Влияние курения на течение хронической обструктивной болезни легких

Ракита, Дмитрий Дмитриевич

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Влияние курения на течение хронической обструктивной болезни легких

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Ракита, Дмитрий Дмитриевич Рязань 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние курения на течение хронической обструктивной болезни легких

На правах рукописи

Ракита Дмитрий Дмитриевич

ВЛИЯНИЕ КУРЕНИЯ НА ТЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ

14.00.05 - внутренние болезни 03.00.04-биохимия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Рязань 2004

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова Министерства здравоохранения Российской Федерации».

Научный руководители:

Заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор ВЛ. Гармаш. Заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор В.Г. Макарова.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Якушин Сергей Степанович Доктор медицинских наук, профессор Тихазе Алла Карловна

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет

Защита состоится « <• _ 2004 года в

часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.084.04 при ГОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова Министерства здравоохранения Российской Федерации» (390026, г. Рязань, ул. Выс оковольтная ,9).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика КП.Павлова Министерства здравоохранения Российской Федерации» (г. Рязань, ул. Шевченко,34).

Автореферат разослан « И » _2004 года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета,

Доктор медицинских наук, профессор

Общая характеристика работы Актуальность исследования

В настоящее время одной из актуальных проблем пульмонологии является хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) [АХ.Чучалин, 1998; Е.И.Шмелев, 2003; P.J.Bames, 2000; GOLD, 2003; D.Halpin, 2001]. Проблема ХОБЛ была определена зарубежными коллегами в середине 60-х годов прошлого столетия, тогда уже начали говорить о хроническом бронхите с эмфиземой как об одном заболевании [ ILN.Johnson et al., 1969; CFletcher, 1977; ILS.Francis, 1960; D.E. Niewoehner et al., 1974]. В России специалисты получили возможность узнать о ХОБЛ, как об отдельной нозологической единице лишь в 1998 году из текста Согласованного Заявления Европейского респираторного общества «Оптимальная оценка и лечение ХОБЛ», которое было переведено на русский язык [Евр.Респир. Общ., 1998]. Особое положение ХОБЛ в России обусловлено тем, что эта аббревиатура понималась как хронические обструкгивные болезни легких, то есть группа заболеваний, к которым относились: бронхиальная астма, хронический обструктивный бронхит, эмфизема, облитерирующий бронхиолит, муковисцидоз, бронхоэктатическая болезнь [А.Г.Чучалин, 1998]. Некоторые врачи продолжают считать ХОБЛ группой заболеваний. Сложившаяся ситуация затрудняет статистическую оценку показателей ХОБЛ, поэтому на современном этапе приходится в основном иметь дело с данными зарубежных коллег, которые давно проводили исследования ХОБЛ с уровнем доказанности А по критериям доказательной медицины. Большой вклад в понимание проблемы ХОБЛ во всем мире и в том числе в России вносит Глобальная инициатива против ХОБЛ (GOLD) [GOLD, 2003], организация, работающая под эгидой ВОЗ, разработавшая единый подход к диагностике, лечению, профилактике ХОБЛ. Документы GOLD были переведены на русский язык и изданы в России, национальными лидерами этой организации. В 2001 году на 11 Национальном конгрессе пульмонологов в Москве, впервые были представлены материалы GOLD на русском языке, которые были распространены среди участников

J' «"»с.1 илцздалльЙАя

! «ЬМИОТвЯА

\ о& £Х)

конгресса. С тех пор осведомленность врачей относительно ХОБЛ стала улучшаться, но некоторые разногласия существуют до сих пор.

ХОБЛ привлекает внимание ученых медиков, так как является широко распространенным заболеванием [C.C.Murray et al., 1996], имеющим достаточно высокую заболеваемость и смертность. Распространенность ХОБЛ в мире на 1990 год составила 9,34/1 000 у мужчин и 7,33/1 000 у женщин [C.C.Murray et al., 1996. В России в общей структуре болезней органов дыхания на 1996 года ХОБЛ занимала 13 место и на нее приходилось 12,3% заболеваемости [АГ.Чучалин, 1998]. Данные Американских ученых говорят о том, что в 1997 году было 16 365 миллионов (60,6/1 000) случаев амбулаторного ведения больных ХОБЛ и 448 000 (1,66/1 000) госпитализаций по поводу ХОБЛ [NatCenter of helth.stat., 1995]. В 90-е годы в Москве распространенность достигала 25,6/1000; в Смоленской области 29,8; в Алтайском крае 45. Смертность от ХОБЛ в России на 1995 год составила 141,7 на 100000 [Е.И.Шмелев, 2003].

ХОБЛ это полиэтиологическое заболевание, но курение, бесспорно, является основным фактором вызывающим ХОБЛ. 80% всех случаев ХОБЛ вызвано курением сигарет. Тяжесть табакозависимости прямо-пропорциональна риску возникновения ХОБЛ и тяжести ее течения [Л.Д.Сидорова с соавт., 1982; J.F. Murray et al., 1994; P.Leuenberger et al., 1994; H.H.Dayal et al., 1994; E.K.Silverman et al., 1996]. ХОБЛ характеризуется необратимым ограничением воздушного потока, которое вызвано ненормальным воспалительным ответом легочной ткани на воздействие вредных частиц или газов, содержащихся в табачном дыме [GOLD, 2003]. Кроме содержания вредных частиц и газов табачный дым обладает мощными прооксидантными свойствами, нарушая регуляцию перекисного окисления липидов и липидный обмен [С.К.Соодаева, 2002; GOLD, 2003; D.Halpin, 2001]. Функции внешнего дыхания курильщиков ухудшаются с большей скоростью по сравнению с некурящими [CFleteher et al., 1976]. В России длительное время курение

не имело статуса заболевания или зависимости, это привело к росту так называемых заболеваний связанных с курением, одним из которых является ХОБЛ.

Учитывая роль курения в этиологии. и патогенезе ХОБЛ, представляется актуальным изучение динамики, клинических, функциональных и биохимических параметров курящих больных ХОБЛ на фоне традиционного лечения и сравнение этих показателей с таковыми у больных ХОБЛ помимо традиционного лечения бросивших курить.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы было определение клинических, функциональных и биохимических особенностей у курильщиков, страдающих ХОБЛ и подходы к коррекции этих показателей в процессе лечения и отказа от курения..

Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Определить влияние отказа от курения на течение заболевания у больных ХОБЛ.

2. Проанализировать влияние курения на показатели функции внешнего дыхания, данных суточного мониторирования-артериального давления, суточного мониторирования * ЭКГ по Холтеру у больных ХОБЛ.

3. Исследовать особенности регуляции перекисного окисления липидов в крови больных ХОБЛ, при отказе от курения, а также определить возможность коррекции нарушений.

4. Выявить особенности показателей липидного обмена больных ХОБЛ, курильщиков и их изменение при отказе от курения.

5. Выработать стратегию отказа от курения для больных ХОБЛ с учетом полученных данных.

Научная новизна

В рамках настоящей работы было проанализировано влияние курения на тяжесть течения заболевания.

Впервые были определены особенности изменений показателей липидного обмена и регуляции перекисного окисления липидов в крови больных ХОБЛ и их изменения при отказе от курения.

Показана динамика показателей функции внешнего дыхания, суточного мониторирования артериального давления, суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру у больных ХОБЛ при отказе от курения.

Впервые разработана стратегия отказа от курения для больных ХОБЛ с учетом особенностей организации медицинской помощи больным ХОБЛ в России.

Практическая значимостьработы

Использование данных по изменению одышки и кашля, содержанию холестерина, параметров перекисного окисления липидов, функции внешнего дыхания, артериального давления у больных ХОБЛ при отказе от курения, позволит индивидуализировать лечение этой категории

пациентов, а также учесть эти особенности и нивелировать возможные осложнения.

Разработана стратегия мероприятий по борьбе с курением для руководителей здравоохранения и страховых компаний.

Отработана технология лечения табачной зависимости, которая может быть легко внедрена в работу врача первичного звена.

На базе данных изученной литературы и собственных данных создана и издана информационная брошюра для пациентов, разработано и издано практическое руководство по лечению табакозависимости для врачей первичного звена.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Традиционное лечение не всегда способствует стабилизации ХОБЛ, а отказ от курения позволяет остановить прогрессирование заболевания, улучшить субъективное состояние больного в виде уменьшения кашля, одышки, стабилизации функций внешнего дыхания. Нормализации функции внешнего дыхания у больных ХОБЛ достичь невозможно.

2. Отказ от курения - у больных ХОБЛ приводит к улучшению течения сопутствующих заболеваний, таких как гипертоническая болезнь: происходит достоверное снижение артериального давления, а у больных с тахикардией — урежение частоты сердечных сокращений. Однако нормализации артериального давления не происходит.

3. У больных ХОБЛ I и II стадий увеличивается содержание продуктов перекисного окисления липидов, а у больных ХОБЛ П стадии помимо этого еще и снижается активность антиоксидантных ферментов. Традиционное лечение не нормализует регуляцию, перекисного окисления липидов у больных ХОБЛ. Но активность антиоксидантных ферментов нормализуется у больных ХОБЛ II стадии. Отказ от курения позволяет нормализовать содержание продуктов к перекисного окисления липидов у больных ХОБЛ I стадии и достоверно снизить их содержание у больных ХОБЛ II стадии, на активность антиоксидантных ферментов отказ от курения не влияет.

4. Применение экзогенных антиоксидантов, таких как пробукол у больных ХОБЛ способствует снижению содержания продуктов перекисного окисления липидов у больных ХОБЛ II стадии, но не нормализует его. Кроме того, пробукол способствует повышению активности антиоксидантных ферментов у больных ХОБЛ II стадии.

5. Отказ от курения способствует снижению содержания холестерина в крови больных ХОБЛ.

6. Применение антидепрессантов в комплексном лечении табакозависимости наряду с приемом, никотинзамещающих препаратов и психологической поддержки, существенно повышает его эффективность у больных ХОБЛ.

Апробация иреализациярезультатовработы

Основные положения работы доложены на Дне аспиранта, ординатора, интерна РязГМУ им. акад. И.П.Павлова (г.Рязань, 17 мая 2003 г.), на Дне аспиранта, ординатора, интерна РязГМУ им. акад. И.П.Павлова (г.Рязань, 14 мая 2004 г.), на региональном обществе терапевтов (г.Рязань 27 ноября 2003 г.), на конгрессе Европейского респираторного общества ( Вена, Австрия, 29 сентября 2003 г.), представлены на III межрегиональной научно-практической конференции центра России (Москва-Рязань, 2003), 11, 12 и 14 национальных конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2001, 2002, 2004), X и XI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2003, 2004), на восьмой Республиканской, научно-практической конференции, с международным участием (Рязань, 2004), научно-практической конференции молодых ученых (Рязань, 2003), научно-практической конференции молодых исследователей, посвященной 60-летию Рязанского государственного мед. Университета им. акад. И.П. Павлова (Рязань, 2004), XI Международной конференции по химии органических и элементоорганических пероксидов- (Москва,2003), бюллетене национального научно исследовательского института общественного, здоровья- Российской академии медицинских наук (Москва, 2004), 12 и 13 конгрессах, Европейского респираторного общества (Стокгольм - 2002, Вена - 2003), международной конференции «Активные формы кислорода и- азота, антиоксиданты и здоровье» (Смоленск, 2003).

По материалам диссертации опубликовано 18 работ, в том числе брошюра для пациентов «Курить или нет?» (Рязань, 2003).

Результаты исследования внедрены в практику работы пульмонологического отделения ГУЗ «Рязанская областная клиническая больница», областной поликлиники ГУЗ «Рязанская областная клиническая больница», а также используются на кафедре факультетской терапии с курсами эндокринологии и функциональной диагностики ФПДО в лекциях и практических занятиях для студентов 4 и 5 курсов лечебного факультета при ГОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова Министерства здравоохранения Российской Федерации».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 124 страницах и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 232 источника, в том числе 49 отечественных и 183 иностранных, В диссертации имеется 16 таблиц и 15 рисунков.

Содержание работы

Во введении обоснована актуальность исследования, его цель и задачи, научная новизна и практическая значимость результатов, а также положения, выносимые на защиту.

В первой главе представлен аналитический обзор современных данных литературы о влиянии курения на течение хронической обструктивной болезни легких, современных представлениях о ХОБЛ, подходах к лечению ХОБЛ и табакозависимости.

Во второй главе изложена информация о больных включенных в исследование. Обследовано 215 больных ХОБЛ в возрасте от 40 до 65 лет (средний возраст 51,5+1,26). Длительность заболевания от 4 до 26 лет, составила в среднем 11+0,8 лет. Распределение больных по стадиям ХОБЛ было следующим: ХОБЛ I стадии (легкая ХОБЛ) диагностирована

у 109 человек (50,7%) ХОБЛ II стадии (средней тяжести) диагностирована у 106 человек (49,3%).

Анализировались жалобы больных. Все больные сообщали о наличии кашля с скудно-отделяемой вязкой мокротой. Слизистый характер мокроты был отмечен у 82% больных, слизисто-гнойный характер у 18% больных. На одышку преимущественно экспираторного или смешанного типа, возникающую при ходьбе жаловались 78 человек (61,9%). Все больные курили. Степень табакозависимости определялась согласно опроснику Фагерстрема [ICO.Fagerstrom, 2001]. Распределение больных по степеням зависимости составило 36 человек со слабой степенью зависимостью, 125 человека со средней зависимостью, 54 человека с высокой степенью зависимости. Стаж курения определялся путем вычисления индекса курящего человека. Средний стаж курения составил 22,3±7,5 пачка лет. На момент исследования трудоспособными являлись 179 человека, 36 человека имели ИГ группу инвалидности. Из 166 больных через 6 месяцев продолжали воздерживаться от курения всего 77 человек. Они были разделены на 4 группы для сравнения влияния отказа от курения на больных ХОБЛ в зависимости от стадии и от подходов к лечению заболевания. Это сравнение проводилось в 6 группах: первые две группы - больные ХОБЛ I и II стадий, не бросавшие курить и получавшие традиционное лечении, 3 и 4 группы — больные ХОБЛ I и II стадий, бросившие курить, помимо традиционного лечения ХОБЛ, 5 и 6 группы, больные ХОБЛ I и II стадий, бросившие курить, получавшие традиционное лечении и антиоксидант пробукол. Количество больных в 6 группах составило 126 человек.

У этих 6 групп больных мы проанализировали и сравнили динамику субъективных симптомов ХОБЛ, динамику функции внешнего дыхания, показателей суточного мониторирования артериального давления и суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру, параметров перекисного окисления липидов и липидного обмена в зависимости от лечения ХОБЛ, методики используемые для этого представлены в третьей главе.

В четвертой, главе представлены результаты сравнения различных подходов лечения табакозависимости у больных ХОБЛ. Из 215 человек — 49 больных ХОБЛ получали традиционное лечение и не бросали курить. Остальные 166 человек бросили курить, и были распределены на 3 группы, больные I группы получали только психологическую поддержку для отказа от курения,- больные II группы помимо психологической поддержки получали никотинзамещающие препараты, а больные Ш группы помимо психологической поддержки и никотинзамещающей терапии получали антидепрессанты.

Результаты сравнения этих методов лечения табакозависимости показывают, что наименее эффективным было применение только психологической поддержки. В этой группе бросили курить всего 28% человек от исходного числа больных этой группы. Второй по эффективности была схема лечения курильщиков, где наряду с психологической поддержкой они получали никотинзамещающие препараты. В этой группе бросили курить 56% больных. И самой эффективной была комбинация психологической поддержки, никотинзамещающих препаратов и амитриптилина, количество бросивших курить больных в этой группе составило 77%. Выражение «бросили курить» является несколько условным, поскольку больной может вернуться к курению через год, два и более лет. Для объективизации этого считается; что стойкой ремиссией табакозависимости является отказ от курения в течение срока не менее 6 месяцев.

В пятой главе представлены- данные, отражающие влияние курения и отказа от него на клинические и функциональные показатели больных ХОБЛ. Нами установлено, что у больных ХОБЛ на фоне лечения снижается интенсивность одышки, которую мы оценивали по визуальной аналоговой шкале, причем в группах, где помимо традиционного лечения больные бросили курить и получали пробукол, снижение более выражено, чем у больных, получавших только традиционное лечение. Помимо одышки нами была проанализирована интенсивность кашля с

использованием 6-ти бальной шкалы. Мы определили, что у больных ХОБЛ I стадии кашель менее интенсивен, чем у больных ХОБЛ II стадии. Удалось добиться снижения интенсивности кашля у больных всех групп, но доля снижения была различной и была более выражена, в группах, где больные бросали курить. Тем не менее, нам не удалось добиться полного исчезновения кашля у больных даже I стадии ХОБЛ, хотя уменьшение интенсивности кашля было более выражено именно у таких больных.

Спирометрия является основой диагностики ХОБЛ, и мы провели сравнение групп по значениям функции внешнего дыхания, точнее по нарушениям ее, так как они были зарегистрированы у всех больных. У больных ХОБЛ диагностическим критерием является ОФВ1 а также соотношение -ОФВ1/ФЖЕЛ. Полученные результаты свидетельствуют, что у больных ХОБЛ I стадии получавших традиционное лечение, происходит не достоверное изменение ОФВ1, но у больных получавших пробукол и бросивших курить, и только бросивших курить наблюдалась тенденция к стабилизации ОФВ1 У больных ХОБЛ II стадии традиционное лечение вызвало улучшения функции внешнего дыхания, но не достоверные, а вот отказ от курения и сочетание его с приемом пробукола привели к достоверному повышению ОФВ1 (Р<0,001) хотя достичь нормальных значений так и не удалось, что по-видимому связано с более быстрыми темпами снижения функции внешнего дыхания у больных ХОБЛ в сравнении со здоровыми людьми.

Клинические проявления ХОБЛ, которые собственно и заставляют больных обратиться за медицинской помощью, возникают в зрелом возрасте, когда уже имеется одно или несколько сопутствующих заболеваний. Так наиболее распространенной сопутствующей патологией у наших больных была гипертоническая болезнь.

Для анализа влияния лечения ХОБЛ на течение гипертонической болезни 50 больным ХОБЛ было проведено суточное мониторирование артериального давления. Анализ данных показал, что традиционное лечение ХОБЛ не влияет на течение гипертонической болезни, а в группе где больные помимо традиционного лечения бросали курить, было

зарегистрировано достоверное снижение артериального давления. Прием пробукола не внес существенных изменений в динамику артериального давления у больных ХОБЛ, данные этой группы были практически идентичны данным больных, которые бросали курить и не принимали пробукола. Кроме того, мы отметили, что у больных ХОБЛ с тахикардией получавших традиционное лечение частота сердечных сокращений не изменялась, тогда, как у больных бросивших курить мы зарегистрировали снижение частоты сердечных сокращений в среднем на 6-9 ударов в минуту. И также не было различий между динамикой частоты сердечных сокращений больных бросивших курить и больных помимо отказа от курения получавших пробукол.

Помимо суточного мониторирования артериального давления больным мы провели суточное мониторирования ЭКГ по Холтеру. Так как при назначении никотинзамещающей терапии необходимо убедится в отсутствии ишемии миокарда. При проведении суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру ишемии у наших больных зарегистрировано не было. У нескольких больных мы зарегистрировали единичные предсердные и желудочковые экстрасистолы, количество которых при отказе от курения значительно уменьшилось по сравнению с традиционным лечением, но небольшое количество больных не позволяет делать выводы из этих данных, которые могут послужить только началом другого исследования.

В шестой главе- описываются результаты, полученные при исследовании особенностей перекисного окисления липидов и липидного обмена у больных ХОБЛ на фоне различных подходов, к лечению ХОБЛ. У всех исследованных нами больных исходное содержание малонового диальдегида (МДА) в эритроцитах было достоверно выше, чем в эритроцитах здоровых лиц (Р<0,001). Так, у больных ХОБЛ I стадии содержание МДА -0 было повышено на 35%, МДА-5 на 24%, МДА -10 на 50%, МДА-15 на 45,5%. У больных ХОБЛ II стадии содержание МДА-0 было повышено на 107%, МДА- 5 на 92%,

МДА- 10 на 155%, МДА-15 на 150%. Это позволяет говорить об интенсификации процессов ПОЛ у наших больных.

Традиционное лечение ХОБЛ не привело к достоверному снижению или нормализации содержания МДА в эритроцитах больных ХОБЛ как I, так и II стадий. У больных ХОБЛ I стадии, бросивших курить и получавших традиционное лечение, содержание МДА снизилось и не отличалось от значений контрольной группы. У больных ХОБЛ II стадии бросивших курить, содержание МДА было достоверно ниже, чем при традиционном лечении, но достоверно было выше контроля. При приеме пробукола у больных ХОБЛ I стадии бросивших курить также наступала нормализация содержания МДА, но это происходило быстрее, чем в группе, где больные просто бросили курить. Так, у больных этой группы уже при втором исследовании содержание МДА практически не отличалось от содержания МДА в эритроцитах здоровых лиц. У больных ХОБЛ II стадии принимавших пробукол и бросивших курить помимо традиционного лечения, нормализации содержания МДА в эритроцитах достичь не удалось, хотя значения достоверно отличались от группы таких же больных, которые бросили курить помимо традиционного лечения.

Исходная активность антиоксидантных ферментов в эритроцитах больных ХОБЛ I стадии была в норме. У больных ХОБЛ П стадии мы обнаружили достоверное снижение активности супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионредуктазы (ГР) и тенденцию к снижению активности глутатиопероксидазы (ГП) и глутатион^-трансферазы (ГТ). На фоне традиционного лечения активность всех антиоксидантных ферментов в эритроцитах больных ХОБЛ I практически не менялась. У больных ХОБЛ II стадии на фоне традиционного лечения исходно сниженная активность всех антиоксидантных ферментов приходила к нормальным значениям. В группе больных ХОБЛ I стадии, которые бросили курить мы отметили увеличение активности СОД, ГП, ГР. Активность СОД возрасла на 31%, ГП на 35%, ГР на 20 %. Активность ГТ повышалась не достоверно. У больных ХОБЛ II стадии, которые бросали курить, помимо

традиционного лечения, активность антиоксидантных ферментов приходила к нормальным значениям, а динамика нормализации не отличалась от группы получавшей только традиционное лечение. Но, надо отметить, что нормализация активности ферментов проходила быстрее в группе бросивших курить. У больных ХОБЛ I, получавших пробукол, помимо отказа от курения и традиционного лечения, наблюдалось более выраженное увеличение активности антиоксидантных ферментов, которое, тем не менее, не отличалось от значений больных бросивших курить. В группе больных ХОБЛ II стадии получавших пробукол, наряду с традиционным лечением и отказом от курения, активность СОД и ГП значительно возрастала, по сравнению с контролем и результатами других групп больных ХОБЛ II стадии- (степень повышения составила СОД на 45%, ГП на 42%). Активность ГР и ГТ имела лишь тенденцию к повышению. Необходимо отметить, что полученные - нами данные по применению - пробукола для. коррекции нарушений регуляции перекисного окисления липидов соотносятся с данными изученной нами-литературы. Именно повышение активности СОД и ГП характерно для воздействия пробукола на антиоксидантные ферменты.

То есть у исследованных нами больных содержание МДА было -повышено, а степень повышения зависела от стадии»заболевания. Это соотносится с данными литературы, так как доказано, что тяжесть заболевания прямо-пропорциональная интенсивности перекисного окисления липидов. Кроме того, у больных ХОБЛ II стадии снижена активность антиоксидантных ферментов, что создает благоприятные условия для клеточного повреждения. Отказ от курения способствует улучшению регуляции перекисного окисления липидов у больных ХОБЛ I стадии, а прием пробукола улучшает регуляцию перекисного окисления липидов у больных ХОБЛ II стадии, где одного только отказа от курения недостаточно для повышения активности антиоксидантных ферментов.

Так как перекисное окисление липидов тесно связано с липидным обменом, решено было выяснить, как курение влияет на обмен липидов у

больных ХОБЛ. Необходимо отметить, что нам не удалось получить достоверные результаты по изменению таких показателей липидного спектра как липопротеиды, низкой плотности, липопротеиды высокой плотности, общие липиды, триглицериды, достоверной была только, динамика-холестерина, о котором далее пойдет речь. У 20% наших больных содержание холестерина в крови было нормальным, у остальных больных мы отметили повышенное содержание холестерина в крови. Степень повышения составила в среднем 46% (Р<0,05). Традиционное лечение ХОБЛ никак не повлияло на содержание холестерина у этих больных, даже тенденции к снижению содержания холестерина-мы не отметили. Наоборот, при: третьем исследовании было недостоверное увеличение концентрации холестерина в крови больных этой группы, что очевидно связано с продолжением действия фактора риска на липидный обмен. В группах, где больные бросали курить и принимали пробукол помимо отказа от курения, нам удалось добиться значительного снижения уровня холестерина в крови, которое оказалось достоверным. Необходимо отметить тот факт, что степень снижения концентрации холестерина в крови больных этих групп была примерно равной. Хотя и у больных получавших пробукол, бросивших курить, содержание холестерина в крови снизилось в большей степени, по сравнению с больными только бросившими курить. Степень этих различий очень мала и не позволяет говорить о достоверности.

В разделе «Заключение» подводятся итоги проведенных исследований позволивших обозначить степень влияния курения на течение хронической обструктивной болезни легких.

Таким образом, лечение табакозависимости является одним из основных лечебных мероприятий у больных ХОБЛ. Отказ от курения способствует улучшению клинических, функциональных, биохимических показателей больных ХОБЛ.

Выводы

1. Отказ от курения позволяет остановить прогрессирование заболевания, улучшить субъективное состояние больного. Выраженность одышки, кашля в большей степени уменьшается у больных бросивших курить, чем на фоне только традиционного лечения ХОБЛ.

2. Отказ от курения способствует стабилизации показателей функции внешнего дыхания, которые у больных ХОБЛ снижаются быстрее, чем в норме. Но не смотря на это отказ от курения не позволяет достичь нормализации ОФВ1. У больных ХОБЛ бросивших курить страдающих гипертонической болезнью происходит достоверное снижение артериального давления, а у больных с тахикардией - урежение частоты сердечных сокращений. Однако нормализации артериального давления не происходит.

3. У больных ХОБЛ увеличивается содержание продуктов перекисного окисления липидов, а у больных ХОБЛ II стадии помимо этого еще и снижается активность антиоксидантных ферментов. На фоне традиционного лечения больных ХОБЛ не удается достичь нормализации содержания продуктов перекисного окисления липидов. Но активность антиоксидантных ферментов нормализуется у больных ХОБЛ II стадии. Отказ от курения позволяет нормализовать содержание продуктов перекисного окисления липидов у больных ХОБЛ I стадии и достоверно снизить их содержание у больных ХОБЛ II стадии, на активность антиоксидантных ферментов у них отказ от курения не влияет.

4. Прием пробукола способствует снижению содержания продуктов перекисного окисления липидов у больных ХОБЛ II стадии, тем не менее нормализации его не происходит. Кроме того пробукол способствует повышению активности антиоксидантных ферментов у больных ХОБЛ II стадии.

5. Отказ от курения приводит к достоверному снижению исходно повышенного содержания холестерина в крови больных ХОБЛ.

6. Комбинация: психологическая поддержка, никотинзамещающая терапия, амитриптилин, является наиболее эффективной при лечении табакозависимости у больных ХОБЛ.

Практические рекомендации

1. Рекомендуется включить лечение табакозависимости в план лечения больных ХОБЛ. Также рекомендуется применять антидепрессант амитриптилин наряду с никотинзамещающими препаратами и психологической поддержкой, для комплексного лечения табакозависимости с целью увеличения его эффективности и повышения шансов больных бросить курить.

2. Традиционно лечение табакозависимости и борьба с курением были обязанностью медработников, однако в одиночку с этой глобальной проблемой справиться невозможно, необходима поддержка со стороны организаторов здравоохранения, администраторов медучреждений и страховых компаний. Мы на основе своего опыта работы над этой проблемой и рекомендаций зарубежных коллег разработали следующие рекомендации для организаторов здравоохранения и страховых компаний:

• Применение системы идентификации курильщика в каждом медицинском учреждении.

• • Обеспечение обучения, ресурсов, и обратной связи

клиницистам по лечению табакозависимости.

• Формирование штата по обеспечению лечения и диагностики табакозависимости и оценка выполнения его работы.

• Обеспечение медицинским учреждением выполнения правил по лечению табакозависимости.

• Включение лечения табакозависимости» в перечень услуг предусматриваемых обязательным медицинским страхованием.

• Оплата врачам и специалистам за выполняемые ими услуги по отказу от курения, включение лечения табакозависимости в перечень задач врача.

3. Рекомендуется применять антиоксидант пробукол для комплексного лечения больных ХОБЛ с целью коррекции нарушений регуляции свободнорадикального перекисного окисления липидов, которые имеют место практически у всех больных ХОБЛ, а особенно у больных ХОБЛ П стадии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Терапия при отказе от курения // Материалы 11 Национального конгресса по болезням органов дыхания. - М., 2001-С. 237.- (Соавт.: В.Г Макарова).

2. Фармакологическое пособие при отказе от курения//Мат. 12 Национального конгр. по болезням органов дыхания. - М., 2002-С. 269.- (Соавт.: В.Г Макарова, В.Я.Гармаш).

3. Влияние курения на показатели суточного мониторирования артериального давления и ЭКГ у больных ХОБЛ//ИБС: стандарты и перспективы диагностики и лечения: Материалы III

межрегиональной науч.-практ. конф. центра России —Москва-Рязань, 2003.-С. 115-117.- (Соавт.: В.Я.Гармаш, В.Г Макарова, Д.Р.Ракита).

4. Антидепрессанты при лечении табакозависимости// Тез. докл. X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М.,

2003. - С. 327.- (Соавт.: В.Я.Гармаш, В.Г Макарова).

5. Особенности перекисного окисления липидов и липидного обмена у больных хронической обструктивной болезнью легких и влияние курения на эти процессы/УМатериалы науч.-практ. конференции молодых ученых.- Рязань, 2003 .-С. 116-118.

6. Влияние курения на регуляцию перекисного окисления липидов у больных ХОБЛ// Тез. докладов XI Международной конференции по химии органических и элементоорганических пероксидов.- М.,2003.-С. 150-151. - (Соавт.: В.Г.Макарова, В.Я.Гармаш, Д.Р.Ракита)

7. Амитриптилин в комплексной терапии табакозависимости//Тез. докл. XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -М., 2004. - С. 738. - (Соавт.: ВЛ.Гармаш, Д.Р.Ракита, А.К.Ушмаров)

8. Организация борьбы с курением// Бюллетень национального научно-исследовательского института общественного здоровья Российской академии- медицинских наук.- Москва,2004.- С. 161-165. (Соавт.: В.Г.Макарова, Д.Р.Ракита)

9. Отказ от курения и ХОБЛ: динамика показателей перекисного окисления липидов и липидного обмена// Тез. докладов науч.-практ. конференции молодых исследователей, посвященной 60-летию Рязанского государственного мед. Университета им. акад. И.П. Павлова.- Рязань, 2004.-С. 56-57.

10. Перекисное окисление липидов у больных хронической обструктивной болезнью легких// Мат. науч-практ. конференции молодых исследователей, посвященной 60-летию Рязанского государственного мед. Университета им. акад. И.П. Павлова.- Рязань,

2004.-С. 45-47.

11. Применение пробу кола для коррекции нарушений перекисного окисления липидов у больных ХОБЛ при отказе от курения// Тез.

докл. XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2004. - С. 738. - (Соавт.: В.Г.Макарова, В .Я.Гармаш, Д.Р. Ракита, А. К.Ушмаров)

12. Стратегии для лечения табакозависимости// Социально-гигиенический мониторинг здоровья населения: Материалы восьмой Респ. науч.-практ. конф. с Междунар. участием. -Рязань, 2004.-

C.136-139.- (Совм. с: В.Г Макарова).

13. GOLD launch in Ryazan, Russia//European Respiratory Journal: abstracts of 12th ERS Annual Congress.-2002.- Vol.20.-Sup.38.-P.253. (With:

D.RRackita, V.G.Makarova, V.Y. Garmash).

14. The influence of smoking on hydrolipoperoxidation in COPD patients //European Respiratory Journal: abstracts of 13th ERS Annual Congress. -2003.- Vol.22.-Sup.45.-P.306. - (Co-auth.: V.G.Makarova, V.Y. Garmash, D.R.Rackita).

15. The influence of smoking on hydrolipoperoxidation and metabolism of lipids in COPD patients// Work collection of international conference "Reactive oxygen and nitrogen species, antioxidants and human health".-Smolensk, 2003.- P.73-74.- (Co-auth.: V.G.Makarova, D.RRackita).

16. The use of probucol for correction of hydrolipoperoxidation disturbances in COPD patients who stopped smokingZ/Abstract book of 14th National Congress of Lung diseases.- Moscow,2004.~ P. 160.- (Co auth.: V.G.Makarova, V.Y. Garmash, D.RRackita).

17. The comparative evaluation of educational programs in patients with asthma and COPD// Abstract book of 14th National Congress of Lung diseases.- Moscow,2004.- P. 160.- (With: D.RRackita, L.V.Korshunova, A.K.Ushmarov).

18. Курить или нет? Брошюра для пациентов.- Рязань, 2003. - 20с-(Соавт.: Д.Р.Ракита).

- 1 50 15

Оглавление диссертации Ракита, Дмитрий Дмитриевич :: 2004 :: Рязань

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1 Хроническая обструктивная болезнь легких.

Актуальность темы.

1.2 Современные представления о ХОБЛ

1.2.1 Этиология, патогенез и клиника ХОБЛ.

1.2.2 Перекисное окисление при ХОБЛ.

1.2.3 Лечение ХОБЛ.

1.3 Лечение табакозависимости.

ГЛАВА 2. Клиническая характеристика больных.

ГЛАВА 3. Материалы и методы исследования.

3.1 Биохимические методы исследования.

ГЛАВА 4. Терапия табакозависимости у больных ХОБЛ.

ГЛАВА 5. Влияние отказа от курения на клинику ХОБЛ.

ГЛАВА 6. Влияние курения на перекисное окисление липидов и обмен липидов у больных ХОБЛ.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Ракита, Дмитрий Дмитриевич, автореферат

В настоящее время одной из актуальных проблем пульмонологии является хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) [47,48,65,130,134]. Проблема ХОБЛ была определена зарубежными коллегами в середине 60-х годов прошлого столетия, тогда уже начали говорить о хроническом бронхите с эмфиземой как об одном заболевании [120,121,123,124,165]. В России специалисты получили возможность узнать о ХОБЛ, как об отдельной нозологической единице лишь в 1998 году из текста Согласованного Заявления Европейского респираторного общества «Оптимальная оценка и лечение ХОБЛ», которое было переведено на русский язык [42]. Особое положение ХОБЛ в России обусловлено тем, что эта аббревиатура понималась как хронические обструктивные болезни легких, то есть группа заболеваний, к которым относились: бронхиальная астма, хронический обструктивный бронхит, эмфизема, облитерирующий бронхиолит, муковисцидоз, бронхоэктатическая болезнь [47]. Некоторые врачи продолжают считать ХОБЛ группой заболеваний. Сложившаяся ситуация затрудняет статистическую оценку показателей ХОБЛ, поэтому на современном этапе приходится в основном иметь дело с данными зарубежных коллег, которые давно проводили исследования ХОБЛ с уровнем доказанности А по критериям доказательной медицины. Большой вклад в понимание проблемы ХОБЛ во всем мире и в том числе в России вносит Глобальная инициатива против ХОБЛ (GOLD) [130], организация, работающая под эгидой ВОЗ, разработавшая единый подход к диагностике, лечению, профилактике ХОБЛ. Документы GOLD были переведены на русский язык и изданы в России, национальными лидерами этой организации. В 2001 году на 11 Национальном конгрессе пульмонологов в Москве, впервые были представлены материалы GOLD на русском языке, которые были распространены среди участников конгресса. С тех пор осведомленность врачей относительно ХОБЛ стала улучшаться, но некоторые разногласия существуют до сих пор.

ХОБЛ привлекает внимание ученых медиков, так как является широко распространенным заболеванием [159], имеющим достаточно высокую заболеваемость и смертность. Распространенность ХОБЛ в мире на 1990 год составила 9,34/1 ООО у мужчин и 7,33/1 ООО у женщин [159]. В России в общей структуре болезней органов дыхания на 1996 года ХОБЛ занимала 13 место и на нее приходилось 12,3% заболеваемости [47]. Данные Американских ученых говорят о том, что в 1997 году было 16 365 миллионов (60,6/1 ООО) случаев амбулаторного ведения больных ХОБЛ и 448 ООО (1,66/1 ООО) госпитализаций по поводу ХОБЛ [161]. В 90-е годы в Москве распространенность достигала 25,6/1000; в Смоленской области 29,8; в Алтайском крае 45. Смертность от ХОБЛ в России на 1995 год составила 141,7 на 100000 [48].

ХОБЛ это полиэтиологическое заболевание, но курение, бесспорно, является основным фактором вызывающим ХОБЛ. 80% всех случаев ХОБЛ вызвано курением сигарет. Тяжесть табакозависимости прямо-пропорциональна риску возникновения ХОБЛ и тяжести ее течения [160,174,175,201,39]. ХОБЛ характеризуется необратимым ограничением воздушного потока, которое вызвано ненормальным воспалительным ответом легочной ткани на воздействие вредных частиц или газов, содержащихся в табачном дыме [130]. Кроме содержания вредных частиц и газов табачный дым обладает мощными прооксидантными свойствами, нарушая регуляцию перекисного окисления липидов и липидный обмен [43,65,130,134]. Функции внешнего дыхания курильщиков ухудшаются с большей скоростью по сравнению с некурящими [218]. В России длительное время курение не имело статуса заболевания или зависимости, это привело к росту так называемых заболеваний связанных с курением, одним из которых является ХОБЛ.

Учитывая роль курения в этиологии и патогенезе ХОБЛ, представляется актуальным изучение динамики биохимических, клинических, и функциональных параметров курящих больных ХОБЛ на фоне традиционного лечения и сравнение этих показателей с таковыми у больных ХОБЛ помимо традиционного лечения бросивших курить.

2. Цель и задачи исследования.

Целью настоящей работы было определение клинических, функциональных и биохимических особенностей у курильщиков страдающих ХОБЛ и подходы к коррекции этих показателей в процессе лечения и отказа от курения.

Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Определить влияние отказа от курения на течение заболевания у больных ХОБЛ.

2. Проанализировать влияние курения на показатели функции внешнего дыхания, данных суточного мониторирования артериального давления, суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру у больных ХОБЛ.

5. Выработать стратегию отказа от курения для больных ХОБЛ с учетом полученных данных.

3. Научная новизна работы.

В рамках настоящей работы было проанализировано влияние курения на тяжесть течения заболевания.

4. Практическая ценность.

Использование данных по изменению одышки и кашля, содержанию холестерина, параметров перекисного окисления липидов, ФВД, АД у больных ХОБЛ при отказе от курения, позволит индивидуализировать лечение этой категории пациентов, учесть эти особенности и нивелировать возможные осложнения.

Разработана стратегия мероприятий по борьбе с курением для руководителей здравоохранения и страховых компаний. Отработана технология лечения табачной зависимости, которая может быть легко внедрена в практику.

5. Положения, выносимые на защиту.

1. Традиционное лечение не всегда способствует стабилизации ХОБЛ, отказ от курения позволяет остановить прогрессирование заболевания, улучшить субъективное состояние больного в виде уменьшения кашля, одышки, стабилизации функций внешнего дыхания. Нормализации ФВД у больных ХОБЛ достичь невозможно.

2. Отказ от курения у больных ХОБЛ приводит к улучшению течения сопутствующих заболеваний, таких как гипертоническая болезнь: происходит достоверное снижение артериального давления, а у больных с тахикардией - урежение частоты сердечных сокращений. Однако нормализации артериального давления не происходит.

3. У больных ХОБЛ I и II стадий увеличивается содержание продуктов перекисного окисления липидов, а у больных ХОБЛ II стадии помимо этого еще и снижается активность антиоксидантных ферментов. Традиционное лечение не нормализует регуляцию перекисного окисления липидов у больных ХОБЛ. Но активность антиоксидантных ферментов нормализуется у больных ХОБЛ II стадии. Отказ от курения позволяет нормализовать содержание продуктов перекисного окисления липидов у больных ХОБЛ I стадии и достоверно снизить их содержание у больных ХОБЛ II стадии, на активность антиоксидантных ферментов у них отказ от курения не влияет.

5. Отказ от курения способствует снижению содержания холестерина в крови больных ХОБЛ.

6. Применение антидепрессантов в комплексном лечении табакозависимости наряду с приемом никотинзамещающих препаратов и психологической поддержки, существенно повышает его эффективность у больных ХОБЛ.

Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние курения на течение хронической обструктивной болезни легких"

ВЫВОДЫ

2. Отказ от курения способствует стабилизации показателей ФВД, которые у больных ХОБЛ снижаются быстрее, чем в норме. Но не смотря на это отказ от курения не позволяет достичь нормализации ОФВ]. У больных ХОБЛ бросивших курить страдающих гипертонической болезнью происходит достоверное снижение АД, а у больных с тахикардией - урежение частоты сердечных сокращений. Однако нормализации артериального давления не происходит.

3. У больных ХОБЛ увеличивается содержание продуктов ПОЛ, а у больных ХОБЛ II стадии помимо этого еще и снижается активность антиоксидантных ферментов. На фоне традиционного лечения больных ХОБЛ не удается достичь нормализации содержания продуктов ПОЛ. Но активность антиоксидантных ферментов нормализуется у больных ХОБЛ II стадии. Отказ от курения позволяет нормализовать содержание продуктов ПОЛ у больных ХОБЛ I стадии и достоверно снизить их содержание у больных ХОБЛ II стадии, на активность антиоксидантных ферментов у них отказ от курения не влияет.

4. Прием пробукола способствует снижению содержания продуктов ПОЛ у больных ХОБЛ II стадии, тем не менее, нормализации его не происходит. Кроме того, пробукол способствует повышению активности антиоксидантных ферментов у больных ХОБЛ II стадии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется включить лечение табакозависимости в план лечения больных ХОБЛ. Также рекомендуется применять антидепрессант амитриптилин наряду с никотинзамещающими препаратами и психологической поддержкой, для комплексного лечения табакозависимости с целью увеличения его эффективности и повышению шансов больных бросить курить.

• Применение системы идентификации курильщика в каждом медицинском учреждении.

• Обеспечение обучения, ресурсов, и обратной связи клиницистам по лечению табакозависимости.

• Обеспечение медицинским учреждением выполнения правил по лечению табакозависимости.

• Включение лечения табакозависимости в перечень услуг предусматриваемых обязательным медицинским страхованием.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Ракита, Дмитрий Дмитриевич

1. Абросимов В.Н. Визуальный аналог одышки/ В.Н.Абросимов// Терапевт.арх.- 1989.-№3.- С. 126-127.

2. Абросимов В.Н. Кашель/ В.Н.Абросимов, А.Г.Чучалин.-Рязань,2000.- 104с.

3. Александров О.В. Газовая терапия в пульмонологии/ О.В.Александров// Клин.медицина.- 1994.- т.72.- №1.- С. 30-34.

4. Ананенко А.А. Значение липидов и особенности их обмена в норме и патологии легких у детей/ А.А.Ананенко, М.В.Пуховская, Е.Б.Спектр// Тр.МОИП.- 1975.- т.52.- С.111-116.

5. Арчаков А.И. Микросомальное окисление/ А.И.Арчаков.- М.: Наука,1975.- 127с.

6. Беднаршевская Т.В. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная активность мокроты при хроническом обструктивном бронхите/ Т.В.Беднаршевская, М.В.Мошкин// Лаб.дело.- 1991.- №10.- С.21-23.

7. Беляков В. Д. Методические основы медико-экологического районирования. В кн.: Региональные проблемы здоровья населения России/ В.Д. Беляков.-М., 1993.- с.6-21

8. Болевич С. Свободнорадикальные процессы и заболевания легких/ С.Болевич.- М., 1998.- 65 с.

9. Бурлакова Е.Б. Роль токоферолов в пероксидном окислении липидов биомембран/ Е.Б.Бурлакова, С.А.Крашаков, Н.Г.Храпова// Биол.мембраны.- 1998.-№15.- С.137-167.

10. Внутриклеточный окислительный стресс и апоптоз/ Н.К.Зенков, Е.Б.Меньшикова, Н.Н.Вольский, В.А.Козлов// Усп.совр.биологии.-1999.-№ 113.- С.439-449.

11. Гаврилов В.Б. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов/ В.Б.Гаврилов, А.Р.Гаврилова, В.Н.Мажуль// Вопр.Мед.Химии.- 1987.- №1.- С. 118-120.

12. Гипоксическая стимуляция и инспираторный резистивный тренинг в реабилитации больных хроническим бронхитом/ П.В. Стручков, Е.Ю.Манакова, Э.Г.Давыдов и др.// Тер.архив.- 1992.- т.64.-№3.- С.46-49.

13. Донченков Г.В. Биохимия убихинона Q/ Г.В.Донченков.- Киев: Наукова Думка, 1988.- 240с.

14. Завалишин И. А. Оксидантный стресс общий механизм повреждения при заболеваниях нервной системы/ И.А.Завалишин, М.Н.Захарова// Журн.неврол. и психиатр.- 1996.- №96.- С. 111-114.

15. Зенков Н.К. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты/ Н.К.Зенков, В.З.Ланкин, Е.Б.Меньшикова.- М.: МАИК Наука,2001.- 343с.

16. Клейнер А.И. Значение антиоксидантов в комплексном лечении больных пылевым бронхитом/ А.И.Клейнер, Ф.А.Колодуб, Д.А.Кашкалда// Врач.дело.- 1987.- №6.- С.98-100.

17. Клиническая характеристика хронического бронхита/ А.Н.Кокосов, Н.И.Александрова, Т.В.Ивчик, И.Г.Степанова// Сб.научных трудов ВНИИ пульмонологии.- Л., 1980.- С.60-67.

18. Кокосов А.Н. Перекисное окисление липидов и гемостаз на этапах формирования хронического бронхита и бронхиальной астмы/ А.Н.Кокосов, Ю.М.Гольденберг, В.П.Мигушко// Пульмонология.-1995.- №1.- С.38-43.

19. Кокосов А.Н. Хронический бронхит: клинические аспекты/ А.Н.Кокосов, Н.И.Александрова// Проблемы туберкулеза.- 1985.- №6.-С.66-69.

20. Колодуб Ф.А. Перекисное окисление липидов у больных пылевым бронхитом/ Ф.А.Колодуб, А.И.Клейнер, Д.А.Кашкалда// Гигиена труда и профзаболевания.- 1991.- №1.- С.32-33.

21. Комплексное лечение табачной зависимости и профилактика хронической обструктивной болезни легких, вызванной курением табака/ А.Г.Чучалин, Г.М.Сахарова, Н.С.Антонов и др.- М.,2003.- 42с.

22. Кудерская М.М. Определение свободнорабикального статуса у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких и его динамика при экстракорпоральном лечении: Автореф.дис.канд.мед.наук.- М., 1992.- 22с.

23. Ланкин В.З. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях. Пособие для врачей/ В.З. Ланкин,

24. A.К.Тихазе, Ю.Н.Беленков.- М.,2001.- 77с.

25. Ланкин В.З. Биохимия липидов и из роль в обмене веществ/

26. B.З.Ланкин.- М.: Наука, 1981.- 95с.

27. Ланкин В.З. Ингибирование переокисления липидов и детоксикация липоперекисей защитными ферментативными системами (супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза, глутатиоредуктаза) при экспериментальном злокачественном росте/ В.З.Ланкин,

28. C.М.Гуревич// ДАН СССР.- 1976.- Т. 226.- №3.- С.705-508.

29. Ланкин В.З. Ферментативное перекисное окисление липидов/ В.З.Ланкин// Укр.биозимич. журнал.- 1984.- №56.- С.317-331.

30. Лешукович Ю.В. Эпидемиология неспецифических заболеваний лекгих: Автореф.дис. . докт.мед.наук.- Спб.,1996.- 38с.

31. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем; 10-й пересмотр/ ВОЗ, 1995,- Т.1,ч.1.- 698с.

32. Меньшикова Е.Б. Биохимия окислительного стресса. Оксиданты и антиоксиданты/ Е.Б.Меньшикова, Н.К.Зенков, С.М.Шергин.-Новосибирск: Изд-во СО РАМН, 1994.- 77с.

33. Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс при воспалении/ Е.Б.Меньшикова, Н.К.Зенков// Усп.совр.биологии.-1997.- № 117.-С.155-171.

34. Механизм антиатерогенного действия пробукола и перспективы его клинического применения/ В.З.Ланкин, В.П.Лупанов, А.А.Лякишев, В.М.Ревенко//Кардиология.- 1991.-№31.- С.87-90.

35. Мецлер Д. Биохимия./ Д.Мецлер.- М.: Мир. 1980.- 372с.

36. Могильницкая Л.В. Влияние гипоксии на состояние мембран и перекисное окисление липидов в легких и крови крыс/ Л.В.Могильницкая, В.И.Прокофьев, А.М.Фон// Вопр.мед.химии.-1993.- Т.39.- №6.- С.34-38.

37. Мягков И.И. Хронический бронхит/ И.И.Мягков, П.С.Назар.- Изд.2-е.- Киев, «Здоровье», 1994.- 155с.

38. Мягков И.И.Хронический бронхит/ И.И.Мягков, П.С.Назар.- Киев, 1991.- 284с.

39. Новоженов В.Г. Хронический обструктивный бронхит: некоторые аспекты патогенеза и особенности клинического течения/ В.Г.Новоженов, Ю.О.Теселкин, Н.М.Коломоец// Тер.архив.-1996.-т.68.-№3.- С.58-62.

40. Прайор У. Свободные радикалы в биологии/ У.Прайор.- М.: Мир,1979.-415с.

41. Приймак А.А. Диагностика и лечение дыхательной недостаточности в клинике и эксперименте/ А.А.Приймак, С.Е.Наровлинская, В.П.Букарчук.- М., 1982.- 346с.

42. Сидорова Л.Д. Роль факторов риска в возникновении неспецифических заболеваний легких/ Л.Д.Сидорова, А.С.Логвиненко// Сб.науч. трудов.- Новосибирск.-1982.- С.5-22.

43. Сильвестров В.П. Хронический бронхит/ В.П.Сильветсров// Клин.медицина.- 1990.- т.68.- №10.- С. 105-111.

44. Скулачев В.П. О биохимических механизмах эволюции и роли кислорода/ В.П.Скулачев// Биохимия.- 1998.- №63.- С. 1570-1579.

45. Согласованное заявление Европейского респираторного общества: оптимальная оценка и лечение хронической обструктивной болезни легких/ Спец.Прил.РМЖ.- 1998.- т.2.- №3.- 34с.

46. Соодаева С.К. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе ХОБЛ/ С.К.Соодаева// Атмосфера.- 2002.-№1.- С. 4-7.

47. Фридович И. Радикалы кислорода, пероксид водорода и токсичность кислорода/ И.Фридович.-М.: Мир, 1979.- 314с.

48. Хронический обструктивный бронхит/ Метод.рекомендации для врачей.- М., 1996.- 64с.

49. Чучалин А.Г. Практическое руководство по лечению табачной зависимости/ А.Г.Чучалин, К.Ю.Новиков, Г.М.Сахарова.- М,:2001.-18с.

50. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких/ А.Г. Чучалин.- М.; ЗАО «Издательство БИНОМ», СПб.: «Невский диалект», 1998.- 512с., ил.

51. Шмелев Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких/ Е.И. Шмелев.-М.,2003.-112с.

52. Эммануэль Н.М. Цепные реакции окисления углеводородов в жидкой фазе/ Н.М.Эммануэль, Е.Т.Денисов, З.К.Майзус.- М.: Наука,1965.-375с.

53. A controlled trial of ambroxol in chronic bronchitis/ G.H.Guyatt, M.Townsend, F.Kazim, M.T.Newhouse// Chest.- 1987.- Vol.92.- P.618-620.

54. A controlled trial of sustained-release bupropion, a nicotine patch, or both for smoking cessation/ D.E.Jorenby, S.J.Leischow, M.A.Nides et al.// N. Engl. J. Med.- 1999.- Vol.340.- P.685-691.

55. A double blind study of 2 mg versus 4 mg nicotine-gum in an industrial setting/ M.Kornitzer, F.Kittel, M.Dramaix, P.Bourdoux// J. Psychosom. Res.- 1987.- Vol.31.- №2.- P. 171 -176.

56. A prospective safety surveillance study for bupropion sustained-release in the treatment of depression/ D.Dunner, S.Zisook, A.Billow et al.// J. Clin. Psychiatry.- 1998.- Vol.59.-№7.- P.366-373.

57. A randomized controlled trial of cold-adapted and inactivated vaccines for the prevention of influenza A disease/ K.M.Edwards, W.D.Dupont, M.K.Westrich et al.// J. Infect. Dis.- 1994.- Vol.169.- P.68-76.

58. Ahmad S. Oxidative Stress and Antioxidant Defences in Biology/ S.Ahmad.- New York: Chapman & Hall, 1995.- 254p.

59. Airway eosinophilia and expression of interleukin-5 protein in asthma and in exacerbations of chronic bronchitis/ M.Saetta, A.Di Stefano, P.Maestrelli et al.// Clin. Exp. Allergy.- 1996.- Vol.26.- P.766-774.

60. Airway eosinophilia in chronic bronchitis during exacerbations/ M.Saetta, A.Di Stefano, P.Maestrelli et al.// Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1994.-Vol.150.- P.1646-1652.

61. Alveolar inflammation and its relation to emphysema in smokers/ R.Finkelstein , R.S.Fraser, H.Ghezzo, M.G.Cosio// Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1995.- Vol.152.-P. 1666-1672.

62. Amoli K. Bronchopulmonary disease in Iranian housewives chronically exposed to indoor smoke/ K. Amoli// Eur. Respir. J.-1998.- Vol.11.- P.659-663.

63. An evaluation of salmeterol in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD)/ G.Boyd, A.H.Morice, J.C.Pounsford et al.// Eur. Respir. J.- 1997.- Vol.10.- P.815-821.

64. Anthonisen N.R. OM-8BV for COPD/ N.R.Anthonisen// Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1997.- Vol.156.- P.1713-1714.

65. Arrigoni O. Ascorbate free radical reductase, a key enzyme of the ascorbic acid system/ O.Arrigoni, S.Dipierro, G.Borraccino// FEBS lett.-1981.-Vol.125.- P.242-244.

66. Assessment of genetic and nongenetic influences on pulmonary function.A twin study/ S.Redline, P.V.Tisher, F.I.Lewitter et al.// Am.Rev.Respir.Dis.-1987.- Vol.135.- P.217-222.

67. Barnes P.J. Chronic obstructive pulmonary disease/ P.J.Barnes, S.Godfrey.- Second edition.- London:Martin Dunitz Ltd., 2000.- 74p.

68. Beauchamp C. Superoxide dismutase: improved assays and an assay applicable to acrylamide gels/ C.Beauchamp, l.Fridovich// Anal.Biochem.-1971.- Vol.44.- №1.- P.276-287.

69. Behera D. Respiratory symptoms in Indian women using domestic cooking fuels/ D. Begera, S.K. Jindal// Chest.- 1991.- Vol.100.-P. 385-388.

70. Bowry V.W. Extraordinary kinetic behavior of the a-tocopheroxyl radical/ V.W.Bowry, K.U.Ingold// J.Org.Chem.-1995.- Vol.60.- P.5456-5467.

71. Burke T.M. Oxidative stress as a mediator of apoptosis/ T.M.Burke, P.A.Sadstrom//Immunol. Today.- 1994.- Vol.15.- P.7-10.

72. Callahan C.M. Oral corticosteroid therapy for patients with stable chronic obstructive pulmonary disease. A meta-analysis/ C.M.Callahan, R.S.Dittus, B.P.Katz//Ann. Intern. Med.- 1991.- Vol.114.- P.216-223.

73. Calverley P.M. Chronic obstructive pulmonary disease: the key facts/ P.M. Calverley.- London.British lung foundation,1998.-26p.

74. Cambers S.J. Purification of a citosolic enzyme from human liver with phospholipids hydroperoxide glutathione peroxidase activity/ S.J.Cambers, N.Lambert, G.Williamson// Int.J.Biochem.- 1994.- Vol.26.- P.1279-1286.

75. Carbery J. Purification and characterization of the flavoenzyme, glutathione reductase from rat liver/ J.Carbery, B.Maunervik// J.Biol.Chem.- 1975.- Vol.250.- №14.- P.5425-5480.

76. CD8+ T-lymphocytes in peripheral airways of smokers with chronic obstructive pulmonary disease/ M.Saetta, A.Di Stefano, G.Turato et al.// Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1998.- Vol.157.- P.822-826.

77. Cellular and structural bases of chronic obstructive pulmonary disease/ M.Saetta, G.Turato, P.Maestreili et al.//Am.J.Respir.Crit.Care Med.- 2001.-Vol.163.- P.1304-1309.

78. Changes in the lung and systemic oxidant and antioxidant activity after smoke inhalation/ R.Demling, C.Lalong, C.Pieard, J.Beanchard// J.Shook.-1994.-Vol.1.- P.101-110.

79. Chen J.C. Worldwide epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease/ J.C. Chen, M.D. Mannino// Current opinion in Pulmonary medicine.- 1999.- Vol.5.- P.93-99.

80. Chronic obstructive pulmonary disease is associated with an increase in urinary levels of isoprostane F2alpha-III, an index of oxidant stress/

81. D.Pratico, S.Basili, M.Vieri et al.// Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1998.-Vol.158.- P.1709-1714.

82. Chrystyn H. Dose response relation to oral theophylline in severe chronic obstructive airways disease/ H.Chrystyn, B.A.Mulley, M.D.Peake// BMJ.-1988.- Vol.297.- P.1506-1510.

83. Chu F.F. Expression, characterization, and tissue distribution of a new cellular selenium-dependent glutathione peroxidase, GSHPx-Gl/ F.F.Chu, J.H.Doroshow, R.S.Esworthy// J.Biol.Chem.- 1993.- Vol.268.- P.2571-2576.

84. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial/ P.Calverley, R.Pauwels, J.Vestbo et al.// Lancet.- 2003.- Vol.361.- P.449-456.

85. Combined use of nicotine patch and gum compared with gum alone in smoking cessation: a clinical trial in North Karelia/ P.Puska, H.Korhonen,

86. E.Vartiainen et al.// Tob. Control.- 1995.- Vol.4.- P.231-235.

87. Comparison of the efficacy, tolerability and safety of formoterol dry powder and oral, slow-release theophylline in the treatment of COPD/ A.Rossi, P.Kristufek, P.E.Levine et al.// Chest.- 2002.- Vol.121.- P. 10581069.

88. Cost-effectiveness of nicotine gum as an adjunct to physician's advice against cigarette smoking/ G.Oster, D.M.Huse, T.E.Delea, G.A.Colditz// JAMA.- 1986.- Vol.256.- № 10.- P. 1315-1318.

89. Cost-effectiveness of the clinical practice recommendations in the AHCPR Guideline for Smoking Cessation. Agency for Health Care Policy and Research/ J.Cromwell, W.J.Bartosch, M.C.Fiore et al.// JAMA.- 1997.-Vol.278.- №21.- P.1759-1766„

90. Criteria for a recommended standard: occupational exposure to respirable coal mine dust/ US centers for Disease Control and Prevention, Morgantown, 1995.- 178p.

91. Cummings S.R. The cost-effectiveness of counseling smokers to quit/ S.R.Cummings, S.M.Rubin, G.Oster//JAMA.- 1989.- Vol.261.-№1.- P.75-79.

92. Current estimates from the National Health Interview Survey, United States, 1995/National Center for Health Statistics, 1995.- №. 96-1527p.

93. Dianzani M.U. Lipid peroxidation and cancer/ M.U. Dianzani// Crit.Rev.Oncol.Hematol.- 1993.- Vol.15.- P.125-147.

94. Different cytokine patterns in bronchial biopsies in asthma and chronic bronchitis/ R.Mueller, P.Chanez, A.M.Campbell et al.// Respir. Med.-1996,- Vol.90.- P.79-85.

95. Disease severity and the effect of fluticasone propionate on chronic obstructive pulmonary disease exacerbations/ P.W.Jones, L.R.Willits, P.S.Burge, P.M.Calverley// Eur.Respir.J.- 2003.- Vol.21.- P.68-73.

96. Dose response to ipratropium as a nebulized solution in patients with chronic obstructive pulmonary disease. A three-center study/ N.J.Gross, T.L.Petty, M.Friedman et al J I Am. Rev. Respir. Dis.- 1989.- Vol. 139.-P.l 188-1191.

97. Dossing M. Risk factors for chronic obstructive pulmonary disease in Saudi Arabia/ M. Dossing, J. Khan, F. al-Rabian// Respiratory Med.- 1994.-Vol. 88.- P.519-522.

98. Dworski R. Oxidative stress and asthma/ R. Dworski// Thorax.- 2000.-Vol.55.- P.51-53.

99. Eddy D.M. David Eddy ranks the tests/ Eddy D.M.// Harv. Health Lett.-1992.-№11.- P. 1-4.

100. Eddy D.M. Setting priorities for cancer control programs/ D.M.Eddy // J. Natl. Cancer Inst.- 1986.- Vol.76.- №2.- P. 187-199.

101. Eddy D.M. The economics of cancer prevention and detection: getting more for less/ D.M.Eddy // Cancer.- 1981.- Vol.47.- №5.- P.1200-1209.

102. Effect of salbutamol and ipratropium bromide on airway calibre and bronchial reactivity in asthma and chronic bronchitis/ B.G.Higgins, RM.Powell, S.Cooper, A.E.Tattersfield // Eur. Respir. J.- 1991.- Vol.4.-P.415-420.

103. Effect of smoking cessation on airway inflammation in chronic bronchitis/ G.Turato, A.Di Stefano, P.Maestrelli et al.// Am.J.Respir.Crit.Care Med.-1995.- Vol.152.-P.1262-1267.

104. Effectiveness of antismoking telephone helpline: follow up survey/

105. S.Piatt, A.Tannahill, J.Watson, E.Fraser// BMJ.- 1997.- Vol.314.-№7091.-P.1371-1375.

106. Effects of a smoker's hotline: results of a 10-county self-help trial/ D.J.Ossip-Klein, G.A.Giovino, N.Megahed et al.// J. Consult. Clin. Psychol.- 1991.- Vol.59.-№2.- P.325-332.

107. Effects of lovastatin therapy on susceptibility of LDL to oxidation during a-tocoferol supplementation/ A.Polomaki, K. Malminiemi, O.Malminiemi, T.Solakivi//Atheroscler.Thromb.Vasc.Biol.- 1999.- Vol.19.- P.1541-1548.

108. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease/ W.Szafranski, A.Cukier, A.Ramirez et al.//Eur.Respir.J.- 2003.- Vol.21.- P.74-81.

109. Efficacy of buproprion for smoking cessation in smokers with a former history of major depression or alcoholism/ K.Hayford, C.Patten, D.Rummans et al.// Br. J. Psychiatry.- 1999.- Vol.174.- P. 173-178.

110. Efficacy of pneumococcal vaccine in high-risk patients. Results of a Veterans Administration Cooperative Study/ M.S.Simberkoff, A.P.Cross, M.Al-Ibrahim et al.//N. Engl. J. Med. 1986.- Vol.315.- P.1318-1327.

111. Efficiency and safety of combined use of nicotine patches and nicotine gum in smoking cessation: A placebo controlled double-blind trial/ M.Kornitzer, M.Bousten, J.Thijs, G.Gustavsson // Eur. Respir. J.- 1993.-V0I.6.-P. 630-638.

112. Eosinophilic and neutrophilic inflammation in asthma, chronic bronchitis, and chronic obstructive pulmonary disease/ J.Y.Lacoste, J.Bousquet, P.Chanez et al.// J. Allergy Clin. Immunol.- 1993.- Vol.92.- P.537-548.

113. Epi-PGF2 alpha, a novel noncyclooxygenase-derived prostaglandin, constricts airways in vitro/ I.Kawikova, P.J.Barnes, T.Takahashi et al.// Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1996.- Vol.153.- P.590-596.

114. Exhaled 8-isoprostane as an in vivo biomarker of lung oxidative stress in patients with COPD and healthy smokers/ P.Montuschi, J.V.Collins, G.Ciabattoni et al.// Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 2000.- Vol. 162.-P.l 175-1177.

115. Exhaled nitric oxide in chronic obstructive pulmonary disease/ W.Maziak, S.Loukides, S.Culpitt et al.// Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1998.-Vol.157.- P.998-1002.

116. Exposure to biomass smoke and chronic airway disease in Mexican women/ R. Perez-Padilla, U. Regalado, S. Vedal et. al.// Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1996.- Vol.154.- P.701-706.

117. Fagerstrom K.O. Combined use of nicotine replacement products/ K.O.Fagerstrom // Health Values.- 1994.- Vol.l8.-№3.- P.15-20.

118. Fagerstrom K.O. Effectiveness of nicotine patch and nicotine gum as individual versus combined treatments for tobacco withdrawal symptoms/ K.O.Fagerstrom// Psychopharmacology.- 1993.- Vol.111.- P.271-277.

119. Fagerstrom K.O. Measuring nicotine dependence/ K.O.Fagerstrom // Ital. Heart J.- 2001.- Vol. 2.- №1.- P.53-55.

120. Fiore M. Treating tobacco use and dependence. Clinical practice guideline/ M.Fiore, W.Bailey, S.Cohen et al.- Rockville, 2000.- 196p.

121. Five-year winter chemoprophylaxis for chronic bronchitis/ R.N.Johnston, R.S.McNeill, D.H.Smith et al.// BMJ.- 1969,- Vol.4.- P.265-269.

122. Fletcher C. The natural history of chronic airflow obstruction/ C.Fletcher, R.Peto// Br.Med.J.- 1977.-Vol.l.- P. 1645-1648.

123. Flone L. Glutathione peroxidase brought into focus/ L.Flone// Free Radicals in Biol.- 1982.- Vol.32.- P.522-527.

124. Francis R.S. Chemotherapy of bronchitis: influence of penicillin and tetracylcline administered daily, or intermittently for exacerbations/ R.S.Francis, J.R.May, C.C.Spicer//BMJ.- 1961.- Vol.2.- P.979-985.

125. Fridovich I. The biology of oxygen radicals/ I.Fridovich // Science.-1978.- Vol.201.- P.875-903.

126. Gadenas E. Mitochondrial free radical generation, oxidative stress, and aging/ E.Gadenas, K.J.Davies// Free Radic.Biol.Med.- 2000.- Vol.29.-P.222-230.

127. Generation of probucol radicals and their reduction by ascorbate and dihydrolipoic acid in human low density lipoproteins/ V.E.Kagan, H.J.Freisleben, M.Tsuchiya et al.// Free Rad.Res.Communs.- 1991.-Vol.15.- P. 265-275.

128. Genetic-environmental interactions in chronic airways obstruction/ M.J.Khoury, T.H.Beaty, C.A.Newill et al.// Int. J.Epidemiol.-1986.-Vol.15.- P.65-72.

129. Glantz S.A. Passive smoking and heart disease. Mechanism of risk/ S.A.Glantz, W.W.Parmley// JAMA.- 1995.- Vol.273.- P.1047-1053.

130. Global Strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease/ National institutes of health, National Heart, Lung and Blood institute, 2003.- 100р.

131. Glynn T.J. How to help your patients stop smoking. A National Cancer Institute manual for physicians/ Glynn T.J., Manley MW.- Bethesda, MD:

132. US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health, National Cancer Institute, 1990.- p. 122.

133. Grabowski J. Measurement in the analisys and treatment of smoking behavior/ J.Grabowski, C.Bell// National Institute of drug abuse, Rockwill: Maryland, 1983.- 133p.

134. Guidelines for the diagnosis and treatment of nicotine dependence: how to help patients stop smoking/ American Medical Association.- Washington, DC: Medical Association, 1994.- p. 145.

135. Halpin D. Chronic obstructive pulmonary disease/ D.Halpin.-Mosby,2001.- 136p.

136. Hensley M. Clinical epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease/M. Hensley, N. Saunders.- NY:Marcel Dekker,1989.-154p.

137. Heppleston A.G. Prevalence and pathegenesis of pneumoconiosis in coal . workers/ A.G.Heppleston// Environ. Health Perspect.- 1988.- Vol.78.1. P.159-170.

138. High-dose inhaled albuterol in severe chronic airflow limitation/ A.S.Vathenen, J.R.Britton, P.Ebden et al.// Am. Rev. Respir. Dis.- 1988.-Vol.138.- P.850-855.

139. Hughes J. Recent advances in the pharmacotherapy of smoking// J.Hughes, M.G.Goldstein//JAMA.- 1999.- Vol.281.- №1.- P.72-76.

140. Increased exhalation of hydrogen peroxide in patients with stable and unstable chronic obstructive pulmonary disease/ P.N.Dekhuijzen, K.K.Aben, I.Dekker et al.// Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1996.-Vol.154.- P.813-816.

141. Inflammation in bronchial biopsies of subjects with chronic bronchitis: inverse relationship of CD8+ T lymphocytes with FEVi/ T.C.O'Shaughnessy, T.W.Ansari, N.C.Barnes, P.K.Jeffery. Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1997.- Vol.155.- P.852-857.

142. Inflammatory reaction in pulmonary muscular arteries of patients with mild chronic obstructive pulmonary disease/ V.I.Peinado, J.A.Barbera,

143. P.Abate et al.// Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1999.- Vol.159.- P. 16051611.

144. Interactive versus noninteractive interventions and dose-response relationships for stage-matched smoking cessation programs in a managed care setting/ W.Velicer, J.O.Prochaska, J.Fava et al.// Health Psychol.-1999.- Vol.18.-№1.- P.21-28.

145. Intraluminal airway inflammation in chronic bronchitis. Characterization and correlation with clinical parameters/ A.B.Thompson, D.Daughton, R.A.Robbins, M.A.Ghafouri et al.// Am. Rev. Respir. Dis.- 1989.- Vol. 140.-P.1527-1537.

146. Ionehana T. Hypoxia and re-oxygenation induces injury of renal epithelial cells: effect of free radical scavengers/ T.Ionehana, M.Gemba// J.Pharmacol.- 1995.- Vol.68.-№2.- P.294-321.

147. Keatings V.M. Granulocyte activation markers in induced sputum: comparison between chronic obstructive pulmonary disease, asthma, and normal subjects/ V.M.Keatings, P.J.Barnes// Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1997.- Vol.155.- p.449-453.

148. Keen J.N. Glutatione transferases catalisys of nucleophylic reactions of glutathione/ J.N.Keen, W.B.Iakoby// Biol.Chem.- 1978.- Vol.253.- №16.-P.5854-5858.

149. Laurell C.B. The electrophoretic alpha-1 globulin pattern of serum in alpha-1 antitripsin deficiency/ C.B.Laurell, S.Eriksson// Scand.J.Clin.Lab.Invest.-1963.- Vol.15.- P.132-140.

150. Lawrence R.A. Glutathione peroxidase in selenium-deficient rat liver/ R.A.Lawrence, R.F.Burk// Biochem.Biophys.Res.Commun.- 1976.-Vol.71.- P.952-958.

151. Lillington G.A. Smoking cessation. Techniques and benefits/ G.A.Lillington, C.T.Leonard, D.P.Sachs// Clin. Chest Med.- 2000.- Vol. 21.-№1.-P. 199-208.

152. Long-term repeatability of induced sputum cells and inflammatory markers in stable, moderately severe COPD/ K.M.Beeh, J.Beier, O.Kommann et al.// Chest.- 2003.- Vol.123.- P.778-783.

153. Lopez A.D. The global burden of disease, 1990-2020 / A.D. Lopez, C.C. Murray// Nat. Med.- 1998.- Vol. 4.- №l P.1241-1243.

154. Mellors A. The inhibition of mitochondrial peroxidation by ubiquinone and ubiquinol/ A.Mellors, A.L.Tappel// J.BioI.Chem.- 1966.- Vol.241.-P.4353-4356.

155. Methacholine reactivity predicts changes in lung function over time in smokers with early chronic obstructive pulmonary disease/ D.P.Tashkin, M.D.Altose, J.E.Connett et al.// Am.J.Respir.Crit.Care Med.-1996.-Vol.l53.-P.1802-1811.

156. Methods used to quit smoking in the United States. Do cessation programs help?/ M.C.Fiore, T.E.Novotny, J.P.Pierce et al.// JAMA.- 1990.- Vol.263.-№20.- P.2760-2765.

157. Mills P.R. Airway epithelial cells, cytokines, and pollutants/ P.R.Mills, RJ.Davies, J.L.Devalia// Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1999.- Vol. 160.-P.38-43.

158. Morbidity & Mortality: chartbook on cardiovascular, lung and blood diseases/ National Heart, Lung and Blood Institute.-1998.- 120p.

159. Mortality in relation to smoking: 40 years observations on male British doctors/ R.Doll, R.Peto, K.Wheatley et.al// Br.Med.J.- 1994.- Vol.309.-P.901-911.

160. Murray C.C. Evidence-based health policy lessons from the Global Burden of Disease Study/ C.C.Murray, A.D.LopezЛ Science.-1996.-Vol.274.- P.740-743.

161. Murray J.F. Textbook of respiratory medicine/ J.F. Murray, J.A. Nadel.-Philadelphia, WB Saunders, 1994.- 1430p.

162. National hospital interview survey/ National Center for Health Statistics, 1995.- 221p.

163. National patterns in the treatment of smokers by physicians/ A.N.Thorndike, N.A.Rigotti, R.S.Stafford, D.E.Singer// JAMA.- 1998.-Vol.279.- №8.- P.604-608.

164. Neutrophil elastase and elastase-rich cystic fibrosis sputum degranulate human eosinophils in vitro/ H.Liu, S.C.Lazarus, G.H.Caughey, J.V.Fahy// Am. J. Physiol.- 1999,- Vol.276.- P.28-34.

165. Nicotine gum, 2 and 4 mg, for nicotine dependence. A double-blind placebo-controlled trial within a behavior modification support program/ N.Herrera, R.Franco, K.O. Fagerstrom et al.// Chest.- 1995.- Vol.108.- №2.-P.447-451.

166. Niewoehner D.E. Pathologic changes in the perioheral airways of young cigarette smokers/ D.E.Niewoehner, J.Kleinerman, D.B.Rice// New Engl.J.Med.- 1974.- Vol.291.- P.755-758.

167. Niki E. Inhibition of oxidation of methyl linoleate in solution by vitamin E and vitamin С/ E.Niki, T.Saito, A.Kawakami, Y.Kamiya// J.Biol.Chem.-1984.- Vol.259.- P.4177-4182.

168. Nortriptyline and cognitive-behavioral therapy in the treatment of cigarette smoking/ S.M.Hall, V.I.Reus, R.F.Munoz et al.// Arch. Gen. Psychiatry.-1998.- Vol.55.-№8.- P.683-690.

169. Ongoing airway inflammation in patients with COPD who do not currently smoke/ S.R.Rutgers, D.S.Postma, N.H.ten Hacken et al.// Thorax.-2000.- Vol.55.- P.12-18.

170. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The European Respiratory Society Task Force/ N.M.Siafakas, P.Vermeire, N.B.Pride et al.// Eur. Respir. J.- 1995.- Vol.8.-P.1398-1420.

171. Packer J.E. Diract observation of a free radical interaction between vitamin E and vitamin С/ J.E.Packer, T.F.Slater, R.L.Willson// Nature.-1979.-Vol.278.- P.737-738.

172. Paglia D.E. Studies on the quantitative and qualitative characterization of erythrocyte glutathione peroxidase/ D.E.Paglia, W.N.Valentine// J.Lab.Clin.Med.- 1967.- Vol.70.- P.158-169.

173. Pandey M.R. Domestic smoke pollution and chronic bronchitis in a rural community of the Hill Region of Nepal/ M.R. Pandey// Thorax.-1984.-Vol.39.-P.337-339.

174. Pandey M.R. Prevalence of chronic bronchitis in a rural community of the Hill Region of Nepal/ M.R. Pandey// Thorax.-1984.-Vol.39.-P.331-336.

175. Passive smoking exposure in adults and chronic respiratory symptoms (SAPALDIA study)/ P.Leuenberger, J. Schwartz, U. Ackermann-Liebrich et al.// Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1994.- Vol.150.- P. 1222- 1228.

176. Passive smoking in obstructive respiratory disease in an industrialized urban population/ H.H. Dayal, S. Khuder, R. Sharrar, N. Trieff// Environ. Res.-1994.-Vol.65.- P. 161-171.

177. Petty T.L. The National Mucolytic Study. Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study of iodinated glycerol in chronic obstructive bronchitis/ T.L.Petty// Chest.- 1990.- Vol.97.- P.75-83.

178. Pneumococcal infection and immunologic response to pneumococcal vaccine in chronic obstructive pulmonary disease. A pilot study/ A.L.Davis,

179. C.P.Aranda, G.Schiffman, L.C.Christianson// Chest.- 1987.- Vol.92.-P.204-212.

180. Poole P.J. Mucolytic agents for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease/ P.J.Poole, P.N.Black// Cochrane Database Syst. Rev.-2000.-Vol.2.- P.14-18.

181. Postma D.S. Management of chronic obstructive pulmonary disease/

182. D.S.Postma, N.M.Siafakas.- Sheffield: ERS Monograph, 1998.-p. 356.

183. Pride N.B. Smoking cessation: effects on symptoms, spirometry and future trends in COPD/ N.B.Pride // Thorax.- 2001.- Vol.56.- №2.- P. 107110.

184. Priority among air pollution factors for preventing chronic obstructive pulmonary disease in Shanghai/ X.Tao, C.J.Hong, S.Yu et.al.// Sci.Total Environ.- 1992.-Vol.127.- P.57-67.

185. Prochaska J. Process of smoking cessation. Implications for clinicians/ J.Prochaska, M.G.Goldstein// Clin. Chest Med.- 1991.- Vol.12.- №4.-P.727-735.

186. Protective action of phospholipids hydropiroxide glutathione peroxidase against membrabe-damaging lipid peroxidation/ J.P. Thomas, M.Maiorino, F.Ursini, A.W.Girotti// J.Biol.Chem.- 1990.- Vol.265.- P.454-461.

187. Proulx M. Acute moderate hypoxia in conscious rabbits: effect on hepatic cytochrome P-450 and on reactive oxygen species/ M.Proulx, P.Du-Souich//J.Pharmacol.- 1995.- Vol.47.- №5.- P.392-397.

188. Psychological intervention and antidepressant treatment in smoking cessation/ S.M.Hall, G.L.Humfleet, V.I.Reus et al.// Arch. Gen. Psychiatry.-2002.- Vol.59.-№10.- P.930-936.

189. Purification and characterization of glutathione-dependent dehydroascorbate reductase from rat liver/ E.Maellaro, B. Del Bello, L.Sugherini et al.// Biochem.J.- 1994.- Vol.301.- P.471-476.

190. Purification and characterization of human plasma glutathione peroxidase: a selenoglycoprotein distinct from the know cellular enzyme/ K.Takahashi,

191. N.Avissar, J.Whitin, H.Cohen// Arch.Biochem.Biophys.- 1987.- Vol.256.-P.677-686.

192. Purification of NADPH-dependent dehydroascorbate reductase from rat liver and its identification with За-hydroxysteroid dehydrogenase/ B.Del Bello, E.Maellaro, L.Sugherini et al.// Biochem.J.- 1994.-Vol.304.- P.385-390.

193. Quantitative relationships between cigarette smoking and ventilatory function/ B.Burrows, R.J.Knudson, M.G.Cline, M.D.Lebowitz// Am.Rev.Respir.Dis.-1977,- Vol.115.- P.195-205.

194. Rahman I. Oxidative stress and gene transcription in asthma and chronic obstructive pulmonary disease: antioxidant therapeutic targets/ I.Rahman // Curr.Drug.Targets Inflamm. Allergy.- 2002.- Vol.1.- P.291-315.

195. Randomized, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial/ P.S.Burge, P.M.Calverley, P.W.Jones et al.// BMJ.- 2000.- Vol.320.- P. 1297-1303.

196. Respiratory infections: a scientific basis for management/ M.S.Niederman, G.A.Sarosi, J.Glassroth et al.- London: WB Saunders, 1994.- p. 722.

197. Salmet J.M. Health effects and sources of indoor air pollution/ J.M. Salmet, M. Marbury, J. Spengler// Am.Rev.Respir.Dis.-1987.-Vol. 136.-P.1486-1508.

198. Salmeterol and formoterol in partially reversible severe chronic obstructive pulmonary disease: a dose-response study/ M.Cazzola, M.G.Matera, G.Santangelo et al.// Respir. Med.- 1995.- Vol.89.- P.357-362.

199. Segregation analysis of pulmonary function among families in the Framingham City/ R.J.Givelber, N.N.Couropmitree, D.J.Gottlieb et al.// Am.J.Respir.Crit.Care Med.-1998.- Vol.157.- P. 1445-1451.

200. Severity of airflow limitation is associated with severity of airway inflammation in smokers/ A.Di Stefano, A.Capelli, M.Lusuardi et al.// Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1998.- Vol.l58.-P.1277-1285.

201. Sies H. Oxidative stress: oxidants and antioxidants/ H.Sies.-L.: Acad.Press, 1991.- 336p.

202. Silverman E.K. Genetics of chronic obstructive pulmonary disease/ E.K.Silverman// Novartis Found Symp.-2001.-Vol.234.- P.45-58.

203. Silverman E.K. Risk factors for the development of chronic obstructive pulmonary disease/ E.K.Silverman, F.E.Speizer// Med.Clin.North Am.-1996.- Vol.80.-P.501-522.

204. Singh G.K. Annual summary of birth, marriages, divorces, and deaths/ National center of health statistics, 1994.- 154p.

205. Smith K.R. National burden of disease in India from outdoor air pollution/ K.R.Smith// Proc.Natl.Acad.Sci.USA.-2000.-Vol.97.- P. 13286-13293.

206. Standartization of spirometry/ R.Crapo, J.Hankinson, C.Irvin et al.// Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1995.- Vol.152.- P. 1108-1136.

207. Stockley R.A. Neutrophils and the pathogenesis of COPD/ R.A.Stockley// Chest.-2002.- Vol. 121.- P. 151 -155.

208. Superoxide dismutase level in human erythrocytes/ A.M.Michelson, K.Puget, P.Durosay et al.- Kyoto: Univ.Parc.Press, 1977.- 260p.

209. Synergistic interaction between the probucol phenoxyl radical and ascorbic acid in inhibiting the oxidation of low density lipoprotein/ B.Kalyanarainan, V.M.Darley-Usmar, J.Wood et al.// J.Biol.Chem.- 1992.-Vol.276.- P.6789-6795.

210. Tappel A.L. Lipide peroxidation in isolated mitochondria/ A.L.Tappel, H.Zalkin// Arch.Biochem.- 1959.- Vol.80.- №2.- P.326-332.

211. Textbook of pulmonary diseases/ G.L.Baum, J.D.Crapo, B.R.Celli et al.-Philadelphia: Lippincott-Raven, 1998.-842p.

212. Textbook of pulmonary diseases/ Philadelphia: Lippincott-Raven, 1998.-956p.

213. The cellular composition of induced sputum in chronic obstructive pulmonary disease/ R.A.Peleman, P.H.Rytila, J.C.Kips et al.// Eur. Respir. J.- 1999.-Vol.13.- P.839-843.

214. The Dutch hypothesis (chronic non-specific lung disease) revisited/ H.J. Sluiter, G.H.Koeter, J.G.de Monchy et al.// Eur.Respir.J.- 1991.- Vol.4.-P.479-489.

215. The efficacy and cost effectiveness of vaccination against influenza among elderly persons living in the community/ K.L.Nichol, K.L.Margolis, J.Wuorenma, T.Von Sternberg// N. Engl. J. Med.- 1994.- Vol.331.- P.778-784.

216. The lung: scientific foundations/ R.B.Crystal, J.B.West, P.J.Barnes et al.-New York: Raven Press, 1991.- 1775p.

217. The lung: scientific fuonations/ R.B.Crystal, J.B.West, E.R.Weibel et al.-Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997.- 2537p.

218. The natural history of chronic bronchitis and emphysema. An 8 year study of working men/ C.Fletcher, R.Peto, C.Tinker, F.Speizer.- Oxford: Oxford University Press, 1976.- 34p.

219. The Tobacco Use and Dependence Clinical Practice Guideline Panel, Staff, and Consortium Representatives. A clinical practice guideline for treating tobacco use and dependence./ JAMA.-2000.- Vol.283.- P.244-254.

220. Time course and recovery of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease/ T.A.Seemungal, G.C.Donaldson, A.Bhowmik et al.// Am.J.Respir.Crit.Care Med.-2000.-Vol. 161.- P.1608-1613.

221. Time course and recovery of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease/ T.A.Seemungal, G.C.Donaldson, A.Bhowmik et al.// Am.J.Respir.Crit.Care Med.- 2000.- Vol.161.- P. 16081613.

222. Tobacco free initiative: policies for public health/ Geneva:World Health Organization, 1999.- 123p.

223. Tumor cell antioxidant defenses. Inhibition of the glutathione redox cycle enhanced macrophage-mediated cytolysis/ C.F.Nathan, B.A. Arrik, H.W.Murray et al.// J.Exp.Med.-1980.- Vol.153.- P.766-782.

224. Twelve years spirometric changes among Paris area workers/ F. Kauffmann, D. Drouet, J. Lellouch, D. Brille// Int.J.Epidemiol.- 1979.-Vol.8.- P. 201-212

225. Ulrik C.S. Efficacy of inhaled salmeterol in the management of smokers with chronic obstructive pulmonary disease: a single centre randomised, double blind, placebo controlled, crossover study/ C.S.Ulrik// Thorax.-1995.- Vol.50.- P.750-754.

226. Upregulation of adhesion molecules in the bronchial mucosa of subjects with chronic obstructive bronchitis/ A.Di Stefano, P.Maestrelli, A.Roggeri et al.// Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1994.- Vol.149.- P.803-810.

227. Williams J.H.Jr. PneumococcaTvaccine and patients with chronic lung disease/ J.H.Williams Jr., K.M.Moser// Ann. Intern. Med.- 1986.- Vol. 104.-P.106-109.

228. Witting L.A. Vitamin E and lipid antioxidants in free-radical-initiated reactions/ L.A.Witting // Free Radicals in Biol.- 1980.- Vol.4.- P.675-682.

229. Woodsmoke exposure and risk for obstructive airway disease among women/ R. Dennis, D. Maldonado, S. Norman et. al.// Chest.- 1996.-№109.- P.115-119.

230. World health statistics annual 1995/ Geneva, World Health Organization, 1995.- 56p.

231. Xian Sheng Chen. Analysis of basic data of the study on prevention and treatment of COPD/ Chen Xian Sheng// Chin.J.Tuber.Respiratory Dis.-1998.-Vol.21.- P.749-752.