о иммунология и глобальная сеть: взгляд в новое тысячелетие» (Нью-Йорк, США, 2001); IV Конгрессе РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2001 г.); Научно-практической конференции5 «Новые технологии восстановительного лечения наиболее распространенных неинфекционных заболеваний» (Владивосток, 2002 г.); 2-м Московском международном конгрессе «Биотехнология состояние и перспективы развития» (Москва, 2003 г.).
Публикации. Основные результаты работы изложены в 17 публикациях, среди них: 1 статья опубликована за рубежом, 4 статьи в российских журналах, получено 2 патента РФ, зарегистрирована заявка на изобретение.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 127 листах машинописного: текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов, результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, содержащего 206 источников. Диссертация иллюстрирована 35 таблицами и 19 рисунками, 2 схемами.
Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние лигандов каннабиноидных рецепторов на реактивность иммунокомпетентных клеток"
Выводы
1. Разработан экспресс - метод определения реактивности иммунокомпетентных клеток, позволяющий проводить исследования в цельной крови при условиях приближенных к in vivo в минимальный временой период.
2. Дисбаланс иммунорегуляторных процессов при аллергопатологии проявляется низким уровнем индекса активности цитокиновой регуляции и повышенной секрецией ФНО-а и ИЛ-8.
3. Индекс активности цитокиновой регуляции является критерием раннего выявления нарушения межклеточных взаимодействий, что может быть использовано для прогнозирования развития аллергопатологии на доклинической стадии.
4. Синтетический лиганд каннабиноидных рецепторов анадамид оказывает ингибирующее дозозависимое воздействие на синтез ФНО-а и ИЛ-8 иммунокомпетентными клетками, которое зависит от исходного уровня вырабатываемых цитокинов.
5. Синтетический лиганд каннабиноидных рецепторов WIN55,212-2 дозозависимо снижает выработку ФНО-а и ИЛ-8 иммунокомпетентными клетками, которое зависит от исходного уровня вырабатываемых цитокинов.
6. Наибольший противовоспалительный эффект WIN55,212-2 и анадамида наблюдается в концентрации 10 мкМ.
Практические рекомендации
1. Для определения уровня цитокинов рекомендуется использовать цельную кровь, минуя стадию выделения культуры клеток, исследование проводить согласно разработанному автором экспресс-методу.
2. Рекомендуется включать определение индекса активности цитокиновой регуляции в обязательное обследование пациентов с отягощенным анамнезом и больных с аллергопатологией в качестве критерия, отражающего реактивность ИКК, с целью дифференцированного подхода к иммунокорригирующей терапии.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Исаченко, Елена Григорьевна
1. Артемова О.П., Борисова, A.M., Кулаков A.B. и др. Гуморальные факторы местного иммунитета у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких // Иммунология. 1996. - N 6,- С. 59-62.
2. Аруин Л.И. Новая классификация гастрита // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1996. Т. 8, N 3. — С. 25-27.
3. Афифи А., Эйзен С. Статистический анализ с использованием ЭВМ. — М.: Мир, 1982. 488 с.
4. Блинов Н.Н;, Варшавский Ю.В., Зелкман М.Н. Принципы обследования больных в пульмонологии // Пульмонология. 1999. - N 4. - С. 24 -26.
5. Борисова A.M., Артемова О.П., Заболотникова 0;Д. Некоторые новые данные по оценки гуморального звена у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких // Иммунология. — 1996. N 5. — С. 61-67.
6. Бутаков A.A., Оганезов В.К., Щельцына Т.Л. и др. Влияние рекомбинантного человеческого интерлейкина-8 на функциональную активность фагоцитирующих клеток периферической крови здоровых индивидуумов in vitro II Иммунология. -1997. — N 3. С. 30-33.
7. Варюшина Е.А., Котов А.Ю., Симбирцев: A.C. ш др. Изучение влияния местного применения препарата рекомбинантного интерлейкина-ß на продукцию цитокинов и функцию лейкоцитов в очаге воспаления // Иммунология. 1998. - N 6. - С. 37-39.
8. Витковский Ю.А., Кузник Б.И., Солпов A.B. Влияние интерлейкинов 1 ß и 8 на секрецию Т- и B-лимфоцитами прокоагулянтов, антикоагулянтов и фибринолитических агентов // Иммунология; 2001. - N 6. - С. 52-54.
9. Гельцер Б.И., Маркелова Е.В., Просекова Е.В., Кочеткова Е.А. Система цитокинов и болезни органов дыхания // Терапевт, арх. — 2002. N 11.— С. 94-99.
10. Голуб Н.И. Влияние курения на состояние иммунитета и антипротеазную защиту // Терапевт, арх. — 1996. N 1. - С. 64-67.
11. Гублер Е.В., Генкин А. А. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. — JL: Медицина, 1973. — 141 с.
12. Гурылева М.Э., Визель A.A., Хузиева JI.B. Оценка качества жизни больных с заболеваниями органов дыхания // Пробл. туберкулеза. 2002. -N5.-С. 55-61.
13. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М.: Медицина, 1998. - 128 с.
14. Добрых В.А., Богатков Н.Д. Бронхообструктивный синдром (механизмы развития, клиника, диагностика) // Дальневост. мед. журн. 1997. - N 1. — С. 93-95.
15. Дьяконова В.А, Климова С.В., Ким К.Ф., Пинегин Б.В. Продукция цитокинов под действием полиоксидония in vitro II Иммунология. —2002. — Т. 23, N6.-С. 337-340.
16. Ерыкалова O.K. Подсчет лейкоцитов в камере Горяева // Воен.- мед. журн. 1954.-N 7.-22 с.
17. Земсков A.M., Земсков В. М., Караулов A.B. и др. Иммунологические расстройства при сочетанной патологии // Int. J. Immunorehabilitation. -1998.-N 11.-P. 92-108.
18. Земсков A.M., Земсков В.М., Вороновский В.А., Новикова JI.A. Биохимическая составляющая дифференцированной иммунокоррекции // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2000. - N 4. - С. 15-22.
19. Земсков A.M., Земсков В.М., Золоедов В.И. Иммунокоррекция при заболеваниях легких // Иммунология. 1998. - N 4. - С. 40-45.
20. Златев С. П., Дмитриев И. Д. Анализ и оценка иммунного статуса при помощи матричного статистического метода // Иммунология. 1991—N 2. - С. 46-49.
21. Зубова С.Г., Окулов В.Б. Молекулярные механизмы действия фактора некроза опухолей а и трансформирующего фактора роста ß в процессе ответа макрофага на активацию // Иммунология. 2001. - N 5. - С. 18—22.
22. Иванов К.П. Физиология системы крови и иммунной системы // Успехи физиол. наук. 1994. - Т. 25, N 2. - С. 75-76.
23. Ильина Н.И., Латышева Т.В., Пинегин Б.В., Сетдикова Н.Х. Синдром вторичной иммунной недостаточности (протоколы диагностики и лечения) // Иммунология. 2000,- N 5. - С. 8-9.
24. Иммунологический паспорт жителей приморья: Методич. рекомендации /
25. B.Н. Потапов, Г.И. Цывкина, И.Н. Капшиенко, С.А. Геронина, Е.Г. Исаченко, Т.И. Виткина. Владивосток, 1998. — 12 с.
26. Иммуноферментный анализ / Под ред. Т.Т. Нго, Г.М. Ленкофф: М.: Медицина, 1990. - Т. 1-3. - 444 с.
27. Исаченко Е.Г., Бердышев Е.В. Цитокины клеток крови здоровых и больных с атопией. Особенности методической интерпретации // Тихоокеа. мед. журн.- 1999.-N3.-С. 61-63.
28. Исаченко Е.Г., Виткина Т.И., Геронина С.А., Бердышев Е.В. Спонтанный и липополисахаридиндуцированный синтез цитокинов клетками крови человека в норме и при аллергопатологиях // Иммунология. 1999. - N 5.1. C. 37-39.
29. Исследования функций внешнего • дыхания. Клиническая интерпретация данных спирографии: Методич. пособие / Под ред. Г.И." Сухановой. -Владивосток, 1993. 50 с.
30. Караулов A.B. Клиническая иммунология и аллергология: М.: Медицинское информационное агенство, 2002. - 651 с.
31. Котлинский С.А., Симбирцев A.C., Воробьев A.A. Эндогенные иммуномодуляторы — СПб.: Гиппократ, 1992. 256 с.
32. Котлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета // Иммунология. — 1995. — N 1. -С. 4-10.
33. Котлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета // Иммунология. —1995. — N 3. -С. 30-44.
34. Клиническая иммунология / Под. ред. A.B. Караулова. М.: Медицинское информационное агентство, 1999. - 603 с.
35. Клиническая иммунология: Учеб. пособие / JI.K. Решетникова. -Благовещенск, 1999. 108 с.
36. Ковальчук JI.B., Чередеева А.Н. Иммунорегуляторная роль моноцитов в норме и при иммунопатологии М., 1991. (Итоги науки и техники. Сер. Иммунология; Т. 27).
37. Ковальчук JI.B., Ганковская JI.B. Иммуноцитокины и локальная иммунокоррекция // Иммунология. 1999. - N 5. - С. 5-9.
38. Козинец Г.И. Физиологические системы организма человека, основные показатели. М. Триада-Х, 2000. - 336 с.
39. Комплексная оценка функции фагоцитов при воспалительных заболеваниях: Методич. рекомендации / Д.Н. Маянский, В.И. Щербаков, О.П. Макарова. Новосибирск, 1988. - 20 с.
40. Коненков В.И. Медицина и экологическая иммуногенетика. -Новосибирск: Наука, 1999. 216 с.
41. Константинова Н. А. Иммунные комплексы и повреждение тканей. — М.: Медицина, 1996. 256 с.
42. Кулаков A.B., Климова С.В., Серков И.А. и др. Особенности антибактериального гуморального иммунитета у здоровых и часто и длительно болеющих людей, проживающих в экологически неблагоприятных регионах // Иммунология. 1999. - N 6. - С. 56-58.
43. Куммер Ф. Дифференциальная диагностика бронхиальной астмы и хронических обструктивных заболеваний легких. Современныерекомендации по лечению бронхиальной астмы и хронических обструктивных заболеваний лёгких // Терапевт, арх. — 1995. — N 12. С. 6669.
44. Лесков В.П., Чередеев А.Н., Еорлина Н.К. и др. Клиническая иммунология для врачей. СПб.: Наука, 1999. - 121 с.
45. Маркелова Е.В., Гельцер Б.И., Корявченкова И.В., Костюшко A.B. Состояние системы цитокинов при нозологических пневмониях // Цитокины и воспаление. 2003. -N 1. - С. 14—19.
46. Медицинские лабораторные технологии и ; диагностика / Под ред. А.И. Карпищенко СПб.: Интермедика, 1999. — 656 с.
47. Медуницин Н.В., Литвинов В.И., Мороз A.M. Медиаторы клеточного иммунитета и межклеточного иммунитета. М.: Медицина, 1980. - 236 с.
48. Медуницин Н.В. Процессинг и презентация антигена макрофагами // Иммунология. 1995. —N 3. - С. 17-21.49; Медуницин Н.В. Цитокины и аллергия // Иммунология. 1999. — N 5. -С. 5-9.
49. Международная статистическая классификация болезней и; проблем; связанных со здоровьем / Всемирная организация здравоохранения. Женева, 1995.-158 с.
50. Мерков A.M., Поляков Л.Е. Санитарная статистика: Пособие для врачей. -Л.: Медицина, 1974. 384 с.
51. Методы, исследования Т-системы иммунитета в диагностике вторичных иммунодефицитов-при заболеваниях и повреждениях: Учеб. пособие / В.П. Лозовой, B.C. Кожевников; И:А. Волчек и др. — Томск, 1985. —1.6.с.
52. Михайленко A.A., Покровский В.И: Вторичная иммунная недостаточность // Терапевт, арх.- 1998. N 11. - С. 5-9.
53. Намазанова Л.С., Ревякина В.А., Балаболкин И.И. Роль цитокинов в формировании аллергических реакций у детей // Педиатрия. 2000. - N 1. — С; 56-67.
54. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н., Фукс Д. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов // Кардиология. — 1999. -N3.- С. 66-73.
55. Николаев Н.М. Применение для подсчета эритроцитов и лейкоцитов вместо смесителей пипеток и пробирок // Сов. медицина. 1954. — N 4. — С. 38-40.
56. Новиков Д.К. Справочник по клинической иммунологии и аллергологии. Минск: Беларусь, 1987. 222 с.
57. Новиков Д.К., Новикова В.И. Оценка иммунного статуса. М.: Витебский мединститут, 1996. — 282 с.
58. Новиков Ю.К. Свободнорадикальное воспаление и антирадикальная защита у больных бронхиальной астмой // Рус. мед. журн. 1997. - Т. 5, N 17.-С. 1143-1148.
59. Оценка иммунного статуса человека: Метод, рекомендации / Р.В. Петров, Ю.М. Лопухин, А.Н. Чередеев. М.: Медицина, 1984. - 25 с.
60. Пальцев М.А., Иванов A.A. Межклеточное взаимодействия. М.: Медицина, 1995.- 127 с.
61. Пальцев М.А. Цитокины от теории к практике // Вестн. РАН. 1996. -Т. 66, N12.-С. 1079-1084.
62. ПАТ. 2192008 RU, МПК 7 G 01 N 33/50. Способ прогнозирования развития аллергопатологии на доклиническом этапе / Е.Г. Исаченко, Т.И. Виткина, Е.В. Бердышев. Опубл. 27.10.2002, Бюл. N 30.
63. Петров Р.В. Иммунология и иммуногенетика. М.: Медицина, 1976.320 с.
64. Петров Р.В. Иммунология. М.: Медицина, 1982. 368 с.
65. Петров Р.В. Лекарственные средства. М.: Геотар медицина, 2003. -800 с.
66. Пинегин Б.В. Методы иммунодиагностики при иммунологических исследованиях населения // Гематология и трансфузиология. 1992. - Т. 37, N9-10.-С. 37-40.
67. Поляков И.В., Соколова Н.С. Практическое пособие по медицинской статистике. — Л.: Медицина, 1975 152 с.
68. Потапов В.Н., Капшиенко И.Н. Иммунологические аспекты фенотипической адаптации человека в экономических условиях юга Дальнего Востока // Бюл. СО РАМН. 1993. - N 1. - С. 40-45.
69. Практическая кардиология / Под ред. В.В. Горбачева Минск: Выш. шк.,1997.-Т. 1.-366 с.
70. Рокицкий П.Ф. Биологическая статистика. Минск: Выш. шк., 1973. — 255 с.
71. Руководство по гастроэнтерологии / Под ред. Ф.И. Комарова, А.Л. Гребнева. М.: Медицина, - 1996. - 507 с.
72. Сапин М. Р. Иммунная система и иммунодефицит // Клинич. медицина. -1999.-N 1.-С. 5-11.
73. Сибиряк C.B. Цитокины как регуляторы цитохром Р450-зависимых монооксигеназ. Теоретические и практические аспекты // Цитокины и воспаление. -2003. -N 2. С. 12-22.
74. Симбирцев A.C. Интерлейкин-8 и другие хемокины // Иммунология. — 1999.-N4.- С. 9-14.
75. Состояние иммунореактивности населения в условиях муссонного климата юга Приморья: Методич. рекомендации / В.Н. Потапов, И.Н. Капшиенко, Е.Г. Исаченко, С.А. Геронина, И.А. Дарсалия. Владивосток,1998.- 16 с.
76. Стручков П.В. Скрининг тест для оценки патогенных свойств иммунных комплексов // Лаб. дело. - 1985. -N 7. - С. 410-413.
77. Тотолян A.A., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. СПб.: Наука,2000.-231 с.
78. Тотолян A.A. Роль хемокинов и их рецепторов в иммунорегуляции // Иммунология. 2001. - N 5. - С.7- 15.
79. Фрейдлин И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети // Иммунология. — 1995. —N 3.— С. 44-48.
80. Фрейдлин И. С. Интерлейкин-12 ключивой цитокин иммунорегуляции // Иммунология. - 1999. - N4. - С. 5-9.
81. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции // Иммунология. 2001. - N 5. - С. 4-7.
82. Фрейдлин И.С., Тотолян A.A. Клетки иммунной системы. — СПб.: Наука,2001.-Т. 3.-309 с.
83. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Основные представления об иммунотропных лекарственных средствах // Иммунология. —1996. —N 6. — С. 4-9.
84. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.М. Экологическая иммунология. -М.: Изд-во ВНИРО, 1995.- 198 с.
85. Чередеев А.Н., Ковальчук A.JI. Клеточные и молекулярные аспекты иммунных процессов. М., 1989. - 240 с. (Итоги науки и техники. Сер. Иммунология; Т. 19).
86. Шишкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой / антицитокиновой терапии // Иммунология. 1998. - N 2. — С. 9-13.
87. Шмелев Е.В., Бумагина Г.К., Митеров П.П. Модификация метода Park // Лаб. дело.- 1979.-N9.-С. 13-15.
88. Щепеткин И.А., Чердынцева Н.В., Васильев Н.В. Регуляция функциональной активности нейтрофилов цитокинами // Иммунология . -1994.-N 1.-С.4-6.
89. Ярилин A.A. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. - 608 с.
90. Ярилин A.A. Цитокины в тимусе. Выработка и рецепция цитокинов // Цитокины и воспаление. 2003. - Т. 2, N 1. - С. 3-13.
91. Ярилин А.А. Цитокины в тимусе. Выработка и рецепция цитокинов // Цитокины и воспаление. — 2003. Т. 2, N 2. - С. 3—11.
92. Aggarwal В., Pocsik Т. Cytokines: from clone to clinic // Arch. Biochem. and Biophys. 1992. -N 292. - P. 335-345.
93. Al-Hayani A., Davies S.N. Cannabinoid receptor mediated inhibition of excitatory synaptic transmission in the rat hippocampal slice is developmentally regulated//Br. J. Pharmacol. 2000. - Vol. 131. - P. 663-665.
94. Bayewitch M., Avidor-Reiss Т., Levy R., Barg J., Mechoulam R., Vogel Z. The peripheral cannabinoid receptor: adenylate cyclase inhibition and G protein coupling // FEBS Lett. 1995. - N 375 - P. 143-147.
95. Bendelac A., Schwartz R.H. CD4+ and CD8+ T cells acquire specific lymphokine secretion potentials during thymic maturation // Nature. 1991. -Vol. 353.-P. 68-71.
96. Berdyshev E.V. Cannabinoid receptors and the regulation of the immune response // Chem. Phys. Lipids. 2000. - N 108. - P. 169-190.
97. Berdyshev E. V., Schmid P. C., Krebsbach R. J., Hillard C. J., Huang C., Chen N., Dong Z., Schmid H.H.O. Cannabinoid-receptor-independent cell signalling by N-acylethanolamines // J. Biochem. 2001. - N 360. - P. 67-75.
98. Bienvenu J., Doche C., Gutowski M.C. et al. Production) of Proinflammatory Cytokines and Cytokines Involved in the Thl/Th2 Balance Is Modulated by Pentoxifylline // J. Cardiovasc. Pharmocol. 1995. - Vol. 25 (S2). - P. 80-84.
99. Buckley N.E., McCoy K.L., Mezey E., Bonner T., Zimmer A., Felder C.C., Glass M., Zimmer A. Immunomodulation by cannabinoids is absent in mice deficient for the cannabinoid CB2 receptor // Eur. J. Pharmacol. 2000. - N 396. -P. 141-149.
100. Calignano A., La Rana G., Giuffrida A., Piomelli D. Control of pain initiation by endogenous cannabinoids //Nature (Lond). 1998. -N 394. - P. 277-281.
101. Carayon P., Marchand J., Dussossoy D., Derocq J.M., Jbilo O., et al. Modulation and functional involvement of CB2 peripheral can-nabinoid receptors during B-cell differentiation//Blood.- 1998.-N92.-P. 3605-3615.
102. Condie R., Herring A., Koh W.S., Lee M., Kaminski N.E. Cannabinoid inhibition of adenylate cyclase-mediated signal transduction and interleukin 2 (IL-2) expression in the murine T-cell line, EL4.IL-2 // J. Biol. Chem. 1996. -N271.- P. 13175-13183.
103. Daaka Y., Friedman H., Klein T.W. Cannabinoid receptor proteins are increased in Jurkat, human T-cell line after mitogen activation // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996. -N 276. - P. 776-783.
104. D'Ambra T.E. Conformationally restrained analogues of pravadoline: nanomolar potent, enantioselective, (aminoalkyl) indole agonists of the cannabinoid receptor // J. Med. Chem. 1992. —N35.
105. De Groote D., Zangerle P:F., Gevaert Y. et al. Direct stimulation'of cytokines (IL-133 OHO-a, IL06, IFN-y and GM-CSF) in whole blood. Cjmparison with isolated PBMG stimulation // Cytokine. 1992. - N 4. - P. 239-248.
106. De Petrocellis L., Melck D., Palmisano A., Bisogno T., Laezza C., Bifulco M., Di Marzo V. The endogenous cannabinoid anandamide inhibits human breast cancer cell proliferation»// USA Proc. Natl. Acad. Sci. -1998. -N 95. P. 83758380.
107. Devane W.A., Dysarz F.A., Johnson M.R., Melvin L.S., Howlett A.C. Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain // Mol. Pharmacol. 1988. -N 34. - P. 605-613.
108. Devane W.A., Breuer A., Sheskin T., Jarbe T.U.C., Eisen M.S., Mechoulam R. A novel probe for the cannabinoid receptor // J. Med. Chem. 1992. - N 35. -P. 2065-2069.
109. Devane W.A., Hanus L., Breuer A., Pertwee R.G., Stevenson L.A., Griffin G., Gibson D., Mandelbaum A., Etinger A., Mechoulam R. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor // Science (Wash DC). -1992!-N258.
110. Di Marzo V., Melck D., Bisogno T., De Petrocellis L. Endocannabinoids: endogenous cannabinoid .receptor ligands with neuromodulatory action // Trends. Neurosci.- 1998.-N21.-P. 521-528.
111. Di Marzo V. Biosynthesis and inactivation of endocannabinoids: relevance to their proposed role as neuromodulators // Life. Sci. 1999. - N 65. - P. 645-655.
112. Di Marzo V., Bisogno T., De Petrocellis L., Melck D., Martin B.R. Cannabimimetic fatty acid derivatives: the anandamide family and other endocannabinoids // Curr. Med. Chem. 1999. - N 6. - P. 721- 744.
113. Di Marzo V., Goparaju S.K., Wang L., Liu J., Batkai S., Jarai Z., Fezza F., Miura G.I., Palmiter R.D., Sugiura T., Kunos G. Leptin-regulated endocannabinoids are involved in maintaining food'intake // Lond. Nature. — 2001.-N410;-P. 822-25.
114. Diana M.A., Levenes C., Mackie K., Marty A. Short-term retrograde inhibition of GABAergic synaptic currents in rat Purkinje cells is mediated by endogenous cannabinoids // J. Neurosci. 2002. - N 22. - P. 200-208.
115. Felder C.C., Joyce K.E., Briley E.M., Mansouri J., Mackie K., Blond O., Lai Y., Ma A.L., Mitchell R.L. Comparison of the pharmacology and signal transduction of the human cannabinoid CBj and CB2 receptors // Mol. Pharmacol. 1995.-N48.-P. 443-450.
116. Felder C.C., Glass M:.Cannabinoid receptors and their endogenous agonists // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998: -N 38. - P. 179-200.
117. Feng W.K., Song Z.H. Functional roles of the tyrosine within the NP(X)nY motif and. the cysteines in the C-terminal juxtamembrane region of the CB2 cannabinoid receptor // FEBS Lett. 2001. - N 501. - P. 166-170.
118. Germain N., Boichot E., Advenier C., Berdyshev E.V., Lagente V. Effect of the cannabinoid receptor ligand, WIN55,212-2, on superoxide anion and OHO-a production by human mononuclear cells // International Immunopharmacology. -2002.-N2.-P. 537-543.
119. Griffin G., Tao Q., Abood M.E. Cloning and pharmacological characterization of the rat CB2 cannabinoid receptor // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. - N 292. - P. 886-894.
120. Herzberg U. et al. The analgesic effects of R(+)-WIN55,212-2 mesylate, a high affinity cannabinoid agonist, in a rat model of neuropathic pain // Neurosci. Lett. -1997.-N221.
121. Hillard C.J., Jarrahian A. The movement of N-arachidonoylethanolamine (anandamide) across cellular membranes // Chem. Phys. Lipids. 2000. - N 108. -P. 123-134.
122. Howlett A.C. Pharmacology of cannabinoid receptors // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1995. -N 33. - P. 607-634.
123. Howlett A.C., Barth T. I., Bonner F.G. et al. International Union of Pharmacology. XXVII. Classification of Cannabinoid Receptors // Pharmacol. Rev. 2002., June 1. -N 54 (2). - P. 161-202.
124. Ishac E.J.N., Jiang L., Lake K.D., Varga K., Abood M.E., Kunos G. Inhibition, of exocytotic noradrenaline release by presynaptic cannabinoid CBj receptors on peripheral sympathetic nerves // Br. J. Pharmacol. 1996. - N 118. - P. 20232028.
125. Klein T.W., Friedman H., Specter S. C. Marijuana, immunity and infection // J. ofNeuroimmunology. 1998. -N 83. - P. 102-115.
126. Klein T.W., Newton C.A., Friedman H. Cannabinoid receptors and immunity // Immunol. Today. 1998. -N 19. - P. 373-381.
127. Klein T.W., Newton C.A., Nakachi N., Friedman H. A9-Tetrahydrocannabinol treatment suppresses immunity and early IFN-Y, IL-12 and IL-12 receptor P2 responses to Legionella pneumophila infection // J. Immunol. — 2000. N 164. -P. 6461-6466.
128. Korenbaum V.I., Tagiltsev A.A., Kulakov Ju.V. et al. Acoustic model of noise producing in human bronchial tree under forced- expiration // J. of Sound and Vibration. 1998. - Vol. 213, N 2. - P. 377-382.
129. Lai S., Ferguson A.D., Campbell E.J.M. Forced expiratory time: A simple test for airways obstruction // Br. J. Med. 1964. - Vol. 1.
130. Lee S.F., Newton C., Widen R., Friedman Hi, Klein T.W. Differential expression of cannabinoid CB2 receptor mRNA in mouse immune cell subpopulations and following B cell stimulation // Eur. J'. Pharmacol. 2001. -N423.-P. 235-241.
131. Maccarrone M., Stelt M., Rossi A., Veldink G.A., Vliegenthart J.F.G., Fina Iagrzzo A. Anandamide hydrolysis by human cells in culture and brain // J. Biol. Chem. 1998. -N 273. - P. 32332-32339.
132. MacLennan S.J., Reynen P.H., Kwan J., Bonhaus D.W. Evidence for inverse agonism of SR141716A at human recombinant cannabinoid CBi and CB2 receptors // Br. J. Pharmacol. 1998. -N 124. - P. 619-622.
133. Mancini G. Immunochemical guantitation of antigens by single radial imunodiffusion // Immunochemistry. 1965. - Vol. 2, N 3. - P. 235-254.
134. Maneuf Y.P., Crossman A.R., Brotchie J.M. Modulation of GABAergic transmission in the globus pallidus by the synthetic cannabinoid WIN55,212-2 // Synapse. 1996. - N 22. - P. 382-385.
135. Massi P., Fuzio D., Viganô D., Sacerdote P., Parolaro D. Relative involvement of cannabinoid CBi and CB2 receptors in the A9-tetrahydrocannabinol-induced inhibition of natural killer activity // Eur. J. Pharmacol. 2000. - N 387. -P. 343-347.
136. Matsuda L.A., Lolait S.J., Brownstein M.J., Young A.C., Bonner T.I. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA // Lond. J. Nature. 1990.-N346.-P. 561-564.
137. Matsuda L.A., Bonner T.I. Lolait S.J. Localization of cannabinoid receptor messenger RNA in rat brain // J. Comp. Neurol. 1993. - N 327.
138. Matsuda L.A. Molecular aspects of cannabinoid receptors // Crit. Rev. Neurobiol. 1997. - N 11. - P. 143-166.
139. McCoy K.L., Matveyeva M., Carlisle S.J., Cabrai G.A. Cannabinoid inhibition of the processing of intact lysozyme by macrophages: evidence for CB2 receptor participation // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. - N 289. - P. 1620-1625.
140. Mechoulam R., Fride E., Di Marzo V. Endocannabinoids // Eur. J. Pharmacol. -1998.-N359.-P. 1-18.
141. Medunisyn N.V., Litvinov V.I., Moroz A.M. Mediators of Immune Response. The Biology and Biochemistry of Lymphokines, Monokines and Cytokines. L., 1987.-245 p.
142. Mendelson N.V., Molina-Holgado F., Lledo A., Guaza C. Anandamide suppresses nitric oxide and TNF-O! responses to Theiler's virus or endotoxin in astrocytes // J. Neuroreport. 1997. -N 8. - P. 1929-1933.
143. Munro S., Thomas K.L., Abu-Shaar M. Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids // Lond. J. Nature. 1993. - N 365. - P. 61— 65.
144. Murphy M., Hyin W., Hunte B. et al. A role of TNFot and IFNy in regulation of IL-4-induced human thymocyte proliferation in vitro. Heightened sensitivity in the Down syndrome thymus // Pediatr. Res. 1992. - Vol. 32. - P. 269-276.
145. Newton CA., Klein T., Friedman H. Secondary immunity to Legionella pneumophila and Thl activity are suppressed by delta-9-tetrabydrocannabinol injection // Infection and immunity. 1994. - N 62. - P. 4015-4020.
146. Noe S.N., Newton C., Widen R., Friedman H., Klein T.W. Anti-CD40, anti-CD3 and IL-2 stimulation induce contrasting changes in CB1 mRNA expression in mouse splenocytes // J. Neuroimmunol. 2000. -N 110. - P. 161-167.
147. Pan X., Ikeda S.R., Lewis D.L. Rat brain cannabinoid receptor modulates N-type Ca channels in a neuronal expression system // Mol. Pharmacol. 1996. -N49.-P. 707-714.
148. Pertwee R.G., Griffin G., Lainton J.A.H., Huffman J.W. Pharmacological characterization of three novel cannabinoid receptor agonists in the mouse isolated vas deferens // Eur . J. Pharmacol. 1995. - N 284. - P. 241-247.
149. Pertwee R.G. Pharmacology of cannabinoid CB. and CB2 receptors // J. Pharmacol. Ther. 1997. -N 74. - P. 129-180.
150. Pertwee R.G. Pharmacology of cannabinoid receptor ligands // Curr. Med. Chem. 1999. - N 6. - P. 635-664.
151. Pertwee R.G. Cannabinoid receptor ligands: clinical and neuropharmacological considerations, relevant to future drug discovery and development // Exp. Opin. Invest. Drugs. -2000. -N 9. P. 1553-1571.
152. Pettit D.A., Anders D.L., Harrison M.P., Cabral G.A. Cannabinoid receptor expression in immune cells // Adv. Exp. Med. Biol. 1996. - N 402. - P. 119— 129.
153. Reggio P.H. Ligand-ligand and ligand-receptor approaches to modeling the cannabinoid CB1 and CB2 receptors: achievements and challenges // Curr. Med. Chem. 1999. -N 6. - P. 665-683.
154. Reggio P.H., Traore H. Conformational requirements for endocannabinoid interaction with the cannabinoid receptors, the anandamide transporter and fatty acid amidohydrolase // Chem. Phys. Lipids. 2000. -N 108. - P. 15-35.
155. Rhee M.H., Nevo I., Bayewitch M.L., Zagoory O., Vogel Z. Functional role of tryptophan residues in the fourth transmembrane domain of the CB2 cannabinoid receptor // J. Neurochem . 2000. - N 75. - P. 2485-2491.
156. Rhee M.H., Nevo I., Levy R., Vogel Z. Role of the highly conserved Asp-Arg-Tyr motif in signal transduction of the CB2 cannabinoid receptor // FEBS Lett. -2000. N 466. - P. 300-304.
157. Richter A., Lu,scher W. (+)-WIN55,212-2, a novel cannabinoid receptor agonist, exerts antidystonic effects in mutant dystonic hamsters // Eur. J. Pharmacol. 1994. -N 264.
158. Rinaldi-Carmona M., Barth F., Millan. J., Derocq J.M., Casellas P. et al. SRI44528, the first potent and selective antagonist of the CB2 cannabinoid receptor // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998. - N 284. - P. 644-650.
159. Robson P. Therapeutic aspects of cannabis and cannabinoids // Br. J. Psychiatry.-2001.-N 178.-P. 107-115.
160. Rouleau M., Cittez F., Bigler M. et al. IL-10 transgenic mice present a defect -T cell development reminiscent of SCID patients // J. Immunol. 1999. - Vol. 163.-P. 1420-1427.
161. Schins R.P.F., van Hartingsveldt B., Borm P.J.A. Ex vivo cytokine release from whole blood. A routine method for health effect screening // Exp. Toxic. Path. — 1996. Vol. 48. - P. 494-496.
162. Shen M., Thayer S.A. The cannabinoid agonist WIN55,212-2 inhibits calcium channels by receptor-mediated and direct pathways in cultured rat hippocampal neurons // Brain. Res. 1998. - N>783. - P. 77-84.
163. Sherman J.W., Mendelson M.A., Bogg J.M. et al. Ligand-induced formation of the ieukotriene B4 receptor G protein complex of human polymorphonuclear leukocytes // J. Cell. Biochem. - 1992. - Vol. 48. - P. 367-369.
164. Shivers S.C, Newton C., Friedman H., Klein T.W. Delta 9-tetrahydrocannabinol (THC) modulates IL-1 bioactivity in human monocyte/macrophage cell lines // J. Life Sciences. 1994. - N 54. - P. 1281-1289.
165. Simoneau I.I., Hamza M.S., Mata H.P., Siegel E.M., Vanderah T.W., Porreca F., Makriyannis A., Malan T.P. The cannabinoid agonist WIN55,212-2 suppresses opioid-induced emesis in ferrets // J. Anesthesiology. 2001. - N 94. -P. 882-887.
166. Sklar L.A., Bokoch G.V., Button D., Smolen J.E. Regulation of ligandreceptor dynamics by guanine nucleotides. Real-time analysis of interconverting states for the neutrophil formyl peptide receptor // J. Biol. Chem. 1987. - Vol. 262. -P. 135-139.
167. Smolen J.E., Boxer L.A. Function of neutrophils // Williams Hematology.-1995.-N 5.-P. 779-798.
168. Song Z.H., Bonner T.I. A lysine residue of the cannabinoid receptor is critical for receptor recognition by several agonists but not WIN55,212-2 // Mol. Pharmacol. 1996. - N 49. - P. 891-896.
169. Song Z.H., Slowey C.A., Hurst D.P., Reggio P.H. The difference between the CBj and CB2 cannabinoid receptors at position 5,46 is crucial for the selectivity of WIN55212-2 for CB2// Mol. Pharmacol. 1999. -N 56. - P. 834-840.
170. Stefano G.B., Salzet B., Rialas C.M., Pope M., Kustka A., Neenan K., Pryor S., Salzet M. Morphine and anandamide-stimulated1 nitric oxide production inhibits presynaptic dopamine release // Brain. Res. 1997. — N 763. - P. 63-68.
171. Teran L.M., Carroll M.P., Frew A.J. Leucocyte recruitment after local endobronchial allergen challenge in asthma-relationship to proctdure and airway interleukin-8 release // J. Biol. Chem. 1996.- Vol. 154, N 2. - P. 469-476.
172. Terranova JlP. et al. Inhibition of long-term potentiation in rat hippocampal slices by anandamide and WIN55212-2: reversal by SR141716A, a selective antagonist of CB1 cannabinoid receptors // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1995. - N 352.
173. Vogel Z., Barg J., Levy R., Saya D., Heldman E., Mechoulam R. Anandamide, a brain endogenous compound, interacts specifically with cannabinoid receptors and inhibits adenylate cyclase // J. Neurochem. 1993. - N 61. - P. 352-355.
174. Wagner J.A., Varga K., Jarai Z., Kunos G. Mesenteric vasodilation mediated by endothelial anandamide receptors // J. Hypertension. 1999. - N 33. - P. 429434.
175. Waksman Y., Olson J.M., Carlisle S.J., Cabral G.A. The central cannabinoid receptor (CB1) mediates inhibition of nitric oxide production by rat microglial cells // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. - N 288. - P. 1357-1366.
176. Walker J.M., Huang S.M., Strangman N.M., Tsou.K., Sanudo-Pena M.C. Pain modulation by release of the endogenous cannabinoid anandamide // USA Proc. Nat. Acad. Sci. 1999. -N 96. - P. 12198-12203.
177. Wartmann M., Campbell D., Subramanian A., Burstein S.H., Davis RJ. The MAP kinase signal transduction pathway is activated by the endogenous cannabinoid anandamide // FEBS Lett. 1995. - N 359. - P. 133-136.
178. Weidenfeld J., Feldman S., Mechoulam, R. Effect of the brain constituent anandamide, a cannabinoid receptor agonist, on the hypothalamo-pituitary-adrenal axis in the rat // J. Neuroendocrinology. 1994. - N 59. - P. 110-112.
179. Wenger T., Ledent C., Csernus V., Gerendai I. The central cannabinoid receptor inactivation suppresses, endocrine reproductive functions // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. - N 284. - P. 363-368.
180. Wiley J., Balster R., Martin B. Discriminative stimulus effects of anandamide in rats // Eur. J. Pharmacol. 1995. -N 276. - P. 49-54.
181. Wood, T.B., Spivey, W.T.N., Easterfield, T.H. Charas, the resin of Indian hemp // J. Ghem. Soc. 1896. - N 69. - P. 539-546.
182. Wood, T.B. Cannabinoid part // J. Chem. Soc. 1899. - N,75. - P. 20-36.
183. Zhu L.X., Sharma S., Stolina M., Gardner B., Roth M.D., Tashkin D.P., Dubinett S.M. A9-Tetrahydrocannabinol inhibits antitumor immunity by a CB2 receptor-mediated, cytokine-dependent pathway // J. Immunol. 2000. - N 165. -P. 373-380.